recomendaciones para el manejo de infecciones...
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Recomendaciones para el manejo de Infecciones Oportunistas en pacientes con VIHTuberculosis
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PROYECTO CUIDADO Y TRATAMIENTO EN VIH
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“Estas Recomendaciones para el manejo de Infecciones Oportunistas en pacientes con VIH Tuberculosis, es posible gracias al generoso apoyo del pueblo de Estados Unidos a través de su Agencia para el Desarrollo Internacional (USAID). El contenido es responsabilidad de sus autores y no necesariamente reflejan las opiniones de USAID o del gobierno de los Estados Unidos de América”.
Nota de géneroEn este texto se utilizan en forma indistinta y variada términos tales como hijas, hijos, hombres, mujeres y otros similares para evitar repeticiones que puedan entorpecer la lectura. Sin embargo, reconocemos y valoramos la presencia y el protagonismo de las mujeres en estas instituciones y en estos procesos de gestión cultural.
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Contenido
Abreviaturas y acrónimos 04Reconocimientos 05Equipo revisor externo 06Resumen ejecutivo 09Tuberculosis 111. Introducción 122. Epidemiología de la tuberculosis 123. Formas clínicas de presentación 134. Diagnóstico de tuberculosis 155. Tratamiento de tuberculosis 176. Inicio de terapia antirretroviral 207. Seguimiento y monitoreo 218. Embarazo 229. Referencias bibliográficas 27
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ALT Alanino aminotransferasaARV Antirretroviral AST Aspartato aminotransferasaAU Auramina-rodaminaBAAR Bacilo alcohol-acido resistenteBCG Bacilo Calmette-Guérin BID Dos veces al díaCrAg Antígeno de CryptococcusCV Carga ViralDOTS Tratamiento directamente observadoEMB EtambutolFUNGIRED Red de Infecciones Fúngicas de GuatemalaGAFFI Global Action Fund for Fungal InfectionsIGRA Ensayo de liberación de interferón gammaINH IsoniazidaIO Infección oportunistaITBL Infección tuberculosa latenteLCR Líquido cefalorraquídeoMTB Mycobacterium tuberculosisOMS Organización mundial de la saludPPD Purified protein derivatePSD Prueba de sensibilidad a drogasPZA PirazinamidaRIF RifampicinaSIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquiridaSIRI Síndrome inflamatorio de reconstitución inmuneSNC Sistema nervioso centralTARV Terapia antirretroviral
Acrónimos y abreviaturas
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TB TuberculosisTBA Tuberculosis abdominalTBEP Tuberculosis extrapulmonarTBG Tuberculosis ganglionarTBM Tuberculosis meníngeaTBO Tuberculosis osteoarticularTBP Tuberculosis pulmonarTBU Tuberculosis urogenitalUSAID Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo
Internacional (en inglés: United States Agency for International Development USAID)
VIH Virus de Inmunode iciencia HumanaZN Ziehl-Neelzen
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AgradecimientosEquipo desarrollador
Dr. Eduardo Arathoon Especialista en enfermedades infecciosas Director MédicoClínica Familiar “Luis Ángel García” Hospital General San Juan de Dios
Dr. Juan Carlos PérezMedicina InternaCoordinador MédicoClínica Familiar “Luis Ángel García” Hospital General San Juan de Dios
Dr. José Miguel SalazarInvestigación y DesarrolloAsociación de Salud IntegralClínica Familiar “Luis Ángel García” Hospital General San Juan de Dios
Equipo de revisión sistemática
Blanca Samayoa, QB, MSPH, DrPHCANDIDATE
Directora de Investigación y Desarrollo Asociación de Salud Integral
Anneliese Moller S., QB, MScDirectora ejecutiva Proyecto GAFFIAsociación de Salud Integral
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Equipo revisor externo
Unidad de Atención Integral, Hospital Hellen Lossi de Laugerud, Cobán Dr. German Orlando Cuyuch SontayCoordinador
Unidad de Atención Cuilapa, Hospital Regional de Cuilapa Dra. Alba Virtud Contreras Marín Coordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Huehuetenango Dra. Vilma Alejandrina Reyes Muñoz Coordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Malacatán, San Marcos Dr. Luis Roberto Santa MarinaCoordinador
Unidad de Atención Integral, Hospital de Retalhuleu, Retalhuleu Dr. Eduardo Celada Coordinador
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional Infantil Elisa Martínez, Izabal Dr. Gustavo Adolfo Quiñonez Maldonado Coordinador
Unidad de Atención Integral del VIH e Infecciones Crónicas “Dr. Carlos Rodolfo Mejía Villatoro”, Hospital RooseveltDra. Ana Johanna Samayoa BranJefe de Unidad
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Dr. Rodolfo PinzónCoordinadorLicda. Mónica SilvestreCoordinadora de Monitoreo y Evaluación
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Coatepeque, Quetzaltenango Dra. Gladys Sajché Coordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de Escuintla Dra. Aura Marina Méndez AndradeCoordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital de la Amistad Japón – Guatemala, IzabalDr. Oscar LópezCoordinador
Unidad de Atención Integral, Hospital Regional de Occidente “Clínica Uno”, Quetzaltenango Dra. Ana Lucía Gómez Alcázar
Unidad de Atención Integral, Hospital Nacional de San Benito, PeténDra. Lourdes FongCoordinadora
Unidad de Atención Integral, Hospital Regional de Zacapa Dra. Claudia Mazariegos Coordinadora
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Clínica Familiar “Luis Ángel García”Hospital General San Juan de DiosDra. Rebeca LópezDr. Mario GilDra. Andrea MonterrosoDra. Loyda de PazDra. Cristina de PazDr. Luis RodríguezDra. Yolani RosarioDra. Lorena SamayoaDra. Dorita Figueroa
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Resumen EjecutivoEn Guatemala, para el año 2015, se estimó alrededor de 55,000 personas viviendo con VIH. De estas personas, solo el 53% conocía su diagnóstico de VIH; la retención en servicios de salud y seguimiento de la enfermedad cubrió un 26% del total de pacientes1. A pesar de los esfuerzos del país por llegar a las metas 90.90.90, en donde se espera que el 90% de los pacientes conozca su diagnóstico, 90% inicie TARV y 90% llegue a supresión virológica, esto aún no se ha logrado: solamente 16% de las personas con VIH tienen carga viral <50 copias/mL. Cabe mencionar que, del porcentaje de personas retenidas, el 95% se encuentra en TARV con un 66% de ellos con carga viral <50 copias/mL.1 Una vez un paciente es diagnosticado con VIH y retenido en servicios de salud, es más probable que llegue a la supresión viral y sobreviva. Sin embargo, los pacientes que desconocen su diagnóstico representan un reto para la salud pública, por dos motivos, principalmente: i. son los transmisores del virus y ii. al desconocer su diagnóstico, permiten el progreso de la enfermedad, llevándolos a la enfermedad avanzada por VIH y con mayor riesgo de presentar alguna IO que afectan su calidad de vida y que puede llevarlos a la muerte. Es necesario incluir acciones para el manejo correcto de las infecciones oportunistas, con el objetivo de favorecer la vinculación a los servicios, el acceso a TARV y la supresión virológica.2
En este contexto, las IO representan una carga significativa en la morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados con VIH.2 Existe una gran variedad de patógenos causantes de IO, dentro de los cuales, los hongos han sido clasificados como “enfermedades olvidadas” (‘neglected diseases’, por su traducción al inglés);3 sin embargo, en años recientes, han sido cada vez más reconocidas como una causa importante de enfermedad invasiva grave.4 En Guatemala, factores ambientales favorecen el desarrollo de ciertas IO fúngicas
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como la histoplasmosis, que es endémica, y otras como la meningitis por Cryptococcus, y neumonía por P. jirovecii, también han sido reconocidas como casusas importantes en la mortalidad relacionada a VIH, junto con infecciones como la tuberculosis.4,5 Además, en pacientes con VIH, han sido descritas infecciones simultáneas entre hongos y tuberculosis.6 Estas representan un reto, tanto para el diagnóstico como en el tratamiento, debido a las múltiples interacciones farmacológicas entre ARV, antifúngicos y antifímicos.
