resistencia antibioticos.pdf

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MECANISMOS DE RESISTENCIA A CARBAPENEMS EN P. AERUGINOSA, ACINETOBACTER Y ENTEROBACTERIACEAE

Mecanismos de resistenciaa carbapenems en P. aeruginosa,

Acinetobacter y Enterobacteriaceaey estrategias para su prevención y control

CARLOS JOSÉ SUÁREZ, JUAN NICOLÁS KATTÁN,

ANA MARÍA GUZMÁN, MARÍA VIRGINIA VILLEGAS1

1 Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Médicas,CIDEIM, Avenida 1N # 3-03, Cali, Colombia

Correspondencia: María Virginia Villegas, CIDEIM, Avenida 1N No. 3-03, Cali, Colombia.Teléfono: (2) 6682164, Fax: (2) [email protected]

Financiación: la elaboración de esta revisión fue financiada por MerkSharp & Dohme.

RESUMENLa resistencia a carbapenem es un evento poco co-mún, especialmente en miembros de la familiaEnterobacteriaceae. Sin embargo, en los últimos añoshan aumentado los reportes de cepas de Enterobac-teriaceae resistentes a carbapenem. Por otro lado,la resistencia a carbapenem es más frecuente enPseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii.Las investigaciones han demostrado que para adqui-rir resistencia a los carbapenem se requiere de lacombinación de varios mecanismos de resistencia.La combinación más importante reportada hasta elmomento ha sido la producción de una β-lactamasajunto a la disminución de la permeabilidad de la mem-brana externa por la pérdida de porinas. Las β-lactamasas implicadas en la resistencia han sido prin-cipalmente AmpC y carbapenemasas. Las estrategiasactuales para el control de la resistencia dentro delos hospitales siguen basandose en la estricta imple-mentación de las barreras de contacto y el lavado demanos junto con el uso adecuado de los antibióticosdisponibles.

Palabras clave: Enterobacteriaceae, carbape-nem, resistencia bacteriana, carbapenemasas, β-lactámicos, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacterbaumannii.

ABSTRACTResistance to carbapenems is rare, particularlyamong members of the Enterobacteriaceae family.However, over the last years, reports of Entero-bacteriaceae strains resistant to carba-penemshave increased. On the other hand, carbapenemresistance in Pseudomonas aerugi-nosa andAcinetobacter baumannii is much more frequent.Research on the topic has demonstrated that toacquire carbapenem resistance, a combinationof various resistance mechanisms is needed. Themost important combination described to date hasbeen the production of a β-lactamase togetherwith a decreased permeability through the outermembrane secondary to the loss of porins. Theβ-lactamases involved in this resistance have beenmainly the AmpC type β-lactamases and thecarbapenemases. Current strategies for resistancecontrol within hospitals are still based on a strictimplementation of contact barriers and handwashing associated with a correct use of theavailable antibiotics.

Key words: Enterobacteriaceae, carbape-nems, bacterial resistance, carbapenemases, β-lactams, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacterbaumannii.

Infectio 2006; 10(2): 85-93

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Resistance mechanisms to carabapenems in P. aeuriginosa, Acinetobacterbaumannii and Enterobacteriaceae and strategies for prevention and control

Fecha de recepción: 21/12/2005Fecha de aceptación; 25/04/2006

86 ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA

CARLOS JOSÉ SUÁREZ ET. AL

INTRODUCCIÓNLos carbapenem han sido los antibióticos β-lactámicosde mayor actividad evadiendo la mayoría de los me-canismos de resistencia bacteriana y, generalmente,se reservan para el tratamiento de infecciones gra-ves o para aquéllas causadas por organismos resis-tentes a los otros antibióticos (1).

Aunque las tasas de resistencia se han incre-mentado constantemente a nivel mundial en los últi-mos años, varían significativamente entre las dife-rentes regiones. De acuerdo con el reporte global(2) y el reporte para Latinoamérica de SENTRY (3),las tasas de resistencia a los carbapenem tienden aser mucho más elevadas en los países latinoameri-canos que en Estados Unidos y Europa.

En este reporte (3), Acinetobacter spp. fuemucho más prevaleciente (noveno lugar entre losmicroorganismos más aislados) y presentó las ma-yores tasas de resistencia antibacteriana en Latino-américa (10%), comparativamente con otras regio-nes evaluadas, en las cuales la resistencia estuvoalrededor del 5%.

