redefina el tratamiento de su xlh con una terapia dirigida...• raquitismo resistente a la vitamina...

Redefina el tratamiento de su XLH con una terapia dirigidaDescubra CRYSVITA, un medicamento recetado que se utiliza para tratar a adultos y niños de 6 meses de edad en adelante, diagnosticados con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (X-linked hypophosphatemia, XLH).

No debe tomar CRYSVITA si:• Toma un suplemento de fosfato oral y/o una forma

específica de suplemento de vitamina D (como calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol).

• Los resultados de sus niveles de fósforo de una muestra de sangre están dentro o por encima del rango normal para la edad.

• Tiene problemas renales.

Aly y Sarah, pacientes adultas

con XLH

Por favor consulte la Información importante de seguridad registrada desde la página 18, y la Información de prescripción completa adjunta.

Cera, una niña con XLH

CRYSVITA es la única terapia aprobada por la FDA que trata la causa subyacente de la XLH

¿Cuál es la información más importante que debe saber acerca de CRYSVITA?

• Algunos pacientes desarrollaron reacciones alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea y urticaria) mientras recibían CRYSVITA. Su médico controlará la aparición de síntomas de una reacción alérgica mientras recibe CRYSVITA.

• Se han informado niveles altos de fósforo en sangre en algunos pacientes que recibieron CRYSVITA. Esto puede estar relacionado con un riesgo de niveles altos de calcio en los riñones. Su médico recogerá muestras para monitorear sus niveles.

• La administración de CRYSVITA puede provocar reacciones en el lugar de la inyección, como urticaria, enrojecimiento de la piel, erupción cutánea, hinchazón, hematomas, dolor y picazon intensa en la piel.

La XLH es una enfermedad en la que el cuerpo no retiene suficiente fósforo, un mineral importante para la salud ósea. CRYSVITA puede ayudar al cuerpo a retener una cantidad normal de fósforo.

Los beneficios y riesgos de CRYSVITA se han estudiado en niños y adultos con XLH.


Una terapia dirigida para la XLH

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¿Qué es la XLH?

¿Qué causa la XLH?La XLH es una enfermedad genética, lo que significa que es causada por una variación en un gen. Esta variación genética se puede heredar, lo que significa que los padres pueden transmitir la XLH a sus hijos. Si usted o su hijo tienen XLH, otras personas de su familia ampliada pueden tenerla también.

Algunos médicos pueden referirse a XLH con otros nombres como: • Raquitismo hipofosfatémico familiar

• Raquitismo genético

• Raquitismo resistente a la vitamina D hipofosfatémico

• Raquitismo resistente a la vitamina D

Casos espontáneos de XLH

Algunos niños nacen con XLH a pesar de que no haya antecedentes familiares aparentes. Esto se denomina un caso espontáneo de XLH y se produce entre el 20% y el 30% de las personas con XLH.

La XLH es una enfermedad rara, progresiva y permanenteLa XLH o hipofosfatemia ligada al cromosoma X afecta la salud de los huesos tanto en niños como en adultos. Las personas con XLH no tienen suficiente fósforo, lo cual es importante para la salud y la función de los huesos, los músculos y los dientes. Tener muy poco fósforo puede hacer que los huesos se vuelvan blandos y débiles con el tiempo.

Si una madre tiene XLH, cada uno de sus hijos tiene una probabilidad

del 50% de heredar la XLH independientemente

del género.

Si un padre tiene XLH, todas sus hijas y ninguno de sus

hijos heredarán la XLH.

Signos y síntomas frecuentes de XLHLos niños y adultos con XLH tienen bajos niveles de fósforo, lo que puede conducir a un ablandamiento y debilitamiento de los huesos llamados raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. Los signos y síntomas de la XLH generalmente comienzan en la infancia y pueden progresar en la edad adulta.

En niños, la XLH provoca:• raquitismo, que puede estimular el dolor y ocasionar anomalías

óseas en las piernas y otros desafíos físicos

• retraso en el crecimiento y baja estatura

En adultos, la XLH provoca:• osteomalacia, que debilita los huesos y hace que se

quiebren fácilmente

• fracturas y pseudofracturas, particularmente en los pies, las piernas y las caderas

• rigidez articular, lo que puede limitar la capacidad de moverse de una persona

Antes de tomar CRYSVITA, informe a su médico acerca de todos sus medicamentos (incluidos los suplementos) y afecciones médicas, teniendo en cuenta si usted:• está tomando fosfato oral y/o vitamina D activa (como calcitriol,

paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol).

• está embarazada, cree que podría estar embarazada o planea quedar embarazada. No hay experiencia suficiente como para saber si CRYSVITA puede dañar a un bebé en gestación. Informe los embarazos a la línea de reporte de Eventos adversos de Kyowa Kirin, Inc. llamando al 1-888-756-8657.

• está lactando o planea lactar. No hay experiencia suficiente como para saber si CRYSVITA pasa a la leche materna. Hable con su médico sobre la mejor opción de alimentar a su bebé mientras reciba CRYSVITA.

Inyección de 10, 20, 30 mg/ml


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Descubra CRYSVITACRYSVITA es la única terapia aprobada por la FDA para el tratamiento de XLH en adultos y niños de 6 meses de edad en adelante, que trata la causa subyacente de la enfermedad.

¿Cuál es el diseño de funcionamiento de CRYSVITA?• Una proteína llamada factor de crecimiento fibroblástico 23

(fibroblast growth factor 23, FGF23) controla el equilibrio de fósforo en el cuerpo.

• Las personas con XLH tienen demasiado FGF23, que hace que pierdan fósforo a través de la orina. Esto causa bajos niveles de fósforo circulando en el torrente sanguíneo, una afección conocida como bajo fósforo sérico o hipofosfatemia.

• CRYSVITA es un anticuerpo que bloquea el FGF23 extra para que los niveles de fósforo puedan volver a la normalidad.

Aumento del FGF23

1. Aumento de la actividad del FGF23 en la XLH

CRYSVITA

3. Fósforo depositado en los huesos

2. CRYSVITA restaura la absorción de fósforo en los riñones

4. Huesos fuertes y saludables

Acerca de CRYSVITA

¿Cómo se administra CRYSVITA?Un proveedor de atención médica administra CRYSVITA como inyección debajo de la piel. El lugar de inyección puede ser la parte superior del brazo, la parte superior del muslo, las nalgas o el estómago.

CRYSVITA tiene un esquema simple de administración de dosis:

La dosis (la cantidad de CRYSVITA que recibe usted o su hijo) se basa en el peso corporal y será determinada por su médico.

En niños, CRYSVITA se administra

cada 2 semanas

En adultos, CRYSVITA se administra

cada 4 semanas

Mientras recibe CRYSVITA, informe a su médico si experimenta:• Una reacción alérgica, como erupción cutánea o urticaria

• Una hinchazón, moretones (hematomas) u otra reacción en el lugar de la inyección

• Aparición o empeoramiento del síndrome de piernas inquietas

Preguntas sobre CRYSVITA

Hable con su médico si tiene alguna pregunta sobre cómo administrar CRYSVITA, incluido el esquema de administración de dosis.



SEMANAS SEMANAS

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8

Por qué CRYSVITA para niñosLos beneficios y riesgos de CRYSVITA se han probado en 3 estudios clínicos de 126 niños con XLH.

Total de niños: 61 | Edades: 1 a 12 años | Duración del tratamiento: 64 semanas

El estudio 1 comparó los efectos de CRYSVITA con la terapia convencional de fosfato oral y vitamina D activa (como calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol o calcifediol).


El estudio 2 identificó la dosis óptima para la eficacia y seguridad de CRYSVITA en niños de 5 a 12 años.


El estudio 3 estableció la seguridad y eficacia de CRYSVITA en niños de 1 a 4 años.

ESTUDIO 1

ESTUDIO 2

ESTUDIO 3

Cera, una niña con XLH

CRYSVITA para Niños

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CRYSVITA puede ayudar a los niños con XLH a:

Aumentar y mantener los niveles de fósforo sérico en el rango normal

Reducir la gravedad y curar el raquitismo

Mejorar el crecimiento

CRYSVITA aumentó y mantuvo los niveles de fósforo sérico dentro del rango normal, en comparación con la terapia convencional.

• En el estudio 1, el fósforo sérico aumentó de 2.4 mg/dl a 3.3 mg/dl en la semana 40 y 3.3 mg/dl en la semana 64 con CRYSVITA; con la terapia convencional, el fósforo sérico aumentó de 2.3 mg/dl a 2.5 mg/dl en las semanas 40 y 64

• En el estudio 2, el fósforo sérico aumentó de 2.4 mg/dl a 3.3 mg/dl en la semana 40 y a 3.4 mg/dl en la semana 64

• En el estudio 3, el fósforo sérico aumentó de 2.5 mg/dl a 3.5 mg/dl en la semana 40

*Los niveles normales de fósforo sérico para este grupo de niños oscilaron entre 3.2 y 6.1 miligramos/decilitro (mg/dl). El rango normal de los niveles de fósforo sérico varía según la edad y el género, y los rangos pueden variar según el laboratorio de pruebas.

En los estudios 1, 2 y 3, el

de los niños que recibieron CRYSVITA alcanzaron aumentos en los niveles de fósforo sérico*100%

No debe tomar CRYSVITA si:• Toma un suplemento de fosfato oral y/o una forma específica

de suplemento de vitamina D (como calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol)

• Sus niveles de fósforo de una muestra de sangre están dentro o por encima del rango normal para la edad

• Tiene problemas renales



10

CRYSVITA condujo a una mayor reducción de la gravedad del raquitismo y un aumento en la curación del raquitismo, en comparación con la terapia convencional.

En el estudio 1, un

de los niños que reciben CRYSVITA

de los niños en terapia convencional lograron una curación sustancial del raquitismo en la semana 40*

6%FRENTE AL

• En el estudio 2: el 69% (18/26) de los niños alcanzaron una curación sustancial del raquitismo en la semana 40

• En el estudio 3: el 100% (13/13) de los niños alcanzaron una curación sustancial del raquitismo en la semana 40

CRYSVITA también demostró mejoras en las anomalías óseas de los miembros inferiores en los estudios 1 y 3.

*La curación sustancial se define como tener una puntuación global de la Impresión radiográfica global de cambio (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) de +2.0.

En el estudio 1, un

de reducción de la gravedad del raquitismo con CRYSVITA

de reducción de la gravedad del raquitismo con terapia convencional en la semana 64

32%FRENTE AL

• En el estudio 2: reducción del 58% en la gravedad del raquitismo en la semana 40 y reducción del 53% en la semana 64 con CRYSVITA

• En el estudio 3: reducción del 59% en la gravedad del raquitismo en la semana 40 con CRYSVITA

CRYSVITA para Niños

Mejoró la gravedad del raquitismo

Mejor curación del raquitismo

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CRYSVITA mejoró el crecimiento, en comparación con la terapia convencional.

Efectos secundarios en niños

Los siguientes efectos secundarios se observaron en el 10% o más de los niños que recibieron tratamiento con CRYSVITA en los 3 estudios:

En el estudio 1, un

de aumento en la puntuación z de altura con CRYSVITA

de aumento de la puntuación z de altura con la terapia convencional*

7% 1%FRENTE AL

• En el estudio 2: CRYSVITA ayudó a aumentar la altura un 11% medida por la puntuación z*

• Fiebre• Reacción en el lugar de la

inyección• Tos• Vómitos• Dolor en los brazos y las

piernas• Dolor de cabeza• Infección dental

• Caries dentales• Diarrea• Disminución de los niveles de

vitamina D• Dolor de muelas• Estreñimiento• Dolor muscular• Erupción• Náuseas

*En el estudio 1, la puntuación z de altura media de pie aumentó de -2.32 a -2.11 mientras recibían CRYSVITA y de -2.05 a -2.03 mientras recibían terapia convencional en la semana 64. En el estudio 2, la puntuación z de altura media de pie aumentó de -1.72 a -1.54 mientras recibían CRYSVITA en la semana 64.



72%

70%

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Por qué CRYSVITA para adultosLos beneficios y riesgos de CRYSVITA se han probado en 2 estudios clínicos de 148 adultos con XLH.

Total de adultos: 134 | Edades: 19 a 66 años | Duración del tratamiento: 48 semanas

El estudio 4 comparó los efectos de CRYSVITA en 68 adultos con los efectos del

placebo en 66 adultos durante 24 semanas, y luego ambos grupos recibieron

CRYSVITA hasta la semana 48.

Total de adultos: 14 | Edades: 25 a 52 años | Duración del tratamiento: 64 semanas

El estudio 5 evaluó los efectos de CRYSVITA en la curación de la osteomalacia.

ESTUDIO 4

ESTUDIO 5

Sarah, un adulto con XLH

CRYSVITA para Adultos

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CRYSVITA puede ayudar a los adultos con XLH a:

Aumentar y mantener los niveles de fósforo sérico en el rango normal

Consolidar fracturas y curar la osteomalacia

Mejorar la rigidez articular informada por el paciente

CRYSVITA aumentó el porcentaje de adultos que alcanzaron los niveles de fósforo sérico en el rango normal.

• Los niveles de fósforo sérico se mantuvieron durante la semana 48*

*Los niveles normales de fósforo sérico para este grupo de adultos oscilaron entre 2.5 y 4.5 miligramos/decilitro (mg/dl). El rango normal de fósforo sérico varía según la edad y el género.

