Resistencia en Gram negativos

Resistencia en Gram Negativos.Jeannete Zurita MD, MScFacultad de Medicina PUCEHospital Vozandes

Nuevas Resistencias a AntibiticosLas tres prioridades top de la OMS (2015-2025): Resistencia bacteriana, malaria y tuberculosis

Donde estn las resistencias emergentes?Gram positivosGram negativasStaphylococcusEnterococcus, StreptococccusAcinetobacterPseudomonasEnterobacterias: E.coli, Klebsiella pneumoniae

90% de los patgenos humanosDonde estn las resistencias emergentes?Gram positivosGram negativasStaphylococcusEnterococcus, StreptococccusAcinetobacterPseudomonasEnterobacterias: E.coli, Klebsiella pneumoniae

90% de los patgenos humanos RESISTENCIA NATURALRESISTENCIA ADQUIRIDA

Qu es resistencia natural o intrnseca?

La capacidad innata de una especie bacteriana para resistir la actividad de un agente antimicrobiano

Es una"insensibilidad silvestre o innata ", en microorganismos

Es la que se presenta en microorganismos que nunca han sido susceptibles a una droga particular.

10EJEMPLOS

RESISTENCIA INTRNSECAR = ResistenciaAMP = Ampicilina AMC = Amoxicilina/Clavulnico TIC = Ticarcilina C1G = Cefalosporinas de 1era generacin FOX = CefoxitinaCFT = Cefotetn CMA = Cefamandol CXM = Cefuroxima GEN = Gentamicina TET = Tetraciclina COL = Colistina NIT = NitrofurantonaLa resistencia natural es caracterstica de una especie bacteriana. Ella delimita el espectro natural de los antibiticos por lo que constituye una ayuda en la identificacin bacteriana. La Resistencia Natural se traduce como una CIM superior al valor crtico de la concentracin del antibitico en suero. Tomado de Comite de L`Antibiogramme de la Societe Francaise de Microbiologie Recommandations 2007Microorganismos intrnsecamente resistentes a ciertos antibiticos

Entendiendo la resistencia intrnsecaUROCULTIVOSobre 100.000 ufc/ml de Proteus vulgarisANTIBIOGRAMASensible aAmpicilina Cefazolina Cefuroxima Trimetoprim-sulfa Norfloxacino Tetraciclina Gentamicina Ampicilina-Sulbactam Resistente aNitrofurantona Fosfomicina

RESISTENCIA INTRNSECAR = ResistenciaAMP = Ampicilina AMC = Amoxicilina/Clavulnico TIC = Ticarcilina C1G = Cefalosporinas de 1era generacin FOX = CefoxitinaCFT = Cefotetn CMA = Cefamandol CXM = Cefuroxima GEN = Gentamicina TET = Tetraciclina COL = Colistina NIT = NitrofurantonaLa resistencia natural es caracterstica de una especie bacteriana. Ella delimita el espectro natural de los antibiticos por lo que constituye una ayuda en la identificacin bacteriana. La Resistencia Natural se traduce como una CIM superior al valor crtico de la concentracin del antibitico en suero. Tomado de Comite de L`Antibiogramme de la Societe Francaise de Microbiologie Recommandations 2007Urocultivo: Sobre 100.000 ufc/mL Enterobacter cloacaeANTIBIOGRAMA Sensible a Cefazolina Amoxicilina/clavulnico Trimetoprim-sulfa Tetraciclina Gentamicina Ertapenem Meropenem Imipenem Ceftriaxona Cefotaxima Resistente a Ampicilina

RESISTENCIA INTRNSECAR = ResistenciaAMP = Ampicilina AMC = Amoxicilina/Clavulnico TIC = Ticarcilina C1G = Cefalosporinas de 1era generacin FOX = CefoxitinaCFT = Cefotetn CMA = Cefamandol CXM = Cefuroxima GEN = Gentamicina TET = Tetraciclina COL = Colistina NIT = NitrofurantonaLa resistencia natural es caracterstica de una especie bacteriana. Ella delimita el espectro natural de los antibiticos por lo que constituye una ayuda en la identificacin bacteriana. La Resistencia Natural se traduce como una CIM superior al valor crtico de la concentracin del antibitico en suero. Tomado de Comite de L`Antibiogramme de la Societe Francaise de Microbiologie Recommandations 2007UROCULTIVOSobre 100.000 ufc/mL de Enterococcus faecalisSENSIBLE AAmpicilina Ceftriaxona Ceftazidima Ciprofloxacino Gentamicina VancomicinaRESISTENTE ACefotaximaUROCULTIVOSobre 100.000 ufc/cc de Enterococcus faecalisSENSIBLE AAmpicilinaNitrofurantonaCiprofloxacino Fosfomicina Tetraciclina

Que discos colocar de cefalosporinas?