En el estudio conducido por el CIDEIM en el2004 (4), se reportó una variación importante en lastasas de resistencia de Acinetobacter para imipenementre los 10 hospitales de la red de Colombia (0%-88,9%) y entre las diferentes unidades de los mis-mos (25,6% en salas Vs. 31,1% en unidades de cui-dado intensivo). Además, se encontró que existía unaelevada producción de clones en los hospitales.

Pseudomonas aeruginosa fue el tercer patóge-no aislado con mayor frecuencia en el reporte deSENTRY para Latinoamérica (3). El estudio mostrótasas de susceptibilidad de 71,9% para imipenem yde 74,8% para meropenem, con una tendencia alincremento de la resistencia a lo largo del tiempo. Elestudio del CIDEIM en el 2004 (4) mostró que, enColombia, las tasas de resistencia de P. aeruginosaal mipenem varían también considerablemente en-tre los diferentes hospitales de la red (2% a 71,4%)y entre las unidades (13,5% en salas Vs. 26,6% enunidades de cuidado intensivo). Además, se observónuevamente una alta producción de clones en estoshospitales.

Enterobacteriaceae son microorganismos cau-santes de múltiples infecciones hospitalarias. Pormuchos años, los carbapenem fueron los agentesantibacterianos contra los cuales no existía resisten-cia y, aunque a lo largo de los últimos años se ha

observado un incremento en la resistencia de estosmicroorganismos en todo el mundo (5-9), éste es unevento muy poco común. De hecho, la TSN-Database-USA identificó sólo 26 aislamientos resistentes aimipenem y 109 con resistencia intermedia al mismoantibiótico entre 790.884 aislamientos probados deEscherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp.,Enterobacter spp., Serratia spp. y Proteeae, entre1996 y septiembre de 2001 (1).

En Colombia, la primera Klebsiella pneumoniaeresistente a carbapenem (KPC-2) se encontró en el2005 (10).

MECANISMOS DE RESISTENCIA ACARBAPENEM EN P. AERUGINOSA, A.BAUMANNII Y ENTEROBACTERIACEAELa resistencia múltiple en Gram negativos es produc-to de una combinación de mecanismos de resisten-cia, algunos de ellos inherentes a la especie (resis-tencia intrínseca o natural) y otros adquiridos(resistencia adquirida por elementos móviles comoplásmidos y transposones), que finalmente se mani-fiestan como resistencia a una amplia gama de anti-bióticos. En términos generales, los principales me-canismos de resistencia a antibióticos en Gramnegativos son: 1) modificación y desactivación delantibiótico por hidrólisis mediada por enzimas; 2)disminución de la permeabilidad del antibiótico a tra-vés de la membrana externa debido a la disminuciónen la expresión de porinas; 3) aumento de la expul-sión del antibiótico mediada por la activación de lasbombas de flujo, y 4) modificación o mutación delsitio blanco del antibiótico.

Usualmente, la resistencia a los carbapenem enbacterias Gram negativas ocurre por la combinaciónde dos o más mecanismos de resistencia y rara vezpor la acción de un mecanismo único.

βββββ-LACTAMASAS INVOLUCRADASEN LA RESISTENCIA A CARBAPENEMSLas dos betalactamasas que con mayor frecuenciapueden llevar a resistencia a los carbapenem son lasdel grupo AmpC y las carbapenemasas.

βββββ-lactamasas tipo AmpC. Las β-lactamasastipo AmpC, también llamadas cefalosporinasas, me-dian la resistencia a las cefalosporinas de tercera

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generación, aztreonam, cefemicinas (cefoxotín ycefotetán) e inhibidores de β-lactamasas (11). Algu-nas bacterias Gram negativas, como E. cloacae,Citrobacter freundii, Serratia marcescens, P.aeruginosa y A. baumannii, poseen el gen ampC enlos cromosomas (11, 12), mientras otras bacterias,como K. pneumoniae y Salmonella spp., han adquiri-do el gen a través de plásmidos (13). Las β-lactamasastipo AmpC presentan baja afinidad a los carbapenem;sin embargo, cuando la enzima se produce en excesoy la bacteria cierra porinas, la baja cantidad del anti-biótico presente en el espacio periplasmático permiteque la enzima hidrolice al antibiótico y se registre re-sistencia a los carbapenem (1, 8, 14).