En el estudio 4, un

de los adultos que recibieron CRYSVITA habían aumentado los niveles séricos de fósforo

de los adultos que recibieron placeboen la semana 24

94% 8%FRENTE AL


• Una hinchazón, hematomas (moretones) u otra reacción en el lugar de la inyección




14

CRYSVITA consolidó un porcentaje mayor de fracturas que el placebo.

CRYSVITA ayudó a sanar la osteomalacia, un ablandamiento de los huesos que indica una mala calidad ósea.

En el estudio 4, un

En el estudio 5, un

de fracturas consolidadas con CRYSVITA

de adultos que recibían CRYSVITA mostraron una curación de osteomalacia en la semana 48

de fracturas consolidadas con placebo en la semana 24

8%FRENTE AL

• Se observó una consolidación continua de las fracturas durante la semana 48 en adultos que continuaron recibiendo CRYSVITA y en adultos que cambiaron de placebo a CRYSVITA

CRYSVITA para Adultos

15

CRYSVITA mejoró la rigidez articular informada por el paciente.

En el estudio 4, un

de disminución de la rigidez articular con CRYSVITA

de aumento de la rigidez articular con placebo* en la semana 24

12% 1%FRENTE AL

• No se observó una diferencia significativa entre CRYSVITA y placebo en la intensidad del dolor o la función física informada por el paciente

*CRYSVITA mostró mejoría respecto al valor inicial (-7.9), en comparación con placebo (+0.3) en la puntuación de gravedad de rigidez (rango 0 a 100; las puntuaciones más bajas reflejan mejoría de los síntomas).

Efectos secundarios en adultos

Se observaron los siguientes efectos adversos en más del 5% de los adultos que fueron tratados con CRYSVITA cada 4 semanas y en al menos 2 adultos más que con placebo en las primeras 24 semanas del estudio 4:

El estrechamiento de los espacios dentro de la columna vertebral es frecuente en adultos con XLH, y se ha informado presión sobre la médula espinal en adultos que toman CRYSVITA. Se desconoce si la administración de CRYSVITA empeora el estrechamiento de los espacios dentro de la columna vertebral o la presión sobre la médula espinal.

• Dolor de espalda• Dolor de cabeza• Infección dental• Síndrome de piernas inquietas• Disminución de los niveles de

vitamina D

• Mareos• Estreñimiento• Espasmos musculares• Aumento de los niveles de

fósforo en sangre



43%

71%

16

Preparación para el tratamiento con CRYSVITAExiste una serie de cosas que usted puede hacer para prepararse para

recibir el tratamiento con CRYSVITA. Si tiene alguna pregunta para su médico, es mejor que se la haga antes de que usted o su hijo empiecen el tratamiento. Posibles preguntas pueden incluir:

• ¿Por qué recomienda CRYSVITA?

• ¿Soy yo (o mi hijo) un buen candidato para recibir CRYSVITA?

• ¿Cuáles son los posibles beneficios de iniciar el tratamiento con CRYSVITA?

• ¿Cómo afectará el tratamiento a mi enfermedad (o a la de mi hijo)?

• ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de CRYSVITA? ¿Puede ayudarme a manejar esos efectos secundarios?

También debe estar preparado para proporcionar información sobre

usted o los antecedentes médicos recientes de su hijo, como por ejemplo:

• Medicamentos, vitaminas y suplementos actuales

• Si está embarazada o planea quedar embarazada

• Diagnósticos adicionales u otros problemas médicos

• Cirugías previas

• Alergias

No debe tomar CRYSVITA si:• Toma un suplemento de fosfato oral y/o una forma específica

de suplemento de vitamina D (como calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol)

• Sus niveles de fósforo de una muestra de sangre están dentro o por encima del rango normal para la edad

• Tiene problemas renales

Pregunte a su médico si CRYSVITA puede ser adecuado para usted o su hijo

Hable con su médico si tiene alguna pregunta o inquietud acerca de cómo administrar CRYSVITA y cómo gestionar su plan de tratamiento.

Comenzar a recibir CRYSVITA

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Qué esperar en sus citas de CRYSVITAPuede tardar algún tiempo en acostumbrarse a comenzar con cualquier nuevo medicamento.

Antes de tomar CRYSVITA, su proveedor de atención médica tomará una muestra de sangre para medir su nivel de fósforo sérico. Una vez que comience el tratamiento con CRYSVITA, continuarán controlando los niveles séricos de fósforo y podrán ajustar su dosis de CRYSVITA según sea necesario.

Mantenerse al díaEs importante mantenerse al día con su plan de tratamiento, así que asegúrese de lo siguiente:

• Asista a sus citas programadas para las inyecciones de CRYSVITA

• Marque sus citas en un calendario o planificador, o guárdelas en su teléfono

• Establezca recordatorios para sus citas

Su médico también puede proporcionarle una tarjeta de citas de CRYSVITA para tener un registro de las próximas fechas.

Un proveedor de atención médica administra CRYSVITA. Esto puede realizarse en un consultorio médico o en su hogar. (Hable con su Guía UltraCare para ver si la inyección domiciliaria es una opción para usted o su hijo y si está cubierta por su seguro).

Después de la inyección, el proveedor de atención médica podría monitorearlo a usted o a su hijo durante un corto período de tiempo después de recibir el tratamiento.

Hable con su proveedor de atención médica si tiene alguna pregunta o inquietud acerca del proceso de inyección.



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Información de seguridad importante No debe tomar CRYSVITA si:• Toma un suplemento de fosfato oral y/o una forma específica de

suplemento de vitamina D (como calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol).

• Sus niveles de fósforo de una muestra de sangre están dentro o por encima del rango normal para la edad.

• Tiene problemas renales. ¿Cuál es la información más importante que debe saber acerca de CRYSVITA?• Algunos pacientes desarrollaron reacciones alérgicas (por ejemplo,

erupción cutánea y urticaria) mientras recibían CRYSVITA. Su médico controlará la aparición de síntomas de una reacción alérgica mientras recibe CRYSVITA.

• Se han informado niveles altos de fósforo en sangre en algunos pacientes que recibieron CRYSVITA. Esto puede estar relacionado con un riesgo de niveles altos de calcio en los riñones. Su médico recogerá muestras para monitorear sus niveles.

• La administración de CRYSVITA puede provocar reacciones en el lugar de la inyección, como urticaria, enrojecimiento de la piel, erupción cutánea, hinchazón, hematomas, dolor y picazon intensa en la piel.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de CRYSVITA?• Las reacciones adversas que se observaron en niños con XLH son:

Información importante de seguridad

– Fiebre– Reacción en el lugar de la

inyección– Tos– Vómitos– Dolor en los brazos y las

piernas– Dolor de cabeza– Infección dental– Caries dentales

– Diarrea– Disminución de los niveles de

vitamina D– Dolor de muelas– Estreñimiento– Dolor muscular– Erupción– Mareos– Náuseas

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• Las reacciones adversas que se observaron en adultos con XLH son:



– Dolor de espalda– Dolor de cabeza– Infección dental– Síndrome de piernas inquietas– Disminución de los niveles de

vitamina D

– Mareos– Espasmos musculares– Estreñimiento– Aumento de los niveles de

fósforo en sangre

• El estrechamiento de los espacios dentro de la columna vertebral es frecuente en adultos con XLH, y se ha informado presión sobre la médula espinal en adultos que toman CRYSVITA. Se desconoce si la administración de CRYSVITA empeora el estrechamiento de los espacios dentro de la columna vertebral o la presión sobre la médula espinal.

Antes de tomar CRYSVITA, informe a su médico acerca de todos sus medicamentos (incluidos los suplementos) y afecciones médicas, incluyendo si usted:• está tomando fosfato oral y/o vitamina D activa (como calcitriol,

paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol).

• está embarazada, cree que podría estar embarazada o planea quedar embarazada. No hay experiencia suficiente como para saber si CRYSVITA puede dañar a un bebé en gestación. Informe los embarazos a la línea de presentación de informes de Eventos adversos de Kyowa Kirin, Inc. llamando al 1-888-756-8657.

• está amamantando o planea amamantar. No hay experiencia suficiente como para saber si CRYSVITA pasa a la leche materna. Hable con su médico acerca de cuál es la mejor forma de alimentar a su bebé mientras reciba CRYSVITA.


• Una erupción cutánea, hinchazón, moretones u otra reacción en el lugar de la inyección


Estos no son todos los posibles efectos secundarios de CRYSVITA. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico acerca de los efectos secundarios.

Usted puede informar los efectos secundarios a la Administración de Medicamentos y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) al (800) FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch. También puede informar los efectos secundarios a Kyowa Kirin, Inc. al 1-888-756-8657.

Reciba asistencia del paciente para acceder a CRYSVITA con UltraCare®Ultragenyx está comprometido con los pacientes con enfermedades raras, por lo que hemos creado UltraCare, un conjunto de servicios diseñados para ayudarlo a acceder a CRYSVITA.

Nuestros guías UltraCare son profesionales experimentados a quienes les apasiona apoyarlo en cada paso. Pueden ayudarlo a:

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Aly, una adulta con XLH

© 2020 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Todos los derechos reservados. CRYSVITA es una marca comercial registrada de Kyowa Kirin Co., Ltd.MRCP-KRN23-00865 04/2020

Es hora de redefinir su tratamiento de XLH con CRYSVITA

crysvita.com

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ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar CRYSVITA de forma segura y eficaz. Consultar la información de prescripción completa para CRYSVITA. CRYSVITA® (burosumab-twza) inyección, para uso subcutáneo Aprobación inicial en EE. UU.: 2018

-------------------------CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES-------- Indicaciones y uso (1) 6/2020 Posología y administración, osteomalacia inducida por tumor (2.4, 2.5) 6/2020 Posología y administración, suplemento de 25-hidroxi vitamina D (2.7) 9/2019

-----------------------------INDICACIONES Y USO-------------------------- CRYSVITA es un anticuerpo que bloquea el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) indicado para: • El tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (X-linked

hypophosphatemia, XLH) en pacientes adultos y pediátricos de 6 meses o más. (1.1)

• El tratamiento de la hipofosfatemia relacionada con el FGF23 en la osteomalacia inducida por tumor (tumor-induced osteomalacia, TIO) asociado con tumores mesenquimales fosfatúricos que no se pueden extirpar ni localizar de forma curativa en pacientes adultos y pediátricos de 2 años o más. (1.2)

------------------------POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN---------------------- Solo para uso por vía subcutánea (2) • Pacientes pediátricos con XLH (de 6 meses o más):

o Para pacientes que pesan menos de 10 kg, el régimen de administración de dosis inicial es de 1 mg/kg de peso corporal redondeada a 1 mg más cercano, administrada cada dos semanas. (2.2)

o Para pacientes que pesan 10 kg o más, el régimen de administración de dosis inicial es de 0.8 mg/kg de peso corporal redondeada a los 10 mg más cercanos, administrada cada dos semanas. La dosis inicial mínima es de 10 mg hasta una dosis máxima de 90 mg. (2.2)

La dosis puede aumentarse hasta aproximadamente 2 mg/kg (máximo de 90 mg), administrada cada dos semanas con el fin de lograr un nivel normal de fósforo sérico. (2.2)

• Pacientes adultos con XLH: El régimen de administración de dosis es de 1 mg/kg de peso corporal redondeada a los 10 mg más cercanos hasta una dosis máxima de 90 mg, administrada cada 4 semanas. (2.3)

• Pacientes pediátricos con TIO (de 2 años o más): La dosis inicial es de 0.4 mg/kg de peso corporal redondeada a los 10 mg más cercanos, administrada cada 2 semanas. La dosis puede aumentarse hasta 2 mg/kg, sin exceder los 180 mg, administrados cada dos semanas. (2.4)

• Pacientes adultos con TIO: La dosis inicial es de 0.5 mg/kg cada cuatro semanas. La dosis puede aumentarse hasta 2 mg/kg, sin exceder los 180 mg, administrados cada dos semanas. (2.5)

---------VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y CONCENTRACIONES--------Inyección: 10 mg/ml, 20 mg/ml o 30 mg/ml en un vial de dosis única. (3) -------------------------------CONTRAINDICACIONES---------------------------- • Con fosfato oral o análogos de la vitamina D activa. (4) • Cuando el fósforo sérico está dentro o por encima del rango normal para

la edad. (4) • En pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal. (4) ------------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES------------------- • Hipersensibilidad: Suspender CRYSVITA si se producen reacciones por

hipersensibilidad graves e iniciar el tratamiento médico adecuado. (5.1) • Hiperfosfatemia y riesgo de nefrocalcinosis: Para los pacientes que ya

toman CRYSVITA, la interrupción y/o la reducción de la dosis pueden ser necesarias en función de los niveles de fósforo sérico de un paciente. (5.2, 6.1)

• Reacciones en el lugar de la inyección: La administración de CRYSVITA puede producir reacciones locales en el lugar de la inyección. Interrumpir CRYSVITA en caso de reacciones graves en el lugar de la inyección y administrar el tratamiento médico adecuado. (5.3, 6.1)

-------------------------------REACCIONES ADVERSAS-------------------------- • Las reacciones adversas más frecuentes (≥25 % en el grupo de

CRYSVITA y > en el grupo de control activo) en pacientes pediátricos con XLH son: pirexia, reacción en el lugar de la inyección, tos, vómitos, dolor en las extremidades, dolor de cabeza, absceso dental, caries dental. (6.1)

• Las reacciones adversas más frecuentes (>5 % y en al menos 2 pacientes más que placebo) en pacientes adultos con XLH son: dolor de espalda, dolor de cabeza, infección dental, síndrome de piernas inquietas, disminución de la vitamina D, mareos, estreñimiento, espasmos musculares, aumento del fósforo en sangre. (6.1)

• Las reacciones adversas más frecuentes (>10 %) en los pacientes con TIO son: absceso dental, espasmos musculares, mareos, estreñimiento, reacción en el lugar de la inyección, erupción cutánea y dolor de cabeza. (6.1)

Para informar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, póngase en contacto con Kyowa Kirin, Inc. llamando al 1-888-756-8657 o con la FDA llamando al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch. Consulte la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE en la sección 17 Revisado: 06/2020

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO* 1 INDICACIONES Y USO

1.1 Hipofosfatemia ligada al cromosoma X 1.2 Osteomalacia inducida por tumor

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Información importante sobre posología y administración

2.2 Pacientes pediátricos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (de 6 meses a menos de 18 años)

2.3 Pacientes adultos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (de 18 años o más)

2.4 Pacientes pediátricos con osteomalacia inducida por tumor (de 2 a menos de 18 años)

2.5 Pacientes adultos con osteomalacia inducida por tumor (de 18 años o más)

2.6 Omisión de dosis 2.7 Suplementos de 25-hidroxi vitamina D

2.8 Consideraciones generales para la administración subcutánea 3 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Hipersensibilidad 5.2 Hiperfosfatemia y riesgo de nefrocalcinosis 5.3 Reacciones en el lugar de la inyección 6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clínicos 6.2 Inmunogenicidad 6.3 Experiencia posterior a la comercialización

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Fosfato oral y análogos de la vitamina D activa

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.2 Lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia renal

10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 13.2 Toxicología y/o farmacología en animales

14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Hipofosfatemia ligada al cromosoma X pediátrica

14.2 Hipofosfatemia ligada al cromosoma X en adultos 14.3 Osteomalacia inducida por tumor 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE * No se enumeran las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa

2

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USO 1.1 Hipofosfatemia ligada al cromosoma X

CRYSVITA está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) en pacientes adultos y pediátricos de 6 meses o más.

