29de salut pública i administració de serveis de salut

Introducción a los estudios epidemiológicos

Juan B. Bellido Blasco

Quaderns

Escola Valenciana d’Estudis de la Salut Juan de Garay, 21 46017 Valencia

Título: Introducción a los estudios epidemiológicos Autor: Juan B. Bellido Blasco.

1ª Edición, 2016 ISBN: 978-84-482-6141-2-5 Depósito legal: V-3155-2016

Impreso por: Gráficas Andrés · J. Monsoríu, 39 - 46022 Valencia

Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut es una publicación seriada, no periódica, de l’Escola Valenciana de Estudis de la Salut (EVES) de la Conselleria de Sanitat Universal i Salut Pública de la Generalitat Valenciana, que tiene como finalidad básica aportar una documentación práctica y completa sobre temas de salud pública, especialmente sobre las técnicas y metodologías más frecuentemente utilizadas en los servicios de salud.

Quaderns está dirigido principalmente a los alumnos que cursan estudios de Maestría en salud pública y administración de servicios de salud o realizan cursos en materias relacionadas.

Quaderns autoriza la reproducción de sus contenidos siempre que se cite el autor y la procedencia. La forma recomendada de citación es (ejemplo): Bellido J B. Introducción a los estudios epidemiológicos, 29. Valencia: Escola Valenciana d’Estudis de la Salut, 2016.

Los ejemplares pueden solicitarse a:

Escola Valenciana d’Estudis de la Salut Quaderns de salut pública

Juan de Garay, 21 46017 Valencia

DIRECCIÓN DE LA SERIE

Salvador Peiró, Manuel Arranz Escola Valenciana d’Estudis de la Salut

AUTOR: Juan B. Bellido Blasco. TÍTULO: Introducción a los estudios epidemiológicos REFERENCIA: Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut, 29 Valencia: Escola Valenciana d’Estudis de la Salut, 2016

Juan B. Bellido Blasco

Introducción a los estudios epidemiológicos

AGRADECIMIENTOS

El autor agradece a Paz Barella tanto la minuciosa y concienzuda revisión del original, como las sugerencias aportadas.

SUMARIO

Prólogo ........................................................5

Esquema general de estudios .....................7

1. Tipos de estudios epidemiológicos. Criterios básicos de clasificación ................81.1 Un esquema general para empezar .......81.2. Unos criterios de clasificación .............81.3. Una clasificación ...................................91.4. Estudios descriptivos vs estudios

analíticos (el cómo y el por qué) ..........91.4.1. Estudios descriptivos y patrón

epidemiológico ........................91.4.2 Estudios analíticos ................ 11

1.5. Estudios analíticos: experimentales (o de intervención) vs observacionales 11

1.6. Esquema de los estudios denominados analíticos .............................................12

2. Estudios experimentales o de intervención ..........................................142.1. Ensayo clínico controlado (ECC) .......15

2.1.1. Rasgos principales del ensayo clínico controlado ...................15

2.1.2. Componentes posibles en la evolución de la enfermedad tras una intervención experimental y grupos de comparación que los desvelan. .....................15

2.1.3. Análisis numérico ...................162.1.4. Análisis de resultados a poste-

riori según grupos y subgrupos de comparación .......................17

2.1.5. Grupos de comparación a priori y diseño del ensayo ................17

2.1.6. Hipótesis nula y alternativa: ensayos de superioridad, de equivalecia y de no inferiori-dad .........................................17

2.1.7. Etapas de la autorización de un fármaco y aspectos legales ....18

2.1.8. La declaración consort (2010) para los métodos y resultados de un ensayo clínico controlado y aleatorizado. .........................18

2.1.9. Ejemplo histórico resumido ....192.1.10 Ejemplo de ensayo clínico ......20

2.2. Ensayo preventivo de campo ..............212.3. Ensayo de intervención comunitaria ...22

3. Estudios observacionales ...........................233.1. Estudios de cohortes ...........................23

3.1.1 Planteamiento .........................233.1.2. Características fundamentales 233.1.3. Limitaciones destacables ........24

3.2. Estudios de casos y controles .............253.2.1. Planteamiento .........................253.2.2. Características fundamentales 263.2.3. Limitaciones destacables ........293.2.4. Procedimiento ........................293.2.5. Diseños particulares

(breve mención) .....................303.2.6. Ampliación. Casos y controles

incidentes desde la perspectiva de la población origen y el método de muestreo ................31

3.3. Estudios transversales .........................323.3.1 Planteamiento .........................323.3.2. Características fundamentales 333.3.3 Limitaciones destacables .......343.3.4 Ejemplos ................................35

3.4. Estudios ecológicos ............................363.4.1. Planteamiento .........................363.4.2. Características fundamentales 373.4.3. Limitaciones destacables ........383.4.4. Estudios mixtos: variables

ecológicas (datos agrupados) y variables con datos individuales .............................39

4. Final y repaso .............................................404.1. Final: la declaración Strobe ...............404.2. Esquemas de repaso ............................40

5. Respuestas ..................................................44

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Emprender un estudio científico, y los estudios epidemiológicos pretender serlo, consiste en aplicar un método racional para responder a una pregunta de investigación cometiendo el mínimo de errores posibles. En unas ocasiones podremos intervenir, provocar o experimentar para observar lo que ocurre durante o tras nuestra intervención; en otras ocasiones solo podremos observar lo que ocurre en la naturaleza, sin experimentar.

Si la clínica es la rama de la medicina cuya perspectiva es primordialmente individual, la epidemiología, por el contrario, tiene una perspec- tiva primordialmente poblacional. Hace casi un siglo escribía el profesor Salvat Navarro: «El caso clínico es a la epidemia, como en patografía el síntoma es al caso clínico1». Que sea una rama de la medicina no significa que sea asunto exclusivo de médicos, como es sabido de antiguo. Pero también es obvio que sin enfermedades ni epidemias no se habría desarrollado la epidemiología. Podemos aceptar que la epidemiología surgió de la mano de las epidemias y las enfermedades que generaban tensión epidémica, esa tediosa anormalidad que vibra siniestra en el ambiente. El epidemiologista de antaño tenía que conocer bien el comportamiento de las enfermedades transmisibles, infecciosas en gran parte, y su quehacer se desarrollaba en el seno de la higiene pública, a sabiendas de que, siendo disciplina médica, también lo era social y, si me apuran, política. Pero el ordenador vino a sustituir al microscopio, y de paradigma en paradigma, advino la que algunos han denominado epidemiología moderna (concepto efímero por definición) que discurre en el territorio metodológico y conceptual del análisis de datos, que hoy en día es imprescindible conocer. Sin embargo, conviene no olvidar que la solución a una ecuación no significa necesariamente la solución de un problema, y que no son problemas

matemáticos, sino biológicos (y sociales) a los que se enfrenta la epidemiología, ayer y hoy. En este manual no hay apenas expresiones matemáticas, las que hay están al alcance de lápiz y papel o una calculadora de bolsillo.

Los estudios epidemiológicos abordan la descripción y el análisis de variadísimos aspectos de la salud y la enfermedad en las poblaciones humanas (hay epidemiología veterinaria, y cabe pensar que la hubiera agrícola). En la descripción cuantificaremos la frecuencia de la enfermedad en una población, sin (demasiadas) hipótesis previas sobre sus causas; en el análisis intentaremos responder a cuestiones explicativas, etiológicas, plasmadas en hipótesis a priori. Conviene al lector ampliar sus conocimientos sobre inferencia estadística, inferencia científica y criterios de causalidad, pues en este manual no se abordan. Damos por supuesto que el lector conoce bien los conceptos de incidencia y prevalencia y tiene nociones de las medidas de asociación e impacto, pues nos centraremos en lo conceptual y no en la carpintería numérica.

Aunque nos sumamos a los manuales que distinguen en la clasificación de los estudios los descriptivos de los analíticos, no hay (en esto se insistirá en este cuaderno) una frontera nítida, tal vez ni siquiera haya una frontera: siempre analizamos en mayor o menor grado. Pero aunque esta distinción fuera errónea, hay ocasiones en las que, como dijo Blaise Pascal, «conviene aceptar algún error que fije ideas».

He incluido el ensayo clínico controlado (máximo estándar de estudio en epidemiología clínica) antes que otros estudios por una razón: es el diseño que logra reducir al máximo los sesgos; y lo hace de un modo elegante. Ello permite familiarizarse con el pensamiento científico en ciencias médicas. Además,

PRÓLOGO

(1) Antonio Salvat. Tratado de Higiene. Tomo II. Manuel Marín editor, Barcelona. 1923

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si se entiende bien, se tiene mucho adelantado para comprender los estudios de cohortes, pues ambos son de cohortes, solo que uno es de intervención y el otro observacional.

Tomando la definición de epidemiología como «el estudio de la distribución de la enfermedad en la

población con el fin de identificar sus determinantes para colaborar en el control y prevención de la misma», en ella encontramos la esencia de los estudios descriptivos ‘descripción de la enfermedad’, analíticos ‘identificación de determinantes’ y un poco de salud pública ‘control y prevención’.