Cefalosporinas de Primera generacinCefazolinaCefalexinaCefapirinaCefradinaCefalexinaCefadroxiloCefalosporinas de segunda generacinCefaclorCefuroximaCefprozilCLSI 2014BLEE-ESBL Enzima capaz de conferir resistencia bacteriana a las penicilinas, cefalosporinas de 1, 2 y 3 generacin y al aztreonam por medio de la hidrlisis del anillo beta lactmico

Inhibidas por inhibidores de betalactamasa como el cido clavulnico

Son sensibles a las cefamicinas (cefoxitina, cefotetn) y carbapenmicos

Deteccin de BLEECmo era realizada desde 2005

Clinical and Laboratory Standards Institute

Criterios para E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca y P. mirabilisLos exmenes con dimetros de zonas de inhibicin o CIM Test confirmatorioDisco-aproximacin Jarlier et al.

Discos comerciales CAZ/CLAV, CTX/CLAV

Etest

Mtodos automatizados comerciales

Rev Infect Dis. 1988 Jul-Aug;10(4):867-78.Extended broad-spectrum beta-lactamases conferring transferable resistance to newer beta-lactam agents in Enterobacteriaceae: hospital prevalence and susceptibility patterns.Jarlier V, Nicolas MH, Fournier G, Philippon A.21

Deteccin de BLEE/ESBL

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Zurita J. Resistencia Bacteriana en el Ecuador. PUCELos cambios en puntos de corte para cefalosporinas y aztreonamM100-S19 (2009)M10-S20 (2010)Aztreonam816324816Cefazolina81632124Ceftriaxona816-3264124Cefotaxima816-3264124Ceftazidima816324816Cefepima8163281632CLSI M100-S20. Table 2A.25

REDNARBEC: BLEEs en E. coliSUSCEPTIBILIDAD DE E.coli productoras de BLEE

In vitro595 E. coli BLEE del ao 2013 HVQ MOLCULAS CLSICASMOLCULAS ALTERNATIVASSENSIBLES A CARBAPENEMESFQs= 11,8%NIT S-84,8% SXT S = 15,5%AMC 32,5%PTZ44,8%FOX88,2%ERT 100%PORCENTAJE DE CEPAS SENSIBLES A CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION: 3 %Patrones de sensibilidad in vitroWhonet. HVQ 2013Otras alternativas in vitro

En el estudio in vitro de 100 cepas de E. coli BLEEExisten alternativas a carbapenems en cierto # de casos

D. Fournier et al. Med Mal Infect. 2013 Mas que sucede in vivoA menudo est muy asociada con la resistencia a mltiples frmacos (FQ, SXT, aminoglucsidos ...) Ineficacia de los antibiticos utilizados empricamente Discrepancias entre los resultados in vitro y el resultado clnico debido al:

Grado de hidrlisis variable en C3G por tipo de BLEE Efecto del inoculo

Jos Mara Casellas - 200430Correlacin de la CIM con la eficacia clnicaEFECTO INOCULOUna de las mayores discordancias de la PSA con la eficacia clnica es el efecto inculo que da lugar a falsas sensibilidadesEllo ocurre especialmente en productores de enzimas inactivantes como beta lactmicos. A mayor concentracin bacteriana mayor cantidad de beta lactamasas en el focoJos Mara Casellas - 200431Correlacin de la CIM con la eficacia clnicaEFECTO INOCULOLa CIM se efecta con un inculo de 105 UFC/mL mientras que la concentracin bacteriana en la orina, en el contenido de abscesos, en meningitis purulentas, ..., puede alcanzar hasta 1012 UFC/mL. Casellas JM, San Juan J y cols. Rev Esp Quimiot (1998)Jos Mara Casellas - 200432Correlacin de la CIM con la eficacia clnicaPOBRE:b) Cuando la concentracin del ATB en el foco es muy superior a la usada como punto de corte para la PSA. Resultado: falso resistente. IU bajas no complicadas no bacteriemicas en nias o mujeres con AX-SB, C1G, Nitrof, ...