Las bacterias que poseen el gen ampC en loscromosomas presentan un sofisticado sistema mole-cular que regula la expresión del gen, de tal modoque sólo se sintetiza la β-lactamasa cuando es nece-saria (15). A grandes rasgos, el sistema funciona así:la expresión del gen ampC es inducida por la proteí-na AmpR, la cual adquiere funcionalidad en presen-cia de los productos de degradación de la pared bac-teriana. De esta manera, cuando la degradación dela pared bacteriana es alta, la AmpR se activa e in-duce la producción de la β-lactamasa. En algunasocasiones, el sistema de regulación se altera y laenzima se produce en exceso. Esta alteración ocurre

principalmente cuando una amidasa, llamada AmpD,encargada de modificar los productos de degrada-ción de la pared bacteriana, sufre mutaciones queafectan su función. La proteína AmpD mutada nomodifica los productos de degradación de la paredbacteriana; éstos se acumulan y activan permanen-temente a la proteína AmpR, la cual, a su vez, inducela expresión permanente y en cantidades considera-bles del gen ampC (15). Los mutantes con produc-ción excesiva se generan espontáneamente; en E.cloacae se ha calculado que uno de cada 105 a 107

aislamientos tendrá la mutación (16).Usualmente, las bacterias que portan genes

ampC en plásmidos producen la enzima de formaconstitutiva (permanentemente) y en gran cantidad(13). En estas bacterias, la alta concentración de laenzima, asociada con la pérdida de porinas o la ex-presión exagerada de bombas de flujo, es suficientepara desarrollar resistencia a los carbapenem. ACT-1, CMY-4 y, recientemente, ACC-1 (14, 17-19) sonalgunas de las β-lactamasas tipo AmpC presentes enplásmidos que se han identificado en enterobacteriasresistentes a los carbapenems.

Betalactamasas tipo carbapenemasas. Sehan descrito dos tipos de carbapenemasas con baseen estudios moleculares. Las primeras son enzimas

Figura 1Clasificación basada en la propuesta de Ambler



que poseen un residuo de serina en su sitio activo,razón por la cual se han denominado carbapene-masas tipo serina. El segundo grupo son enzimasque en su sitio activo requieren de cationes divalentes,usualmente zinc, como cofactor para su actividadenzimática; éstas últimas son las denominadasmetalo-β-lactamasas (20).

Es común pensar que la producción de unacarbapenemasa es suficiente para que la bacteria pre-sente resistencia a los carbapenems. Sin embargo,en Enterobacteriaceae se ha demostrado que, ade-más de la carbapenemasa, se requiere de la disminu-ción de la permeabilidad de la membrana externamediante la pérdida de porinas. En el primer reportede una IMP-1 en Singapur (6), se encontró que detres cepas de K. pneumoniae que producían IMP-1,sólo las que carecían de una porina de gran tamañoregistraban alta resistencia a los carbape-nems, conconcentraciones inhibitorias mínimas (CIM) ≥ 128 µg/ml, mientras que la cepa que conservaba la porina noalcanzaba a registrar valores de CIM suficientementeelevados para considerarla resistente. Así mismo, enun artículo de revisión elaborado por Livermore yWoodford (21), se muestra que en una cepa nativa deE. coli transformada con IMP-1, las CIM para imipenemy mero-penem no fueron altas y el fenómeno se atri-buyó a que la cepa de E. coli expresaba todas susporinas. Esto también se ha observado en cepas pro-ductoras de KPC-3 en las que se encontró que la K.pneumoniae de la cual se aisló la KPC-3 también ha-bía perdido una porina (22).

Las serin-carbapenemasas clase A del tipo Sme,IMI-1 y NMC-A comparten las siguientes característi-cas: 1) poseen una mayor capacidad hidrolítica contraimipenem que meropenem; 2) a diferencia de lasmetalo-β-lactamasas, confieren resistencia a aztre-onam, pero no a las cefalosporinas de tercera gene-ración; 3) son inhibidas por el ácido clavulánico, y 4)se encuentran en los cromosomas, se pueden induciry se sólo han encontrado en unas pocas cepas deEnterobacteriaceae (23).