1.2 Osteomalacia inducida por tumor CRYSVITA está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia relacionada con el factor de crecimiento FGF23 en la osteomalacia inducida por tumor (TIO) asociado con tumores mesenquimales fosfatúricos que no se pueden extirpar ni localizar de forma curativa en pacientes adultos y pediátricos de 2 años o más.

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Información importante sobre posología y administración

Suspender el fosfato oral o los análogos de la vitamina D activa (p. ej., calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol) 1 semana antes del inicio del tratamiento [ver Contraindicaciones (4)].

La concentración de fósforo sérico en ayunas debe estar por debajo del rango de referencia para la edad antes del inicio del tratamiento [ver Contraindicaciones (4)].

CRYSVITA se administra mediante inyección subcutánea y debe administrarla un proveedor de atención médica.

El volumen máximo de CRYSVITA por inyección es de 1.5 ml. Si se requieren varias inyecciones, deben administrarse en diferentes lugares de inyección.

2.2 Pacientes pediátricos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (de 6 meses a menos de 18 años)

Para pacientes que pesan menos de 10 kg, la dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal redondeada a 1 mg más cercano, administrada cada dos semanas.

Para pacientes que pesan más de 10 kg el régimen de administración de dosis inicial recomendado es de 0.8 mg/kg de peso corporal redondeados a los 10 mg más cercanos, administrada cada dos semanas. La dosis inicial mínima es de 10 mg hasta una dosis máxima de 90 mg.

Después de iniciar el tratamiento con CRYSVITA, se debe medir el fósforo sérico en ayunas cada 4 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y, a partir de entonces, según corresponda. Si el fósforo sérico está por encima del límite inferior del rango de referencia para la edad y por debajo de 5 mg/dl, continuar el tratamiento con la misma dosis. Siga el siguiente esquema de ajuste de la dosis para que el fósforo sérico se mantenga dentro del rango de referencia para la edad.

Ajuste de la dosis

Volver a evaluar el nivel de fósforo sérico en ayunas 4 semanas después del ajuste de la dosis.

3

No ajustar la dosis de CRYSVITA con una frecuencia mayor que cada 4 semanas.

Aumento de la dosis:

Para los pacientes que pesan menos de 10 kg, si el fósforo sérico está por debajo del rango de referencia para la edad, la dosis puede aumentarse a 1.5 mg/kg, redondeada a 1 mg más cercano, administrada cada dos semanas. Si se necesitan aumentos adicionales de la dosis, la dosis puede aumentarse a la dosis máxima de 2 mg/kg, redondeada a 1 mg más cercano, administrada cada dos semanas.

Para los pacientes que pesan 10 kg o más, si el fósforo sérico está por debajo del rango de referencia para la edad, la dosis puede incrementarse de forma escalonada hasta aproximadamente 2 mg/kg, administrada cada dos semanas (dosis máxima de 90 mg) de acuerdo con el esquema de administración de dosis que se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Esquema de administración de dosis pediátrica para XLH para aumento escalonado de la dosis para pacientes que pesan 10 kg o más

Peso corporal (kg) Dosis inicial (mg) Aumento de la primera dosis a (mg)

Aumento de la segunda dosis a (mg)

10 a 14 10 15 20 15 a 18 10 20 30 19 a 31 20 30 40 32 a 43 30 40 60 44 a 56 40 60 80 57 a 68 50 70 90 69 a 80 60 90 90 81 a 93 70 90 90 94 a 105 80 90 90

106 o más 90 90 90

Reducción de la dosis: Si el fósforo sérico es superior a 5 mg/dl, suspender la siguiente dosis y volver a evaluar el nivel de fósforo en suero en 4 semanas. El paciente debe tener niveles de fósforo sérico por debajo del rango de referencia para la edad para reiniciar el CRYSVITA. Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango de referencia para la edad, se puede reiniciar el tratamiento. Para pacientes que pesan menos de 10 kg, reiniciar CRYSVITA con una dosis 0.5 mg/kg de peso corporal redondeada a 1 mg más cercano, administrada cada dos semanas. Para los pacientes que pesan 10 kg o más, reiniciar CRYSVITA según el esquema de administración de dosis que se muestra en la Tabla 2. Tabla 2: Esquema de administración de dosis pediátrica para XLH para el reinicio del

tratamiento en pacientes que pesan 10 kg o más Dosis anterior (mg) Dosis de reinicio (mg)

10 5 15 10 20 10 30 10 40 20 50 20 60 30 70 30 80 40 90 40

4

Después de una reducción de la dosis, volver a evaluar el nivel de fósforo sérico 4 semanas después del ajuste de la dosis. Si el nivel permanece por debajo del rango de referencia para la edad después de la dosis de reinicio, se puede ajustar la dosis según se indica en el aumento de dosis.

2.3 Pacientes adultos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (de 18 años o más)

El régimen de administración de dosis recomendado para adultos es de 1 mg/kg de peso corporal redondeada a los 10 mg más cercanos hasta una dosis máxima de 90 mg, administrada cada 4 semanas.

Después de iniciar el tratamiento con CRYSVITA, evaluar el nivel de fósforo sérico en ayunas mensualmente, medido 2 semanas después de la dosis durante los primeros 3 meses de tratamiento y, a partir de entonces, según corresponda. Si el fósforo sérico está dentro del rango normal, continuar con la misma dosis.

Reducción de la dosis



Si el fósforo sérico es superior al rango normal, suspender la siguiente dosis y volver a evaluar el nivel de fósforo sérico después de 4 semanas. El paciente debe tener niveles de fósforo sérico por debajo del rango de normal para reiniciar el tratamiento con CRYSVITA. Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango normal, el tratamiento se puede reiniciar aproximadamente a mitad de la dosis inicial hasta una dosis máxima de 40 mg cada 4 semanas según el esquema de administración que se muestra en la Tabla 3. Volver a evaluar el fósforo sérico 2 semanas después de cualquier cambio en la dosis.

Tabla 3: Esquema de administración de dosis para adultos con XLH para el reinicio del tratamiento

Dosis anterior (mg) Dosis de reinicio (mg) 40 20 50 20 60 30 70 30

80 o más 40 2.4 Pacientes pediátricos con osteomalacia inducida por tumor (de 2 a menos de 18 años) La dosis inicial recomendada para pacientes pediátricos es de 0.4 mg/kg de peso corporal, administrada cada 2 semanas, redondeada a los 10 mg más cercanos hasta una dosis máxima de 2 mg/kg, sin exceder los 180 mg, administrada cada 2 semanas.

Después de iniciar el tratamiento con CRYSVITA, evaluar el nivel de fósforo sérico en ayunas mensualmente, medido 2 semanas después de la dosis durante los primeros 3 meses de tratamiento y, a partir de entonces, según corresponda. Si el fósforo sérico está dentro del rango de referencia para la edad, continuar con la misma dosis. Seguir el siguiente esquema de ajuste de la dosis para que el fósforo sérico se mantenga dentro del rango de referencia para la edad.

5

Ajuste de la dosis



Aumento de la dosis

Si el fósforo sérico está por debajo del rango de referencia para la edad, se deberá ajustar la dosis de acuerdo con la Tabla 4 hasta la dosis máxima de 2 mg/kg cada 2 semanas. La dosis máxima no debe exceder los 180 mg.

Tabla 4: Esquema de administración de dosis pediátrica para TIO para aumento escalonado de la dosis para pacientes que pesan 10 kg o más

Peso corporal (kg)

Dosis inicial (mg) Primera dosis Aumento a

(mg)

Aumento de la segunda dosis a

(mg)

Tercera dosisa Aumento a

(mg) 10 a 14 5 10 15 20 15 a 18 5 10 20 25 19 a 31 10 20 25 30 32 a 43 10 30 40 50 44 a 56 20 40 50 70 57 a 68 20 50 70 90 69 a 80 30 60 80 100 81 a 93 30 70 100 120 94 a 105 40 80 110 140

106 o más 40 90 130 160

a La tabla muestra un aumento de la dosis de hasta 1.5 mg/kg. El médico debe calcular los aumentos adicionales de la dosis hasta un máximo de 2 mg/kg, sin exceder los 180 mg, administrados cada 2 semanas.


Si el fósforo sérico es superior al rango de referencia para la edad, suspender la siguiente dosis y volver a evaluar el nivel de fósforo sérico en 4 semanas. El paciente debe tener niveles de fósforo sérico por debajo del rango de referencia para la edad para reiniciar el CRYSVITA. Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango de referencia para la edad, el tratamiento puede reiniciarse aproximadamente a mitad de la dosis inicial, hasta una dosis máxima de 180 mg administrados cada 2 semanas para pacientes pediátricos. Después de una reducción de la dosis, volver a evaluar el nivel de fósforo sérico 4 semanas después del ajuste de la dosis. Si el nivel permanece por debajo del rango de referencia para la edad después de la dosis de reinicio, se puede ajustar la dosis según se indica en la Tabla 4.

Interrupción de la dosis

Si un paciente se somete al tratamiento del tumor subyacente (es decir, extirpación quirúrgica o radioterapia) debe interrumpirse el tratamiento con CRYSVITA y volverse a evaluar el fósforo sérico después de haber completado el tratamiento. La dosis de CRYSVITA debe reiniciarse a la dosis inicial del paciente si el fósforo sérico se mantiene por debajo del límite inferior del intervalo normal. Seguir el esquema de ajuste de la dosis conforme la Tabla 4 para mantener el nivel de fósforo sérico dentro del rango de referencia para la edad.

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2.5 Pacientes adultos con osteomalacia inducida por tumor (de 18 años o más)

La dosis inicial recomendada para adultos es de 0.5 mg/kg de peso corporal, administrada cada 4 semanas, redondeada a los 10 mg más cercanos hasta una dosis máxima de 2 mg/kg, sin exceder los 180 mg, administrada cada 2 semanas.

Después de iniciar el tratamiento con CRYSVITA, evaluar el nivel de fósforo sérico en ayunas mensualmente, medido 2 semanas después de la dosis durante los primeros 3 meses de tratamiento y, a partir de entonces, según corresponda. Si el fósforo sérico está dentro del rango normal, continuar con la misma dosis. Seguir el siguiente esquema de ajuste de la dosis para mantener el fósforo sérico dentro del rango de referencia.

Ajuste de la dosis



Aumento de la dosis

Si el fósforo sérico está por debajo del rango normal, se deberá ajustar la dosis de acuerdo con la Tabla 5 hasta la dosis máxima de 2 mg/kg sin exceder los 180 mg, administrada cada 2 semanas. Para aquellas personas que no alcancen un nivel de fósforo sérico mayor que el límite inferior del rango normal, los médicos pueden considerar la opción de dividir la dosis total administrada cada 4 semanas y administrarla cada 2 semanas. Tabla 5: Esquema de administración de dosis para TIO* para el aumento gradual de la dosis**

para adultos (de 18 años o más) Dosis inicial Aumento de la

primera dosis***

Aumento de la segunda

dosis***

Aumento de la tercera dosis***

Aumento de la cuarta

dosis

Aumento de la quinta dosis

(dosis máxima) Si el nivel de

fósforo sérico al

cabo de 2 semanas

después del ajuste de la dosis está por debajo del límite

inferior del intervalo normal

0.5 mg/kg cada

4 semanas

Aumentar a:

1 mg/kg cada 4

semanas

O

0.5 mg/kg cada 2 semanas

Aumentar a:

1.5 mg/kg cada 4

semanas****

O

0.75 mg/kg cada 2

semanas

Aumentar a:

2 mg/kg cada 4

semanas****

O

1 mg/kg cada 2 semanas

Aumentar a:

1.5 mg/kg sin exceder los

180 mg cada 2 semanas

Aumentar a:

2 mg/kg sin exceder los

180 mg cada 2 semanas

*Redondeado a los 10 mg más cercanos.