Jos Mara Casellas - 200433Concentraciones de ATB alcanzables en la orinaATBDosismg/kgNivel sricomg/lNivel urinariomg/lCorte para R*mg/lCIM90 E.coliAMP304500>16>2000AMX/SUL25/258/5600/300>16/8512/256CEFALEX2061200>1632CEfADRO1591500>1632* Corte de resistencia segn CLSICasellas JM. Arch Latin Nefr Ped (2001) 1: 17Jos Mara Casellas - 200434Concentraciones de ATB alcanzables en la orinaATBDosismg/kgNivel sricomg/lNivel urinariomg/lCorte para R*mg/lCIM90 E.coliCEFIXIMA8275>20.12CEFTIBUT9760>160.06NITROFU23170>6464TMS**3520>2128* Corte de resistencia segn NCCLS - ** Expresado como TMPJos Mara Casellas - 200435ANTIBIOGRAMA e IULos antibiogramas por difusin (discos o tabletas) NO dan informacin sobre los niveles urinarios, por lo que, en IU bajas, las resistencias son clnicamente falsas para algunos ATB (Ax-SB,C1G, Nitrof) y pueden ser verdaderas para otros (AMP, TMS). Es frecuente que el bacterilogo informe resistente y el paciente se cure (poner observaciones en la PSA)Casellas JM. Arch Latin Nefr Ped (2001) 1: 1735Jos Mara Casellas - 200436Correlacin de la CIM con la eficacia clnicaPOBRE:c) Cuando la concentracin de ATB en el foco es muy inferior a la concentracin usada como punto de corte. Resultado: falso sensibleProstatitis crnicaHueso para ciertos ATB...Mas que sucede in vivoEn la prctica ... Qu se usa como alternativa para el tratamiento de las infecciones ocasionadas por bacterias productoras de BLEE?Beta lactmico inhibidor betalactmico3 molculas disponibles: clavulnico tazobactam (Sulbactam)

Muchas cepas siguen siendo susceptibles in vitro ( 80%) Piperacilina-tazobactam> amoxicilina - cido clavulnico

Aunque algunos BLEE (CTX-M15) tambin puede secretar una OXA oxacillinasa cuya actividad hidroltica no es inhibida por IBLLas tasas de xito clnico y bacteriolgico de 84% para 37 pacientes con cistitis tratados con amoxicilina-clavulnico.Rodrguez Bao et a, 2008

Anlisis de seis estudios de mortalidad de las bacteriemias E.coli BLEE entre dosis altas carbapenem combinacin -lactmicos y / inhibidor (n = 192): pip taz-4.5g / 6H y 1.2g amox-clav / 8hRodrguez Bao et a, 2012

Beta lactmico inhibidor betalactmicoComunidad BLEE E. coli bacteriemia 95 casos diagnosticados en el perodo 2004-2006 la mortalidad Espaa de 62 casos tratados con monoterapia empricaNo hay diferencia en la mortalidad por todas las causas entre los carbapenmicos y BL / IBL (tratamiento emprico y documentado), mientras que la diferencia entre los carbapenems y otras molculas no BL / IBLMeta-anlisis de 21 estudios, 1.584 pacientes entre 1996 y 2010

Atencin a los impactos ambientales de IBLEl IBL favorecen la seleccin de EPC y aumentar el perodo de portador

Perez AAC, 2011 Ben-David ICHE 2011 TemociclinaDerivado de ticarcilina, "molcula hurfanaComercializada en Europa Blgica y GB; no disponible en Ecuador

Las tasas de curacin clnica y microbiolgica es altaBalakrishnan JAC 2011 PivmecilanBGN anti--lactmicos, ampliamente utilizado en los pases nrdicos Numerosos estudios realizados en la dcada de 1980 muestran la eficacia y la seguridad en la cistitis, incluidas las mujeres embarazadas Eficacia de pivmecilinam para el tratamiento de la infeccin del tracto urinario inferior causada por espectro extendido -lactamasa que producen Escherichia coli y Klebsiella pneumoniaeNo comercializada en Ecuador43NitrofuranosAlternativa para las infecciones del tracto urinario inferior

La toxicidad heptica y pulmonar

Ya no se recomienda como tratamiento de segunda lnea en IU

El tratamiento prolongado

Problema de cumplimiento para el tratamiento de la cistitis !!!