Por lo anterior, los objetivos de este manual son proveer recomendaciones que describan el manejo adecuado de las IO, fúngicas y por micobacterias, en pacientes con VIH y brindar una orientación rápida en cuanto al tratamiento específico. Además, este manual proporciona orientación sobre el momento adecuado del inicio o reinicio de TARV, ante el diagnóstico de una IO. El público a quien se encuentran dirigidas estas recomendaciones son médicos clínicos encargados de brindar atención a pacientes con VIH en Guatemala.
1. Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social, Guatemala. Informenacional de la cascada del continuo de atención en VIH, medición delindicador de sobrevida, Guatemala 2017. Guatemala, 2017.2. Weldegebreal T, Ahmed I, Muhiye A, Belete S, Bekele A, Kaba M. Magnitude of opportunistic diseases and their predictors among adult people livingwith HIV enrolled in care: national level cross sectional study, Ethiopia. BMCPublic Health. 2018;18(1):820. doi:10.1186/s12889-018-5733-x3. Stop neglecting fungi. Nat Microbiol. 2017;2(8):17120. doi:10.1038/nmicrobiol.2017.1204. Medina N, Samayoa B, Lau-Bonilla D, et al. Burden of serious fungalinfections in Guatemala. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(6):965-969.doi:10.1007/s10096-017-2920-05. World Health Organization. WHO | Tuberculosis (TB). WHO. 2018. http://www.who.int/tb/country/data/profiles/en/. Accessed May 11, 2018.6. Adenis A, Nacher M, Hanf M, et al. Tuberculosis and Histoplasmosisamong Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients: A ComparativeStudy. Vol 90.; 2014. doi:10.4269/ajtmh.13-0084\
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1. Introducción
La tuberculosis (TB) es causada por el bacilo Mycobacterium tuberculosis (MTB), también llamado “bacilo de Koch”. Ésta enfermedad ha existido por milenios y continúa siendo un problema de salud pública global.1 El mayor reservorio de MTB es una persona con tuberculosis pulmonar (TBP),2
quien puede infectar a otras con las que tenga contacto. Se producen gotas microscópicas que quedan suspendidas en el aire y que contienen MTB al toser, hablar, cantar, escupir o estornudar; el bacilo puede permanecer vivo por largosperíodos de tiempo en la oscuridad. El número de gotasinfecciosas expulsadas a la atmósfera por un paciente esmás alta cuando tose (3,500) o estornuda (1 millón).2 En unindividuo con un sistema inmunológico normal, la respuestainmune puede limitar la multiplicación de bacilos de 2 a 12semanas luego de la infección.1,3
2. Epidemiología de la tuberculosis
La incidencia global reportada por el “Global Burden of Disease Study 2015” fue de 10.2 millones de casos; la prevalencia fue descrita en 10.1 millones, con 1.3 millones de muertes.4 Por otro lado, la incidencia global según datos publicados por la OMS para el año 2016 fue de 10.4 millones, de estos casos se reportó TB en 10% en personas viviendo con VIH. Se estimó 1.3 millones de muertes en personas VIH negativas y 374,000 muertes más en VIH positivos.1 La proporción de casos de VIH-TB es más alta en regiones africanas, en donde excede el 50%, en algunas partes del sudeste de África. La OMS estimó que 3% de los casos incidentes para el 2016 provenían de la región de las Américas.1 Para el año 2014, la Organización Panamericana de la Salud, reportó 280 mil casos de todas las formas de TB, siendo en general personas mayores de 15 años y de sexo masculino (con una proporción 1.7:1).5
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En Guatemala, en el año 2016 se reportaron 3,291 casos de TB, con una tasa de incidencia de 1.9 (rango 1.2 - 2.6) por 100 000 habitantes en pacientes con VIH.6
La coinfección VIH-TB es importante desde el punto de vista clínico ya que altera la historia natural de la enfermedad. El VIH promueve la progresión de la tuberculosis en personas infectadas con el bacilo. Para el año 2016, se calculó que existe un riesgo 21 veces más alto de desarrollar TB entre las 37 millones de personas viviendo con VIH en el mundo.1
La TB activa puede desarrollarse tempranamente después de la primoinfección o después de la reactivación de una infección tuberculosa latente (ITBL).7 El riesgo anual de reactivación en personas viviendo con VIH sin TARV es de 3 a 16% por año.8 La incidencia de TB se duplica durante el primer año tras la infección con VIH y ocurre con cualquier conteo de CD4; sin embargo, el riesgo incrementa con la progresión de la inmunodeficiencia: el riesgo es mayor en aquellos pacientes con recuentos de células CD4 menores a 200 células/mm3.9–11 En un estudio realizado en Sudáfrica, se encontró que los siguientes son predictores de desarrollo de tuberculosis en personas viviendo con VIH: estadío 3 o 4 de la OMS, eritrosedimentación >75mm/h, alta prevalencia de TB en la región y género masculino.10
El riesgo de transmisión del bacilo tuberculoso está determinado por tres factores esenciales: la concentración de gotas infecciosas suspendidas en el aire, el período de tiempo de exposición de un individuo sano que inhala aire contaminado y el estado inmunológico del individuo en riesgo. También A consecuencia de lo anterior, puede aumentarse el riesgo por el hacinamiento, habitaciones mal ventiladas y oscuras, vivir en prisión, refugiados viviendo en malas condiciones, entre otros.2
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3. Formas clínicas de presentación
La forma más frecuente de TB por sitio de infección es la TBP, otras formas menos frecuentes pueden afectar cualquier otra parte del cuerpo, re iriéndose en conjunto como TB extrapulmonar (TBEP).2 Otra forma importante de TB descrita es la ITBL.