**No ajustar la dosis de CRYSVITA con una frecuencia mayor que cada 4 semanas.

*** Para aquellas personas que no alcancen un nivel de fósforo sérico mayor que el límite inferior del rango normal, los médicos pueden considerar la opción de dividir la dosis total administrada cada 4 semanas y administrarla cada 2 semanas.

**** En pacientes con peso corporal elevado, si la dosis calculada es superior a 180 mg cada 4 semanas, se debe dividir la dosis y administrarla cada 2 semanas.

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Si el fósforo sérico es superior al rango normal, suspender la siguiente dosis y volver a evaluar el nivel de fósforo sérico después de 4 semanas. El paciente debe tener niveles séricos de fósforo por debajo del rango de referencia para reiniciar el tratamiento con CRYSVITA. Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango de referencia, el tratamiento puede reiniciarse aproximadamente a mitad de la dosis inicial, hasta una dosis máxima de 180 mg administrada cada 2 semanas para pacientes adultos. Después de una reducción de la dosis, volver a evaluar el nivel de fósforo sérico 2 semanas después del ajuste de la dosis. Si el nivel permanece por debajo del rango de referencia después de la dosis de reinicio, se puede ajustar la dosis según se indica en la Tabla 5.

Interrupción de la dosis

Si un paciente se somete al tratamiento del tumor subyacente (es decir, extirpación quirúrgica o radioterapia) debe interrumpirse el tratamiento con CRYSVITA y volverse a evaluar el fósforo sérico después de haber completado el tratamiento. La dosis de CRYSVITA debe reiniciarse a la dosis inicial del paciente si el fósforo sérico se mantiene por debajo del límite inferior del intervalo normal. Seguir el esquema de ajuste de dosis conforme la Tabla 5 para mantener el nivel de fósforo sérico dentro del rango de referencia. 2.6 Omisión de dosis

Si un paciente omite una dosis, debe reanudar CRYSVITA lo antes posible a la dosis indicada. Para evitar las omisiones de dosis, los tratamientos pueden administrarse 3 días antes o después de la fecha de tratamiento programada.

2.7 Suplemento de 25-hidroxi vitamina D Supervisar los niveles de 25-hidroxi vitamina D. Complementar con colecalciferol o ergocalciferol para mantener niveles de 25-hidroxi vitamina D en el rango normal para la edad. No administrar análogos de la vitamina D activa durante el tratamiento con CRYSVITA [ver Contraindicaciones (4)]. 2.8 Consideraciones generales para la administración subcutánea

Las zonas de inyección deben alternarse con cada inyección administrada en un lugar anatómico distinto (parte superior de los brazos, parte superior de los muslos, nalgas o cualquier cuadrante del abdomen) que la inyección anterior. No inyectar en lunares, cicatrices o zonas en las que la piel esté sensible, con moretones, enrojecida, dura o no intacta. Si una dosis administrada en un día de dosificación requiere varios viales de CRYSVITA, se puede combinar el contenido de dos viales para la inyección. El volumen máximo de CRYSVITA por inyección es de 1.5 ml. Si se requieren varias inyecciones en un día de administración de dosis determinado, adminístrelas en diferentes lugares de inyección. Supervisar para detectar signos de reacciones [Ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Inspeccionar visualmente CRYSVITA para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de la administración. CRYSVITA es una solución estéril, sin conservantes, de transparente a ligeramente opalescente e incolora a marrón amarillento pálido para inyección subcutánea. No utilizar si la solución está descolorida o turbia o si la solución contiene partículas o partículas extrañas.

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3 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y CONCENTRACIONES

Inyección: 10 mg/ml, 20 mg/ml, o 30 mg/ml de solución transparente a ligeramente opalescente e incoloro a marrón amarillento pálido en un vial de dosis única.

4 CONTRAINDICACIONES

CRYSVITA está contraindicado:

• En uso concomitante con fosfato oral o análogos de la vitamina D activa (p. ej., calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol, calcifediol) debido al riesgo de hiperfosfatemia [ver Advertencias y precauciones (5.2) e Interacciones farmacológicas (7.1)].

• Cuando el fósforo sérico está dentro o por encima del rango normal para la edad [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

• En pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal porque estas afecciones se asocian con un metabolismo mineral anómalo [ver Uso en población específica (8.6)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Hipersensibilidad

Se han informado reacciones por hipersensibilidad (p. ej., erupción cutánea, urticaria) en pacientes en tratamiento con CRYSVITA. Interrumpir CRYSVITA si se producen reacciones por hipersensibilidad graves e iniciar el tratamiento médico adecuado [ver Reacciones adversas (6.1)].

5.2 Hiperfosfatemia y riesgo de nefrocalcinosis

Los aumentos en el fósforo sérico por encima del límite superior de lo normal pueden asociarse con un aumento del riesgo de nefrocalcinosis. Para los pacientes que ya toman CRYSVITA, la interrupción y/o la reducción de la dosis pueden ser necesarias en función de los niveles de fósforo sérico de un paciente. Los pacientes con osteomalacia inducida por tumor que se sometan a tratamiento del tumor subyacente deben interrumpir la administración y ajustarla para evitar la hiperfosfatemia [ver Posología y administración (2) y Reacciones adversas (6.1)].

5.3 Reacciones en el lugar de la inyección

La administración de CRYSVITA puede producir reacciones locales en el lugar de la inyección. Interrumpir CRYSVITA en caso de reacciones graves en el lugar de la inyección y administrar el tratamiento médico adecuado [ver Reacciones adversas (6.1)].

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se describen a continuación y en otras partes de la ficha técnica:

• Hipersensibilidad [ver Advertencias y precauciones (5.1)] • Hiperfosfatemia y riesgo de nefrocalcinosis [ver Advertencias y precauciones (5.2)] • Reacciones en el lugar de la inyección [ver Advertencias y precauciones (5.3)] 6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente

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con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con XLH

Se estudió CRYSVITA en tres estudios pediátricos de XLH. El estudio 1 es un estudio de fase III, abierto, aleatorizado en pacientes con XLH de 1 a 12 años, que fueron aleatorizados al tratamiento con CRYSVITA o al tratamiento con control activo de fosfato oral y vitamina D activa (CRYSVITA N = 29, control activo N = 32). El estudio 2 es un estudio de fase II, abierto en pacientes con XLH de 5 a 12 años (N = 52). El estudio 3 es un estudio de fase II, abierto en pacientes con XLH de 1 a menos de 5 años (N = 13). En general, la población de pacientes fue de 1 a 12 años (media de edad: 7.0 años), 49 % varones y 88 % blancos.

En el estudio 1, los pacientes aleatorizados a CRYSVITA recibieron una dosis media de 0.90 mg/kg aproximadamente (rango de 0.8-1.2 mg/kg) cada 2 semanas. Todos los pacientes de este grupo y el grupo de control activo completaron 64 semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas que se produjeron en ≥10 % de los sujetos del grupo de CRYSVITA, con una mayor frecuencia que en los sujetos del grupo de control activo, durante el periodo de tratamiento de 64 semanas del estudio 1 se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Reacciones adversas informadas en el 10 % o más de los pacientes pediátricos tratados con CRYSVITA y con mayor frecuencia que el grupo de control activo en el estudio 1

Reacción adversa CRYSVITA

(N = 29) n (%)

Control activo (N = 32)

n (%) Pirexia 16 (55) 6 (19) Reacción en el lugar de la inyección1 15 (52) 0 (0) Tos2 15 (52) 6 (19) Vómitos 12 (41) 8 (25) Dolor en las extremidades 11 (38) 10 (31) Dolor de cabeza 10 (34) 6 (19) Absceso dental3 10 (34) 4 (13) Caries dental 9 (31) 2 (6) Diarrea 7 (24) 2 (6) Disminución de la vitamina D4 7 (24) 1 (3) Estreñimiento 5 (17) 0 (0) Erupción cutánea5 4 (14) 2 (6) Náuseas 3 (10) 1 (3)

n = número de pacientes con un evento; N = número total de pacientes que recibieron al menos una dosis de CRYSVITA o control activo 1 La reacción en el lugar de la inyección incluye: reacción en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, hinchazón en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, erupción en el lugar de inyección, moretón en el lugar de inyección, cambio de color en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección, hematoma en el lugar de inyección, hemorragia en el lugar de inyección, induración en el lugar de inyección, mácula en el lugar de inyección y urticaria en el lugar de inyección. 2 La tos incluye: tos y tos productiva. 3 El absceso dental incluye: absceso dental, infección dental, dolor de muelas. 4 La disminución de la vitamina D incluye: deficiencia de vitamina D, disminución de la concentración de 25-hidroxicolecalciferol en sangre y disminución de la vitamina D.

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5 La erupción cutánea incluye: erupción cutánea, erupción pruriginosa, erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción generalizada y erupción pustulosa.

En el estudio 2, 26 de los pacientes recibieron CRYSVITA a una dosis media de 1.05 mg/kg (rango de 0.4 a 2.0 mg/kg) cada 2 semanas en la Semana 64; los otros 26 pacientes recibieron CRYSVITA cada 4 semanas. La duración media de la exposición en el estudio 2 fue de 124 semanas. En el estudio 3, los pacientes recibieron CRYSVITA a una dosis media de 0.90 mg/kg (rango de 0.8 a 1.2 mg/kg) cada 2 semanas en la Semana 40. La duración media de la exposición en el estudio 3 fue de 45 semanas. Se muestran las reacciones adversas que se produjeron en más del 10 % de los pacientes tratados con CRYSVITA de los estudios 2 y 3 en la Tabla 7. Tabla 7: Reacciones adversas informadas en más del 10 % de los pacientes pediátricos

que recibieron CRYSVITA en los estudios 2 y 3

Reacción adversa Estudio 2 (N = 52)

n (%)

Estudio 3 (N = 13)

n (%)

En general (N = 65) n (%)

Dolor de cabeza 38 (73) 1 (8) 39 (60) Reacción en el lugar de la inyección1 35 (67) 3 (23) 38 (59) Vómitos 25 (48) 6 (46) 31 (48) Pirexia 23 (44) 8 (62) 31 (48) Dolor en las extremidades 24 (46) 3 (23) 27 (42) Disminución de la vitamina D2 19 (37) 2 (15) 21 (32) Erupción cutánea3 14 (27) 1 (8) 15 (23) Dolor de muelas 12 (23) 2 (15) 14 (22) Mialgia 9 (17) 1 (8) 10 (15) Absceso dental 8 (15) 3 (23) 11 (17) Mareos4 8 (15) 0 (0) 8 (12)

n = número de pacientes con un evento; N = número total de pacientes que recibieron al menos una dosis de CRYSVITA

1 La reacción en el lugar de la inyección incluye: reacción en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, hinchazón en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, erupción en el lugar de inyección, moretón en el lugar de inyección, cambio de color en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección, hematoma en el lugar de inyección, hemorragia en el lugar de inyección, induración en el lugar de inyección, mácula en el lugar de inyección y urticaria en el lugar de inyección.

2 La disminución de la vitamina D incluye: deficiencia de vitamina D, disminución de la concentración de 25-hidroxicolecalciferol en sangre y disminución de la vitamina D.

3 La erupción cutánea incluye: erupción cutánea, erupción pruriginosa, erupción maculopapular y erupción pustulosa. 4 Los mareos incluyen: mareos y mareos por esfuerzo.

Reacciones por hipersensibilidad

En el estudio 1 (N = 29 en el grupo de CRYSVITA), las reacciones por hipersensibilidad más frecuentes fueron erupción cutánea (10 %), erupción en el lugar de inyección (10 %) y urticaria en el lugar de inyección (7 %). En los estudios 2 y 3 (N = 65), las reacciones por hipersensibilidad más frecuentes fueron erupción cutánea (22 %), erupción en el lugar de la inyección (6 %) y urticaria (5 %).

Hiperfosfatemia

En estudios pediátricos no se informaron eventos de hiperfosfatemia.

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Reacciones en el lugar de la inyección (Inyection Site Reactions, ISR)

En el estudio 1 (N = 29 en el grupo de CRYSVITA), el 52 % de los pacientes experimentó una reacción local en el lugar de la inyección (p. ej., urticaria en el lugar de inyección, eritema, erupción cutánea, hinchazón, moretón, dolor, prurito y hematoma) en el lugar de la inyección de CRYSVITA. En los estudios 2 y 3 (N = 65), aproximadamente el 58 % de los pacientes tuvieron una reacción local en el lugar de la inyección en el lugar de la inyección de CRYSVITA. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron generalmente leves en intensidad, se produjeron en el lapso de 1 día después de la inyección, duraron aproximadamente 1 a 3 días, no requirieron tratamiento y se resolvieron en casi todos los casos.