Muy pocos datos

1 estudio retrospectivo, 75 pacientes

La tasa de xito clnico y microbiolgico ~ 68%

A. Lefort SFM 2013 Molcula para su uso en ausencia de otras alternativasFosfomicinaActivo en la mayora de las cepas ESBLEResistencia cruzada raraAltas concentraciones en orinaMeta-anlisis de 17 estudios que evalan el xito clnico y microbiolgico

11/17 estudios 90% de 4.448 cepas de BLEE fueron Sensibles a la fosfomicina K. pneumoniae BLEE 81% (n = 608) E. coli BLEE 97% (n = 1604)

FosfomicinaCommunity Infections Caused by Extended-Spectrum-LactamaseProducing Escherichia coli. Rodriguez Bano et al. Arch Intern Med 2008.Fosfomycine-tromtamol 3g pdt 3 jours et cystite E. coli BLSE la erradicacin de la clnica en 1 mes: 26/28 (93%) - No hay datos erradicacin bacteriolgica- Rodriguez-Bao et al, Arch. Intern. Med. 2008;168:1897-902 [Espagne] : Pullukcu et al, Inter J Antimicrob Agents 2007;29:62-5 [Turquie] :FosfomicinaPERO ... aumenta la resistencia a medida que aumenta el consumo

Oteo et al. JAC (2009) 64, 712717 Fosfomicina

Datos Hugo Romo 2014

FOSFOMICINA 4%sRTigeciclinaMuy pocos estudios Pobre difusin en el tracto urinario, Bacteriosttico

Cefalosporinas en el tratamiento de BLEE: el debate actualAlineacin con las recomendaciones de la EUCAST 2009: S caracterizar cepas BLEE con los PRM a C3G y AZT 1 mg / l (en lugar de 4)

Argumentos a favor

Argumentos en contra.Las pruebas de rutina no son confiable Livermore. JAC. 2012.La variabilidad dentro y entre laboratorios Livermore. JAC. 2012.

El punto de corte de 1 mg / l no parece tan obvio Ho et al. Scand J Infect Dis 2002; 34: 56773.

Cambios significativos en el CMI como inculo Thomson. AAC. 2001. Datos clnicos contradictorios Livermore. JAC. 2012.

En la prctica en Ecuador

Estas recomendaciones son nicamente para tratamiento incial o emprico cuando la tasa de resistencia de E..coli es menor al 20%

1999 a 2007REDNARBEC

1999 a 2007REDNARBEC

Eco 881 ao 1999 (R 2,1%)

Eco 3069 ao 2009 (R = 10,2%)Eco 2226 ao 2014 (R = 25,3%)

Eco urinario 1862 ao 2014 (R = 22,4%)

Eco urinario 2655 ao 2009 (R = 7,8%)

Eco urinario 668 ao 1999 (R = 0,9%)

Ao 1999 E coli urinario 518 R =17,2 %

Ao 2009 E coli urinario 2660 R = 37,8 %

Ao 2014 E coli urinario 1850 R = 47,4 %Ao 2014 E coli 2226 R = 48,2 %Ao 2009 E coli 3069 R = 39,4 %

Ao 1999 E coli 881 R =18,1 %

Fosfomicina

Cortesia: Datos Consumo Dr. Hugo Romo 2014

FOSFOMICINA 4%sR

2014 E coli 1369 R = 0%

2010 E coli 169 R = 0%WHONET HVQ 2014ErtapenemsRI

Qu recomiendan las guas?

Algunas perspectivas futuras

CONCLUSIONLas IVUs complicadas y no complicadas representan una carga importante para los sistemas de saludLa resistencia bacteriana de E. coli, particularmente E. coli BLEE diversifica los escenarios y complejidad en su tratamientoLos carbapenmicos podran ser el frmaco de primera eleccin en el manejo de IVU complicada y quienes tengan factores de riesgo identificables para E. coli BLEEUrgentes: los estudios clnicos sobre tratamientos alternativos para las infecciones graves BLEE es una amenaza epidemiolgica ++ todava manejable, FOS, NIT No hay noticias en un futuro prximo de ATBPromover el uso justo de ATB y medidas de higiene Futuro: pptidos antimicrobianos, vacunas, terapia de fagos

PARADIGMAS QUE HAY QUE ROMPER

NDM: PATOGENICA?