Las serin-carbapenemasas del tipo KPC fue-ron descritas muy recientemente y, hasta el mo-mento, todos sus genes codificadores se han en-contrado en plásmidos. Todas las KPC presentangran actividad hidrolítica contra aminopenicilinas,ureidopenicilinas, aztreonam y los carbapenems, ybaja actividad hidrolítica contra las cefalosporinas detercera generación (24).

La serin-carbapenemasa del tipo GES-2 apare-ce por una sustitución sencilla de aminoácidos de laGES-1 que pertenece al grupo de b-lactamasas deespectro extendido no derivadas de TEM o SHV. Conesta sustitución, la GES-2 se convierte en una carba-penemasa y ha sido reportada en una cepa de P.aeruginosa en Sudáfrica (2).

Las carbapenemasas tipo serina de la clase D(oxacilinasas) se han caracterizado principalmenteen A. baumannii. El espectro de actividad entre to-das las oxacilinasas es bastante similar, puesto quehidrolizan débilmente imipenem y meropenem, nohidrolizan ni cefalosporinas de espectro extendidoni aztreonam, a excepción de OXA 27, y todas sonpredominantemente penicilinasas con gran poderhidrolítico frente a oxacilina (1). Además, son inhi-bidas por el ácido clavulánico, a excepción de OXA23 que es resistente. A pesar de que hasta la fechalas oxacilinasas no han recibido tanta atención comolas metalo-β-lactamasas, es importante considerar-las como potencialmente peligrosas, pues aunquesu actividad carbapenemasa es pobre, se incremen-ta si otros mecanismos de resistencia están pre-sentes (como bombas de flujo o disminución en lapermeabilidad ocasionada por cambios en las porinaso por modificaciones en las proteínas de unión a laspenicilinas (12, 24, 26).

Por otro lado, las metalo-β-lactamasas inclui-das en la clase B tienen dos familias importantes, laVIM y la IMP, y aunque poseen baja homología en susecuencia de aminoácidos (aproximadamente 30%),tienen propiedades similares. Estas metalo-β-lactamasas son transferibles puesto que su granmayoría se encuentran en genes casetes localizadosprincipalmente en integrones tipo 1 y, en algunasocasiones, se encuentran en plásmidos o transpo-sones. Habitualmente, estas enzimas están asocia-das con otros genes de resistencia ubicados en losmismos genes casetes, lo cual les permite ser resis-tentes a múltiples antibióticos. La primera metalo-â-lactamasas se aisló en Japón en 1991, en una P.aeruginosa en un plásmido (27) y, para 1996, estabadiseminada entre bacilos Gram negativos en todo elpaís (28). Las metalo-β-lactamasas se caracterizanpor generar resistencia a los β-lactámicos (oxiiminocefalosporinas, cefamicinas, carbapenem), aminoglu-cósidos y quinolonas, y presentan sensibilidad varia-ble al aztreonam (29). Aunque el grado de resisten-cia a imipenem varía, CIM entre 4 mg/dl y 128 mg/

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dl, la resistencia a ceftazidima es de alto grado, conCIM > 64 mg/dl (30). Actualmente, ambas familiasde metalo-β-lactamasas están ampliamente disemi-nadas en cuanto a variedad de especies, aunque sehallan más comúnmente en P. aeruginosa y A.baumannii. También se encuentran ampliamente dis-tribuidas a nivel mundial y han sido detectadas encerca de 28 países y 5 continentes. En Colombia, sehan detectado la VIM-2 y la VIM-8 en P. aeruginosa(31, 32). Por lo anterior, las metalo-β-lactamasasmedian un mayor grado de resistencia comparadascon las serin-carbapenemasas y son objeto de unaintensa búsqueda en el presente.

En las enterobacterias de importancia clínica,todas las metalo-β-lactamasas aisladas hasta ahorahan sido identificadas en plásmidos o haciendo partede elementos móviles como los integrones (21, 33).El primer reporte de metalo-β-lactamasas en unaenterobacteria provino de Japón, a principios de ladécada de los noventa, y se trató de una IMP-1 (34).Desde entonces, se han identificado varias metalo-β-lactamasas de tipo IMP y VIM en diferentes miem-bros de Enterobacteriaceae alrededor del mundo (20).Es de particular interés que este año se presentó elprimer reporte en América Latina de una K. pneumo-niae productora de IMP-1 (35).