Se debe interrogar acerca de cualquier síntoma de TB, si los hay, conocer el tiempo de evolución y si ha habido contacto con personas con TB. Dentro de los antecedentes importantes es conocer si el paciente ha recibido tratamiento para ITBL o TBP. Si este es el escenario, se debe averiguar sobre eltratamiento anterior, si este fue completado o no en el centrodonde el paciente recibió seguimiento.12
Tuberculosis pulmonar: La TBP usualmente se presenta con signos/síntomas inespecíficos que pueden simular prácticamente cualquier condición respiratoria.2,3 Para TBP, uno o más de los siguientes síntomas pueden presentarse: tos (especialmente si dura por dos semanas o más, y casi siempre está presente al momento de la consulta) con o sin expectoración, pérdida de peso sin explicación, sudoraciones nocturnas y fiebre (en general ≥38°C),2,12,13 se conocen como “signos/síntomas clásicos; tienen una sensibilidad de 78.9%, con una especificidad de 49.6%.3,13 Si se asocia una radiografía de tórax con hallazgos anormales sugestivos de tuberculosis, la sensibilidad aumenta a 90.6% pero la especificidad disminuye un 10.7%. El valor predictivo negativo de una persona viviendo con VIH que no tiene estos 4 signos/síntomas es de 97.7%. Estas estimaciones se basan en un metaanálisis de 12 estudios observacionales donde el valor predictivo negativo es para cultivos negativos. No se compararon con pruebas moleculares como Xpert MTB/Rif.13
Otros síntomas descritos son dolor de pecho, pérdida del apetito, fatiga y malestar general.2,12,13
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Para pacientes con VIH, la sensibilidad de los signos/síntomas clásicos es menor en pacientes que ya iniciaron tratamiento antirretroviral, puede presentarse como una enfermedad sub clínica u oligosintomática aún en pacientes con cultivos positivos y puede ser de duración más corta.14–16 El examen físico es inespecífico, con muy baja sensibilidad y generalmente no correlaciona con la magnitud de la enfermedad; los signos físicos de enfermedad pueden estar ausentes (salvo los clásicos ya descritos). Pueden encontrarse hallazgos sugestivos de derrame pleural o paquipleuritis, cuando se encuentran estertores crepitantes generalmente son post tusígenos, signos de consolidación o auscultación de un soplo anfórico también han sido descritos.17
• Hallazgos radiológicos: Una radiografía de tórax antero-posterior es el examen estándar para la detecciónde anormalidades pulmonares relacionadas con TB.12
Los hallazgos radiológicos dependen del grado deinmunosupresión del paciente. Los pacientes con CD4mayor a 300 células/mm3 generalmente presentanafección del lóbulo superior sin ser inusual la presencia decavitaciones. En pacientes con CD4 menos a 200 células/mm3 hay ausencia de afección del lóbulo superior y se venmás afectados los campos pulmonares medio e inferior;hay ausencia de cavitaciones y es frecuente la presencia deadenopatías.18–20
En un estudio dónde se compararon los patrones radiológicos de tuberculosis con enfermedades micóticas, se encontraron los siguientes: patrón intersticial, patrón alveolar y efusión pleural; siendo el patrón intersticial el más frecuente. Se encontraron los mismos hallazgos en tomografía de tórax, salvo que la tomografía fue más sensible para adenopatías mediastinales.21
Dentro de los diagnósticos diferenciales para TBP, en pacientes con VIH avanzado, pueden mencionarse histoplasmosis,
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pneumocystosis, criptococosis, Coccidiodomicosis. Otros diagnósticos incluyen: neumonía bacteriana, absceso pulmonar, bronquiectasias, cáncer de pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.22
Tuberculosis diseminada: La frecuencia de tuberculosis diseminada (más de un foco de afectación hematógena progresiva) se ha estimado que en algunas series constituye hasta un 38% de los pacientes con afectación extrapulmonar y hasta un 10% de los pacientes que tienen afectación pulmonar, con variantes que presentan progresión rápida con infiltrados difusos, insuficiencia respiratoria aguda y coagulación intravascular diseminada.23
Tuberculosis extrapulmonar: La TBEP se refiere a todo caso en donde se confirme bacteriológica o clínicamente MTB en un sitio anatómico distinto de los pulmones; estos sitios pueden incluir pleura, nódulos linfáticos, abdomen, tracto genitourinario, piel, huesos y articulaciones, meninges, etc.24,25 Para proliferar, MTB necesita ciertas condiciones especiales que favorecen su predilección por órganos como riñones, epidídimo, médula ósea y cerebro.26 De manera general, los signos y síntomas pueden incluir: malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso sin explicación, sudoraciones nocturnas, fiebre y fatiga.2,12 Las manifestaciones clínicas de TBEP dependen de la parte del cuerpo infectada por el bacilo.12
La TBEP diseminada y no diseminada son más frecuentes en las personas viviendo con VIH que en la población general y son más frecuentes a mayor grado de inmunosupresión.27,28
Se ha estimado que en pacientes con recuentos de CD4 menores a 200 células/mm3 la afección extrapulmonar llega hasta el 50% de los casos de TB.19
• Tuberculosis meníngea (TBM): La TBM es la forma de TB másmortal en pacientes con VIH.29 Se presenta con un cuadro
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de una enfermedad vaga, que dura aproximadamente 2 – 8 semanas antes del desarrollo de signos y síntomas meníngeos.30 Los síntomas no específicos que se desarrollan durante este período incluyen: malestar general, anorexia, fatiga, pérdida de peso, fiebre (a veces fiebres de bajo grado), mialgias y cefalea.30,31 Algunos pacientes se presentan con síntomas de meningitis aguda, mientras que otros se presentan con síntomas crónicos mayores a 1 mes.31 Los pacientes adultos con TBM pueden presentar síntomas más específicos de meningitis como: cefalea, vómitos, rigidez de cuello, déficits neurológicos focales, cambios en el comportamiento y alteraciones de la conciencia.12,30,32
Las meninges basales y las cisternas están frecuentemente afectadas y pueden causar disfunciones en los nervios craneales, especialmente el sexto par (abducens) y el séptimo (facial).30,32,33 Otras parálisis pueden incluir el tercer par.2,34 También se han descrito signos neurológicos focales como hemiparesia o afasia que se desarrollan agudamente secundario a infartos cerebrales por trombosis inflamatoria de las arterias cerebrales; papiledema, estupor y semicoma pueden ocurrir secundario a hidrocefalia obstructiva debido a la excesiva producción de proteínas en el LCR.31,32 Pueden haber convulsiones generalizadas debido a hiponatremia, tuberculomas, hidrocefalia, infartos cerebrales, necrosis o edema.31
Se ha descrito que la presentación clínica de TBM en pacientes con VIH no difiere de los pacientes VIH negativo; pero si se ha descrito que la coinfección con VIH acelera la progresión de la enfermedad.31,32 Independientemente del estatus de VIH, los hallazgos de LCR no tienen diferencias.35 Dentro de las complicaciones metabólicas, una de las más comunes es la hiponatremia, que afecta a más del 50% de los pacientes.36
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Se ha descrito un “síndrome hiponatrémico natriurético”, en donde se han observado bajos volúmenes plasmáticos y natriurésis persistente a pesar de concentraciones normales de hormona antidiurética. En otras palabras, es un “síndrome de cerebro perdedor de sal”.37 El riesgo de presentar TBM aumenta cuando los recuentos de CD4 están por debajo de 100 cel/mm3.32
Los pacientes con TBM pueden presentar TBP activa o infección previa en el 50% de los casos.38 Sin embargo, este hallazgo puede tener baja especificidad en poblaciones con alta prevalencia de TB. La tuberculosis miliar es altamente sugestiva de involucramiento multiorgánico, sobre todo cuando se muestra en una radiografía de tórax.37
La severidad en la presentación de TBM está clasificada por grados dependiendo de la escala de coma de Glasgow y la presencia o ausencia de signos neurológicos focales, estas variables son fuertemente predictivas de muerte.37 A continuación, se muestra la clasificación:
Tabla 1. Criterios clínicos modificados del British Medical Research Council para los grados de severidad de TBM
ClasificaciónGrado IAlerta y orientado sin déficit neurológico focal.
Grado IIEscala de coma de Glasgow 14 – 10 con o sin déficit neurológico focal o escala de coma de Glasgow de 15 puntos con déficit neurológico focal.
Grado IIIEscala de coma de Glasgow menor a 10 puntos con o sin déficit neurológico focal.
Tomado de: Thwaites GE, Hien TT. Tuberculous meningitis: many questions,
too few answers. Lancet Neurol. 2005;4(3):160-170.
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• Tuberculosis urogenital (TBU): Puede existir involucramientorenal en infecciones tuberculosas diseminadas o comoparte de una infección localizada.26,39 En muchos casos, elfoco primario de infección es el pulmón: la diseminaciónhematógena ocurre luego de una erosión en un vaso,generalmente una vena pulmonar, con un embolo quecontiene MTB y que finalmente llega a órganos blanco.26
Típicamente, las lesiones inician en los riñones y seextienden distalmente hacia los uréteres, vejiga y testículos.En etapas iniciales, los pacientes pueden presentarproteinuria, “piuria estéril” y pérdida de la función renal.La hematuria aislada puede ser otra posible manifestaciónde TBU.26,40 Muchos pacientes se presentan con síntomasque incluyen polaquiuria, disuria, piuria y dolor abdominal,flancos o espalda.40 Los síntomas del tracto urinario inferiorson más frecuentes cuando la enfermedad se ha extendidoa uréteres y vejiga.26
• Tuberculosis ganglionar (TBG): La TBG es más frecuente enpaíses en desarrollo que en países desarrollados y dentrode las TBEP es la forma más común. La región ganglionarmás frecuentemente afectada es la cervical.41,42 Otros sitiosdescritos son regiones ganglionares axilares, inguinal,abdominal y supra clavicular.42 Los pacientes generalmentese presentan con síntomas constitucionales como pérdidade peso, fiebres o sudoraciones nocturnas, la clásicapresentación de TBEP; en otros casos puede no existirsintomatología. Al examen físico, los pacientes puedenpresentar nódulos linfáticos agrandados (≥2cm) que puedenser dolorosos. Debido a la naturaleza de la infección porVIH, es necesario investigar TBP.43 Se ha descrito con másfrecuencia en mujeres y adultos jóvenes.41,42,44 Debido a quelos pacientes con VIH pueden presentarse con adenopatíaspor diversas causas, todo ganglio debe cultivarse parabacterias, micobaterias y hongos.