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eSqUeMA GeNeRAL De eSTUDIOS

ESQUEMA GENERAL

tiempo

(error sitemático)

R.RR.OR.RA

confusióninteracción + x

clasificaciónselección

error aleatorio (IC95%, valor P)

covariables

Exposición Enfermedad

sesgos

Tipos de estudios epidemiológicos

Criterios y clasificación

Descriptivos vs Analíticos Experimental vs ObservacionalBase individual vs Base comunitaria (o ecológicos)Retrospectivo vs ProspectivoLongitudinal (I) vs Transversal (P)

Descriptivos F + PLT. La representatividad. Longitudinal (incidencia) y transversal (prevalencia)

Analíticos

Analíticos I: experimentales (de intervención)

Ensayo Clínico ControladoHistoria natural de la enfermedad REP: randomización, enmascaramiento y placebo. NNT (número necesario a tratar)

Ensayo de Preventivo de Campo Sanos, por ejemplo vacunas

Ensayo Comunitario Grupos (ecológico)

Analíticos II: observacionales

CohortesRiesgo relativo (RR). Riesgo atribuible (RA) Seguimiento de 2 o más cohortes Enfermedades frecuentes, un factor de exposición

Casos y controlesOdds de prevalencia de exposición. Odds ratio (OR). Selección de casos y controles Enfermedades raras, varios factores de exposición

Trasversales Razón de prevalencias (RP) y ORp

Ecológicos Geográficos, temporales , otros

La descripción en epidemiología: frecuencia, persona, lugar y tiempo

F + P L T

Los tres RIESGOS elementales en epidemiología:1. Riesgo de caer enfermo, incidencia (I), y su pariente, la prevalencia (P), o riesgo de estar enfermo (medidas de frecuencia)2. Riesgo relativo, RR = I1/I0, y su pariente, la Odds Ratio (medida de efecto) 3. Riesgo atribuible, RA = I1-I0, y su pariente, la fracción atribuible (medida de impacto)

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Si es posible, un problema que se aborda desde la perspectiva epidemiológica debe comenzar por una buena descripción de los casos y la población de interés. Si nos centramos en un grupo, habrá que describirlo. Si nos centramos en dos o más grupos, habrá que compararlos. Cierto que un único grupo de estudio puede ser comparado con una población o referencia externa, ajena el estudio.

En ocasiones, se distingue entre epidemiología descriptiva y analítica. Sin embargo, la frontera entre descripción y análisis no siempre está clara: es una

zona gris. Así, tras un estudio descriptivo en el que observe un patrón epidemiológico determinado, el investigador puede plantear una hipótesis (más o menos sólida) que se debe contrastar formalmente mediante un estudio analítico. En realidad, ante los resultados de un estudio vamos a disponer de un mayor o menor grado de evidencia (de prueba) para responder a la cuestión de investigación que nos hayamos formulado. Si no tenemos clara cuál es la cuestión de investigación difícilmente encontraremos la respuesta –con permiso de la serendipia–.

1. TIPOS De eSTUDIOS ePIDeMIOLÓGIcOS. cRITeRIOS báSIcOS De cLASIfIcAcIÓN

1.2. UNOS cRITeRIOS De cLASIfIcAcIÓN

Descriptivo vs Analítico

Experimental vs Observacional

Base individual vs Base comunitaria (o ecológico)

Retrospectivo vs Prospectivo

Longitudinal (I) vs Transversal (P)

1.1. UN eSqUeMA GeNeRAL PARA eMPezAR

covariables

Exposición Enfermedad

confusióninteracción + x

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Es posible que se defienda la idea de considerar los estudios descriptivos como observacionales, y de esta manera la primera línea de clasificación no sería entre descriptivos y analíticos, sino entre experimentales y observacionales. Preferimos esta clasificación por considerar los primeros enfocados únicamente a la descripción de la enfermedad en la población. Pero en definitiva, lo importante es que el investigador identifique exactamente el momento de su acción y el alcance de la misma.

1.4. eSTUDIOS DeScRIPTIvOS vs eSTUDIOS ANALíTIcOS (eL cÓMO y eL POR qUé)

1.4.1. Estudios descriptivos y patrón epidemiológico

Los estudios descriptivos se basan en la observación y permiten simplemente constatar una situación dada en una población. Habitual mente no hay hipótesis inicial sobre causalidad. Corresponden a la primera parte de la definición de epidemiología: «estudio de la frecuencia y distribución de la enfermedad en la población […]» sin más.

En el estudio epidemiológico descriptivo las medidas de frecuencia de enfermedad, o de cualquier rasgo de interés, serán la herramienta principal; la representatividad de esas medidas será la cuestión central.

La descripción epidemiológica clásica se fundamenta en la cuantificación de la frecuencia de la enfermedad (f) y las características básicas de persona (P), lugar (L) y tiempo (T) de los casos.

f + P L T

La expresión F + PLT resume a modo de recordatorio lo que se puede expresar también como preguntas elementales:

Cuántos (frecuencia) Quién (Persona) Dónde (Lugar) Cuándo (Tiempo)

La frecuencia se expresa en forma de incidencia, prevalencia, o ambas, según sea un estudio longitudinal o transversal. Las características personales son: edad, sexo, raza, etnia, clase social, profesión, religión, etcétera. La frecuencia y las características de las personas se deben exponer en su dimensión espacial (planos, mapas) y temporal (series temporales, curva epidémica). El conjunto nos dará un patrón epidemiológico.

Pueden describirse variables de todo tipo, no sólo categóricas, evidentemente. A partir de un buen estudio descriptivo pueden surgir hipótesis que han de comprobarse mediante la realización de estudios analíticos que puedan refutarlas o verificarlas. En ocasiones hablamos de estudios descriptivos como

1.3. UNA cLASIfIcAcIÓN

No exhaustiva y no exclusiva.

A DESCRIPTIVOS

F + PLT. Patrón epidemiológico. Importancia de la representatividad

B

ANALÍTICOS

Hipótesis previa. Etiológicos. Importancia de comparabilidad

B.1. EXPERIMENTALES(el investigador interviene)

ENSAYO CLÍNICO: sobre enfermos ENSAYO DE CAMPO PREVENTIVO: sobre sanos ENSAYO COMUNITARIO de INTERVENCIÓN sobre poblaciones

B.2. OBSERVACIONALES(el investigador observa)

COHORTES: de la exposición a la enfermedadCASOS Y CONTROLES: de la enfermedad a la exposiciónTRANSVERSAL1: enfermedad y exposición valoradas a la vezECOLÓGICO2: base comunitaria (no individual)

(1) Algunos textos los consideran estudios descriptivos, y pueden serlo siempre que no pretendan nada más que describir mediante medidas de frecuencia en un único grupo o población; pero si utilizan medidas de asociación como consecuencia de partir de una hipótesis, es otra cosa, podríamos considerarlos analíticos.(2) Algunos textos los consideran estudios descriptivos, otros los califican de diseños incompletos.

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generadores de hipótesis (las hipótesis las generan las personas, –con el permiso de los programas de inteligencia artificial de los ordenadores–).

Cuando en el estudio epidemiológico se pretende realizar estimaciones sobre una población objeto, la cuestión estadística relevante es la representatividad del grupo, de la muestra. Estamos ante un problema de inferencia estadística que se puede resolver mediante la selección de los sujetos del estudio con un procedimiento apropiado. Pero no siempre es posible proceder así: en ocasiones nos vemos inducidos a describir rasgos de una serie parcial de casos porque por diversas razones no tenemos acceso al resto, obteniendo por consiguiente un muestreo oportunista.

De un estudio descriptivo se puede obtener información muy relevante, por otra parte. Imaginemos que describimos una enfermedad nueva identificada sólo en residentes de una supuesta ciudad. Supongamos que disponemos de todos los casos que se dan, de manera precisa. Y que entre esos

casos no hay mujeres, tampoco menores de 50 años y se dan solo en verano. Entonces tendríamos que investigar: ¿por qué no afecta al sexo femenino?, ¿por qué sólo a los mayores de 50 años?, ¿por qué hay estacionalidad estival? y ¿porqué exclusivamente en esa ciudad?

Podemos examinar como ejemplo el caso de la variante de enfermedad de Creutzfeld-Jakob (vECJ), descrita como nueva enfermedad, mediada la década de los 90 del siglo pasado. En ella, a partir de los datos descriptivos se plantearon hipótesis etiológicas y sobre factores de riesgo, factores protectores y mecanismos de transmisión. Estas hipótesis deberán ser formuladas de modo que pueda emprenderse un estudio (epidemiológico o de otro tipo) para contrastarlas.

Este es un esquema que resume los puntos de vista clínico y epidemiológico y expone cómo a partir de unos datos descriptos se pueden plantear una o más hipótesis:

Punto de vista clínico Punto de vista epidemiológico

Primordialmente individual: sujeto enfermo Primordialmente colectivo: población

SÍNTOMAS Neuropsiquiátricos FRECUENCIA (cuántos) En torno a 200

DIAGNÓSTICOProbable o confirmado Clínica y laboratorio

PERSONA (quién)Hombres y mujeres 50% Edad media 29 años Codón 129, VV, marcador de susceptibilidad

TRATAMIENTO Paliativo LUGAR (dónde) Reino unido, sobre todo

PRONÓSTICO MaloTIEMPO (cuándo) Inicio y evolución (curva epidémica)

Desde 1995. Pico en 2000 y progresivo descenso posteriormente.

CAUSAPrión: ¿cómo actúa en el organismo, para terapia y posible vacuna?

CAUSA Y FACTORES DE RIESGO

Prión: cómo se desenvuelve en el medio ambiente: MECANISMO DE TRANSMISIÓN

Hipótesis de transmisión alimentaria a partir de la Encefalopatía Espongiforme Transmisible Bovina (EETB) o enfermedad de las vacas locas.

El patrón epidemiológico y el contexto… ¿qué sugiere?Enfermedad del mismo grupo: Encefalopatía Espongiforme Transmisible Humana EETH (Kuru, canibalismo = plausibilidad biológica)La vECJ surge en Reino Unido y se mantiene sobre todo allí. Coherencia con el lugar: la epidemia de vacas locas ocurrió en Reino UnidoLa vECJ surge unos años después del problema de las vacas locas en el Reino Unido: coherencia con el tiempo; la EETB antecede a la vECJ y con una lapso compatible con periodos de incubación atribuidos al Kuru, de unos 10-20 años. Deberá disminuir tras las medidas de control alimentario aplicadas tras un tiempo coherente con los periodos de incubación o latencia asumidos, superiores a diez años... esperar.