DISMINUCIÓN DE LA PERMEABILIDADDEL ANTIBIÓTICO A TRAVÉSDE LA MEMBRANA EXTERNALas porinas son canales proteicos de la membranaexterna de las bacterias Gram negativas que partici-pan en el transporte de moléculas hidrofílicas desdeel medio externo al espacio periplasmático. Loscarbapenem llegan al espacio periplasmático pasan-do a través de porinas. Los genes que codifican lasporinas pueden sufrir mutaciones y producir proteí-nas alteradas no funcionales o pueden disminuir suexpresión (36). Ambos procesos dan origen a bacte-rias mutantes deficientes en porinas, las cuales pre-sentan una baja permeabilidad al paso de moléculashidrofílicas como los carbapenem. De esta manera,la velocidad de acumulación de los carbapenem enel espacio periplasmático disminuye notablemente.Normalmente, la pérdida de porinas no confiere unaresistencia franca y sólo eleva los valores de la CIMpara carbapenem sin superar los puntos de corte quedeterminan resistencia (36).

En las especies de Enterobacteriaceae, son va-rias las porinas que participan en el transporte decarbapenem (6, 14); aparentemente, las porinas degran tamaño son las más importantes en este proce-so y son, entonces, las que deben perderse para dis-minuir significativamente la permeabilidad de la mem-brana externa a los carbapenem (6, 14, 22). De igualforma sucede en A. baumannii, en el cual variasporinas han sido asociadas al transporte de β-lactamicos incluyendo los carbapenem (37). Aunquela pérdida de estas porinas ayuda al surgimiento deresistencia, en esta bacteria no es el mecanismo másimportante. Por otro lado, en P. aeruginosa, unaporina específica de sustrato, llamada OprD, es laencargada de transportar los carbapenem a travésde la membrana externa (38). Su pérdida eleva con-siderablemente la CIM de imipenem y, en menor gra-do, la de meropenem (38).

AUMENTO DE LA EXPULSIÓNDEL ANTIBIÓTICO MEDIADA POR LAACTIVACIÓN DE BOMBAS DE FLUJOLas bombas de flujo son estructuras proteicas capa-ces de expulsar del citoplasma y del periplasma bac-teriano compuestos tóxicos para la bacteria, comolos antibióticos. La expresión de estas bombas pue-de ser permanente (expresión constitutiva) o inter-mitente (expresión que puede inducirse) (39). Hastael momento no se ha encontrado ninguna bomba deflujo capaz de expulsar al imipenem (38).

En P. aeruginosa, el sistema de flujo MexAB-OprM es capaz de transportar meropenem y su ex-presión exagerada conduce a la elevación de la CIMdel antibiótico (38). En A. baumannii los sistemas deflujo se han descrito mediando resistencia a lasquinolonas pero, hasta el momento, no se han aso-ciado con resistencia a los carbapenem (39, 40).

En Enterobacteriaceae no se ha reportado laparticipación de bombas de flujo en el desarrollo deresistencia a los carbapenem.

MODIFICACIÓN DEL SITIO BLANCOEl sitio blanco de los carbapenem, y de todos los β-lactámicos, son las proteínas unidoras de penicilinas(PUP), macromoléculas que hacen parte de la mem-brana citoplasmática y participan en la síntesis de lapared bacteriana. Estas proteínas pueden sufrir mo-



dificaciones moleculares que disminuyen su afinidadpor los β-lactámicos, pero que no afectan su activi-dad funcional. Aunque la producción de proteínasunidoras de penicilinas con baja afinidad por los β-lactámicos no es un mecanismo de resistencia co-mún entre los Gram negativos, el número de repor-tes se ha incrementado en los últimos años (41).

Recientemente, en A. baumannii se describióque la ausencia de dos proteínas unidoras de penici-linas, una de 73,2 kd (PUP2a) y otra de 70,1 kd(PUP2b), se relaciona con resistencia de bajo gradoa imipenem, meropenem o ambos (42).

ESTRATEGIAS PARA EL CONTROLDE LA RESISTENCIAExisten numerosas publicaciones enfocadas en diver-sas estrategias para la disminución de bacterias conresistencia múltiple en el medio hospitalario, peroninguna es específica ni selectiva para el control deGram negativos resistentes al carbapenem. Sin em-bargo, las medidas que discutiremos han sido exito-sas cuando se han utilizado en forma conjunta.

