en el estudio accOrd1 participaron personas con diabetes tipo 2 con edades comprendidas entre los 40 y los 79 años con antecedentes de enfermedad cardiovascular y personas de 60 a 79 años que no hubiesen sufrido accidentes cardiovasculares previos. también se incluyó a personas de alto riesgo de accidente cardiovascular (por ejemplo, la presencia de microalbuminuria, hipertrofia del ventrículo izquierdo). se utilizó como criterio de inclusión tener una Hba1c superior al 7,5% mientras se sigue un

Resultados e implicaciones de los estudios ACCORD

y ADVANCE Luigi Gnudi

Dos ensayos clínicos recientes han formulado una pregunta acerca de la influencia de

un estrecho control glucémico sobre el riesgo cardiovascular en personas con diabetes

tipo 2: el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y el ensayo

Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE). El estudio ACCORD incluyó a 10.251

personas con diabetes tipo 2 y se diseñó para determinar si un control glucémico intensivo

(HbA1c por debajo del 6%), al compararse con un control convencional (HbA1c entre el 7% y

el 7,9%) generaría unos resultados cardiovasculares favorables en personas con diabetes

tipo 2 de alto riesgo vascular. El ADVANCE, en el que participaron alrededor de 11.000

personas con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, también iba

dirigido a evaluar si un control glucémico intensivo mejoraría los resultados vasculares.

En este informe, Luigi Gnudi compara y contrasta las metodologías empleadas en ambos

estudios y las conclusiones obtenidas.

tratamiento estable contra la diabetes y se conserva la función renal, con una creatinina en suero por debajo de los 1,5 mg/dl (132.6 µmol/l). las personas con insuficiencia cardíaca sintomá-tica presente y con antecedentes de otros tipos de insuficiencia cardíaca fueron excluidas.

es de destacar, respecto al ensayo accOrd, que las personas con diabetes tipo 2 del grupo que se sometió a un tratamiento

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intensivo para reducir la glucemia mostraron un mayor riesgo de muerte cardiovascular (un aumento de 3 muertes por cada 1.000 participantes al año) en comparación con las personas del grupo de tratamiento convencional.

en este estudio, los índices de mortalidad observados, tanto dentro del grupo de tratamiento intensivo como del convencional, fueron más bajos que los observados en poblaciones similares en otros estudios. es de destacar que, al parecer, y a pesar del hecho de que en el grupo de tratamiento intensivo se redujo el número de eventos cardiovasculares no fatales, aumentó la probabilidad de que, de producirse un evento, éste fuese fatal.

debido a estos resultados inesperados, el subestudio sobre reducción de la glucemia de accOrd se interrumpió 18 meses antes de lo previsto, y todos los participantes del estudio pasaron al grupo de tratamiento convencional.

el ensayo adVaNce2 estudió a 11.140 personas con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, a quienes se asignó al azar un tratamiento hipoglucemiante intensivo (Hba1c igual o inferior al 6,5%) o estándar (Hba1c del 7%). una vez más, el objetivo de este estudio era evaluar si un control glucémico intensivo podía, en personas con diabetes tipo 2, mejorar los

“resultados vasculares”, como el índice de fallecimientos por cau-sas cardiovasculares, el infarto de miocardio no fatal o el derrame cerebral no fatal, así como los principales eventos microvasculares (desarrollo o agravamiento de nefropatía o retinopatía).

el ensayo adVaNce no mostró el aumento de la mortalidad observado dentro del grupo de control glucémico intensivo del ensayo accOrd. sin embargo, a pesar de esta tranquilizadora observación, no mostró ningún beneficio notable sobre las en-fermedades macrovasculares; aunque sí se observó algún efecto beneficioso sobre la enfermedad renal diabética, no fue así en el caso de la retinopatía.

es de destacar, en contraste con el ensayo accOrd, que no se observaron indicios de los resultados negativos observados en el ensayo adVaNce. los tratamientos hipoglucemiantes intensivos fueron similares en los ensayos adVaNce y accOrd, aunque el grupo de tratamiento intensivo del estudio adVaNce consiguió un nivel de Hba1c del 7,3%, ligeramente por debajo del 7,5% que se consiguió en el accOrd.