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Podríamos dilucidar si en las siguientes gráficas se presenta descripción o análisis

Respuesta núm. 1

Incid

ence

Year

16 (a)

12

8

4

01980-1994 1995 1996 1997

Freq

uenc

y

Age class

810

(b)

6

4

2

015 20 25 30 35 40 45

OnsetDeath

50 55 75

1.4.2. Estudios analíticos

En este tipo de estudios se va a poner a prueba formalmente una hipótesis de trabajo, una hipótesis explicativa que se va a contrastar de alguna manera mediante la comparación de dos o más grupos de personas previamente definidos. En general, la hipótesis se refiere a la relación entre una enfermedad y un factor de exposición. Este factor puede ser un posible factor de riesgo o un factor protector. Hay, por tanto, una variable, la exposición, cuyos valores (presencia, ausencia) determinan que haya por lo menos dos grupos de comparación: un grupo de

sujetos expuestos y otro de no expuestos. No obstante, la variable de exposición podría no ser dicotómica (expuesto vs no expuesto), ni siquiera categórica con más de dos niveles (muy expuesto, poco expuesto, nada expuesto), podría ser cualquiera. Podría ser cuantitativa. La clave está en que en los estudios analíticos diseñaremos un procedimiento (a priori, si puede ser) para investigar si existe o no una relación del tipo que sea entre una variable y otra, entre la exposición y la enfermedad. Sean estas medidas del modo que fuere.

Al haber dos o más grupos de comparación, la cuestión primordial no será en este caso la representatividad sino la comparabilidad entre los grupos a estudio. En el contexto de los estudios experimentales (caso del ensayo clínico, por ejemplo), la selección aleatoria se centra no en la representatividad sino en el reparto en grupos comparables de tratados y no tratados (expuestos y no expuestos). La randomización o asignación aleatoria, como veremos, es un modo que tiene el investigador de intervenir sin intervenir, es decir, de intervenir decidiendo el método de asignación a cada grupo, pero sin decidir él quién se asigna a cada cual: el azar (o sea nadie) se encargará de ello.

No hay una frontera clara entre estudios descriptivos y analíticos. Es una diferenciación útil (y muy usada) a efectos didácticos. Cuando se describe, la mente analiza observando, encontrando hechos o resultados que tendrán mayor o menor fuerza probatoria según el método en que hayan sido obtenidos.

1.5. eSTUDIOS ANALíTIcOS: exPeRIMeNTALeS (O De INTeRveNcIÓN) vS ObSeRvAcIONALeS

Podemos decir, sin alejarnos mucho de la realidad, que la diferencia entre estos dos tipos de estudios la marca el modo en que cada uno de los sujetos llega a pertenecer a uno de los grupos que se van a comparar.

En los estudios de intervención los individuos son asignados por el investigador a cada grupo de comparación antes de empezar el estudio. En los estudios de observación los individuos pertenecen, o se asignan ellos mismos (o sus circunstancias lo hacen por ellos), a esos grupos.

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Estudios epidemiológicos ANALÍTICOS

EXPERIMENTALES (o de INTERVENCIÓN) OBSERVACIONALES

Base individual Base

comunitaria Base individual Base

comunitaria

enfermos sanos mixto

Ensayo clínico Ensayo preventivo

Ensayo de intervención

Cohortes

Casos y controles

Transversal (prevalencia) Ecológicos

- Randomización - Placebo (o alternativa) - Enmascaramiento

Antes/despuésExpuestos vs No expuestos

Enfermos vs No enfermos

Medición simultánea de la enfermedad y la

exposición

Unidad de análisis espacial,

temporal u otras

Medicamento Vacuna Fluoración Framingham EDICS ISAAC EMECAS

EDICS: Estudio Diarrea Infecciosa en Castellón. ISAAC: International Study Asthma and Allergies in Childhood. EMECAS: Estudio Multicéntrico de los Efectos de la Contaminación Atmosférica en la Salud.

Siempre podremos encontrar estudios semi-aleatorios, cuasi-experimentales y un sinfín de adjetivos más. Se trata de averiguar, en definitiva, cómo y por qué llega cada individuo a pertenecer a cada grupo de comparación, y las consecuencias que ello puede tener en el análisis.

En los estudios observacionales, el investigador observa, mira lo que ocurre. No interviene en la asignación de los sujetos. Son ellos mismos, los sujetos (cada individuo), quiénes, por las razones que fuere, pertenecen a un grupo de expuestos o no pertenecen a él. El investigador observará y comparará qué ocurre con cada grupo formado de ese modo, sin su intervención.

Los estudios de intervención se restringirán a aquellos cuyas intervenciones se realicen con la esperanza de que sean beneficiosas. En otros términos, posibles factores de exposición protectores: medicamentos, procedimientos curativos, programas de prevención, etcétera. Por razones éticas no se puede someter a una intervención experimental a nadie si se cree que el factor de interés es un factor de riesgo.

De manera que para analizar los factores de exposición que se cree que son de riesgo, como pudieran ser el tabaco, ondas electromagnéticas, y otros, los estudios epidemiológicos solo serán de tipo observacional, nunca experimental. Un fumador fuma por los motivos que sea, pero no porque participe en una investigación dirigida a evaluar los

efectos del tabaco en la salud y un investigador le haya asignado a un grupo de fumadores que van a someterse al efecto del tabaco durante un tiempo.

Los estudios de observación están sometidos a más sesgos que los de intervención. Ello es debido a la dificultad de control de muchas variables que potencialmente pueden influir en los resultados. Sin embargo, los estudios observacionales han sido y son de gran utilidad en el avance del conocimiento epidemiológico en ciencias de la salud. Con ellos se ha logrado identificar un buen número de factores de riesgo que han permitido conocer mejor aspectos etiológicos de muchas enfermedades e implementar medidas de control y prevención.

1.6. eSqUeMA De LOS eSTUDIOS DeNOMINADOS ANALíTIcOS

A partir de la clasificación dada en los puntos 1.2 y 1.3. podemos hacer un esquema orientativo. Puede haber otros, incluso con otros nombres para algunos de los estudios, con otros matices. Puede haber tantos tipos de estudios como los investigadores sean capaces de concebir, siempre que cumplan los requisitos del método científico. Por ejemplo, denominan estudios incompletos a los ecológicos (no tienen datos individuales), o incluyen a los transversales en la categoría de descriptivos. No obstante, lo importante es saber qué estamos haciendo, sus ventajas y sus limitaciones.

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Téngase en cuenta la posibilidad de diseños mixtos. Por ejemplo, un estudio en el que los datos sobre la enfermedad son de base individual y los de la exposición son agrupados o de base comunitaria. Dicho en otras palabras, un estudio en el que disponemos de datos individualizados, de cada sujeto, en cuanto a la enfermedad (si está o no está enfermo, qué edad tiene…), pero en cambio la exposición se la asignamos en virtud de su pertenencia a un grupo con su nivel de exposición determinado colectivamente, sin conocer exactamente si él está realmente expuesto o no a nivel individual. Esto se discutirá más adelante, al hablar de estudios ecológicos.

Respuesta núm. 2

¿Eres capaz de imaginar o conoces un estudio mixto, con las características que se han dado en el párrafo anterior?

Sugerencia: piensa en epidemiología ambiental, contaminación atmosférica y salud. Puede haber otras posibilidades.

…hablábamos de REPRESENTATIVIDAD de los estudios descriptivos. Claro, para poder hacer la inferencia a la población de origen….

…digamos que eso es por mor a la INFERENCIA ESTADÍSTICA. Técnicas de muestreo....

Y ¿qué me dices de la inferencia a partir de estudios en animales de laboratorio? ¿Acaso los cobayas te ‘representan’? (en cierto modo, sí) Podría ser eso parte de la INFERENCIA…

…CIENTÍFICA ?

¿Observo?¿Intervengo?

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2. eSTUDIOS exPeRIMeNTALeS O De INTeRveNcIÓN

En un experimento el investigado interviene de alguna manera, para investigar si un factor tiene un efecto. Lo ideal es ver qué ocurre cuando ese factor actúa mientras permanecen constantes todas las demás variables, de manera que los cambios que resulten pueden ser considerados efectos de ese factor. Esto en ciencias físicas es más fácil de llevar a cabo que en ciencias biológicas. Y en experimentación humana la cosa se complica aún más. En este cuaderno hablaremos de intervención clínica y epidemiológica, dejando fuera de nuestro alcance la investigación y experimentación básica, de laboratorio.

La intervención que se pretende valorar tiene que tener un fin potencialmente beneficioso; eso es lo que se persigue con ella. No es éticamente aceptable someter a personas a intervenciones cuyo efecto se presume que será un riesgo. Los estudios de intervención analizan posibles factores protectores terapéuticos o preventivos, según se apliquen con un fin u otro a individuos enfermos o a sanos, respectivamente.

Cuando valoramos los supuestos efectos que tiene una intervención hemos de tener en cuenta que los cambios observados pueden ser debidos bien a la intervención o bien a la mera evolución natural del proceso. Pongamos tres ejemplos.

Primer ejemplo. Pensemos en un fármaco para curar una enfermedad. Si esta enfermedad fuera la rabia, que tiene una letalidad del 100%, el hecho de que el fármaco curara a unos pocos enfermos sería muy sugerente de que ese fármaco tiene efecto curativo, ya que la evolución natural es siempre mortal. Tendríamos, eso sí, que estar seguros de que el diagnóstico de rabia era correcto, de que el virus rábico no había sufrido una evolución hacia una cepa menos virulenta en el periodo del estudio, y algún aspecto más.

Segundo ejemplo. En el caso de la fiebre hemorrágica por virus Ébola (FHVE) es menos letal, alrededor del 60%; es decir un 40% aproximadamente sobrevive con tratamiento de soporte. Cuando en la epidemia de 2014 se experimentaba administrando suero de

personas que habían superado la enfermedad para el tratamiento de unos cuantos casos (pocos y graves), solo si desgraciadamente el paciente fallecía nos iba a dar alguna información del experimento: que no era eficaz al 100%. En el caso de que evolucionara bien, poco nos iba a decir, pues ya hemos visto que algunos se curan. El padre fray Benito Gerónimo Feijoó ya nos dió una pista diciendo «a los enfermos, si no les das veneno, algunos se curan».

Tercer ejemplo. Si la enfermedad tiende de manera natural a la curación o mejoría en un porcentaje muy alto de casos, nos podremos encontrar con el terreno abonado para que muchas intervenciones aparenten ser curativas cuando no son más que mera consecuencia de la evolución del proceso (dado que la intervención ha sido antes y la curación, después).