Estas medidas incluyen, entre otras: revisióndiaria de la resistencia antibiótica de todos los aisla-mientos clínicos; restricción del uso de ciertos anti-bióticos con base en los mecanismos de resistenciaoperantes; implementación inmediata de medidasestándar en aquellos pacientes en los cuales se aíslauna bacteria con resistencia múltiple con énfasis enlas barreras de contacto, con el fin de prevenir la trans-misión cruzada de estas bacterias; asignación de unaenfermera dedicada al control de infecciones para lavigilancia y la educación en el área o áreas afectadas;aislamiento y asignación a cohortes de los pacientescolonizados e infectados; generalización del uso delavado de manos con alcohol glicerinado; instrucciónal personal de aseo para la adecuada descontamina-ción del ambiente inanimado en forma periódica; uti-lización de técnicas epidemiológicas moleculares paradeterminar la capacidad de clonarse de las bacterias;educación continua del personal y suministro periódi-co de los resultados del programa de vigilancia y lastasas de resistencia bacteriana locales.

Por lo menos, una de cada tres infecciones hos-pitalarias (ya sea por bacterias susceptibles o resis-tentes) se podría haber evitado por medio de pro-gramas de control de infecciones (43). Además, laadministración temprana de antibióticos que tengan

actividad microbiológica en contra de los organismosque más probablemente estén causando una infec-ción, ha demostrado consistentemente un mejor des-enlace para el paciente (44). Con base en esta pre-misa, muchos clínicos escogen antibióticos de amplioespectro para el tratamiento de infecciones y los usanpor períodos prolongados. Esta aproximación, aun-que es muy efectiva para pacientes individuales, puedetraer consecuencias profundas en cuanto al surgi-miento y la generalización de la resistencia a antibió-ticos en el medio hospitalario (45), ya que cualquierantibacteriano puede generar una presión sobre lapoblación bacteriana que coloniza al paciente y se-leccionar cepas con resistencia múltiple (46). Se haestimado que 50% de todos los antibióticos que seprescriben están mal seleccionados, la dosis no es lacorrecta o se toman por un periodo que no es óptimo(47). Esta situación puede llevar prontamente a laaparición y la diseminación de cepas de bacteriascon resistencia múltiple, dejando al paciente sin op-ciones terapéuticas por el limitado número de nue-vos productos antibacterianos que actualmente es-tán en desarrollo.

Algunos programas de manejo de antibióticosen los hospitales se basan enteramente en la educa-ción del personal, mientras otros siguen una aproxi-mación de tipo preventivo, correctivo o una combi-nación de éstas (48).

Los programas de educación del personal, en-caminados a mejorar el entendimiento de los médi-cos sobre los alcances y las consecuencias de laresistencia bacteriana y el uso apropiado de anti-bióticos, tienen algunas ventajas y otras desventa-jas. Entre sus ventajas están el ser relativamenteeconómicos y el utilizar personal del mismo hospi-tal para su implementación (46). Entre las desven-tajas se encuentra la dificultad para cambiar loshábitos de formulación de antibióticos, pues ciertotiempo después de pasadas las charlas educativaslos médicos retoman sus conductas previas de for-mulación (44). En un estudio aleatorio en Sri Lanka,se compararon las prácticas de prescripción demédicos que habían recibido material educativo yhabían atendido a seminarios, con las de médicosque recibieron material educativo pero no atendie-ron a los seminarios y no se encontraron diferen-cias significativas en la reducción general del usode antibióticos (49). En contraste, un estudio enZambia mostró que la implementación en serie de

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tres seminarios educativos generó una mejoría enel uso apropiado de varios antibióticos utilizadoscomo indicadores (50). Ambos estudios resaltan queel uso de material educativo para la difusión de in-formación es un método poco costoso y muy ade-cuado para hacer intervenciones en instituciones conrecursos limitados.