Estos resultados demuestran de manera concluyente que la resistencia a los antibiticos es un fenmeno natural que es anterior a la presin selectiva moderna del uso de antibiticos en la clnica.D`costa, et a.l Antibiotic resistance is ancient. Nature. 2011 477, 457461

30.000 aos sedimentos de permafrost Beringia Aqu mostramos los anlisis de metagenmica especficas de ADN antiguo rigurosamente autenticado de 30.000 aos de edad, los sedimentos de permafrost Beringia y la identificacin de una muy diversa coleccin de genes que codifican la resistencia a -lactmicos, tetraciclina y antibiticos glicopptidos. Estructura y funcin de los estudios sobre el elemento de resistencia a la vancomicina completa VanA confirmaron su similitud con variantes modernas67

Ubicaciones de las pruebas para CRE ambiental (CERA). 1, mesita de noche personal; 2 a 4, la ropa de cama alrededor de la almohada (2), entrepierna (3) y las piernas (4); 5, el pulso oxmetro; 6, silla de la cabecera personal; 7, lnea tomacorriente; 8, la bolsa respirador manual; 9, bomba de infusin; 10, estetoscopio dedicado; 11, ventilador; 12, de succin mquina; 13, la pantalla del monitor cardiovascular; 14, la bomba de alimentacin enteral.69El uso de precauciones de aislamiento de contacto para los pacientes colonizados o infectados con microorganismos transmisibles o fcilmente resistentes a los medicamentos es una estrategia ampliamente aceptada para reducir la transmisin de las infecciones relacionadas con los hospitales. Aunque los hospitales de todo el pas han puesto en prctica estas prcticas a un gran costo logstico y financiero, hay pocos datos de alta calidad para apoyar su uso.

Las precauciones de aislamiento tienen consecuencias no planeadas, incluyendo una reduccin en el tiempo dedicado a los proveedores de salud, menor satisfaccin del paciente y eventos adversos. Slo unos pocos estudios pequeos ms prevenibles han medido el impacto del aislamiento de contacto en tiempo empleado por los proveedores de atencin de la salud con pacientes.

Teniendo en cuenta los recientes avances en la tecnologa de rastreo espacial, nos midieron las diferencias en el tiempo dedicado por los internos de medicina interna con los pacientes en las salas de aislamiento de contacto en comparacin con aquellos en habitaciones sin aislamiento

Robustecer los programas de control de infecciones asociadas al cuidado de la salud y Robustecer los programas de administracin (stewardship) de antibiticos en los hospitales,Disponer de laboratorios de Microbiologa con certificacin de la calidad de los resultados.

El conocimiento de la resistencia bacteriana emergente permite disponer de guas clnicas de tratamiento. Es necesario destacar que dado que el problema de la resistencia bacteriana requiere un trabajo en equipo para lograr su control, resulta obligatorio disponer de cifras nacionales que nos permita estimar la magnitud del problema.

Salvo geno-suicidio, el dominio humano es desafiado nicamente por microbios patgenos, nosotros seguimos siendo la presa; ellos el depredadorJoshua Lederberg, Mayo 1993Microbial Evolution and Co-Adaptation: A tribute to the Life and Scientific Legacies of Joshua Lederberg (2009)

Then he served as professor of genetics at the University of Wisconsin, then at Stanford School of Medicine, before coming to the Rockefeller in 1978. His life long research, for which he received the Nobel Prize in 1958 (at the age of 33), has been in genetic structure and function in microorganisms. He has been actively involved in artificial intelligence research (in computer science) and in the NASA experimental programs seeking life on Mars. He has also been a consultant on health-related matters for government and the international community, e.g. having had long service on WHO's Advisory Health Research Council. He received the US National Medal of Science in 1989, where his consultative role was specifically cited. He has been a member of the National Academy of Sciences since 1957, and a charter member of its Institute of Medicine, has served as Chairman of the President's Cancer Panel, and of the Congress' Technology Assessment Advisory Council, as well as on numerous other consultative panels.Died February 2, 200873AgradecimientosPUCEFacultad de MedicinaEdison ChvesAna Maria GmezEscuela de BiologiaIliana AlcocerMaria Fernanda YauriAndrea Len

Unidad de Investigacin en Biomedicina. Zurita&Zurita LaboratoriosCamilo ZuritaPedro BarbaDavid OrtegaCecibel Gonzlez

Hospital VozandesDocencia e InvestigacinWilson ChicaizaServicio de MicrobiologiaAna Cecilia VargasElena SierraYolanda EspinosaJorge SalazarYolanda IzurietaRosa CrespoPatricia Hidalgo