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• Tuberculosis abdominal (TBA): La TBA es reconocida comouna gran imitadora de otras patologías abdominales. Sehan descrito cuatro tipos: linfadenopatía tuberculosa,tuberculosis peritoneal, tuberculosis gastrointestinal ytuberculosis visceral.45 Dentro de estas, la linfadenopatíatuberculosa es la más común.45 Suele presentarse concaracterísticas inespecíficas, lo que puede dificultarsu diagnóstico.46,47 Dentro de los signos y síntomaspredominantes se describen: dolor abdominal (90 – 100%) ypérdida de peso (66%); los siguientes en orden de frecuencia son pérdida de apetito, nausea, vómitos o diarrea.46,47 Enmuchos casos, el dolor abdominal es referido como tipocólico, en el abdomen medio y/o en el cuadrante inferiorderecho, que refleja una obstrucción parcial del intestino.46
También se ha reportado fiebre, sudoraciones nocturnas,malabsorción, malestar general, melena y hemorragiarectal.46,47
• Tuberculosis osteoarticular (TBO): MTB es una de lascausas más frecuentes de osteomielitis por micobacteriasalrededor del mundo.48 Puede afectar cualquier parte delsistema óseo y articular. La osteomielitis tuberculosa y laartritis generalmente surgen de la reactivación de bacilosalojados en el hueso durante la micobacteriemia originalde la infección primaria. La predilección del bacilo porla columna vertebral (a veces llamada enfermedad dePott) y las articulaciones grandes se puede explicar porel rico suministro vascular de la vértebra y las placas decrecimiento de los huesos largos. Se cree que la artritistuberculosa es consecuencia de la extensión de un focoinfeccioso inicial en el hueso a la articulación.49 La TBOen columna vertebral debe sospecharse en pacientes conhistoria de dolor de espalda insidioso, en individuos queviven en un área endémica.49,50
El dolor, es el síntoma de presentación más común, puedeser de naturaleza mecánica durante las etapas iniciales. A
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medida que continúa la destrucción ósea por MTB puede presentarse dolor persistente en la columna, sensibilidad local, limitación de la movilidad espinal, estado febril y complicaciones neurológicas (como TBM). Otros síntomas sistémicos que son reflejo de enfermedades crónicas incluyen pérdida de peso y fatiga.51
Infección tuberculosa latente: La ITBL es definida como un estado de respuesta inmune persistente a la estimulación por antígenos de MTB sin evidencia de TB activa clínicamente manifiesta.52 La mayoría de las personas que se exponen a MTB logran eliminar o contener la infección utilizando las defensas inmunes de las células T del hospedero. Sin embargo, algunos bacilos de MTB pueden permanecer viables (latentes) y “reactivarse” más tarde para causar enfermedad.53 La reactivación de la ITBL se produce en aproximadamente el 10% de las personas con VIH, lo que produce una tuberculosis activa y contagiosa. La ITBL puede mantenerse de por vida en la persona infectada.54 Es importante mencionar que una persona con ITBL es asintomática y no infecciosa, sin embargo está en riesgo de desarrollar TB activa y volverse infeccioso.53,55 Debido a que esta forma de TB depende de la respuesta del hospedero, los factores de riesgo para la infección inicial son los mismos que para otras formas de TB: residencia en países altamente endémicos para TB (como Guatemala), contactos cercanos con pacientes con TBP activa, trabajadores de la salud que han tenido contacto con pacientes con TBP activa.56
4. Diagnóstico de tuberculosis
El diagnóstico de TB dependerá del sitio anatómico infectado, dada las diferentes formas de presentación descritas anteriormente. El diagnóstico precoz de la TBP activa es una prioridad para el control de la TB, tanto para tratar al individuo, como para la intervención de salud pública a fin de reducir la propagación en la comunidad.57 Las pruebas diagnósticas iniciales deben estar dirigidas al sitio anatómico
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de los signos y síntomas (p. ej. pulmones, ganglios linfáticos, orina, LCR).3
Se han publicado estándares internacionales para el diagnóstico de TB, cuyo propósito es describir un nivel de atención ampliamente aceptado; todos los profesionales, públicos y privados, deben tratar de lograr estos estándares en el manejo de pacientes que tienen o se sospecha que tienen TB.58 (Algunos de los estándares mencionados fueron modificados para adaptarse a las necesidades y desafíos propios en Guatemala) Los estándares de diagnóstico indican:
Estándar 1. Para garantizar un diagnóstico temprano, los proveedores deben conocer los factores de riesgo individuales y grupales para TB y realizar evaluaciones clínicas rápidas y pruebas diagnósticas apropiadas para las personas con síntomas y hallazgos consistentes con TB.
Estándar 2. Todos los pacientes, incluidos niños, con tos inexplicable que dure dos o más semanas o con hallazgos inexplicables que sugieran TB en las radiografías de tórax deben evaluarse para detectar la presencia de tuberculosis.
Estándar 3. Todos los pacientes, incluidos niños, que se sospecha tienen TBP y son capaces de producir esputo deben tener al menos tres muestras de esputo enviadas para realizar pruebas de baciloscopia o una sola muestra de esputo para pruebas moleculares o Xpert® MTB/RIF (Cepheid Corp. Sunnyvale, California, USA) en un laboratorio con calidad garantizada. Los pacientes con riesgo de resistencia a los medicamentos, que tienen riesgo de VIH o que están gravemente enfermos, deben tener una prueba molecular o Xpert MTB/RIF como prueba diagnóstica inicial. Las pruebas serológicas basadas en sangre y los ensayos de liberación de interferón gamma no deben usarse para el diagnóstico de tuberculosis activa.
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Estándar 4. Para todos los pacientes, incluidos niños, que se sospecha tienen TBEP, se deben obtener muestras apropiadas de los sitios anatómicos sospechosos de participación para el examen microbiológico e histológico. Se recomienda una prueba molecular o Xpert MTB/RIF como la prueba microbiológica inicial preferida para la sospecha de meningitis tuberculosa debido a la necesidad de un diagnóstico rápido. Para otros sitios anatómicos deben realizarse pruebas moleculares en tejido si están disponibles.
Estándar 5. En pacientes con sospecha de tuberculosis pulmonar cuyos frotis de esputo son negativos, se deben realizar pruebas moleculares o Xpert MTB/RIF y cultivos de esputo. Entre los pacientes con baciloscopia y pruebas moleculares/Xpert MTB/RIF negativos con evidencia clínica que sugiere fuertemente tuberculosis, el tratamiento antituberculoso empírico debe iniciarse después de la recolección de muestras para el examen de cultivo.
Estándar 6. Para todos los niños con sospecha de tuberculosis intratorácica (es decir, pulmonar, pleural y ganglio linfático mediastínico o hiliar), se debe buscar la confirmación bacteriológica mediante examen de secreciones respiratorias (esputo expectorado, esputo inducido, lavado gástrico) para microscopía de frotis, pruebas moleculares o un Xpert MTB/RIF, y cultivo.