Las ideas clave: lo que se pretende con una intervención terapéutica o de prevención secundaria es mejorar la historia natural de la enfermedad, el pronóstico interviniendo en la fase clínica o en la fase preclínica detectable, respectivamente. Lo que se pretende con una intervención de prevención primaria es disminuir la incidencia de la enfermedad, evitar que haya casos.

1753 Grupo control: James Lind: escorbuto y dieta en 12 marineros.

1863 Efecto placebo: Austin Flint: reumatismo e infusión de hierbas en 13 pacientes.

1943 Asignación ‘alterna’ y enmascaramiento: MRC, ensayo Patulin efectos sobre el resfriado.

1946 Ensayo clínico randomizado. Estreptomicina y tuberculosis pulmonar. Austin B. Hil.l

1964 Aspectos legales y éticos: Declaración de Helsinki.

1996 Armonización de la Buena Práctica Clínica.

2010 Declaración CONSORT: Guía para reportar resultados de ECC.

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2.1. eNSAyO cLíNIcO cONTROLADO (ecc)

En su forma más simple, el ensayo clínico controlado es aquel en el cual el investigador dispone de un grupo de interés, sobre el que se interviene de alguna manera, y otro grupo de referencia, de control. Puede haber más de dos grupos de comparación. Si decimos que son cohortes de comparación construidas experimentalmente, es cierto, pero no deben confundirse con los estudios de cohortes observacionales que se verán en el apartado siguiente.

El ECC es el paradigma del estudio experimental en medicina clínica, en el que se evalúan los efectos de medicamentos o procedimientos terapéuticos. Se actúa sobre sujetos enfermos con el fin de ver si el tratamiento nuevo es eficaz y mejora el pronóstico en comparación con la historia natural de la enfermedad. La historia artificial, permítase el antónimo, será consecuencia de la intervención, y deseablemente mejor que la natural. Los sujetos participantes en el ensayo han de ser adecuadamente informados del proceso en el que van a participar (consentimiento informado).

2.1.1. Rasgos principales del ensayo clínico controlado

I. Randomización = asignación aleatoria (distinto a asignación caprichosa).

II. Placebo (y/o alternativa terapéutica anterior, conocida y aprobada).

III. enmascaramiento (simple ciego, doble ciego, triple ciego)

En primer lugar, se han de formar dos grupos (o más) con esos pacientes incorporados al ensayo voluntariamente. Los grupos se forman mediante la randomización, es decir, la asignación se hace de forma aleatoria y cada sujeto tiene igual probabilidad de ser asignado a uno u otro grupo. Conviene pensar a qué obedece la randomización como método de asignación de los sujetos a los diferentes grupos que se comparan. Lo que se pretende con ello es igualar a los grupos en todas las variables (características). En realidad con la randomización confiamos que haya un reparto equitativo de las variables que ni siquiera conocemos y que pudieran influir en el resultado (las que podemos medir pueden ser controlarlas en el análisis de datos). A veces se dice que los grupos sean comparables, pero comparables lo son siempre, lo que se persigue es que sean

parecidos. Dicho en otros términos, con la randomización se disminuye la probabilidad de obtener resultados falsos producidos por el efecto de variables de confusión desconocidas. finalidad: contrarrestar el posible sesgo de confusión originado en variables desconocidas o que no hemos podido medir.

En segundo lugar hemos de saber que el grupo de control nos da la referencia para comparar con la historia natural de la enfermedad. Pero hay que tener en cuenta el efecto placebo. Así, un grupo tomará el medicamento de interés y se medirá la evolución (mejoría, supervivencia, complicaciones, etc.) y el grupo de referencia o control tomará placebo, una sustancia inocua imitando el medicamento. Incluso en cirugía se ha utilizado placebo: intervenciones en blanco, sin hacer nada más que abrir y cerrar, y en acupuntura pinchando donde no corresponde. Cuando exista una alternativa terapéutica previa a la que se ensaya, no será ético usar un placebo, sino que se usará esta alternativa previa (es un efecto propio de los experimentos humanos: para probar un nuevo combustible en vuestro coche, no usaréis agua como placebo en el coche control). finalidad: distinguir el efecto específico de la intervención en sí, de la sustancia activa, del efecto genérico del placebo (contrario al efecto nocebo).

En tercer lugar, lo ideal es que el sujeto participante, el investigador y el analista de los datos deben ignorar a qué grupo pertenece cada sujeto, lo cual se logra mediante el enmascaramiento de esa información hasta donde ello sea posible. Distintos grados de enmascaramiento son simple ciego, doble ciego y triple ciego. En el primer caso los pacientes desconocen si toman el medicamento o placebo; en el segundo tanto los pacientes como el investigador lo desconocen, y en el tercer caso, lo desconoce también el analista de las bases de datos. finalidad: se reduce el sesgo de información tanto de los investigadores como del paciente.

2.1.2. Componentes posibles en la evolución de la enfermedad tras una intervención experimental y grupos de comparación que los desvelan.

Componentes:

1. La tasa de curación de la historia natural. 2. El efecto de la intervención. 3. El efecto placebo.

16

Grupos:

1. Grupo control, que representa la historia natural de la enfermedad.

2. Grupo de intervención, que añade el efecto de la intervención y el del placebo.

3. Grupo con placebo en el que se aprecia el efecto de la historia natural y el efecto placebo.

Tasa de curación

Control Tto. experimental Placebo

En el esquema se aprecia que si no incluimos el placebo sobredimensionaríamos el efecto atribuible a la intervención. O lo que es peor, si la intervención no tuviera efecto pero sí hubiera efecto placebo, éste se lo atribuiríamos erróneamente a la intervención. Se cree que la medicina homeopática, que en general se resiste a la evaluación mediante ensayos clínicos controlados, sólo alcanza como máximo, el efecto placebo. Por supuesto, el efecto placebo no existe siempre necesariamente.

2.1.3. Análisis numérico

El cálculo numérico en el ECC es el correspondiente a un estudio longitudinal, de cohortes con seguimiento y al menos dos grupos de comparación. Disponemos de la incidencia y del tiempo de observación, con lo que podremos calcular la incidencia acumulada o la densidad de incidencia en cada grupo, según el denominador que usemos. Como medidas de efecto obtendremos riesgos relativos (RR) y también riesgos absolutos (RA).

Cierto es que se pueden calcular otro tipo de medidas en lugar de la incidencia, como podría ser la supervivencia. Y cierto también que en lugar de variables categóricas propias de la incidencia, podríamos calcular los efectos mediante medidas cuantitativas (mejoría de la función respiratoria, por

ejemplo). Pero, de momento, volvamos a nuestro ensayo clínico en el que medimos la incidencia y sirvámonos del siguiente esquema para explicarlo.

Ensayo Clínico Controlado

Dividir: I0 / I1 ó I1 / I0 = riesgo relativoRestar: I0 - I1 = RAR = reducción absoluta del riesgoNúmero necesario a tratar: 1/RAR

grupo experimental

grupo control

RANDOMIZACIÓNSujetos

incidenciaI1

incidenciaI0

tI0 I1

Cada grupo presentará una incidencia del evento que se estudie (end point). La incidencia I1 del grupo de interés (o de intervención) se compara con la incidencia I0 del grupo placebo o tratamiento estándar ya existente, si lo hubiera.

La comparación se puede realizar mediante el cociente de ambas incidencias, lo que nos dará el efecto o riesgo relativo (RR). O mediante la sustracción, lo que nos dará el efecto absoluto.

A la resta I0 – I1 se le denomina también reducción absoluta del riesgo (RAR). Y su inverso (1/RAR) es el número necesario a tratar (NNT) para obtener beneficio en una persona. Esta es una medida muy característica de los ensayos clínicos. Si se valoran efectos adversos, el mismo procedimiento nos conduce al número necesario para dañar.

Esto se aprende calculando y preguntando. En 2.1.9 hay un ejercicio donde se aplica

todo esto. Es un caso real sobre tuberculosis que fue pionero en el ámbito de los ensayos clínicos. Hay otros ejemplos. Asombrosamente, wikipedia en inglés tiene un ejemplo magnífico con números simples, muy didáctico: http://es.m.wikipedia.org/wiki/Ensayo_clínico

17

2.1.4. Análisis de resultados a posteriori según grupos y subgrupos de comparación

1. Por intención de tratar.

2. Por protocolo.

3. Por subgrupos, análisis de eficacia.

En ocasiones podrá haber sujetos que cambien de grupo por diversas razones. Por ejemplo, si un sujeto del grupo de tratamiento experimental sufre efectos adversos que aconsejan tratarlo con el tratamiento convencional (control). Esta circunstancia hace que se plantee en el análisis la posibilidad de incluirlo en el grupo original (experimental) o en el otro. Se denomina análisis por intención de tratar cuando se respeta la randomización inicial, y mantiene a los individuos en el grupo de entrada en el estudio independientemente de lo que haya ocurrido después. Ello se hace por mor a la comparabilidad entre los grupos que se supone lograda mediante la randomización de partida. Por supuesto, se pueden realizar otrso tipos de análisis numéricos comparando los grupos según el tratamiento realmente recibido, (análisis por protocolo) o sencillamente excluir a los sujetos que hayan cambiado de grupo (análisis de eficacia).

2.1.5. Grupos de comparación a priori y diseño del ensayo

1. ensayo clínico en paralelo, que es el que hemos explicado. Un grupo es el tratamiento A y el otro el placebo de A.

2. ensayo clínico cruzado: la mitad de los pacientes reciben los tratamientos en la secuencia A=> B y la mitad en la secuencia B => A. Se puede realizar cuando el efecto de los fármacos o la inervenciaón es corto, se cambia de A a B y viveversa tras un periodo de blanqueo; no se puede utilizar cuando el efecto de uno de los tratamientos es irreversible.

3. ensayo clínico factorial: nos permite valorar la interacción entre dos tratamientos. Necesitamos 4 grupos: [A+placebo de B], [B+placebo de A], [A+B] y [placebo de A+placebo de B].