Los programas de manejo de antibióticos de tipopreventivo consisten en controlar la disponibilidad deciertos antibióticos mediante la exigencia de una apro-bación por parte del infectólogo de la institución antesde poder formular el antibiótico o en exigir llenar for-mularios de solicitud de antibióticos restringidos (44).En un estudio controlado aleatorio de interconsultaobligatoria al servicio de infectología para pacienteshospitalizados, se mostraron reducciones en el costode los antibióticos, de US$ 400, aproximadamente,por paciente, para los pacientes que recibieron lainterconsulta versus los que no la tuvieron (p = 0,05)(51). Otro estudio evaluó las recomendaciones delequipo de infectología para el uso de antibióticos conbase en los datos clínicos y microbiológicos para 127pacientes, comparándolos con su uso en otros 125pacientes que sirvieron de control. Se realizaron reco-mendaciones en 89% de los casos y el grupo interve-nido tuvo menores costos en antibióticos, menor es-tancia hospitalaria y menores costos extras encomparación con el grupo control (52).

El manejo de antibióticos con una aproximaciónde tipo correctivo permite el uso empírico de antibió-ticos de amplio espectro seguido de una revisión delas prescripciones por parte del equipo supervisor y,luego, una disminución del espectro del antibiótico ouna suspensión del mismo en el segundo o el tercerdía de terapia, si la decisión se apoya en los cultivos,en los resultados de susceptibilidad y en la respuestaclínica del paciente (44). Varios estudios han demos-trado que, aunque el abuso de antibióticos puedepromover la aparición de resistencia, los cambiosapropiados en el uso de los antibióticos pueden lle-var a la recuperación de la sensibilidad (46).

En varios artículos se han reportado los resul-tados de programas de manejo de antibióticos endistintos hospitales y muestran datos prometedo-res. Rahall et al. encontraron disminución de 44%en Klebsiella productoras de β-lactamasas en un hos-pital universitario tras la restricción del uso de lascefalosporinas (53). En otro estudio, Quale et al.(54) documentaron una disminución significativa en

la prevalencia puntual de colonización fecal conenterococo resistente a la vancomicina (de 47% a15%, p < 0,001) y una disminución gradual del nú-mero de pacientes con cultivos positivos en espe-címenes clínicos, tras la restricción del uso decefalosporinas de tercera generación y vancomicina.Los objetivos generales de cualquier programa decontrol de resistencia a antibióticos deben incluir unamejor utilización de los agentes antibióticos dispo-nibles para disminuir las tasas de resistencia bacte-riana, mejorar la supervivencia de los pacientes yreducir los costos del tratamiento. Tales programasrequieren un equipo multidisciplinario en colabora-ción continua y con una motivación adecuada.

CONCLUSIONESLa resistencia de Enterobacteriaceae, P. aeruginosay A. baumannii a los carbapenem constituye unaamenaza para los pacientes y las instituciones desalud, ya que por muchos años han sido los antibió-ticos más estables y activos contra bacterias con re-sistencia múltiple. Aunque la resistencia a loscarbapenem en Enterobacteriacae es muy poco co-mún en el presente, los reportes de Enterobac-teriaceae resistente al carbapenem están aumentan-do. Para desarrollar una resistencia clínicamentesignificativa a los carbapenem, la enterobacteria re-quiere la combinación de varios mecanismos de re-sistencia (los más comunes, producción de â-lactamasas y pérdida de porinas). El hecho de queun solo mecanismo no sea suficiente para conferirresistencia, probablemente sea uno de los facto-res que limita la amplia diseminación de la misma.Además, también es probable que la pérdida deporinas de gran tamaño implique un costo impor-tante en términos de bienestar para la bacteria y,por lo tanto, no es un mecanismo común en ellas.En el caso de P. aeruginosa y A. baumannii, existeuna mayor prevalencia de resistencia a loscarbapenem ya que estas bacterias poseen múlti-ples mecanismos de selección de resistencia quecomprometen no sólo a los carbapenem sino a to-dos los demás antibióticos disponibles. La resis-tencia a los carbapenem en P. aeruginosa y A.baumannii está dada por la combinación, al me-nos, de dos mecanismos simultáneos de resisten-cia; el cierre de porinas junto con la producción debetalactamasas son los de mayor relevancia.



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Las instituciones deben crear programas parael manejo adecuado de los antibióticos basados enla epidemiología local y el mecanismo de resistenciabacteriana operante, así como utilizar estrategias parala prevención y el control de la diseminación de estasbacterias con resistencia múltiple. La educación parael uso racional de los antibióticos, el lavado de ma-nos, la implementación de medidas estándar y elcontrol en la formulación, son estrategias que hansido útiles y costo-efectivas para el control de la re-sistencia bacteriana.

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93VOL. 10 - 2, 2006


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