A continuación, se describen los métodos disponibles para el diagnóstico de TB en sus distintas formas:
Tinciones: Las tinciones usadas habitualmente para la observación de bacilos alcohol-ácido resistentes (BAAR) son: métodos de carbol-fucsina que incluyen Ziehl-Neelzen (ZN) y Kinyoun y métodos de microscopía fluorescente como Auramina – rodamina (AU).12 Aunque se ha informado que la microscopía tiene una sensibilidad superior al 80%
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para identificar casos de tuberculosis pulmonar en algunos entornos,59,60 la sensibilidad de la prueba ha sido baja y variable en otros informes (rango 20-60%).61 El procesamiento previo de la muestra influye en la sensibilidad, como lo concluyó una revisión sistemática, en donde la centrifugación previa combinada con cualquiera de los métodos químicos de procesamiento de muestra fue más sensible.62 Se ha descrito que las tinciones fluorescentes pueden tener mayor sensibilidad que la microscopía convencional, hasta un 10% más.58 Una de las desventajas de la microscopía fluorescente para nuestro medio es el costo y requiere equipo especializado como un microscopio de fluorescencia.63
La tinción de ZN y AU pueden emplearse para el examen microscópico de: aspirado orotraquel o gástrico, lavado/cepillado/aspirado bronquial, esputo espontáneo, esputo inducido, líquidos corporales estériles como pleural, peritoneal, pericárdico, sinovial, amniótico, ascítico, LCR, biopsia de hueso, ganglio, piel y tejidos blandos, orina y medula ósea (en un medio con EDTA). La tinción de Kinyoun, generalmente utilizada y realizada por un patólogo, es una modificación de la tinción de ZN, en esta no se utiliza calor durante el procedimiento, tiene mayor concentración de carbol-fucsina y se emplea para muestras donde el proceso de calentamiento destruiría la muestra, como en el caso de biopsias de tejido. Es importante recalcar, que la ausencia de granulomas reportados en una muestra no excluye la posibilidad de TB en pacientes con VIH.
Para el diagnóstico de TBP, la muestra de esputo para la identificación de BAAR es particularmente importante, debido a tres razones: es el método más rápido, simple y costo-efectivo para determinar si una persona tiene tuberculosis,64 identifica a las personas con mayor riesgo de morir por TB, e identifica a los transmisores de la infección más probables.65 El número óptimo de muestras para examen y diagnóstico por baciloscopía ha sido evaluado en
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varios estudios. Se describe que en general, el primer esputo es positivo en aproximadamente el 82% de los casos.66 Un segundo y tercer esputo aumentan esta positividad en 11 y 4.5%, respectivamente.66,67 (Lo anterior ha sido descrito para diagnóstico de TBP utilizando la técnica de microscopía únicamente). Se recomienda obtener 3 muestras de esputo por paciente, sin embargo, estudios han concluido que 2 muestras de esputo son suficientes para identificar la mayor proporción de pacientes con TB.64,67–70 En el caso de Guatemala, y debido a la alta prevalencia de casos de TB, es necesario obtener 3 muestras de esputo para análisis, esto con el fin de aumentar la sensibilidad del estudio y detectar la mayor cantidad de casos de TB. El tiempo en que se toma la muestra es también de importancia: se ha descrito que las muestras de esputo obtenidas en la mañana rinden más positivos que los esputos obtenidos en otro momento.69–71
La tinción de ZN en LCR es una técnica rápida para la evaluación de un paciente sospechoso de TBM; sin embargo, la sensibilidad de esta técnica rara vez excede el 20%.72 Se ha descrito que es de importancia el volumen de LCR y el tiempo en el que se somete la muestra para estudio microscópico. Someter a examen un volumen >6 mL de LCR y examinar meticulosamente los portaobjetos con la tinción de ZN hasta por 30 minutos antes de registrar un resultado negativo mejora significativamente la sensibilidad del frotis y su correlación con el cultivo.73 Sin embargo, este enfoque consume mucho tiempo en los laboratorios, y puede representar un problema en aquellos donde la carga de trabajo es elevada.72,73 Otros estudios han descrito que las tinciones pueden examinarse al microscopio por 10 minutos y aumentar la detección de casos hasta en un 70% en comparación con otros tiempos rutinariamente aplicados.74–76 Ésta técnica puede aplicarse no sólo al examen de las muestras de LCR bajo microscopio, sino para todas las tinciones enviadas al laboratorio para la búsqueda de BAAR.
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Recolección de esputo: El desempeño de las pruebas de laboratorio para diagnosticar TBP depende de la calidad de la muestra de esputo enviada.77,78 Un meta-análisis evaluó la colección de esputo al azar, agrupada y al inicio de la mañana. Una muestra al azar se definió como una recolección rápida, a demanda, durante una sola consulta, independientemente de la hora del día, generalmente en un centro de atención en salud; la recolección agrupada fue aquella que se acumuló de cada expectoración espontánea en el mismo contenedor de esputo durante un período de varias horas; la colección de esputo al inicio de la mañana se refirió al esputo expectorado en la mañana después de despertarse. Se encontró que las muestras colectadas con el método agrupado incrementaron el diagnóstico por microscopía y cultivo; proporcionar instrucciones al paciente antes de la recolección del esputo, durante la recolección observada o, junto con la asistencia de fisioterapia, aumentaron el rendimiento diagnóstico de la microscopía.77
Dentro de las recomendaciones para la recolección de la muestra se mencionan algunas:
• La importancia de educar a los pacientes en el método derecolección de esputo ha sido verificada.78–80
• Colectar la muestra de esputo luego de enjuagarse la bocacon agua o cepillarse los dientes sin uso de pasta dental.78,80• Toser profundamente utilizando el diafragma y para expulsarel aire y no desde la nasofaringe, esto es especialmentenecesario para evitar obtener saliva o secrecionesnasofaríngeas.80
• Si es posible, colectar al menos 10mL de esputo.78
• Las muestras colectadas de esputo pueden refrigerarse (nocongelarse) para su transporte al laboratorio dentro de unperíodo de 2-3 días.80
Cultivos: Las muestras que pueden ser enviadas para cultivo son las mismas que se mencionan en la sección de tinciones,
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con la observación que puede enviarse sangre completa en un medio de cultivo especial (p. ej. Isolator™, Wampole® Laboratories, Cranbury, NJ, EE.UU.) para cultivo.
Para el diagnóstico de TBP, se utilizan los signos y síntomas referidos por el paciente,13 junto con una prueba de laboratorio, p. ej. una tinción.58 Sin embargo, la identificación de MTB en un medio de cultivo es importante para determinar susceptibilidad a drogas y continúa siendo el “estándar de oro” para el diagnóstico.58,81 En el caso de TBP, las muestras respiratorias con frecuencia se cultivan en medios de Lowenstein-Jensen (LJ) o el sistema BACTEC™ MGIT™ (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.). El primero es un medio sólido, mientras que MGIT es un medio líquido. Un estudio determinó que, en general, las tasas de positividad entre ambos cultivos fueron comparables (27.1% y 31.6% para LJ y MGIT, respectivamente); este mismo estudio encontró una diferencia considerable entre la media del tiempo de detección para MGIT (14 días) y LJ (36 días). Otro estudio realizado en un entorno con recursos limitados, encontró que el sistema de cultivo MGIT superó al cultivo LJ en términos de rendimiento de cultivo y dependencia del recuento de células CD4 en individuos coinfectados con VIH/TB. Un recuento mayor de células CD4 fue predictivo de positividad para LJ y un mayor grado de unidades formadoras de colonias. Los autores concluyeron que cuando los recursos solo permiten utilizar un método de cultivo, se considere el método líquido MGIT y que sea usado específicamente en personas VIH positivas.82 En cuanto a los cultivos de sangre para micobacterias, un estudio que comparó el método de Isolator™ con otros, encontró tasas de detección similares.83
Para el diagnóstico de las formas extrapulmonares o diseminadas de TB, se debe enviar una muestra para cultivo. Todas las muestras enviadas de los distintos sitios anatómicos deben cultivarse para bacterias, micobaterias y hongos.