2.1.6. Hipótesis nula y alternativa: ensayos de superioridad, de equivalencia y de no inferioridad

El ensayo clínico explicado hasta aquí es el de superioridad, el que busca un tratamiento mejor que la historia natural, que el placebo o el tratamiento vigente, si existe. Pero hay varias formas de plantear la hipótesis.

1. ensayo de superioridad: el nuevo tratamiento ha de ser mejor que el de referencia en una cantidad cifrada previamente. La magnitud de la diferencia que se predetermine influirá en el cálculo del tamaño muestral. Esa magnitud deberá ser clínicamente relevante. Los intervalos de confianza de la diferencia observada suelen estimarse con un 95% de confianza. Podemos usar un test estadístico de una cola.

2. ensayo de equivalencia: el nuevo tratamiento no diferirá del anterior, o referencia, en una magnitud ∆, por arriba (+∆) o por abajo (-∆). Los intervalos de confianza de la diferencia observada suelen calcularse con un 90% de confianza. Si algún límite queda dentro de [+∆ ; -∆], hay equivalencia.

3. ensayo de no inferioridad: el nuevo tratamiento es o bien superior o igual al de referencia. Solo tendremos que fijar -∆. Los intervalos de confianza de la diferencia observada suelen fijarse en el 97,5%. En realidad los resultados se focalizan en el límite inferior del intervalo estimado, que no debe rebasar -∆.

Cuestión

Dividamos a los alumnos de la clase en dos partes, en dos mitades, según se hayan sentado. Si hay un pasillo, un grupo a cada lado (izquierda y derecha), y si no lo hay, dos mitades divididas por la fila central (delante y detrás). A un grupo de alumnos les daremos un medicamento para aprobar el examen y al otro placebo y observaremos los efectos. ¿Crees que los grupos así formados son adecuados para un ensayo clínico que exige reparto al azar?

Respuesta núm. 3

18

Cuestión ¿La asignación aleatoria podría ser sustituida por equilibrar a los dos grupos de manera forzada, merced a la información disponible de cada sujeto, equiparándolos ambos grupos respecto a las variables medibles que deseemos (sexo, edad, etc.), de manera que tengan la misma proporción de sujetos en cada grupo?

Respuesta núm. 4

2.1.7 Etapas de la autorización de un fármaco y aspectos legales

Las etapas obedecen a lo dispuesto en el RD 223/2004 por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. Declaración de Helsinki 1964 y actualizaciones posteriores.

Etapas en el desarrollo de un nuevo fármaco:

1. etapa preclínica (toxicología, farmacocinética...): LABORATORIO

Estudios básicos. Experimentación animal.

2. etapa clínica experimentación humana: CLÍNICA

• Fase I: determina la seguridad, la dosis más apropiada de medicamento sin crear efectos secundarios nocivos. También se examina la vía de administración más adecuada (oral, intravenosa...). Generalmente se incluyen unas decenas de personas sanas.

• Fase II: determina si un nuevo tratamiento parece que da los resultados que se persiguen. Suelen participar más personas, en este caso enfermos.

• Fase III: determina si el nuevo tratamiento es mejor que el tratamiento estándar habitual o placebo (grupo/s control). Es el ensayo clínico controlado, sobre enfermos (o sanos, si es una intervención preventiva, como por ejemplo una vacuna).

• Fase IV: seguimiento de incidencias del fármaco ya comercializado, en condiciones reales de uso: farmacovigilancia. Es una

vigilancia cuando el uso es muy extenso, que abarca personas y pacientes de grupos que tal vez no fueron incluidos en esos ensayos o fases previas.

Las fases I, II y III, necesitan del consentimiento informado de los pacientes y de la aprobación por parte de un comité de ética e investigación científica (CEIC), está muy regulado. Existen sub-fases dentro de algunas de ellas. El que quiera ampliar, aquí tiene un buen tema, pero recomiendo acudir a artículos o textos especializados de Epidemiología Clínica.

Recordemos y ampliemos un poco:

CUESTIÓN:En qué

consiste Finalidad

RANDOMIZACIÓN

ENMASCARAMIENTO

PLACEBO

Grupo control con tratamiento estándar

Reglas de interrupción del ensayo

Respuesta núm. 5

2.1.8 La declaración CONSORT (2010) para los métodos y resultados de un ensayo clínico controlado y aleatorizado.

Son unas normas (y también una guía) para la elaboración y valoración de ensayos clínicos.

Algunos autores han clasificado los ensayos clínicos en varios tipos, según su propósito, tal como lo recoge los NIH National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos:

19

2.1.9. Ejemplo histórico resumido

Ensayo con 107 enfermos: 52 tratados con Estreptomicina, 55 grupo control. 7% y 28% respetivamente fallecieron a los 6 mese; 51% y 8%

respectivamente presentaron una mejoría notable a los 6 meses

Grupo Estreptomicina (n=52)

mejoría 0.51

mejoría 0.08

Grupo control (n=55)

Pacientes TBr

RANDOMIZACIÓN t= 6 meses I1

I1

I0

I0

RR: 0.51 / 0.08 = 6.4

RAR: 0.51 - 0.08 = 0.43

NNT: 1 / 0.43 = 2.3

Medidas básicas

mejoría a los 6 meses

0,08 0,08

estreptocontrol

0,43

Grupo Estreptomicina (n=52)

mortalidad 0.07

mortalidad 0.28

Grupo control (n=55)

Pacientes TBr

RANDOMIZACIÓN t= 6 meses I1

I1

I0

I0

RR: 0.07 / 0.28 = 0.25

RAR: 0.28 - 0.07 = 0.19

NNT: 1 / 0.19 = 5.3

Medidas básicas

mortalidad a los 6 meses

0,07 0,07

estreptocontrol

0,21

1. Tratamiento (lo clásico: un fármaco o procedimiento curativo).

2. Prevención (un fármaco o procedimiento o intervención de prevención primaria; por ejemplo, la vacuna).

3. Diagnóstico (un instrumento o medio diagnóstico).

4. Screening (eficacia de programa de detección precoz, en prevención secundaria poblacional).

5. Calidad de vida (intervenciones para mejora de calidad de vida).

20

2.1.10 Ejemplo de ensayo clínico2:

En un ensayo clínico para evaluar la eficacia de la isoniacida (INH) en la prevención del desarrollo de tuberculosis se incluyeron 9896 personas convivientes de enfermos bacilíferos, positivas a la prueba de la tuberculina (TST). Se dividieron

aleatoriamente en dos grupos: 4802 en el grupo de intervención y 5094 en el grupo placebo. La INH se administró en dosis diaria durante 10-12 meses, el placebo imitando esta pauta. Transcurridos 10 años de seguimiento, hubo 38 casos en el grupo de intervención y 127 en el grupo placebo.

participantes grupos resultado casos incidencia

CUESTIÓN: En qué consiste - * o calcula Finalidad - * o interpreta

*Incidencia grupo de interés

*Incidencia grupo de comparación

*Efecto relativo (RR)

*Efecto absoluto (ó RAR)

*NNT (número necesario a tratar) [1/RAR]

Haz un esquema de este ejemplo y calcula las tasas de incidencia y el efecto de la intervención. Responde a las preguntas de la tabla siguiente:

Respuesta núm. 6

Averigua cómo se identificó la insulina, en los años 20 (primero

experimental-laboratorio). Luego, el efecto, es tan evidente…

¿Cuando no había ensayos clínicos regulados, había avances de investigación de fármacos y procedimientos? ¡Claro que sí! ¿Acaso la aspirina® fue autorizada tras

un ensayo clínico? Averígualo.Fue mediante una especie de ensayo clínico

rudimentario con 12 marineros como Lind identificó en el siglo XVIII que el escorbuto podría tratarse consumiendo

cítricos (vitamina C). De nuevo un efecto bastante evidente, es decir, sin necesidad de los grandes tamaños muestrales requeridos para desvelar efectos pequeños (¿efectos

relevantes? Ah eso es otra cosa…)

(2) Centers for Disease Control. Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection. MMWR. 2000;49:RR-6 (tabla 5, página 14).

21

2.2. eNSAyO PReveNTIvO De cAMPO

Hay ocasiones en las que se realiza un ensayo clínico sobre sujetos sanos es el caso por ejemplo, de las vacunas, o de algunos medicamentos administrados con fin preventivo (quimioprofilaxis en contactos de enfermos tuberculosos, por ejemplo) o intervenciones de otro tipo con el mismo fin. Hablamos entonces de ensayo preventivo, que no deja de ser un ensayo experimental, pero que requiere por lo general de muchos más sujetos, un tamaño muestral mayor. Hacen falta más sujetos porque la incidencia es relativamente baja, desde el punto de vista estadístico.

Los aspectos metodológicos teóricos son los mismos que los del ensayo clínico. Aunque, claro, no es lo mismo intervenir sobre personas sanas que sobre personas enfermas. Los aspectos relativos a seguridad y ausencia de efectos indeseables son cruciales.

Los ensayos para evaluar programas de cribado también comparten esta característica. Son personas aparentemente sanas las que se prestan a participar en programas de cribado, sea dentro de un ensayo o sea dentro del programa ya en marcha.

El ensayo de eficacia de una de las vacunas contra el virus Ébola durante el brote en África del Oeste que se llevó a cabo en Guinea en 2015 es un tipo particular de ensayo preventivo de campo muy interesante. La randomización se aplicó a grupos o círculos (ring vaccination) de personas perfectamente identificadas. Los sujetos del estudio se toman entre los contactos de los casos, donde el riesgo (la incidencia) es mayor debido a que la trasmisión es persona-persona, y de ese modo el tamaño muestral no es tan grande porque la probabilidad de que haya casos es relativamente elevada. [De hecho, se inició el ensayo y finalizó prematuramente al evidenciarse una eficacia del 100% de la vacunación precoz]

En el ensayo preventivo de la vacuna Salk contra la polio en 1954, se incluyeron unos 600,000 niños en la randomización; unos fueron vacunados, otros recibieron placebo y otros nada. Además, 1.000.000 de niños de otros estados que no participaron en el estudio randomizado sirvieron como población control, sin intervención pero con oferta de vacuna. La vacuna fue elaborada por el equipo de Jonas Salk; el estudio epidemiológico fue dirigido por Thomas Francis. En la tabla se resumen los resultados del estudio randomizado. Tasas por 100.000.