Reacciones adversas en pacientes adultos con XLH

La seguridad de CRYSVITA en pacientes adultos con XLH se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 4) de 134 pacientes, de entre 20 y 63 años (media de edad de 41 años), de los cuales, en su mayoría, eran blancos/caucásicos (81 %) y mujeres (65 %). Un total de 68 y 66 pacientes recibieron al menos una dosis de CRYSVITA o placebo, respectivamente. La dosis media de CRYSVITA fue de 0.95 mg/kg (rango de 0.3 a 1.2 mg/kg) por vía subcutánea cada 4 semanas. Las reacciones adversas informadas en más del 5 % de los pacientes tratados con CRYSVITA y 2 pacientes o más con placebo de la parte de 24 semanas controlada con placebo del estudio 4 se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8: Reacciones adversas que se produjeron en más del 5 % de los pacientes adultos tratados con CRYSVITA y en al menos 2 pacientes más que con placebo en el período controlado con placebo de 24 semanas del estudio 4

Reacción adversa CRYSVITA

(N = 68) n (%)

Placebo (N = 66)

n (%) Dolor de espalda 10 (15) 6 (9) Dolor de cabeza1 9 (13) 6 (9) Infección dental2 9 (13) 6 (9) Síndrome de piernas inquietas 8 (12) 5 (8) Disminución de la vitamina D3 8 (12) 3 (5) Mareos 7 (10) 4 (6) Espasmos musculares 5 (7) 2 (3) Estreñimiento 6 (9) 0 (0) Aumento del fósforo en sangre4 4 (6) 0 (0)

n = número de pacientes con un evento; N = número total de pacientes que recibieron al menos una dosis de CRYSVITA o pl 1 El dolor de cabeza incluye: dolor de cabeza y molestias en la cabeza. 2 La infección dental incluye: absceso dental e infección dental. 3 La disminución de la vitamina D incluye: deficiencia de vitamina D, disminución de la concentración de 25-hidroxicolecalcifer disminución de la vitamina D. 4 El aumento del fósforo en sangre incluye: aumento del fósforo en sangre e hiperfosfatemia.

Luego del estudio controlado con placebo de 24 semanas se realizó un período de tratamiento abierto de 24 semanas en el que todos los pacientes recibieron CRYSVITA por vía subcutánea cada 4 semanas. No se identificaron nuevas reacciones adversas en el período de extensión abierto.

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En el período doble ciego del estudio 4, aproximadamente el 6 % de los pacientes de los grupos de tratamiento con CRYSVITA y con placebo experimentaron un evento por hipersensibilidad. Los eventos fueron leves o moderados y no requirieron interrupción.

Hiperfosfatemia

En el período doble ciego del estudio 4, el 7 % de los pacientes del grupo de tratamiento con CRYSVITA experimentaron hiperfosfatemia que cumplía con los criterios especificados en el protocolo para la reducción de la dosis (nivel de fósforo sérico superior a 5.0 mg/dl o bien nivel de fósforo sérico superior a 4.5 mg/dl [el límite superior de lo normal] en dos ocasiones). La hiperfosfatemia se trató con una reducción de la dosis. La dosis de todos los pacientes que cumplían los criterios especificados en el protocolo se redujo un 50 por ciento. Un solo paciente necesitó una segunda reducción de la dosis por continuación de la hiperfosfatemia.

Reacciones en el lugar de la inyección (ISR)

En el período doble ciego del estudio 4, aproximadamente el 12 % de los pacientes de los grupos de tratamiento con CRYSVITA y con placebo presentaron una reacción local (p. ej., reacción en la zona de inyección, eritema, erupción cutánea, moretones, dolor, prurito y hematoma) en el lugar de la inyección. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron generalmente de intensidad leve, se produjeron en el lapso de 1 día después de la inyección, duraron aproximadamente 1 a 3 días, no requirieron tratamiento y se resolvieron en casi todos los casos.

Síndrome de piernas inquietas (RLS)

En el período doble ciego del estudio 4, aproximadamente el 12 % del grupo de tratamiento con CRYSVITA presentó empeoramiento del síndrome de las piernas inquietas (Restless Legs Syndrome, RLS) inicial o una nueva aparición del RLS de intensidad leve a moderada; estos eventos no condujeron a la interrupción de la dosis. También se ha informado RLS no grave en otros estudios de dosis repetidas en adultos con XLH; en un caso, el empeoramiento del RLS inicial llevó a la interrupción del fármaco y la posterior resolución del evento.

Estenosis espinal

La estenosis espinal es prevalente en adultos con XLH, y se ha informado compresión de la médula espinal. En los estudios de fase II y fase III con CRYSVITA de adultos con XLH (N total = 176), 7 pacientes, en total, se sometieron a cirugía espinal. En su mayoría, estos casos parecían involucrar la progresión de una estenosis espinal preexistente. Se desconoce si el tratamiento con CRYSVITA exacerba la estenosis espinal o la compresión de la médula espinal.

Reacciones adversas en pacientes con TIO

La seguridad de CRYSVITA en pacientes con TIO se demostró en dos estudios clínicos de un solo grupo (estudio 6 y estudio 7) que inscribieron a un total de 27 pacientes. Catorce pacientes eran de sexo masculino y tenían entre 33 y 73 años. La dosis media de CRYSVITA fue de 0.77 mg/kg cada 4 semanas y la duración media de la exposición fue de 121 semanas.

Las reacciones adversas informadas en pacientes adultos con TIO en los datos agrupados del estudio 6 y del estudio 7 se muestran en la Tabla 9.

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Tabla 9: Reacciones adversas informadas en pacientes adultos con TIO según el estudio 6 y el estudio 7 (N = 27)

Reacción adversa En general

(N = 27) n (%)

Absceso dental1 5 (19) Espasmos musculares 5 (19) Mareos 4 (15) Estreñimiento 4 (15) Reacción en el lugar de la inyección2 4 (15) Erupción cutánea3 4 (15) Dolor de cabeza 3 (11) Deficiencia de vitamina D

2 (7)

Hiperfosfatemia 2 (7) Síndrome de piernas inquietas

2 (7) 1 El absceso dental se define, por término preferido (PT), como “absceso dental” y “dolor dental”. 2 LLLL as reacciones en el lugar de la inyección se definen, por PT, como “Reacción en el lugar de la inyección”, “Dolor en el lugar de inyección” e “Hinchazón en el lugar de la inyección”. 3 La erupción se define, por PT, como “erupción cutánea” y “erupción papular”. Reacciones por hipersensibilidad En los datos agrupados de los estudios 6 y 7, el 22 % de los pacientes experimentaron una reacción por hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes fueron eccema (11 %) y erupción cutánea (11 %). Los eventos fueron de intensidad leve o moderada. Hiperfosfatemia En los datos agrupados de los estudios 6 y 7, 2 pacientes (7 %) experimentaron hiperfosfatemia que se trató con reducción de la dosis. Reacciones en el lugar de la inyección La frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección fue del 15 % (reacción en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección e hinchazón en el lugar de la inyección). Las reacciones en el lugar de la inyección fueron generalmente leves en intensidad, no requirieron tratamiento y se resolvieron en todos los casos. Síndrome de piernas inquietas En los datos agrupados de los estudios 6 y 7, 2 pacientes (7 %) experimentaron síntomas de síndrome de piernas inquietas, que fueron leves y no requirieron interrupción del tratamiento.

6.2 Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del análisis. Además, la incidencia observada de anticuerpos (incluyendo los anticuerpos neutralizantes) positivos en un ensayo puede verse afectada por varios factores, como la

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metodología del ensayo, la manipulación de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra burosumab-twza en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede resultar confusa.

En estudios clínicos de XLH, ninguno (0/13) de los pacientes de 1 a 4 años, el 19 % (10/52) de los pacientes de 5 a 12 años y el 15 % (20/131) de los pacientes adultos obtuvieron un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el fármaco (anti-drug antibodies, ADA) después de recibir CRYSVITA. Entre estos, tres pacientes de 5 a 12 años obtuvieron un resultado positivo en la prueba de anticuerpos neutralizantes. La presencia de ADA no se asoció con cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad del burosumab en pacientes con XLH.

En un estudio clínico de TIO, el 14 % (2/14) de los pacientes adultos obtuvieron un resultado positivo en la prueba de ADA después de recibir CRYSVITA. Ninguno de los pacientes positivos para ADA obtuvo un resultado positivo en la prueba de anticuerpos neutralizantes. En otro estudio clínico de TIO, ninguno de los 13 pacientes adultos obtuvo un resultado positivo en la prueba de ADA después de recibir CRYSVITA.

6.3 Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de CRYSVITA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fehaciente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Investigaciones: Se ha informado un aumento del fósforo en sangre en pacientes pediátricos con XLH que recibieron CRYSVITA.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Fosfato oral o análogos de la vitamina D activa El uso concomitante de CRYSVITA con fosfato oral y/o análogos de vitamina D activa aumentará las concentraciones de fosfato más de lo esperado solo con CRYSVITA. Este aumento puede provocar hiperfosfatemia, lo que puede ocasionar nefrocalcinosis.

Está contraindicado el uso concomitante de CRYSVITA con fosfato oral y/o análogos de vitamina D activa.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

No hay datos disponibles sobre el uso de CRYSVITA en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado con el fármaco de resultados adversos en el desarrollo. En el útero, la exposición a burosumab-twza en monos cynomolgus no produjo efectos teratogénicos. Se observaron efectos adversos como pérdida fetal tardía y parto prematuro en hembras de monos cynomolgus preñadas; sin embargo, es poco probable que estos efectos indiquen un riesgo clínico, ya que se produjeron con una exposición al fármaco 15 veces más alta, conforme el área bajo la curva (area under the

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curve, AUC), que la exposición humana a la dosis máxima recomendada en seres humanos (MRHD) de 2 mg/kg cada 2 semanas, y fueron acompañados de hiperfosfatemia materna y mineralización placentaria (ver Datos). Los niveles de fósforo sérico deben controlarse durante todo el embarazo [ver Posología y administración (2.2)]. Informar los embarazos a la línea de presentación de informes de Eventos adversos de Kyowa Kirin, Inc. llamando al 1-888-756-8657.

Se desconoce el riesgo general de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada; sin embargo, el riesgo general estimado en la población general de los EE. UU. de defectos congénitos importantes es del 2 % al 4 % y de aborto espontáneo es del 15 % al 20 % de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos en animales

En un estudio de toxicidad reproductiva en hembras de monos cynomolgus preñadas, se administró burosumab-twza por vía intravenosa una vez cada dos semanas desde el Día 20 de preñez hasta el parto o la cesárea el Día 133, lo que incluye el período de organogénesis, a dosis de 0.2, 2 y 15 veces la exposición humana a la MRHD para adultos de 2 mg/kg cada 2 semanas. El tratamiento no tuvo como resultado efectos teratogénicos en los fetos ni en la crías. Se observó un aumento de la pérdida fetal tardía, un período de gestación acortado y un aumento de la incidencia de partos prematuros con una exposición 15 veces más alta a la de los seres humanos a la MRHD en adultos de 2 mg/kg cada 2 semanas, concomitante con hiperfosfatemia materna y mineralización placentaria. Se detectó burosumab-twza en el suero de fetos, lo que indica el traspaso a través de placenta. Se observó hiperfosfatemia, pero no mineralización ectópica, en los fetos y las crías de las hembras expuestas a una exposición 15 veces más alta que la exposición humana a la MRHD de 2 mg/kg cada 2 semanas. Burosumab-twza no afectó el crecimiento prenatal y posnatal, incluyendo la capacidad de supervivencia de las crías.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de burosumab-twza en la leche materna humana ni sobre los efectos de burosumab-twza en la producción de leche o el lactante. La IgG materna está presente en la leche materna. Sin embargo, se desconocen los efectos de la exposición gastrointestinal local y la exposición sistémica limitada a burosumab-twza en el lactante. La falta de datos clínicos durante la lactancia impide una determinación clara del riesgo de CRYSVITA para los lactantes durante el período de lactancia. Por tanto, se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia, junto con la necesidad clínica de CRYSVITA de la madre y cualquier posible efecto adverso en el lactante debido a CRYSVITA o a la afección subyacente de la madre.

8.4 Uso pediátrico

Se ha establecido la seguridad y la efectividad de CRYSVITA en pacientes pediátricos de 6 meses o más. La seguridad y la efectividad en pacientes pediátricos a partir de 1 año de edad con XLH se basan en un estudio de fase III, abierto, con control activo [61 pacientes de 1 a 12 años (estudio 1)] y dos estudios abiertos [52 pacientes de 5 a 12 años (estudio 2) y 13 pacientes de 1 a 4 años (estudio 3)] que evalúan los resultados de fósforo sérico y los hallazgos radiográficos. La seguridad y la efectividad en pacientes de 6 meses a 1 año y en adolescentes están respaldadas por pruebas procedentes de los estudios en pacientes pediátricos de entre 1 año y menos de 13 años con modelos adicionales y simulación de los datos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) de

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pacientes adultos y pediátricos para informar la administración de la dosis [ver Reacciones adversas (6.1) y Estudios clínicos (14)].

No se han establecido la seguridad y la efectividad de CRYSVITA en pacientes pediátricos con XLH menores de 6 meses.

La seguridad y la efectividad de CRYSVITA en pacientes pediátricos de 2 años o más con TIO están respaldadas por pruebas de los estudios en pacientes adultos con TIO con modelos adicionales y simulación de los datos PK de pacientes adultos y pediátricos con XLH y pacientes adultos con TIO para informar la administración de la dosis.

No se han establecido la seguridad y la efectividad de CRYSVITA en pacientes pediátricos con TIO menores de 2 años.

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de CRYSVITA no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cuidadosa, comenzando normalmente en el extremo inferior del rango de administración de la dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

8.6 Insuficiencia renal

Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de burosumab-twza. Sin embargo, la insuficiencia renal puede inducir un metabolismo mineral anómalo, lo que aumentará las concentraciones de fosfato superiores a las esperadas solo con CRYSVITA. Este aumento puede provocar hiperfosfatemia, lo que puede ocasionar nefrocalcinosis.

CRYSVITA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, definida como:

• pacientes pediátricos con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 15 ml/min/1.73 m2 a 29 ml/min/1.73 m2 o nefropatía terminal (TFGe <15 ml/min/1.73 m2).