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Métodos moleculares: En años recientes, el diagnóstico de TB ha ido evolucionando hasta incluir métodos moleculares como parte de la evaluación inicial de un caso sospechoso de TB;58 dentro de las ventajas de éstos métodos es que brindan un diagnóstico rápido y mejorado.84 La OMS respaldó el uso de Xpert MTB/Rif (Cepheid, Inc., Sunnyvale, CA) debido a la rapidez del resultado y la habilidad de detectar genes de resistencia a rifampicina.85,86 Esta es una prueba molecular automatizada que utiliza un cartucho para el procesamiento de la muestra. Se ha reportado que la sensibilidad en general de la prueba en muestras de esputo es 97.6%; para casos con cultivos y tinciones positivas, la sensibilidad es de 99.8% y 90.2% para casos con cultivos positivos, pero tinciones negativas. En el caso de pacientes con VIH y TBP, la sensibilidad de Xpert MTB/Rif es de 93.9% comparada contra 98.4% en pacientes VIH negativos (p= 0.02).86 Se han hecho otras comparaciones entre Xpert MTB/Rif y otros métodos moleculares (sobre todo aquellos que se basan en la detección de la secuencia IS6110 de MTB); un estudio comparó las sensibilidades analíticas entre los métodos mencionados, encontrando que Xpert MTB/Rif tuvo una sensibilidad menor. Este estudio utilizó muestras de lavado bronquio-alveolar.84
El esputo es la muestra que se utiliza para Xpert MTB/Rif.86,87
Sin embargo, se ha estudiado la utilización de LCR para el diagnóstico de TBM. Las sensibilidades reportadas varían de acuerdo al estudio (55.1% - 59.3%) pero en todas es reportada como baja, siendo el cultivo el método más sensible para el diagnóstico de TBM.72,88 Es importante mencionar que Xpert MTB/Rif representa un avance en el diagnóstico precoz de TBM.72 La especificidad de Xpert MTB/Rif fue reportada como alta en estos estudios, lo que significa que un resultado negativo no excluye o descarta el diagnóstico de TB.72,88
Otros estudios han evaluado el desempeño de esta prueba en muestras distintas de LCR o esputo. Un estudio experimental que evaluó el diagnóstico de TBEP encontró diferencias
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significativas al utilizar Xpert MTB/Rif en muestras de aspirado por aguja de tejido linfoide, vértebras, derrames pleurales, LCR y sedimento urinario. Se encontraron diferencias significativas al comparar Xpert MTB/Rif con cultivo, tinciones, o con cultivo y tinciones combinadas.89 Otro estudio concluyó que Xpert MTB/Rif es menos sensible para muestras extrapulmonares con baciloscopia negativa que contienen menos cantidad de MTB.81
Diagnóstico de ITBL: La OMS recomienda que se utilice un ensayo de liberación de interferón gamma (‘IGRA’ por sus siglas en inglés) o una prueba cutánea de tuberculina de Mantoux (PPD del inglés “Purified Protein Derivate”) para el diagnóstico de ITBL.55 La PPD es una prueba cutánea, en donde el método de Mantoux es método aprobado para su administración. Se realiza mediante una inyección intradérmica de derivado proteico purificado (complejo destilado de antígenos de MTB) que se coloca en el antebrazo. La presencia y tamaño de la induración es medida a las 48-72 horas posteriores, con el cuidado de no medir el eritema producido que puede ser más grande que el área de induración. Esta induración es el resultado del reconocimiento inmune mediado por células de una infección previa y la respuesta a antígenos de MTB.56 Se considera una PPD como reactiva si: la induración ≥5mm de diámetro en personas con VIH y niños inmunodeprimidos, desnutrición severa (marasmo o Kwashiorkor) ó ≥10 mm en personas inmunocompetentes independientemente si recibieron la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG) o no.90 Con respecto a la BCG, es improbable que seproduzca un resultado falso positivo después de 5-10 años,ya que la respuesta de la prueba cutánea de tuberculinaa los antígenos de BCG raramente dura más allá de esteplazo.56 Puede esperarse un resultado falso negativo enpersonas inmunosuprimidas: VIH, extremos de la vida,drogas inmunosupresoras (esteroides, anti-factor de necrosistumoral, metotrexate).56
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En comparación con la PPD, los IGRA son más específicos y no tienen reacción cruzada con antígenos de la BCG. Sin embargo, son más caros y requieren estructura de laboratorio para realizarlos. El principio de la prueba está en el nombre: un ensayo de la cantidad de interferón gamma liberado en respuesta a la estimulación por antígenos encontrados en el complejo MTB. Hay dos ensayos de liberación de interferongamma comercialmente disponibles: la prueba QuantiFERON (Qiagen) y T-SPOT.TB. Para el primero, se mide la cantidad de interferón gamma liberado por las células T, que sirve como un indicador de la respuesta inmune mediada por células a la TB y, por lo tanto, como un indicador indirecto de la infección, ya sea latente o activa. La prueba T-SPOT.TB (Oxford Immunotec),utiliza una técnica en la que las células mononucleares se separan, cuentan y luego se incuban con los mismos antígenos utilizados en QuantiFERON. El número de células T productoras de interferón gamma se cuenta a continuación usando un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas. Un umbral predeterminado determina un resultado positivo. La prueba T-SPOT.TB parece tener una sensibilidad más alta que la prueba cutánea de tuberculina y la prueba QuantiFERON (90% para la primera y 80% para las últimas dos pruebas). La elección de la prueba de infección latente de tuberculosis depende en gran medida de la disponibilidad local.56
Tanto PPD como IGRA tienen baja sensibilidad en pacientes inmunocomprometidos (personas con VIH/SIDA) y tienen un bajo valor predictivo para la progresión a TB activa. En otras palabras, la mayoría de las personas con resultados positivos de PPD o IGRA no progresarán a TB activa.91 Antes de realizar una PPD o un IGRA, se deben investigar sobre signos y síntomas de TB. Puede realizarse también una radiografía de tórax con el fin de tener otra ayuda diagnóstica en el caso de TBP activa. Si se encuentran signos y síntomas o hallazgos en la radiografía de tórax sugestivos de TB, debe investigarse a profundidad y confirmar o descartar el diagnóstico.55
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5. Tratamiento de criptococosis
El tratamiento de TB continúa siendo, junto con el diagnóstico, uno de los pilares más importantes para la disminución de casos. Históricamente, la finalización del tratamiento anti-TB ha sido uno de los principales problemas en el manejo de la enfermedad. Sin embargo, la estrategia DOTS (Tratamiento Directamente Observado) ha demostrado ser efectiva para esta problemática.92,93
Los objetivos del tratamiento anti-TB fueron descritos por la OMS94, estos indican:
• Curar al paciente y restaurar la calidad de vida yproductividad.
• Prevenir la muerte debida a TB activa o sus efectos.• Prevenir la recaída de TB.• Reducir la transmisión de TB a otras personas.• Prevenir el desarrollo y transmisión de resistencia a drogas.
Esquema de primera línea: En Guatemala, el esquema de primera línea incluye rifampicina (RIF), isoniazida (INH), etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA). Este esquema está recomendado para pacientes con confirmación de TB sensible (con una prueba de susceptibilidad a drogas – ‘PSD’), con una sensibilidad demostrada por medio de Xpert MTB/Rif o a la espera de una PSD. El esquema de primera línea incluye una fase intensiva y una de continuación, con una duración de 6 meses en total. La fase intensiva incluye cuatro medicamentos (RIF-INH-EMB-PZA), administrados de lunes a sábado por 02 meses, mientras se obtienen resultados de PSD. La fase de continuación incluye dos medicamentos (RIF-INH), administrados de lunes a sábado por 04 meses (con excepción de TB meníngea y osteoarticular). El tratamiento debe iniciarse tan pronto como se tenga el diagnóstico de
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TB.90 Para pacientes con VIH, el tratamiento tiene la misma duración que para pacientes VIH negativo.95
Se utilizó un cambio en el tratamiento anti-TB el cual consistía en un esquema de tres dosis por semana. La OMS ha recomendado NO utilizar la estrategia de tres dosis por semana para la fase intensiva ni para la fase de continuación, debido a un aumento en el riesgo de fallo en el tratamiento, recaída de la enfermedad y la adquisición de resistencia en TB susceptible a drogas o cuando la susceptibilidad es desconocida.95
A continuación, se describe el tratamiento de anti-TB según la normativa nacional actual,90 y es el régimen que continúa vigente por la OMS95:
Tabla 2. Esquema modificado de primera línea para el tratamiento de TB.