…ÉTICA Hoy día las regulaciones legales y éticas de la experimentación en animales, en general, y de ensayos clínicos en particular nos parece cosa normal; pero no siempre fue así. Ved una perla sobre los estudios de la vacuna antituberculosa que se realizaban en el Dispensario Victoria Eugenia de Madrid en los años veinte del siglo pasado:

En el caso de la sífilis hubo un episodio muy lamentable: el experimento Tuskegee entre 1932 y 1972. En esta pequeña ciudad de Alabama, EEUU, muchos años se mantuvo engañados y se dejaron sin tratar a un número de enfermos para ver la historia natural de esta enfermedad, durante (por llamarlo de alguna manera), aquel estudio observacional. Otros ejemplos poco ejemplares:– Paludismo: ensayos de transmisión del paludismo a personas a las que se les sometía, sin advertirles, a picaduras

de Anopheles infectados. Battista Grassi y otros al final del siglo XIX.– Vacunación contra la viruela por Edward Jenner, casi al final del siglo XVIII: teniendo un hijo, administró la primera

vacuna al hijo de su jardinero, por si acaso.

22

total polio RR Polio paralítica RR

casos tasa casos tasa

vacunados 200745 57 28 33 16

placebo 201229 142 71 115 57

no vacunados 338778 157 46 121 36

vacunación incompleta

8484 2 24 1 12

Total 749236 358 48 270 36

Dado que la eficacia vacunal (EV) es igual a:

EV% = (1-RR) x 100

Calcula la EV para los casos totales de polio y para los casos de polio paralítica, tomando como comparación los grupos de vacunación y placebo.

Discute los resultados.

Respuesta núm. 7

2.3. eNSAyO De INTeRveNcIÓN cOMUNITARIA

Otro tipo de estudio experimental, o casi experimental, de carácter preventivo, es el denominado estudio o ensayo de intervención comunitaria. Solo lo mencionaremos muy brevemente. En él no son los individuos identificados personalmente, sino que son grupos de población las unidades que se someten a investigación: ciudades, barrios... Puede medirse el efecto antes y después de la intervención.

En una población se interviene y en otra(s) no. Por ejemplo, la fluoración del agua potable para prevenir la caries, o la incorporación de yodo a la sal para prevenir el bocio, etc. Ambos son intervenciones que pueden ser evaluadas mediante este procedimiento. Se puede considerar que tiene un componente ecológico porque los datos son agrupados, y ello limita el valor de los resultados de forma importante, aun manteniendo una utilidad en determinadas situaciones. Más adelante, en el apartado de estudios observacionales ecológicos, se detalla mejor este aspecto.

23

3.1. eSTUDIOS De cOhORTeS

3.1.1 Planteamiento

Del mismo modo en que hablamos de cohortes de nacimientos (los nacidos durante un periodo concreto), aquí las cohortes vienen establecidas por la exposición o no a un factor de riesgo. Una cohorte es un grupo de personas con algo en común. La forma más sencilla de un estudio de este tipo es la que compara los efectos observados (normalmente la incidencia de una enfermedad) en la cohorte de expuestos a un factor, con los mismos efectos en la cohorte de no expuestos, es decir, sujetos en los cuales el factor está ausente, durante el tiempo del estudio. Al principio del estudio todos los individuos deben, lógicamente, estar libres de la enfermedad o del efecto sometido a estudio. El inicio y el fin del estudio para todos los sujetos puede ser en la misma fecha o no. El esquema siguiente es el más sencillo. Pero en otro escenario los sujetos podrían incorporarse a la cohorte en fechas distintas, del mismo modo que podrían abandonarla por razones diversas en cualquier momento. Las medidas de frecuencia usadas serán la incidencia acumulada y la densidad de incidencia, según los denominadores empleados.

Exposición Enfermedad

Estudio de cohortes: esquema simple

RR = I1 / I0

I1 = incidencia en expuestos; I

0 = incidencia en no expuestos; RR = riesgo relativo

Inicio: se comienza a partir de la exposición (expuestos sí o no)

Expuestos

No expuestos I0

I1

La cohorte de interés es la de expuestos a un factor que se supone de riesgo, por ejemplo una transfusión de sangre (riesgo potencial de hepatitis postransfusional). La cohorte de no-expuestos es la de comparación, o referencia. Muchas veces se habla de factor de riesgo cuando, en verdad, es el estudio mismo el que permitirá utilizar con propiedad el calificativo de riesgo a la luz de los resultados. En determinadas circunstancias puede haber varias cohortes de comparación y no sólo dos.

3.1.2. Características fundamentales

1 Se trata de un estudio de observación, lo cual quiere decir que el investigador no interviene en la asignación de las categorías de exposición, sino que estas se dan así en la realidad. Más claramente, no hay distribución aleatoria o randomización de los individuos que integran cada cohorte. Si una persona fuma o ha dejado de fumar es por iniciativa propia (con sus motivaciones) no porque el investigador lo decida.

2 Disponemos de datos de cada individuo (base individual), por contraposición a lo que, por ejemplo, sería conocer exclusivamente el promedio de cigarrillos que fuman en un colectivo, o el porcentaje de fumadores. Podemos de este modo, en el análisis simple, construir una tabla de contingencia 2x2 en la que cada individuo ocupa un lugar según sus características relativas a la exposición y a la enfermedad. El conocimiento detallado de estas variables y de otras de interés en el estudio (para valorar las posibles relaciones dosis-efecto, interacciones y confusión) nos permite extraer conclusiones también con base individual.

3 Medida de asociación: riesgo relativo. Podemos obtener medidas de riesgo de enfermar, como la incidencia acumulada, o la densidad de incidencia, debido a que

3. eSTUDIOS ObSeRvAcIONALeS

24

hay un seguimiento de cada grupo y se contabiliza la probabilidad de enfermar durante el periodo considerado (incidencia acumulada), o la densidad de incidencia con la unidad de tiempo que se utilice. Esto nos permite a su vez el cálculo directo del riesgo relativo (RR) y de riesgos atribuibles (RA) con las fórmulas conocidas, a partir de la incidencia. Un RR>1 sugiere riesgo, RR<1 protección y RR=1 no asociación. Para los RA, serán RR>0, RR<0 y RA=0. Siempre con permiso de los intervalos de confianza.

Rellena las casillas que faltan en las tablas

Estudio de cohortes: tabla 2x2

EnfermosNo

enfermosTotal

Incidencia acumulada

RR (dividir)

RA (restar)

Expuestos a b a+b

No expuestos

c d c+d

EnfermosPersona-tiempo

Densidad de Incidencia

RR RA

Expuestos a A

No expuestos

c C

Respuesta núm. 8

4 Evitamos algunos problemas de temporalidad en cuanto que el efecto que buscamos (frecuencia de enfermos en cada cohorte) será posterior a la exposición, y no al revés. La causa es anterior al efecto.

5 La exposición al factor supuestamente de riesgo suele estar bien definida, podemos clasificar correctamente a los participantes en el estudio en relación a la exposición.

6 Apropiados para exposiciones raras (poco frecuentes).

7 Pueden estudiar varios efectos, esto es, varias enfermedades que puedan ocurrir en las cohortes, y no sólo una. [También es posible medir varias exposiciones, pero esto es más característico de otro tipo de diseño].

8 Puede haber estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos.

3.1.3. Limitaciones destacables

1 Suelen ser caros y lentos (sobre todo los prospectivos).

2 Hay que atender a las pérdidas de seguimiento de personas, tanto entre los expuestos como entre los no expuestos. Podría verse afectado el resultado del estudio (sesgo de selección). Conviene saber quiénes son los sujetos perdidos, qué características tienen, qué diferencias presentan respecto a los que permanecen.

3 Pueden ser poco eficientes si se estudian enfermedades raras, poco frecuentes, con incidencias muy bajas: la cohorte tendría que de ser muy numerosa para que se de un caso.

4 Las enfermedades con periodos de latencia largos plantean dificultades.

Esquemas con ejemplos numéricos:

Estudio de COHORTES

Expuestos: 595 transfusión T Incidencia en expuestos = 12,6 %

75 casos de hepatitis

No expuestos: 714 no T Incidencia en no expuestos = 2,2 %

16 casos de hepatitis

tiempo 2,5 años

Enfermos

Si No TotalIncidencia acumulada

Expuestos Si 75 520 595 0.126

No 16 698 714 0.023

1309

(intervalos de confianza 95%)

a) RR = Ie / Ine = 0.126 / 0.023 = 5.7 (3.3 - 9.5)

b) RAe = Ie / Ine = 0.126 - 0.023 = 0.103 (0.075 - 0.132)

c) FAe = RAe / Ie % = 0.103 / 0.126 = 81.2 %

25

Estudio de COHORTES

Representación con tabla 2x2

Enfermos

Expuestos (T)

No expuestos (no T)

No enfermos Total

595

RR = 5.7

75

16

520

698 714

(75 / 595) = 12.6 %

(16 / 714) = 2.2 %

incidencia

0.126

0.0231

5.7

5

4

3

2

1

RR = 0.126 / 0.023 ≈ 5.7

No expuestos(referencia) Expuestos)

0.126

0.023

0.10

3

RA = 0.126 / 0.023 = 0.103

No expuestos(referencia) Expuestos)

0.126

0.023

0.10

3

RA % = 0.103 / 0.126 = 81.2 %

No expuestos(referencia) Expuestos)

3.2. eSTUDIOS De cASOS y cONTROLeS

3.2.1. Planteamiento

Son (aparentemente) sencillos:

1. Tomamos los casos y averiguamos los antecedentes de exposición.

2. Tomamos controles y averiguamos lo mismo.

3. Comparamos prevalencias de exposición sufridas (en forma de odds) para interpretar las diferencias si las hubiera, tal como se ve en el esquema.

