HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA: EVIDENCIA E IMPLICANCIAS CLÍNICAS

Dra. Paulina Meza

David E. Vaillancourt, Daniel Schonfeld, BS, Youngbin Kwak, PhD,4 Nicolaas I. Bohnen, et all

Movement Disorders, Vol. 28, No. 14, 2013

RESUMEN - INTRODUCCION

Levodopa mejora síntomas motores en pacientes EP

Terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y EMPEORARLAS EN OTROS.

Medicamentos dopaminérgicos pueden afectar estructuras neurales intactas y afectar comportamiento asociado a estas estructuras

Aprendizaje inverso, secuencias motorasRelevante en nuestra sociedad por demandas tecnológicas que requiere aprendizaje nuevo motor y

adaptación actividades vida diaria

TÓPICOS

Fisiología de la hipótesis sobredosis dopamina

Efectos negativos de medicación dopaminérgica en aprendizaje (inverso, y secuencial motor)

Polimorfismos genéticos y alteración aprendizaje

Implicancias clínicas y conclusión

BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS

DOPAMINA2 subtipos de neuronas

dopaminérgicas

Neuronas A9 (sust. Negra

pars compacta)

Neuronas A10 (área

tegmental ventral)

Vía nigroestriatal

Vía mesolímbica y mesocortical inerva sist.limbico y neocortex

BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS

DOPAMINADegeneración

en sust. Nigra en EP

Mayor pérdida ventral lateral

Seguido nivel dorsal

Diferente envejecimiento normal

SN ventral lateral

Envía proyeccione

s dopaminérgi

cas

PUTAMEN DORSAL

SN dorsal

Envía proyeccione

s dopaminérgi

cas

ESTRIADO VENTRAL

Área tegmental

ventral

Estudios 18 F-dopa – tomografía emisión positrones)

BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS

DOPAMINAGradiente denervación nigroestriatal de dorsal

posterior a ventral anterior en EP a través de diferentes estadíos de severidad

Precoz y más severo pérdida es putamen dorsal

Regiones estriatales ventral y

anterior están “salvadas” etapas

tempranas enfermedad

Base fundamental hipótesis

Regiones menos afectadas al inicio,

podrían sobreestimularse

por administración exógena dopamina

BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS

DOPAMINAFactores que pueden modular los efectos de la medicación dopaminérgica en el rendimiento, incluyendo las etapas de la enfermedad, la estructura estriatal ocupado por la tarea y el genotipo que regulan la disponibilidad de la dopamina endógena

La hipótesis de una sobredosis de dopamina propone : cuando los pacientes con EP están con OFF L-dopa su desempeño en tareas como aprendizaje inverso es óptimo (COF)(estriado ventral), mientras que en tareas set – switching se ve afectada (estriado dorsal). INVERSO es con ON levodopa

Efectos sobredosis dopamina en corteza prefrontal vías dopaminérgicas mesocorticales proyectan desde ATV a corteza frontal

APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD

PARKINSONHallazgo empírico

Pacientes con levodopa (ON)

Rendimiento aprendizaje

inverso se altera comparado con pacientes OFF

El aprendizaje inverso se basa estructuras subcorticales ventrales, núcleo accumbes, caudado que están indemnes en EP leve a moderada

APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD

PARKINSONCircuito cuerpo estriado dorsal-

frontal

Circuito cuerpo estriado ventral -

frontal

Aprendizaje inverso está deteriorado

con ON medicación

La dopamina estimula los receptores en ganglios basales y corteza prefrontal (D2 más abundantes gl basales que

corteza mecanismo compuerta)

APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD

PARKINSONEstimulación

receptor D2 ha sdo probado en

sanos

Utilizando Bromocriptina

Agonista receptor D2

• Buen rendimiento aprendizaje inverso

Síntesis dopamina estriado

• Mal desempeño aprendizaje inverso

• RESPONDIERON POSITIVAMENTE BROMOCRIPTINA

Baja síntesis dopamina estriado • Elevado

rendimiento aprendizaje inverso

• DETERIORO RENDIMIENTO AL USAR BROMOCRIPTINA (más estimulación)

Alta síntesis dopamina estriado

APRENDIZAJE INVERSO (castigo –recompensa)

APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON

El aprendizaje secuencial motor en FAB es “nudillo-canto-palma” también combinar elementos individuales de acción en un movimiento suave y cohesivo.