Característica Fase Intensiva Fase de continuación
Duración de la terapia
Tipo de paciente/Caso
Todos los casos de TBBacteriológica-mente confirmado Clínicamente diag-nosticadoTBEPCasos TB/VIHCasos TB/Diabetes
2 meses*[50 dosis]
RIF → 600mg (2 tab)INH → 300mg (1 tab)PZA → 1500mg (3 tab) EMB → 1200mg (3 tab)
Si el paciente pesa menos de 55kg (121 libras) utilizar el siguiente calculo:RIF→ 10mg/kg pesoINH → 5 mg/kg pesoPZA → 30 mg/kg peso
4 meses (Excepto TBM y TBO)[105 dosis]
RIF → 600mg (2 tab)INH → 300mg (1 tab)
Si el paciente pesa menos de 55kg (121 libras) utilizar el sigui-ente calculo
RIF → 10mg/kg pesoINH → 5 mg/kg peso
Nota: Debe adicionarse piridoxina a dosis de 25-50mg al día en todos los casos en que se prescriba INH para evitar neuropatía periférica.Adaptado de World Health Organization. Treatment of Tuberculosis Guidelines. 4th ed. Geneva; 2010.
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*Previo al inicio de la fase de continuación deben haberseobtenido los resultados de PSD.
Para los casos de TBM y TBO, la duración de la fase de continuación es distinta. Los expertos recomiendan extender a 10 meses de tratamiento para TBM; en los casos de TBO se recomiendan 7 meses.90,94
Tabla 3. Dosificación de medicamentos del esquema de primera línea
Característica Fase Intensiva Fase de continuación
Medicamento Dosis diaria (mg/kg) y rango Dosis máxima
IsoniazidaRifampicinaPirazinamidaEtambutol
5mg (4 – 6)10mg (10 – 12)25mg (20 – 30)20mg (15 – 25)
400mg al día600mg al día1800mg al día1600mg al día
Fuente: World Health Organization. Treatment of Tuberculosis Guidelines. 4th ed. Geneva; 2010
Uso de esteroides: El uso de esteroides en pacientes con TB solo tiene dos indicaciones: tuberculosis pericárdica y la TBM; en la TB pericárdica se usan para reducir el riesgo de pericarditis constrictiva y en la TBM para reducir la mortalidad.17
El esteroide de elección para TBM es dexametasona. Se dosifica de la siguiente forma: 0.3 a 0.4 mg/kg/día durante 2 a 4 semanas, luego disminuir la dosis progresivamente a 0.1 mg/kg cada semana hasta llegar 0.1mg/kg día de dosis total. Posteriormente disminuir a 4mg día hasta llegar a dosis de 1 mg/día y mantenerla por una semana. La duración aproximada del tratamiento es de 12 semanas. Para TB pericárdica se recomienda prednisona o prednisolona a dosis de 60 mg/día con disminuciones de 10mg semanales, para un total de 6 semanas de tratamiento.17
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Tratamiento de ITBL: la OMS recomienda 6 meses de tratamiento con INH para casos de ITBL en adultos y niños en países con incidencia alta y baja de TB.
A continuación, se muestran los regímenes recomendados por la OMS para tratamiento de ITBL:
Tabla 4. Dosis recomendadas por la OMS para tratamiento de ITBL
Régimen Dosis diaria por Kg de peso
Dosis máxima
Observación
INH, diaria por 6 a 9 meses
Adultos, 5mgNiños 10 mg (rango 7-15mg)
300mg Tratamiento de 9 meses con INH preferida en países con baja inciden-cia de TB.
RIF*, diaria por 3 a 4 meses
Adultos, 10mgNiños, 15mg (rango 10-20mg)
600mg Preferida en países con baja inciden-cia de TB.
INH más RIF*, diaria por 3 a 4 meses
INH: Adultos, 5mgNiños, 10mg (rango 7-15mg)RIF: Adultos, 10mgNiños, 15mg (rango 10-20mg)
INH, 300mgRIF, 600mg
Preferida en países con baja inciden-cia de TB.
INH más rifapen-tina* semanal, por 3 meses (12 dosis)
Individuos ≥12 años: INH 15mgIndividuos 2-11 años: INH 25mgRifapentina:10.0 – 14 kg: 300mg14.1 – 25.0 kg: 450mg25.1 – 32 kg: 600mg32.1 – 50 kg: 750mg> 50kg: 900mg
INH, 900mgRifapentina, 900mg
Preferida en países con baja inciden-cia de TB.
Adaptado de WHO. Latent Tuberculosis Infection : Updated and Consolidated Guidelines for Programmatic Management. Geneva; 2018. doi: WHO/CDS/TB/2018.4
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*Los regímenes que contengan RIF y rifapentina deben ser prescritos conprecaución en pacientes con VIH que reciben TARGA debido a potencialesinteracciones entre drogas. Nota: INH más RIF diaria por 3 meses podríaser ofrecida como alternativa al tratamiento de 6 meses con INH comotratamiento preventivo en niños menores de 15 años en países con altaincidencia de TB. El tratamiento con INH más rifapentina semanal por 3meses puede ser ofrecido como alternativa al tratamiento a 6 meses conINH como tratamiento preventivo en adultos y niños en países con altaincidencia de TB.
Debe adicionarse piridoxina a dosis de 25-50mg al día en todos los casos en que se prescriba INH para evitar neuropatía periférica.
6. Inicio de terapia antirretroviral
El inicio de la terapia antirretroviral para pacientes con recuento de CD4 menor a 50 células/mm3 se recomienda en las primeras dos semanas de tratamiento. Para pacientes con recuento de CD4 mayores a 50 células/mm3, el tratamiento se puede iniciar dentro de las 2 a 8 semanas de iniciado el tratamiento antifímico.96–98
Síndrome de reconstitución inmunológicaLas manifestaciones de la TB-SIRI frecuentemente inician en los tres primeros meses del comienzo de la TARV, reinicio o cambio de régimen por falla del tratamiento.99
Existen dos formas clínicas:
• Paradójico: ocurre en pacientes que son diagnosticadoscon TB antes del inicio de TARV. Hay empeoramiento orecaída de síntomas de cualquier forma de TB, tratada obajo tratamiento. El estado inflamatorio depende de unmecanismo inmunológico aberrante, aún en presencia derespuesta al tratamiento etiológico específico.3,100,101
• Desenmascarado: ocurre en pacientes que tienen TB sindiagnosticar debido a que se trataba de una TB subclínicau oligosintomática al momento de iniciar tratamientoantirretroviral.3,100,101
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Epidemiológicamente, tiene las siguientes características: se presenta entre 10 y 25% de los pacientes que inician tratamiento antirretroviral; hasta 45% en quienes son diagnosticados con una IO y 31.7% en algunas series. Es más frecuente en pacientes que se presentan con recuentos basales bajos de CD4 (<50 células/mm3) o quienes tienen una rápida recuperación del recuento de CD4. La mortalidad general puede ser del 15%, pero en el caso de tuberculosis del sistema nervioso central pude ser hasta del 75%.101
Definiciones de caso para TB-SIRI102
Definición de caso para TB-SIRI paradójico
Existen tres componentes para esta definición.
A. Requisitos de antecedentesSe deben cumplir los dos requisitos siguientes:
• Diagnóstico de tuberculosis: el diagnóstico de tuberculosisse realizó antes de comenzar el tratamiento antirretroviraly debe cumplir los criterios de la OMS para el diagnósticode tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva,tuberculosis pulmonar con baciloscopia negativa otuberculosis extrapulmonar.
• Respuesta inicial al tratamiento de la tuberculosis: lacondición del paciente debería haberse estabilizado omejorado con el tratamiento adecuado anti-TB antes delinicio del tratamiento antirretroviral, por ejemplo, el cese dela sudoración nocturna, la fiebre, la tos y la pérdida de peso.(Nota: esto no se aplica a los pacientes que comienzan laterapia antirretroviral dentro de las 2 semanas posterioresal inicio del tratamiento antituberculoso, ya que puedehaber transcurrido un tiempo insuficiente para que sereporte una respuesta clínica)
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B. Criterios clínicosEl inicio de las manifestaciones de SIRI asociadas a TB debeocurrir dentro de los 3 meses posteriores al inicio del TARV,su reinicio o el cambio de régimen debido a un fracaso deltratamiento.