• pacientes adultos con depuración de creatinina (CLcr) de 15 ml/min a 29 ml/min o nefropatía terminal (CLcr <15 ml/min).

10 SOBREDOSIS

No se han presentado informes de sobredosis con CRYSVITA. Se ha administrado CRYSVITA en ensayos clínicos pediátricos sin toxicidad limitante de dosis usando dosis de hasta 2 mg/kg de peso corporal con una dosis máxima de 90 mg, administrada cada dos semanas. En los ensayos clínicos en adultos con XLH, no se ha observado toxicidad limitante de la dosis usando dosis de hasta 1 mg/kg o una dosis total máxima de 128 mg cada 4 semanas. En conejos y monos cynomolgus sin XLH, se observó mineralización ectópica en varios tejidos y órganos a dosis de burosumab-twza que tuvieron como resultado niveles de fosfato sérico suprafisiológico. También se observaron efectos adversos en huesos, incluidas reducciones en la densidad mineral ósea, en la mineralización ósea y en la resistencia ósea, con una exposición superior a la exposición humana [ver Toxicología preclínica (13.2)].

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En caso de sobredosis, se recomienda medir los niveles de fósforo sérico, los niveles de calcio sérico y la función renal de inmediato y supervisar periódicamente hasta su resolución a niveles normales/iniciales. En caso de hiperfosfatemia, suspender CRYSVITA e iniciar el tratamiento médico apropiado.

11 DESCRIPCIÓN

Burosumab-twza es una inmunoglobulina G subclase 1 (IgG1) humana, un anticuerpo del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) antihumano producido mediante tecnología de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante usando células de ovario de hámster chino. Burosumab-twza está compuesto por moléculas de dos cadenas pesadas (cadena γ1) y moléculas de dos cadenas ligeras (cadena κ). Cada cadena pesada tiene una fracción de carbohidratos ligada a N en asparagina 297 (Asn297). El peso molecular del burosumab-twza determinado mediante espectrometría de masas es de 147,000, aproximadamente.

CRYSVITA (burosumab-twza), inyección para administración subcutánea (s.c.), se presenta como una solución estéril, sin conservantes, de transparente a ligeramente opalescente e incolora a marrón amarillento pálido en un vial de dosis única.

Cada 1 ml de solución contiene 10 mg, 20 mg o 30 mg de burosumab-twza, L-histidina (1.55 mg), L-metionina (1.49 mg), polisorbato 80 (0.5 mg), D-sorbitol (45.91 mg) en agua para inyección, Farmacopea de Estados Unidos (United States Pharmacopeia, USP). El ácido clorhídrico se puede usar para ajustar a un Ph de 6.25.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X es provocada por el exceso de factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) que suprime la reabsorción del fosfato tubular renal y la producción renal de 1.25 dihidroxi vitamina D. Burosumab-twza se une al FGF23 e inhibe su actividad biológica restaurando la reabsorción del fosfato renal y aumentando la concentración sérica de 1.25 dihidroxi vitamina D.

12.2 Farmacodinámica

Luego de la administración s.c. en pacientes con XLH y TIO, las concentraciones más altas de burosumab-twza se asociaron con un aumento mayor de los niveles de fósforo sérico. El aumento del fósforo sérico fue reversible y volvió al valor inicial con eliminación del burosumab-twza sistémico.

La relación de la tasa de reabsorción tubular renal máxima de fosfato con la tasa de filtración glomerular (tubular maximum reabsorption rate of phosphate, TmP/TFG) mostró aumentos dependientes de la dosis desde el inicio [ver Estudios clínicos (14)].

Se observó una elevación del FGF23 total en suero después del inicio del tratamiento con burosumab-twza, sin embargo, se desconoce la implicación clínica.

12.3 Farmacocinética

Se observaron los siguientes parámetros farmacocinéticos en pacientes con XLH a quienes se administró la dosis inicial recomendada aprobada con base en un paciente de 70 kg, a menos que se especifique lo contrario. En función del análisis farmacocinético poblacional, las características PK de burosumab-twza fueron similares entre los pacientes con XLH y TIO.

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Burosumab-twza mostró una farmacocinética lineal después de las inyecciones s.c. dentro del rango de dosis de 0.1 a 1 mg/kg (0.08 a 0.8 veces la dosis máxima recomendada aprobada basada en un paciente de 70 kg con XLH).

La concentración mínima media de burosumab-twza en equilibrio estacionario (± desviación estándar [standard deviation, SD]) fue de 5.8 (± 3.4) mcg/ml en pacientes adultos con XLH.

Absorción

Los valores medios del tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx.) de burosumab-twza oscilaron entre 8 y 11 días.

Distribución

El volumen aparente de distribución de burosumab-twza es de 8 l.

Eliminación

La depuración aparente es de 0.290 l/día. La semivida de burosumab-twza es de aproximadamente 19 días.

Metabolismo

No se ha caracterizado la vía exacta del metabolismo de burosumab-twza. Se espera que burosumab-twza se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas.

Poblaciones específicas

No se observó ninguna diferencia clínica significativa en la farmacocinética de burosumab-twza en función de la edad.

Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal o hepática en la farmacocinética de burosumab-twza.

Pacientes pediátricos

La concentración mínima en estado estacionario fue de 15.8 (± 9.4) mcg/ml en pacientes con XLH de 5 a 12 años, y de 11.2 (± 4.6) mcg/ml en pacientes con XLH de 1 a 4 años.

Peso corporal

La depuración y el volumen de distribución de burosumab-twza aumentan con el peso corporal.

Estudios de interacción farmacológica

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con CRYSVITA.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se ha evaluado el potencial carcinogénico de burosumab-twza en estudios en animales a largo plazo.

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de burosumab-twza.

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No se han realizado estudios de fertilidad específicos en animales para evaluar los efectos de burosumab-twza.

Los estudios toxicológicos con burosumab-twza de hasta 40 semanas de duración en monos cynomolgus no mostraron efectos adversos significativos en los órganos reproductivos de las hembras a dosis de hasta 16 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para seres humanos (MRHD) de 2 mg/kg cada 2 semanas. En monos macho, se observó mineralización mínima de la rete testicular o los túbulos seminíferos asociados con hiperfosfatemia a una exposición de entre 3 y 9 veces la exposición humana a la MRHD de 2 mg/kg cada 2 semanas, pero el análisis del semen no mostró ningún efecto adverso.

13.2 Toxicología y/o farmacología en animales

En conejos y monos cynomolgus, la inhibición de la señalización del FGF23 por medio de burosumab-twza aumentó el fosfato sérico y la 1.25 dihidroxi vitamina D. Se observó mineralización ectópica en varios tejidos y órganos a dosis de burosumab-twza que tuvieron como resultado niveles de fosfato sérico suprafisiológico. En un estudio en ratones de tipo natural (wild type, WT) y ratones Hyp hipofosfatémicos, un modelo murino de XLH, la mineralización ectópica fue notablemente menor en ratones Hyp.

En monos cynomolgus adultos, burosumab-twza aumentó el recambio óseo, el contenido mineral y/o la densidad mineral y el grosor cortical con una exposición de 9 a 16 veces la exposición humana a la MRHD de 2 mg/kg cada 2 semanas. Se observaron efectos adversos en los huesos, incluidas reducciones en la densidad mineral ósea, mineralización ósea y resistencia ósea, en monos machos adultos con una exposición de 9 a 11 veces la exposición humana a la MRHD de 2 mg/kg cada 2 semanas.

En monos cynomolgus jóvenes, burosumab-twza aumentó el recambio óseo, el contenido mineral y/o la densidad mineral y el grosor cortical con una exposición de 0.2 a 2 veces la exposición pediátrica clínica. Se redujo la mineralización ósea en un mono macho con una exposición de 2 veces la exposición pediátrica, pero no se produjo ningún efecto en la resistencia ósea. Burosumab-twza no tuvo ningún efecto en el desarrollo óseo en monos jóvenes con dosis de hasta 2 veces la exposición pediátrica.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Hipofosfatemia ligada al cromosoma X pediátrica

CRYSVITA se ha evaluado en tres estudios que inscribieron a un total de 126 pacientes pediátricos con XLH.

El estudio 1 (NCT 02915705) es un estudio abierto, aleatorizado de 64 semanas de duración en 61 pacientes pediátricos con XLH, de 1 a 12 años, que comparó el tratamiento con CRYSVITA con el control activo (fosfato oral y vitamina D activa). En el momento de la primera administración de la dosis, la media de edad de los pacientes era de 6.3 años y el 44 % eran varones. Todos los pacientes presentaban signos radiográficos de raquitismo al inicio, con una puntuación de gravedad del raquitismo (rickets severity score, RSS) ≥2.0 y habían recibido fosfato oral y análogos de vitamina D activa durante un período medio (SD) de 4 (3.1) años. Se interrumpió la administración de fosfato oral y análogos de vitamina D activa antes de la inscripción en el estudio durante un período de reposo farmacológico de 7 días y después volvió a iniciarse para los pacientes del grupo de control activo. Se aleatorizó a los pacientes para recibir CRYSVITA a una dosis inicial de 0.8 mg/kg cada dos semanas o fosfato oral (dosis recomendada de 20-60 mg/kg/día) y vitamina D activa (dosis recomendada de calcitriol 20-30 ng/kg/día o alfacalcidol 40-60 ng/kg/día). Los pacientes aleatorizados al grupo de control activo recibieron una dosis

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media de fosfato oral de aproximadamente 41 mg/kg/día (rango de 18 a 110 mg/kg/día) en la Semana 40 y aproximadamente 46 mg/kg/día (rango de 18 mg/kg/día a 166 mg/kg/día) en la Semana 64. También recibieron una dosis media de calcitriol por vía oral de 26 ng/kg/día en la Semana 40 y 27 ng/kg/día en la Semana 64 o una cantidad terapéutica equivalente de alfacalcidol. Se ajustó la dosis de ocho pacientes en el grupo de CRYSVITA a 1.2 mg/kg en función de las mediciones de fósforo sérico. Todos los pacientes completaron al menos 64 semanas en el estudio.

Fósforo sérico

En el estudio 1, CRYSVITA aumentó los niveles medios (SD) de fósforo sérico de 2.4 (0.24) mg/dl al inicio a 3.3 (0.43) mg/dl en la Semana 40 y a 3.3 (0.42) mg/dl en la Semana 64. En el grupo de control activo, las concentraciones medias (SD) de fósforo sérico aumentaron de 2.3 (0.26) mg/dl al inicio a 2.5 (0.34) mg/dl en la Semana 40 y a 2.5 (0.39) mg/dl en la Semana 64. La capacidad de reabsorción del fosfato renal evaluada mediante TmP/TFG aumentó en los pacientes tratados con CRYSVITA de una media (SD) de 2.2 (0.37) mg/dl al inicio a 3.4 (0.67) mg/dl y 3.3 (0.65) mg/dl en la Semana 40 y la Semana 64, respectivamente. En el grupo de control activo, la media (SD) de TmP/TFG se redujo de 2.0 (0.33) mg/dl al inicio, a 1.8 (0.35) mg/dl en la Semana 40 y permaneció por debajo del valor inicial en la Semana 64 a 1.9 (0.49) mg/dl.

Figura 1: Concentración del fósforo sérico y cambio desde el inicio (mg/dl) (media ± SD) por grupo de tratamiento en niños de 1 a 12 años en el estudio 1

La línea de puntos representa el límite inferior del intervalo normal (3.2 mg/dl) para los pacientes en el estudio 1.

Evaluación radiográfica del raquitismo

Se examinaron radiografías para evaluar el raquitismo relacionado con la XLH usando la puntuación de gravedad del raquitismo (RSS) de Thacher de 10 puntos y la escala de 7 puntos de la impresión

Fósf

oro

séric

o (m

g/dl

)

4.5

4.2

3.9

3.6

3.3

3.0

2.7

2.4

2.1

1.8

Tiempo (Semana) Tratamiento CRYSVITA (N = 29) Fosfato oral/Vit. D (N = 32)

CRYSVITA (N = 29) Fosfato oral/Vit. D (N = 32)

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global del cambio radiográfico (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C). La puntuación de RSS se asigna en función de las imágenes de la muñeca y la rodilla tomadas en un único punto cronológico; las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad del raquitismo. Se asigna una puntuación de RGI-C en función de las comparaciones directas de las radiografías de muñeca y rodilla tomadas en dos puntos cronológicos; las puntuaciones más altas indican una mejora más importante en la evidencia radiográfica de raquitismo. Se definió a una puntuación de RGI-C de +2.0 como prueba radiográfica de curación sustancial.

En el estudio 1, la media (SD) total de RSS inicial fue de 3.2 (0.98) en el grupo de CRYSVITA y de 3.2 (1.14) en el grupo de control activo. Después de 40 semanas de tratamiento con CRYSVITA, la media total de RSS disminuyó de 3.2 a 1.1 (0.72) y de 3.2 a 2.5 (1.09) en el grupo de control activo. La media de mínimos cuadrados (LS) (SE) de la puntuación global de RGI-C fue de +1.9 (0.11) en el grupo de CRYSVITA y de +0.8 (0.11) en el grupo de control activo en la Semana 40 (ver Tabla 10). En la Semana 40, 21 de los 29 pacientes del grupo de CRYSVITA y 2 de los 32 pacientes del grupo de control activo alcanzaron una puntuación global de la RGI-C ≥+2.0. Estos hallazgos se mantuvieron en la semana 64, tal como se muestra en Tabla 10.