Lo que en principio aparenta ser sencillo, puede no serlo porque se precisa muestrear (seleccionar) casos y controles, según se indica con las flechas en el siguiente esquema:

Población origen de los datos

Estudio de casos y controles: esquema simple

Selección de casos [los podrá haber expuestos (a) y no expuestos (c)]

Selección de controles [los podrá haber expuestos (b) y no expuestos (d)]

Odds de exposición de los casos = a/c

Odds de exposición de los controles = b/d

Odds Ratio = ad / bc1

Inicio: se ‘comienza’ a partir de la enfermedad (casos) Exposición Enfermedad

(1) La razón do Odds es: (a/c) dividido por (b/d), que resulta en el cociente (ad)/(bc). Ver también en la tabla 2x2

26

Supongamos que queremos estudiar una enfermedad extremadamente rara, o que tiene un periodo de inducción largo, o que debemos afrontar un estudio de una epidemia y ofrecer algunos resultados sin demasiada demora, o que ante una nueva enfermedad se deben estudiar muchos factores debido a que se desconoce su etiología. En estas situaciones, por lo general, será difícil o inapropiado llevar a cabo un estudio de cohorte. Pero si partimos de la información sobre la enfermedad, o sea el efecto, y averiguamos cuál ha sido la exposición de esos sujetos, puede que consigamos algo.

Por tanto nuestra información de partida no proviene de cohortes de expuestos y no expuestos, sino que proviene de las personas que padecen una enfermedad (casos) y las que no la padecen (controles) que constituyen ahora el grupo de comparación. Podremos saber cuál es o ha sido la prevalencia de uno o varios factores de riesgo entre los casos y cuál es entre los controles. O mejor la odds de prevalencia de esos factores en los casos y en los controles. Dos puntos clave:

a) Conocer cuál es la población base, la que origina nuestros casos ¿todos los de una comunidad?, ¿los que ingresan en todos los hospitales?, ¿en un sólo hospital?, ¿los que acuden a consultas?...

b) Conocer la prevalencia de la exposición en esa población base (no necesariamente la población general)

• Se seleccionan los casos. Los casos tienen unas características, y provienen de una población, la que sea, que se debe intentar identificar.

• Se seleccionan los controles. Para que la comparación entre casos y controles sea adecuada y no se vea afectada por sesgos, o sea, para que no nos conduzca a error, los controles deben cumplir la siguiente condición fundamental. A saber:

Este grupo de controles, debe reflejar la prevalencia de la exposición de la población de la que proceden los casos (ya lo habíamos advertido: hay que definir la población origen de los casos, de lo contrario no se puede asegurar esta condición).

Un modo práctico para valorar que se cumpla esta condición es preguntarse lo siguiente: si los controles seleccionados hubieran sido casos, ¿los habríamos incorporado en el estudio como tales? Si podemos dar una respuesta afirmativa, vamos por buen camino.

IMPORTANTE

3.2.2. Características fundamentales

1 Son estudios observacionales.

2 Son estudios de base individual.

3 Medida de asociación. Odds Ratio (OR). Por su planteamiento suelen carecer de denominadores válidos para el cálculo de incidencia acumulada o de tasas de incidencia en los grupos de expuestos y no expuestos. Esto impide la estimación directa del riesgo relativo (cociente de incidencias acumuladas o de tasas de incidencia). Decimos estimación directa porque se puede estimar el RR indirectamente mediante el cálculo de la OR, siempre que se den ciertas condiciones. De ahí que la interpretación sea igual, o casi, que el RR, con el valor 1 como referencia (no asociación). La OR consiste en el cociente de dos odds, la odds de exposición de los casos dividido por la odds de exposición de los controles. Lo que finalmente resulta es un producto cruzado de cuatro numeritos.

Hazlo tú en la tabla de contingencia 2x2 que representa un estudio de casos y controles simple

Estudio de casos y controles: tabla 2x2

Casos ControlesExpuestos a b

No expuestos c d

Total a + c b + d

Odds de exposición a / c b / d

Odds Ratio(escribe aquí)

(producto ‘cruzado’)

Respuesta núm. 9

27

La expresión algebraica de la OR es muy simple, no así su concepto como estimador del RR.

A estas consideraciones previas hay que añadir –porque viene descrito en muchos textos clásicos de epidemiología– lo que se ha venido en llamar la condición de baja incidencia de una enfermedad para que la OR sea una buena aproximación al RR. Si la incidencia de la enfermedad en la población origen es baja, inferior a 0.10 más o menos, podremos estimar el riesgo relativo (RR), mediante el cálculo de la odds ratio (OR) tomando una muestra de controles de la población de personas sin la enfermedad, que serán la inmensa mayoría. De este modo, aunque también depende de la prevalencia de la exposición, la OR sólo es ligeramente mayor que el RR que hubiéramos calculado en esa población de haber hecho un estudio de cohortes.

En realidad para que la OR sea un estimador exacto del RR no es necesario cumplir la condición de incidencia baja; basta con tener una estimación no sesgada de la prevalencia de exposición en la población; entonces hay una correspondencia exacta entre RR y OR. Es importante matizar o aclarar que nos referimos a la prevalencia de la exposición en la población entera base del estudio (todos: casos y controles), no de la prevalencia de la exposición en los controles

Puedes hacer pruebas en una tablita 2x2 con distintas cifras.

Así, vemos que los estudios de casos y controles plantean la cuestión de cómo seleccionar a los controles. Recordemos que los controles seleccionados deben proporcionar una estimación de la prevalencia de la exposición en la población base del estudio, esto es, la población donde se originan los casos.

La afirmación anterior lleva a la paradoja de que, para estimar correctamente la prevalencia de la exposición de la población base tomando una muestra representativa, podría haber algún caso en esa muestra, y

no lo excluiríamos. Analizado con detalle, es de este hecho del que se dedujo la condición de incidencia baja: si los casos son pocos en la población, la prevalencia de exposición puede aproximarse a partir de la de los controles (los casos pesan poco en el conjunto y su exclusión del muestreo no perjudica o influye notablemente en los resultados).

El cálculo de la OR es una operación matemáticamente muy sencilla, pero conceptualmente rasposa, más compleja que el cálculo directo, intuitivo, del riesgo relativo. [En cuanto al nombre, hay quien le llama razón de odds o razón de ventajas, pero es más común usar el nombre inglés, odds ratio, igual que en la carretera decimos que nos detenemos ante un stop y no ante un ‘parar’].

Finalmente, la OR tiene sentido en sí misma, con sus propiedades matemáticas en el terreno de la probabilidad, P, que la hacen muy útil en el análisis epidemiológico y clínico. En estadística los modelos de regresión logística son usados para estimar OR.

ved cualquier libro de estadística:

O=P/(1-P) y P=O/(1+O)

4 Pueden ser relativamente baratos y rápidos. Por lo tanto útiles cuando no se tienen recursos y/o se tiene prisa. De lo anterior se deduce su papel como primer paso de estudios más amplios y costosos.

5 Se pueden investigar varios factores potenciales de riesgo en el mismo estudio, ya que se parte de la enfermedad diagnosticada en los casos, y una vez realizada la selección de controles, podemos valorar distintas exposiciones pasadas. Esto es de gran utilidad en el estudio de enfermedades de las que se desconoce su etiología y hay que estudiar diversas posibilidades. Igualmente, es de utilidad en el abordaje rápido del estudio de ciertos brotes epidémicos en los que es necesaria una indicación inicial sobre las medidas a tomar y sobre el camino que deben seguir ulteriores investigaciones.

28

6 Adecuados (más que los de cohortes) para el estudio de enfermedades poco frecuentes.

7 Adecuados para enfermedades con periodos de latencia largos.

[Ello no obsta, para que resulten adecuados en estudios de enfermedades relativamente frecuentes y de periodos de incubación cortos (horas, días, semanas). Esto ocurre con algunas enfermedades infecciosas].

8 Los casos seleccionados pueden ser incidentes o prevalentes. Mejor si son

incidentes. Los incidentes son todos, los prevalentes son los que mayor duración de la enfermedad tienen (o mayor supervivencia). Si el riesgo o exposición no esta relacionado con la duración de la enfermedad, los casos prevalentes proporcionarán una buena estimación del RR. Pero si existiera tal relación, no se diferenciaría entre el papel etiológico del factor y su efecto sobre la duración de la enfermedad.

9 Puede haber estudios de casos y controles prospectivos y retrospectivos.

Esquemas con ejemplo numérico:

Estudio de casos y controles

Estudio de casos y controles

Representación con tabla 2x2 Salmonella niños y exposición a carne picada en la cocina

Expuestos

Casos

Error aleatorio:IC = 1.2 – 14.795%

Valor p = 0.009

Controles

14 32

47

79

5

19

14 / 5

14 / 5OR = 4.11

32 / 47

32 / 47No expuestos

Total

Odds de exposición

¿incidencia?Odds Ratio

Esquema

ExpuestosNo expuestos

Población origen Selección

Casos

Controles

29

Grupos decasos y de controles

Los controles han de representar la prevalencia de la exposición de la población origen de los

casos y controles. [He dicho de la población, y no de los que no son

casos, atención al matiz]

¿Si un control hubiera sido caso, habría estado en

nuestro grupo de casos? La respuesta ha de ser: sí.

5º- SELECCIÓN de controles

3º-DEFINICIÓN de la exposición

2º-DEFINICIÓN de control

1º-DEFINICIÓN de la enfermedad: caso

4º-SELECCIÓN de casos

3.2.3. Limitaciones destacables

1 Habitualmente no mide la incidencia en expuestos y no expuestos (pero estimaremos un RR mediante el cálculo de la OR, como se ha explicado).

2 A veces es difícil definir correctamente la población del estudio-base, aquella de la que provienen los casos y sobre la que se habrá de estimar la prevalencia de la exposición.

3 La selección de casos y controles implica un muestreo, y puede conducir a resultados sesgados si hubiera alguno de los grupos de comparación cuya representación fuera desproporcionada (por exceso o por defecto: véase esto en cada casilla de la la tabla 2x2). La selección de casos prevalentes, de casos hospitalarios, etc. conlleva peligros notables de este tipo de sesgo.