Conducir, tocar instrumento musical , sirve protocolos rehabilitación física

Aprendizaje secuencias temprano• Estriado

ventral anterior (cuerpo estriado asociativo)

Secuencia bien aprendida

• Estriado dorsal posterior (estriado sensorio-motor)

Individuos SANOS , el aprendizaje secuencias motoras se basa cuerpo estriado

APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON

Diversos estudios indican que el aprendizaje de secuencias motoras se ve alterado por L-dopa

Pacientes con Parkinson aprendieron nuevas secuencias motoras más rápido en las primeras etapas enfermedad al estar en OFF, comparado con velocidad de aprendizaje al estar en ON

Al convertirse secuencias bien aprendidas las realizan mejor al estar en ON que en OFF

ESTUDIO• 14 EP leve moderada• 11 controles sanos• Igual edad• Evaluados aprender secuencia movimientos dedos

Evaluados en ON (L-dopa o agonistas)

Evaluados en OFF (12-

18 hrs )

Mejoría aprendizaje temprano = grupo control

para fase inicial aprendizake

Al avanzar el aprendizaje, el

rendimiento comenzó a mejorar

APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON

Estudio ciego controlado, con

placebo

17 pacientes EP y 21 controles sanos

Evaluar vías o redes neuronales por RNM

funcional

Secuencia aprendizaje

L-dopa + carbidopa / placebo

L-dopa se asocia a disminución reclutamiento neuronal putamen VENTRAL durante fase temprana aprendizaje secuencial motor

GENOTIPO Y MEDICACIÓN DOPAMINÉRGICA EN FUNCIÓN

COGNITIVAEstudios indican que la medicación dopaminergica puede conducir mal rendimiento en ciertas tareas cognitivas dependiendo del genotipo del

paciente

COMT(catecol O

metiltransferasa)

Regulador niveles

dopamina – enzima degrada

catecolamin

Influye niveles de dopa en

corteza prefrontal

Fuerte influencia rendimiento pruebas de

memoria trabajo, atención,

planificación

La actividad de la corteza prefrontal está influenciada por el genotipo de la COMT

Utilizando RNM funcional EP homocigotos para valina

ALTA ACTIVIDAD COMT EP homocigotos metionina

BAJA ACTIVIDAD COMT

288

EP

COMT baja

actividadRendimiento deficiente y > si estaban con fármacos dopaminergicos

EPCOMT alta

actividad Mejores resultados y mayor actividad de corteza frontal –parietal en comparación baja actividad

IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES

Claro consenso de gran cantidad de literatura que terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y empeorar en otros

La hipótesis sobredosis dopamina da un marco conceptual para comprender las respuestas cognitivas individuales de los pacientes a los fármacos en EP

La relación de U invertida entre niveles de dopamina y rendimiento es compleja e incluye muchos factores. factor crítico es topografía denervación nigroestriatal

También influye el genotipo individual, la farmacoterapia dopaminérgica, y polimorfismo genes individuales como COMT

IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES

Los efectos sobredosis de dopamina sobre estriado se ha identificado en tareas de aprendizaje inverso y secuencias motoras lo que influye en actualidad pacientes EP avances tecnológicos en sociedad

Un indicador clave de efecto adverso de la terapia dopaminérgica, en el aprendizaje es presencia de enfermedad leve, en la cual el efecto de sobredosis de dopamina es más prevalente

Puede ayudar : Administrar dosis mínima eficaz , prudente es considerar ejercicio para disminuir síntomas motores (equilibrio y resistencia)Se necesitan estudios para determinar si exceso dopamina exógena dentro estriado anteroventral y proyecciones corticales puede ser factor conductas impulsivas

GRACIAS….