Tabla 10: Respuesta del raquitismo en niños de 1 a 12 años que recibieron CRYSVITA cada 2 semanas en el estudio 1

Criterio de valoración Punto cronológico

CRYSVITA cada 2 semanas (N = 29)

Control activo (N = 32)

Puntuación total de RSS

Media inicial (SD) 3.2 (0.98) 3.2 (1.14)

Cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la puntuación totala (la reducción indica mejoría)) con un intervalo de confianza (IC) del 95 %

Semana 40 -2.0 (-2.33, -1.75) -0.7 (-0.98, -0.43)

Semana 64 -2.2 (-2.46, -2.00) -1.0 (-1.31, -0.72)

Puntuación global de la RGI-Cb

Puntuación media de los mínimos cuadradosa (positivo indica curación) con IC del 95 %

Semana 40

+1.9 (+1.70, +2.14) +0.8 (+0.56, +0.99)

Semana 64 +2.06 (+1.91, +2.20) +1.03 (+0.77, +1.30)

a) Las estimaciones de la media de los mínimos cuadrados y del IC del 95 % para la Semana 40 provienen de un modelo ANCOVA que tiene en cuenta el grupo de tratamiento, la RSS inicial y el factor de estratificación según la edad inicial; las estimaciones para la Semana 64 provienen de un modelo de ecuación de estimación generalizada (generalized estimating equation, GEE) que detalla el grupo de tratamiento, la visita, el tratamiento por interacción de visita, la RSS inicial y el factor de estratificación según la edad inicial.

b) La escala RGI-C en la Semana 40 es el criterio de valoración principal del estudio 1. Anomalía esquelética en las extremidades inferiores En el estudio 1, se evaluaron las anomalías esqueléticas de las extremidades inferiores mediante la escala RGI-C en las radiografías de pierna completa de pie. En la Semana 64, el grupo de CRYSVITA mantuvo una mayor mejoría en comparación con el grupo de control activo (media de

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mínimos cuadrados [SE]: +1.25 [0.17] frente a +0.29 [0.12]; diferencia de +0.97 [IC del 95 %: +0.57, +1.37, modelo GEE]). Actividad de la fosfatasa alcalina sérica En el estudio 1, la media (SD) de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica total disminuyó de 511 (125) al inicio a 337 (86) U/l en el grupo de CRYSVITA (cambio medio: -33 %) y de 523 (154) al inicio a 495 (182) U/l en el grupo de control activo (cambio medio: -5 %) en la Semana 64.

Crecimiento

En el estudio 1, el tratamiento con CRYSVITA durante 64 semanas aumentó la media (SD) de la puntuación Z de estatura de pie de -2.32 (1.17) al inicio a -2.11 (1.11) en la Semana 64 (cambio medio de mínimos cuadrados [SE] de +0.17 [0.07]). En el grupo de control activo, la media (SD) de la puntuación Z de estatura aumentó de -2.05 (0.87) al inicio a -2.03(0.83) en la Semana 64 (cambio medio de mínimos cuadrados [SE] de +0.02 [0.04]). La diferencia entre los grupos de tratamiento en la Semana 64 fue de +0.14 (IC del 95 %: 0.00, +0.29).

El estudio 2 (NCT 02163577) es un estudio abierto, aleatorizado, en 52 pacientes con XLH prepúbica, de 5 a 12 años, que evaluó el tratamiento con CRYSVITA administrado cada 2 semanas en comparación con cada 4 semanas. Después de una fase inicial de ajuste de dosis de 16 semanas, los pacientes completaron 48 semanas de tratamiento con CRYSVITA cada 2 semanas. Los 52 pacientes completaron al menos 64 semanas en el estudio; ningún paciente interrumpió el tratamiento. Se ajustó la dosis de burosumab-twza para alcanzar una concentración de fósforo sérico en ayunas de 3.5 a 5.0 mg/dl en función del nivel de fósforo en ayunas el día de la administración. Veintiséis de los 52 pacientes recibieron CRYSVITA cada dos semanas hasta una dosis máxima de 2 mg/kg. La dosis promedio fue de 0.73 mg/kg (rango: 0.3, 1.5) en la Semana 16, 0.98 mg/kg (rango: 0.4, 2.0) en la Semana 40 y 1.04 mg/kg (rango: 0.4, 2.0) en la Semana 60. Los 26 pacientes restantes recibieron CRYSVITA cada cuatro semanas. Al ingreso en el estudio, la media de edad de los pacientes era de 8.5 años y el 46 % eran varones. El noventa y seis por ciento había recibido fosfato oral y análogos de vitamina D activa durante un período medio (SD) de 7 (2.4) años. Se interrumpió la administración de fosfato oral y análogos de vitamina D activa antes de la inscripción en el estudio. El noventa y cuatro por ciento de los pacientes presentaba signos radiográficos de raquitismo al inicio.

El estudio 3 (NCT 02750618) es un estudio abierto de 64 semanas en 13 pacientes pediátricos con XLH, de 1 a 4 años. Los pacientes recibieron CRYSVITA a una dosis de 0.8 mg/kg cada dos semanas, con 3 pacientes con un ajuste de hasta 1.2 mg/kg en función de las mediciones de fósforo sérico. Todos los pacientes completaron al menos 40 semanas en el estudio; ningún paciente interrumpió el tratamiento. Al ingreso en el estudio, la media de edad de los pacientes era de 2.9 años y el 69 % eran varones. Todos los pacientes presentaban signos radiográficos de raquitismo al inicio, y 12 pacientes habían recibido fosfato oral y análogos de vitamina D activa durante un período medio (SD) de 16.7 (14.4) meses. Se interrumpió la administración de fosfato oral y análogos de vitamina D activa antes de la inscripción en el estudio.

Fósforo sérico

En el estudio 2, CRYSVITA aumentó los niveles medios (SD) de fósforo sérico de 2.4 (0.40) mg/dl al inicio a 3.3 (0.40) mg/dl y 3.4 (0.45) mg/dl en la Semana 40 y en la Semana 64 en los pacientes que recibieron CRYSVITA cada 2 semanas. La relación de la tasa de reabsorción tubular renal máxima de fosfato con la tasa de filtración glomerular (TmP/TFG) aumentó en estos pacientes desde la media (SD) de 2.2 (0.49) al inicio a 3.3 (0.60) y 3.4 (0.53) mg/dl en la Semana 40 y la Semana 64.

23

En el estudio 3, CRYSVITA aumentó los niveles medios (SD) de fósforo sérico de 2.5 (0.28) mg/dl al inicio a 3.5 (0.49) mg/dl en la Semana 40.

Evaluación radiográfica del raquitismo

En el estudio 2, la puntuación media (SD) total de RSS inicial fue de 1.9 (1.17) en los pacientes que recibieron CRYSVITA cada dos semanas. Después de 40 semanas de tratamiento con CRYSVITA, la media total de RSS disminuyó de 1.9 a 0.8 (ver la Tabla 11). Después de 40 semanas de tratamiento con CRYSVITA, la puntuación global media de RGI-C fue de +1.7 en los pacientes que recibieron CRYSVITA cada dos semanas. Dieciocho de cada 26 pacientes lograron una puntuación de RGI-C ≥+2.0. Estos hallazgos se mantuvieron en la semana 64, tal como se muestra en Tabla 11.

En el estudio 3, la media (SD) total de RSS inicial fue de 2.9 (1.37) en 13 pacientes. Después de 40 semanas de tratamiento con CRYSVITA, la media total de RSS disminuyó de 2.9 a 1.2 y la puntuación global media (SE) de RGI-C fue +2.3 (0.08) (ver la Tabla 11). Los 13 pacientes lograron una puntuación global de RGI-C ≥+2.0.

Tabla 11: Respuesta del raquitismo en niños de 1 a 12 años que recibieron CRYSVITA cada 2 semanas en el estudio 2 y en el estudio 3

Criterio de valoración Punto cronológico

CRYSVITA cada 2 semanas

Estudio 2a (N=26)

Estudio 3b (N=13)

Puntuación total de RSS

Media inicial (SD) 1.9 (1.17) 2.9 (1.37)

Cambio medio de los mínimos cuadrados desde el inicio en la puntuación total (reducción que indica mejoría) con IC del 95 %

Semana 40 -1.1 (-1.28, -0.85) -1.7 (-2.03, -1.44)

Semana 64 -1.0 (-1.2, -0.79)

Puntuación global de RGI-C

Puntuación media de mínimos cuadrados (positivo indica curación) con IC del 95 %

Semana 40

+1.7 (+1.48, +1.84) +2.3 (+2.16, +2.51)

Semana 64 +1.6 (+1.34, +1.78)

a) Las estimaciones de la media de mínimos cuadrados y del IC del 95 % proceden de un modelo de ecuación de estimación generalizada (GEE) que representa la pauta posológica, la visita, la pauta por interacción por visita, la RSS inicial para el estudio 2.

b) Las estimaciones de la media de mínimos cuadrados y del IC del 95 % para la Semana 40 provienen de un modelo ANCOVA que incluye la edad y la RSS inicial para el estudio 3.

Anomalía esquelética en las extremidades inferiores

En el estudio 3, el cambio medio (SE) en la deformidad en las extremidades inferiores según la evaluación RGI-C, utilizando radiografías de pierna completa de pie, fue de +1.3 (0.14) en la Semana 40.

24

Actividad de la fosfatasa alcalina sérica En el estudio 2, la media (SD) de la actividad total de la fosfatasa alcalina sérica fue de 462 (110) U/l al inicio y disminuyó a 354 (73) U/l en la Semana 64 (-23 %) en los pacientes que recibieron CRYSVITA cada 2 semanas. En el estudio 3, la media (SD) de la actividad total de la fosfatasa alcalina sérica fue de 549 (194) U/l al inicio y disminuyó a 335 (88) U/l en la Semana 40 (cambio medio: -36 %).

Crecimiento

En el estudio 2, el tratamiento con CRYSVITA durante 64 semanas aumentó la puntuación Z de estatura media (SD) de -1.72 (1.03) al inicio a -1.54 (1.13), en los pacientes que recibieron CRYSVITA cada 2 semanas (cambio medio en mínimos cuadrados de +0.19 [IC del 95 %: 0.09 a 0.29]).

14.2 Hipofosfatemia ligada al cromosoma X en adultos

El estudio 4 (NCT 02526160) es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 134 pacientes adultos con XLH. El estudio incluye una fase de tratamiento controlada con placebo de 24 semanas seguida de un período de tratamiento abierto de 24 semanas en el que todos los pacientes recibieron CRYSVITA. CRYSVITA se administró a una dosis de 1 mg/kg cada 4 semanas. Al ingreso en el estudio, la media de edad de los pacientes era de 40 años (rango de 19 a 66 años) y el 35 % eran varones. Todos los pacientes presentaban dolor esquelético asociado con XLH/osteomalacia al inicio. La concentración media (SD) de fósforo sérico inicial se ubicó por debajo del límite inferior del intervalo normal en 1.98 (0.31) mg/dl. No se permitió el uso de fosfato oral ni análogos de la vitamina D activa durante el estudio. De los 134 pacientes inscritos en el estudio, un paciente del grupo de CRYSVITA interrumpió el tratamiento durante el periodo de tratamiento controlado con placebo de 24 semanas y 7 pacientes interrumpieron CRYSVITA durante el periodo de tratamiento abierto.

El estudio 5 (NCT 02537431) es un estudio abierto, de un solo grupo, de 48 semanas de duración en 14 pacientes adultos con XLH para evaluar los efectos de CRYSVITA en la mejoría de la osteomalacia en función de evaluaciones histológica e histomorfométrica de las biopsias óseas de la cresta ilíaca. Los pacientes recibieron 1 mg/kg de CRYSVITA cada cuatro semanas. Al ingreso en el estudio, la media de edad de los pacientes era de 40 años (rango de 25 a 52 años) y el 43 % eran varones. No se permitió el uso de fosfato oral ni análogos de la vitamina D activa durante el estudio.

Fósforo sérico

En el estudio 4 al inicio, la media (SD) del fósforo sérico fue de 1.9 (0.32) y 2.0 (0.30) mg/dl en los grupos de placebo y CRYSVITA respectivamente. Durante el período inicial de 24 semanas, doble ciego, controlado con placebo, la media (SD) del fósforo sérico en los puntos medios de intervalos de dosis (2 semanas después de la dosis) fue de 2.1 (0.30) y 3.2 (0.53) mg/dl en los grupos de placebo y CRYSVITA, y la media (SD) del fósforo sérico en los extremos de los intervalos de dosis fue de 2.0 (0.30) y 2.7 (0.45) mg/dl en los grupos de placebo y CRYSVITA.

Un total del 94 % de los pacientes tratados con CRYSVITA alcanzó un nivel de fósforo sérico por encima del límite inferior de lo normal (LLN) en comparación con el 8 % en el grupo de placebo hasta la Semana 24 (ver Tabla 12).

25

Tabla 12: Proporción de pacientes adultos que lograron niveles medios de fósforo sérico por encima del LLN en el punto medio del intervalo de dosis durante el período controlado con placebo de 24 semanas del estudio 4

Placebo (N = 66)

CRYSVITA (N = 68)

Alcanzaron la media de fósforo sérico > LLN en los puntos medios de los intervalos de dosis hasta la Semana 24 - n (%)

5 (8 %) 64 (94%)

IC del 95 % (3.3, 16.5) (85.8, 97.7) Valor de pa < 0.0001

Los IC del 95 % se calculan usando el método de puntuación de Wilson. a El valor de p proviene de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para la asociación entre la consecución del

criterio de valoración principal y el grupo de tratamiento, con ajuste para las estratificaciones de la aleatorización. Durante el período de tratamiento abierto, el fósforo sérico se mantuvo durante el tratamiento continuado con CRYSVITA, sin evidencia de pérdida de efecto hasta la Semana 48. Figura 2: Media (± SD) de las concentraciones máximas de fósforo sérico (mg/dl) en el

estudio 4a,b

a. Los sujetos que recibían placebo pasan a recibir tratamiento abierto con CRYSVITA en la Semana 24. b. Las líneas de puntos representan el límite superior de lo normal (4.5 mg/dl) y el límite inferior del intervalo normal

(2.5 mg/dl) para los pacientes en el estudio 4.