a pesar de las similitudes de los objetivos glucémicos alcanzados en ambos estudios, los resultados discordantes nos dejan en este momento con más preguntas que respuestas. un pensamiento

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Un buen control glucémico es muy importante en personas con diabetes y un alto riesgo cardiovascular.

inicial sería si podemos comparar “equitativamente” estos dos estudios similares, que nos aportaron aparentemente resultados contradictorios. Por otra parte, ¿cuál es el mensaje para los profesionales sanitarios a la hora de tratar a personas con diabetes tipo 2?

creo que debemos destacar algunas de las diferencias que existen entre estos dos ensayos: el accOrd permitía al médico partici-pante tratar a las persona con diabetes con cualquier tratamiento posible a fin de alcanzar el objetivo glucémico, mientras que, en el adVaNce, todas las personas del grupo intensivo comenzaron el tratamiento con gliclazida de liberación lenta una vez al día. sin embargo, al no ser capaces muchas personas del estudio adVaNce de conseguir sus objetivos glucémicos, se utilizaron terapias múltiples, de modo similar al ensayo accOrd.

en ambos estudios, un tercio de los participantes tenía anteceden-tes previos de enfermedad cardiovascular. sin embargo, la media de edad de las personas del ensayo adVaNce era ligeramente superior (66 años en el adVaNce, 62 en el accOrd). además, la duración de la diabetes también era más corta en el adVaNce (8 años, frente a los 10 años del accOrd).

tal y como hemos mencionado anteriormente, el adVaNce tenía como objetivo un nivel de Hba1c del 6,5%, mientras que el

objetivo del accOrd eran valores por debajo del 6,0%, aunque el objetivo conseguido parece ser ligeramente superior (6,4%). es importante recordar que, al inicio de estos dos ensayos, el control glucémico de los participantes era bastante malo, con una Hba1c en torno al 8,3% en el caso del accOrd, y del 7,5% en el adVaNce.

antes de continuar con nuestras consideraciones a la hora de analizar los resultados de estos ensayos y sus posibles mensajes, deberíamos tener en cuenta algunas lecciones del pasado. Otros dos grandes ensayos, uK Prospective diabetes study (uKPds) y el steNO-2, pueden ayudarnos a comprender el papel del control metabólico sobre las complicaciones ma-cro y microvasculares en personas con diabetes tipo 2. en el uKPds, la combinación del riesgo de complicaciones diabéticas crónicas macro y microvasculares era más baja en personas con un control glucémico más estrecho, asociándose cualquier reducción de la Hba1c a una reducción del riesgo (siendo el más bajo en personas con Hba1c dentro del intervalo normal, por debajo del 6,0%).3

coincidiendo con los hallazgos del uKPds, otro estudio, el steNO-2,4 investigó el papel de una intervención intensiva multifactorial (que incluyó la glucemia, la tensión arterial y el control de lípidos) en personas con diabetes tipo 2. en este es-tudio, cuya duración media del seguimiento fue de 7,8 años, el declive de la Hba1c, la tensión arterial sistólica y diastólica, los lípidos y el índice de excreción de albúmina en la orina fueron mayores dentro del grupo de tratamiento intensivo que en el grupo de tratamiento convencional. las personas con diabetes tipo 2 que recibieron un tratamiento intensivo mostraron un ries-go notablemente más bajo (alrededor del 50%) de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares.

resulta interesante recordar que en este estudio tan sólo un pequeño porcentaje de personas (por debajo del 20%) del grupo de tratamiento intensivo alcanzó los objetivos de Hba1c (por debajo del 6,5%), en comparación con entre un 60% y un 70% en el caso de los objetivos de tensión arterial y lípidos. en este grupo de personas con diabetes, los beneficios, en términos de resultados de enfermedad cardiovascular, siguieron siendo notables durante el seguimiento a corto plazo (7,8 años) y largo plazo (13 años), incluso cuando los niveles de Hba1c, que fueron evaluados más tarde, habían subido y eran similares, rondando el 8% en ambos grupos de tratamiento.4,5

“ Aunque el ensayo ADVANCE no mostró un aumento de la mortalidad, tampoco reveló ningún beneficio notable sobre las enfermedades macrovasculares.