De los siguientes, se requieren al menos un criterio mayor o dos criterios menores:
Criterios mayores• Nódulos linfáticos nuevos o en aumento, abscesos fríos
u otro compromiso focal del tejido, por ejemplo, artritistuberculosa.
• Características radiológicas de TB nuevas o que empeoran(se encuentran en la radiografía de tórax, la ecografíaabdominal, la tomografía computarizada o la resonanciamagnética).
• Nueva o empeoramiento de la TB del SNC (meningitiso déficit neurológico focal, por ejemplo, causado portuberculoma).
• Serositis nueva o que empeora (derrame pleural, ascitis oderrame pericárdico).
Criterios menores• Síntomas respiratorios nuevos o que empeoran, como tos,
disnea o estridor.• Dolor abdominal nuevo o que empeora acompañado por
peritonitis, hepatomegalia, esplenomegalia o adenopatíaabdominal.
• Síntomas constitucionales nuevos o que empeoran, comofiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso.
C. Si es posible, se deben excluir las explicaciones alternativaspara el deterioro clínico*• Fracaso del tratamiento de la TB debido a la resistencia a los
medicamentos anti-TB.• Mala adherencia al tratamiento anti-TB.
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• Otra infección oportunista o neoplasia (es particularmenteimportante excluir un diagnóstico alternativo en pacientescon TBP difusa y TBEP donde el diagnóstico inicial de TB nose ha confirmado microbiológicamente).
• Toxicidad o reacción a los medicamentos.
*Puede ser difícil o imposible en entornos de escasos recursosconfirmar la resistencia a los medicamentos antituberculososy excluir otras infecciones o neoplasias. Los casos en quelos diagnósticos alternativos no pueden excluirse porcompleto debido a una capacidad de diagnóstico limitadadeben considerarse como “probable SIRI asociado con la TBparadójica”. En estos casos probables, si la resolución de loshallazgos clínicos o radiológicos del episodio sospechoso deSIRI ocurre sin un cambio en el tratamiento de la tuberculosiso TARV, se podrían reclasificar como “casos SIRI paradójicosasociados a TB”.
Definición de caso para TB asociado a TARV y definición de caso para TB-SIRI-Desenmascarado102
TB asociada a TARVSe propone que los casos de TB asociada a TARV (casos de TB diagnosticados durante el uso de TARV), deben definirse así:• El paciente no estaba recibiendo tratamiento anti-TB
cuando TARV fue iniciada.• TB activa es diagnosticada luego del inicio de TARV.• El diagnóstico de TB debe cumplir los criterios de la OMS
para TBP con frotis positivo, la TBP con frotis negativo o laTBEP.
TB-SIRI-DesenmascaradoSe propone que lo siguiente podría sugerir un diagnóstico de TB-SIRI-Desenmascarado• El paciente no está recibiendo tratamiento para la TB
cuando se inicia TARV y luego se presenta con TB activadentro de los 3 meses posteriores al inicio de TARV.
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Y UNO de los siguientes criterios se debe cumplir:• Aumento de la intensidad de las manifestaciones clínicas,
particularmente si hay evidencia de un componenteinflamatorio marcado en la presentación. Los ejemplosincluyen linfadenitis tuberculosa o abscesos tuberculososcon características inflamatorias agudas prominentes,presentación con TBP que se complica por insuficienciarespiratoria debida al síndrome de dificultad respiratoria deladulto y aquellos que presentan un síndrome inflamatoriosistémico marcado relacionado con la TB.
• Una vez establecido el tratamiento de la tuberculosis, uncurso clínico complicado por una reacción paradójica.
Se alienta a los investigadores en este campo a no considerar a todos los pacientes con TB asociada a TARV como con SIRI asociado a TB, sino solo a aquellos que se ajustan a esta definición provisional de caso de TB-SIRI-Desenmascarado. Sugerimos que las manifestaciones clínicas de todos los pacientes que desarrollen TB asociada a TARV estén bien caracterizadas e informadas en estudios, lo que ayudará a refinar la definición de este caso en el futuro. Los estudios de los procesos inmunológicos subyacentes a la presentación de estos casos también pueden ayudar a refinar la definición de este caso.
La TB-SIRI-paradójica neurológica es una afección que puede poner en peligro la vida y los síntomas tienden a manifestarse más tarde que en las formas que no afectan al sistema nervioso central, generalmente 5-10 meses después del inicio del TARV. Se presenta con meningitis nueva o empeoramiento y/o características de presión intracraneal elevada, debido a la ampliación de los tuberculomas cerebrales o abscesos intracraneales; la mortalidad es alta y oscila entre 12% y 25%. También puede presentarse con espondilitis, abscesos epidurales y radiculomielopatía. La TB-SIRI abdominal puede ocurrir como hepatitis granulomatosa, linfadenopatía retroperitoneal y peritonitis, mientras que
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la forma musculoesquelética se manifiesta como mono o poliartritis.101
7. Seguimiento y monitoreo
Se deben realizar tinciones y cultivos de esputo de forma mensual durante el tratamiento. El objetivo del seguimiento es tener dos controles de pruebas de esputo negativas cómo mínimo. Generalmente, en un paciente con tuberculosis susceptible a todas las drogas, el cultivo de esputo se negativiza después de 2 meses de tratamiento con esquema de primera línea. En pacientes con enfermedad más avanzada puede tomar más tiempo la negativización de los cultivos. Un paciente que no negativiza las pruebas a los 4 meses de tratamiento debe considerarse como fallo terapéutico.103
Es necesario consultar y revisar los efectos adversos propios de cada droga para el seguimiento correcto de los pacientes; muchos pueden ser mortales si no se detectan a tiempo.
Aunque las personas infectadas con VIH pueden no tener mayor riesgo de hepatitis por la profilaxis con INH que las personas no infectadas por VIH, se recomienda medir la aspartato aminotransferasa (AST) inicial o la alanina aminotransferasa (ALT) y la bilirrubina total y repetirla si es anormal al inicio. Las personas con hepatitis viral crónica concomitante tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad relacionada con INH, y tales pacientes deben controlarse estrechamente cuando reciben tratamiento para ITBL. Con INH, las enzimas hepáticas típicamente aumentan en los primeros 3 meses pero luego, a través del proceso de adaptación hepática, las enzimas hepáticas vuelven a la normalidad a pesar de la terapia continua. Si el nivel de aminotransferasa sérica aumenta más de cinco veces el límite superior normal sin síntomas o más de tres veces el límite superior normal con síntomas (o más de dos veces el límite superior normal entre pacientes con transaminasas anormales iniciales), la quimioprofilaxis
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debería ser detenida. Los factores que aumentan el riesgo de hepatitis clínica incluyen el consumo diario de alcohol, la enfermedad hepática subyacente y el tratamiento simultáneo con otros medicamentos hepatotóxicos. Debe recordarse a los pacientes en cada visita acerca de los posibles efectos adversos (anorexia inexplicable, náuseas, vómitos, orina oscura, ictericia, erupción cutánea, parestesia persistente de las manos y los pies, fatiga persistente, debilidad o fiebre de 3 o más días, sensibilidad abdominal, fácil hematomas o sangrado y artralgia) y se le indica que detenga inmediatamente la INH y regrese a la clínica para una evaluación en caso de que ocurra.3
8. Embarazo
El tratamiento en mujeres embarazadas es el mismo que en otras poblaciones. Las drogas de elección para la primera línea no son teratogénicas. Siempre deben considerarse los efectos secundarios de las drogas en la madre. No hay suficientes datos sobre teratogenicidad en esquemas de segunda línea. Es recomendable en casos de resistencia consultar con un experto.104–106
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