Al inicio, la relación media (SD) de la tasa de reabsorción máxima tubular renal de fosfato con la tasa de filtración glomerular (TmP/GFR) fue de 1.60 (0.37) y 1.68 (0.40) mg/dl en los grupos de placebo y CRYSVITA, respectivamente. En la Semana 22 (punto medio de un intervalo de dosis), la media (SD) de TmP/TFG fue de 1.69 (0.37) y 2.73 (0.75) mg/dl en los grupos de placebo y CRYSVITA. En la Semana 24 (fin de un intervalo de dosis), la media (SD) de TmP/TFG fue de 1.73 (0.42) y 2.21 (0.48) mg/dl en los grupos de placebo y CRYSVITA. Durante el período de tratamiento abierto, la

Fósf

oro

séric

o

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

Período doble ciego Período abierto

Placebo -> CRYSVITA (N = 66) CRYSVITA -> CRYSVITA (N = 68)

semana Pauta posológica Placebo Placebo -> CRYSVITA CRYSVITA -> CRYSVITA

26

relación TmP/TFG se mantuvo estable durante el tratamiento continuado con CRYSVITA hasta la Semana 48.

Evaluación radiográfica de osteomalacia

En el estudio 4, se realizó una serie ósea al inicio para identificar fracturas y pseudofracturas relacionadas con la osteomalacia. Las fracturas relacionadas con la osteomalacia se definen como translucencias sin traumatismos que se extienden a través de las cortezas óseas y las pseudofracturas se definen como translucencias sin traumatismos que se extienden a través de una corteza. Al inicio, un 52 % de los pacientes presentaban fracturas activas (no consolidadas) (12 %) o pseudofracturas activas (47 %). Las fracturas activas y las pseudofracturas se localizaron predominantemente en los huesos fémur, tibia/peroné y metatarsos de los pies. La evaluación de estas zonas de fracturas/pseudofracturas activas en la Semana 24 demostró una mayor tasa de curación completa en el grupo de CRYSVITA en comparación con placebo, tal como se muestra en la Tabla 13. Durante el período de tratamiento a doble ciego, controlado con placebo, hasta la Semana 24, se produjeron 6 nuevas fracturas o pseudofracturas, en total, en 68 pacientes que recibían CRYSVITA en comparación con 8 anomalías nuevas en 66 pacientes que recibían placebo (ver Tabla 13).

Tabla 13: Comparación de la consolidación de las fracturas con CRYSVITA frente a placebo en el período a doble ciego del estudio 4

Fracturas activas Pseudofracturas activas Fracturas totales

Placebo

n (%) CRYSVITA

n (%) Placebo

n (%) CRYSVITA

n (%) Placebo

n (%) CRYSVITA

n (%)

N.º de fracturas al inicio 13 14 78 51 91 65

Consolidada en la Semana 24 0 (0 %) 7 (50 %) 7 (9 %) 21 (41 %) 7 (8 %) 28 (43 %)

Durante el período de tratamiento abierto, los pacientes que continuaron recibiendo CRYSVITA mostraron una consolidación continuada de las fracturas en la Semana 48 [fracturas activas (n = 8, 57 %), pseudofracturas activas (n = 33, 65 %)]. En el grupo de “placebo de CRYSVITA”, se observó curación de la fractura en la Semana 48 en las fracturas activas (n = 6, 46 %) y las pseudofracturas activas (n = 26, 33 %).

Resultados informados por el paciente

En el estudio 4, se evaluaron los síntomas relacionados con la XLH informados por el paciente (dolor, rigidez articular y función física).

A las 24 semanas, el grupo de CRYSVITA mostró una mejoría media respecto al valor inicial (-7.9), en comparación con el grupo de placebo (+0.3) en la puntuación de gravedad de rigidez (rango 0 a 100; las puntuaciones más bajas reflejan mejoría de los síntomas).

A las 24 semanas, no se observó una diferencia significativa entre CRYSVITA y placebo en la puntuación de intensidad del dolor o de la función física informada por el paciente.

Histomorfometría ósea

En el estudio 5, después de 48 semanas de tratamiento, se observó curación de osteomalacia en diez pacientes, demostrada por disminuciones del volumen osteoide/volumen óseo (osteoid volume/bone volume, OV/BV) con respecto a una puntuación media (SD) del 26 % (12.4) al inicio

27

hasta el 11 % (6.5), un cambio de -57 %. El espesor osteoide (osteoid thickness, O.Th) disminuyó en once pacientes de una media (SD) de 17 (4.1) micrómetros a 12 (3.1) micrómetros, un cambio de -33 %. El tiempo de latencia de mineralización (mineralization lag time, MLt) disminuyó en 6 pacientes desde una media (SD) de 594 (675) días a 156 (77) días, un cambio medio de -74 %.

14.3 Osteomalacia inducida por tumor CRYSVITA se ha evaluado en dos estudios que inscribieron a un total de 27 pacientes con TIO. El estudio 6 (NCT 02304367) es un estudio abierto de un solo grupo en el que se inscribieron 14 pacientes adultos con un diagnóstico confirmado de hipofosfatemia relacionada con FGF23 producida por un tumor subyacente que no fue susceptible de extirpación quirúrgica o que no se pudo localizar. De los 14 pacientes con TIO que se inscribieron en el estudio 6, ocho eran varones y los pacientes tenían entre 33 y 68 años (mediana de 59.5 años).Se interrumpió la administración de fosfato oral y los análogos de vitamina D activa dos semanas antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes recibieron CRYSVITA cada 4 semanas a una dosis inicial en función del peso de 0.3 mg/kg que se ajustó para alcanzar un nivel de fósforo sérico en ayunas de 2.5 a 4.0 mg/dl. La dosis media fue de 0.83 mg/kg en la Semana 20, 0.87 mg/kg en la Semana 48, 0.77 mg/kg en la Semana 96 y 0.71 mg/kg en la Semana 144. El estudio 7 (NCT 02722798) es un estudio abierto de un solo grupo. En el estudio 7, 13 pacientes adultos con diagnóstico confirmado de TIO recibieron CRYSVITA. De los 13 pacientes con TIO que recibieron tratamiento en el estudio 7, seis eran varones y los pacientes tenían entre 41 y 73 años (mediana de 58.0 años). Se interrumpió la administración de fosfato oral y los análogos de vitamina D activa dos semanas antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes recibieron CRYSVITA cada 4 semanas a una dosis inicial en función del peso de 0.3 mg/kg que se ajustó para alcanzar un nivel de fósforo sérico en ayunas de 2.5 a 4.0 mg/dl. La dosis media (SD) fue de 0.91 (0.59) mg/kg en la Semana 48 y de 0.96 (0.70) mg/kg en la Semana 88.

Fósforo sérico

En el estudio 6, CRYSVITA aumentó los niveles medios (SD) del fósforo sérico de 1.60 (0.47) mg/dl al inicio a 2.64 (0.76) mg/dl con un promedio en el punto medio de intervalos de dosis hasta la Semana 24, y el 50 % de los pacientes (7/14) alcanzó un nivel medio de fósforo sérico por encima del LLN con un promedio en el punto medio de los intervalos de dosis hasta la Semana 24. El aumento en las concentraciones medias de fósforo sérico se mantuvo cerca o por encima del LLN hasta la Semana 144 (Figura 3). La relación de la tasa de reabsorción tubular renal máxima de fosfato con la tasa de filtración glomerular (TmP/TFG) aumentó en estos pacientes desde la media (SD) de 1.12 (0.54) mg/dl al inicio a 2.12 (0.64) mg/dl en la Semana 48, y se mantuvo estable hasta la Semana 144.

28

Figura 3: Concentración de fósforo sérico y cambio desde el inicio en el estudio 6 (mg/dl)

La línea de puntos representa el límite inferior del intervalo normal (2.5 mg/dl) para los pacientes en el estudio 6.

En el estudio 7, CRYSVITA aumentó los niveles medios (SD) del fósforo sérico de 1.62 (0.49) mg/dl al inicio a 2.63 (0.87) mg/dl con un promedio en el punto medio de intervalos de dosis hasta la Semana 24, y el 69 % de los pacientes (9/13) alcanzó un nivel medio de fósforo sérico por encima del LLN con un promedio en el punto medio de los intervalos de dosis hasta la Semana 24. Las concentraciones medias de fósforo sérico se mantuvieron por encima del LLN hasta la semana 88. La capacidad de reabsorción del fosfato renal, según la evaluación de TmP/TFG, aumentó de una media (SD) de 1.15 (0.43) mg/dl al inicio a 2.30 (0.48) mg/dl en la Semana 48.

Histomorfometría ósea En el estudio 6, se observó osteomalacia al inicio en nueve de los 11 pacientes con biopsias óseas emparejadas, y se evaluó la curación después de 48 semanas de tratamiento. En estos 9 pacientes con osteomalacia al inicio, la OV/BV se redujo de un puntaje medio (SD) del 21.2 % (19.9) al inicio hasta el 13.9 % (16.7), un cambio de -34 %. El O.Th disminuyó de una media (SD) de 18.9 (11.9) micrómetros a 12.1 (10.1) micrómetros, un cambio de -36 %. El MLt disminuyó en 3 pacientes desde una media (SD) de 667 (414) días a 331 (396) días, un cambio de -50 %. En el estudio 7, se observó osteomalacia al inicio en los 3 pacientes con biopsias óseas emparejadas, y se evaluó la curación después de 48 semanas de tratamiento. En estos 3 pacientes, la OV/BV se redujo de una puntuación media (SD) del 14.0 % (15.2) al inicio hasta el 9.2 % (5.5), un cambio de -34 %. El O.Th disminuyó de una media (SD) de 16.0 (13.7) micrómetros a 13.5 (7.1) micrómetros, un cambio de -16 %. Evaluación radiográfica de osteomalacia

Fósf

oro

séric

o (m

g/dl

) M

edia

(±SD

) 5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

Semana

Número de sujetos:

mínima máxima

29

En el estudio 6, se llevaron a cabo gammagrafías óseas99m de cuerpo entero marcadas con tecnecio99m al inicio y en puntos cronológicos posteriores durante el estudio en los 14 pacientes. Las gammagrafías óseas permiten la evaluación de los sitios de mayor captación del marcador en una amplia variedad de afecciones óseas, incluida la osteomalacia. En los pacientes con TIO, se supone que el aumento de la captación del marcador en la gammagrafía ósea corresponde a fracturas y pseudofracturas sin traumatismo. Al inicio, todos los pacientes presentaban áreas de captación del marcador con un total de 249 anomalías óseas en los 14 pacientes. El número de áreas de captación del marcador disminuyó desde la Semana 48 hasta la Semana 144, lo que sugiere la curación de las anomalías óseas.

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

CRYSVITA (burosumab-twza), inyección para administración subcutánea, se presenta como una solución estéril, sin conservantes, de transparente a ligeramente opalescente e incolora a marrón amarillento pálido. El producto está disponible en un vial para dosis única por caja en las siguientes concentraciones:

10 mg/ml (n.º NDC 69794-102-01)

20 mg/ml (n.º NDC 69794-203-01)

30 mg/ml (n.º NDC 69794-304-01)

Los viales de CRYSVITA deben conservarse en la caja original hasta el momento de su uso en condiciones de refrigeración a una temperatura entre 36 °F y 46°F (entre 2 °C y 8 °C). Conservar el vial de CRYSVITA en la caja original para protegerlo de la luz hasta el momento de su uso.

No congelar ni agitar CRYSVITA.

No utilizar CRYSVITA después de la fecha de caducidad impresa en la caja.

Los viales de CRYSVITA contienen solo una dosis única. Desechar el producto no utilizado.

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

Interacciones farmacológicas

Aconsejar a los pacientes que no usen ningún fosfato oral ni productos analógicos de vitamina D activa [ver Contraindicaciones (4)].


Aconsejar a los pacientes que CRYSVITA puede causar eventos por hipersensibilidad como erupción cutánea, erupción en el lugar de la inyección y urticaria. Indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico en caso de que se produzca dicha reacción [ver Reacciones adversas (6.1)].

Reacciones en el lugar de la inyección

Informar a los pacientes que se han producido reacciones en el lugar de la inyección (p. ej., eritema, erupción cutánea, hinchazón, moretones, dolor, prurito, urticaria y hematoma) en el lugar de la inyección de CRYSVITA. Indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico en caso de que se produzca dicha reacción [ver Reacciones adversas (6.1)].

30

Síndrome de piernas inquietas

Avisar a los pacientes que CRYSVITA puede inducir el síndrome de piernas inquietas o empeorar los síntomas de existentes. Indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico en caso de que se produzca dicha reacción [ver Reacciones adversas (6.1)].

Embarazo

Informar los embarazos a la línea de presentación de informes de eventos adversos de Kyowa Kirin, Inc. llamando al 1-888-756-8657 [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Fabricado por: Kyowa Kirin, Inc. Bedminster, NJ 07921 Licencia de EE. UU. n.º 2077 Distribuido por: Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Novato, CA 94949 EE. UU. MRCP-KRN23-00393 8/2020

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