”Marzo 2009 | Volumen 54 | Número 1

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¿significa esto que el control glucémico no es tan importante como el control de la tensión arterial y el control de lípidos? esta pregunta la ha formulado recientemente otro estudio de evaluación, que ha realizado un seguimiento durante 10 años a las personas que participaron en el uKPds.6 al igual que sucedió con el seguimiento del steNO-2, en el seguimiento del uKPds los niveles medios de los dos grupos de personas, las de control glucémico intensivo y las del convencional, habían subido al 8% al año de finalizar del estudio. a pesar de que se perdió rápidamente la diferencia entre niveles de glucemia, los investigadores siguieron observando una reducción importante de las complicaciones micro y macrovasculares hasta 10 años después de finalizar el uKPds.

“ El control glucémico de los participantes era insuficiente al momento del inicio, lo cual probablemente haya sido la causa de la falta de efectos beneficiosos en ambos ensayos.

”Por lo tanto, es importante una buena “memoria metabólica” para la prevención de las complicaciones diabéticas vasculares crónicas. en este punto, es importante recordar que el control glucémico al momento del inicio de las personas que partici-paron en los ensayos adVaNce y accOrd era insuficiente, y es probable que no se viniese manteniendo dentro de un nivel óptimo durante bastante tiempo antes de que participasen en el ensayo. esto podría ser en parte la causa de la falta de efectos beneficiosos en los grupos de tratamiento intensivo de ambos ensayos.

¿deberían los profesionales sanitarios intentar conseguir un estrecho control glucémico en sus pacientes? ¿cuándo es impor-tante intervenir? creo que tanto el ensayo adVaNce como el accOrd deberían interpretarse con cautela, y sin duda alguna no deberíamos generalizar su mensaje llegando a la conclusión de que un estrecho control no genera beneficio alguno sobre las enfermedades cardiovasculares. sin duda, a partir de estos dos estudios hemos aprendido que, en una población con diabetes de larga duración y con antecedentes de enfermedad cardio-vascular, un control glucémico demasiado intensivo podría ser perjudicial, posiblemente debido al aumento asociado de eventos hipoglucémicos graves. Por lo tanto, deberíamos individualizar los tratamientos y los objetivos de cada persona, dependiendo del resto de afecciones que afecten a su salud.

Luigi GnudiLuigi Gnudi es profesor adjunto de Medicina Diabética y Metabólica y especialista en Endocrinología en la Unidad de Medicina Metabólica, División Cardiovascular del King’s College de Londres (RU).

Bibliografía1 Gerstein Hc, Miller Me, byington rP, et al. effects of intensive glucose

lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59.

2 Patel a, MacMahon s, chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.

3 stratton IM, adler aI, Neil Ha, et al. association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (uKPds 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12.

4 Gaede P, Vedel P, larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383-93.

5 Gaede P, lund-andersen H, Parving HH, Pedersen O. effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-91.

6 Holman rr, Paul sK, bethel Ma, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.

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existen evidencias claras de la importancia de un estrecho con-trol glucémico para la prevención y el retraso del avance de las complicaciones diabéticas vasculares crónicas. además, existe una “memoria metabólica”: años de buen o mal control glucémico podrían hacer que las cosas sean muy diferentes en lo tocante a los resultados cardiovasculares.

en personas con diabetes tipo 2 y un alto riesgo cardiovascular, es importante un buen control glucémico, aunque deberíamos ser cautelosos a la hora de alcanzar objetivos, teniendo en cuenta la condición general de cada persona y su riesgo potencial de eventos hipoglucémicos. las intervenciones multifactoriales también son importantes actualmente en el control de las perso-nas con diabetes, y resultan beneficiosas a la hora de prevenir enfermedades cardiovasculares crónicas. cada persona con diabetes es distinta; deberíamos hacer lo posible por intervenir a tiempo y agresivamente a fin de conseguir un estrecho control glucémico. las comorbilidades nos dirán cuándo un estrecho control glucémico podría ser peligroso para la supervivencia de una persona.