4 La clasificación de la exposición retrospectivamente puede ser incorrecta (salvo en los diseños casos y controles en cohortes preestablecidas, anidados o similares, en los que la exposición esta predefinida); por ejemplo, si el conocimiento del estado de salud (ser caso) puede afectar a los datos sobre la exposición (esto no puede ocurrir en un estudio de cohortes,

con seguimiento). Sesgos de recuerdo, del entrevistador, y otros, pueden conducir a una mala clasificación de la exposición.

5 Puede haber problemas de temporalidad en la relación enfermedad-exposición (se desconoce cuál de ellas acontece antes).

3.2.4. Procedimiento

Hay cinco aspectos básicos e imprescindibles:

1. Definición de la enfermedad: “caso” (criterios) [aplicable a cualquier tipo de estudio]

2. Definición de control (criterios).

3. Definición de la exposición (criterios para ser expuesto).

4. Selección de casos (definir procedimiento).

5. Selección de controles (definir procedimiento).

Consejo en cuanto al número de controles por caso: en general se estima que la razón de controles/caso es eficiente hasta 1:4 (4 controles por cada caso) pero a partir de aquí, salvo excepciones, no merece la pena.

30

3.2.5. Diseños particulares (breve mención)

Controles con enfermedad similar: estudios caso-caso, en los que los controles padecen alguna enfermedad similar, pero distinta a la de interés; por ejemplo casos de diarrea por rotavirus vs casos de diarrea por otros gérmenes como controles para la estimación de la efectividad de la vacuna-rotavirus. Otro ejemplo: estudios de efectividad vacunal en gripe comparando casos confirmados test positivo con casos test negativo).

Estudios de casos y controles apareados, en los que los controles son seleccionados si comparten alguna variable. Apareados por sexo, edad, lugar de residencia, etc. Aumenta la eficiencia del estudio siempre que se haga bien, pero hay que llevar cuidado con aparear por variables que puedan perjudicar más que ayudar, si hay sobre-apareamiento por ejemplo. De entrada, lo aconsejable es aparear por un factor de riesgo. El análisis numérico y estadístico es distinto al explicado en este cuaderno. Las tablas de contingencia son distintas, la regresión logística suele aplicar métodos condicionales. Se ha

de tener especial cuidado con las consecuencias de aparear. Esta técnica es muy atractiva pero a la vez puede ser complicada. Aconsejamos ampliar en textos de epidemiología media o avanzada.

Estudios case-crossover, existen y se pueden usar si la exposición es corta y transitoria, con periodos de incubación también cortos. Un caso es su propio control cuando deja de ser caso.

También en determinadas circunstancias puede estar indicado trabajar con más de un grupo control, múltiples grupos de control, de modo que se puedan valorar diferentes aspectos causales o incluso algunos tipos de sesgo introducidos por las características de uno de los grupos.

A continuación se presentan unos cuadros muy esquemáticos. Son válidos para un curso básico, pero se han de observar muchos matices (ejemplos: puede haber casos y controles con enfermedades de periodo de incubación corto, estudios de cohortes con múltiples factores de exposición…)

DEFINICIÓN de...

SELECCIÓN de... SELECCIÓN de...

DEFINICIÓN de...

P.e. Enfermedad respiratoria aguda (ERA), al menos dos de los siguientes síntomas: fiebre o febrícula, tos, odinofagia, rinorrea.Para considerar un caso de ERA secundario en el domicilio, la fecha de inicio de los síntomas en los contactos debía estar al menos entre las 24 horas y hasta el séptimo día después del inicio de síntomas del caso índice.

PREGUNTA:¿Si hubiera sido caso, habría seleccionado como tal el estudio?

Definición de la enfermedad (caso)DEFINICIÓN: mejor usar definiciones estándar, si las hay• síntomas• signos• pruebas diagnósticas

Sensibilidad y especificidad

Selección de casos

SELECCIÓN 1: oportunidad de exposición, independiente de la exposición.

SELECCIÓN 1: origen• población• hospitales, consultas• (...)

• deben provenir de la misma población donde se origina los casos

• debe proporcionar la estimación de la prevalencia de la exposición en esa población

• oportunidad de exposición• ¿Cuántos? 1:1, 1:2, 1:3. 1:4• [Apareamiento]

Definición de la exposición.

Selección de controles

DEFINICIÓN de la exposición

Calendario, duración, intensidad, coherente con la enfermedadIgual criterio para casos y controles

Es un estudio sobre la vECJ en el que los casos presetaban dificultades de recuerdo y se entrevistó a sus familiares, para la información de los controles, aunque no presentaban problemas de recuerdo, se entrevistó también sus familiares o personas próximas.

31

COMPARACIÓN

Casos y controles Cohortes

Enfermedades raras Enfermedades frecuentes

Exposición frecuente Exposición rara

Latencias largas (y cortas) Latencias cortas

Una enfermedad Muchas enfermedades

Muchas exposiciones Una exposición (o poco más)

Mas rápido y barato Más lento y costoso

Sin datos de incidencia-OR Con datos de incidencia-RR

¿Secuencia temporal ? ¿Problemas? Secuencia temporal no problemática

¿Sesgos ? ¿Problemas? Sesgos poco problemáticos

Tamaño muestral menor Tamaño muestral mayor

3.2.6. Ampliación. casos y controles incidentes desde la perspectiva de la población origen y el método de muestreo3

Nos centraremos en los estudios de casos y controles con casos incidentes. Se pueden llevar a cabo en poblaciones dinámicas o en cohortes.

Recordemos que una cohorte la compone un grupo de personas definido por una circunstancia inicial a partir de la cual se inicia el seguimiento (tiempo cero de inicio de seguimiento, que no tiene por qué ser el mismo día del calendario). La cohorte tiende a extinguirse de manera natural si el seguimiento fuera suficientemente largo (porque las defunciones afectarían a todos, sin exclusión).

Una población dinámica se refiere a una población cuyos miembros varían con el tiempo, con entradas y salidas. Si el número total y su estructura permanecen constantes, es una población en situación estable; por el contrario puede haber una tendencia a aumentar o a disminuir a la velocidad o ritmo que sea. La población de una ciudad, por ejemplo, puede considerarse una población dinámica estable durante periodos de tiempo relativamente cortos. Una brigada

del ejército es otro ejemplo; el número y composición permanece constante a lo largo del tiempo, pero los soldados no tienen por qué ser los mismos: por ejemplo, hay bajas e incorporaciones a lo largo de una supuesta guerra. Es una población abierta.

¿Cómo interpretar la odds ratio (OR) en un estudio de casos y controles con casos incidentes?

Hay que tener en cuenta dos elementos clave:

a) El tipo de población: dinámica o cohorte.

b) El método de muestreo o selección de casos y controles, pues ello nos indicará qué representan los controles, si representan la prevalencia de la exposición en la población origen total, en la población de no-casos; o bien si representan un equivalente a persona-tiempo.

A partir de estos dos elementos disponemos de información para saber interpretar la medida epidemiológica de efecto típica de estudios de casos y controles, la Odds Ratio (OR).

(3) Basado en: Vandenbroucke JP, Pearce N. Incidence rates in dynamic populations. Int J Epidemiol. 2012 Oct;41(5):1472-9. doi: 10.1093/ije/dys142. Y en: Vandenbroucke JP, Pearce N. Case-control studies: basic concepts. Int J Epidemiol. 2012 Oct;41(5):1480-9. doi: 10.1093/ije/dys147

32

Población MÉTODO DE MUESTREO OR DEL ESTUDIO EQUIVALE A:

DINÁMICA

Mitad del periodo OR= Razón de tasas de incidencia (rate ratio)

Simultáneo, longitudinal (matching on calendar time) OR= Razón de tasas de incidencia (rate ratio)

COHORTE

Al final del periodo (cumulative incidence sampling)

OR= OR de la cohorte completa.Aproxima a Riesgo Relativo si la incidencia de la enfermedad es baja (argumento clásico)

Al principio del periodo (inclusive samplig). [estudio caso-cohorte (case-cohort)]

OR= RR de la cohorte, riesgo relativo (risk ratio) [Algunos controles pueden devenir casos y estar por lo tanto en el grupo de casos y de controles]

Simultáneo, longitudinal, concurrente a lo largo del periodo (sampling density)[estudio de casos y controles anidado (nested case-control study)] 1

OR= Razón de tasas de incidencia (rate ratio)

(1) La terminología de estudios denominados caso cohorte y casos y controles anidados puede variar en otros textos o artículos, no hay una uniformidad en esto. Aconsejamos ayudarse de esquemas y leer los artículos de referencia (nota 3).

3.3 eSTUDIOS TRANSveRSALeS

3.3.1 Planteamiento

Son también denominados estudios de prevalencia o variables categóricas.

Pensemos en una encuesta a toda una población, o a una fracción de la misma mediante muestreo, y estaremos ante un estudio de estas características. También llamados estudios de prevalencia porque es la medida que se suele tomar, pero podría ser una variable cuantitativa, o ambas.

Pueden ser prevalencias de enfermedades y prevalencias de factores de riesgo. Cuando se miden ambas variables se puede analizar la posible asociación entre ellas (enfermedad y exposición a factor de riesgo). Aun así, hay autores que consideran este tipo de estudio dentro de la epidemiología descriptiva. Si meramente se dan medidas de frecuencia o promedios, sin más, podemos dejarlo como estudio descriptivo, y entonces cobra importancia la representatividad de la muestra. Si usamos medidas de asociación o de correlación, nos adentramos en territorio de análisis y pasa a ser relevante la comparabilidad entre los grupos.

Estudio transversal: esquema simple

Enfermedady

Exposición

Inicio: se comienza sin considerar enfermedad o exposición

Cuando se realiza un estudio de cohortes se selecciona y clasifica a los sujetos merced a la exposición (expuestos y no expuestos). Un estudio de casos y controles, por el contrario, parte de la clasificación de los sujetos en virtud de su estado de enfermo (casos) o no enfermos (controles). En los estudios de corte transversal, los sujetos son incluidos sin tener en cuenta ninguno de estos estados previos.

Es importante la apreciación siguiente: en estos estudios la valoración del efecto y de su posi- ble causa se realiza simultáneamente. Suele

33

contraponerse este planteamiento al denominado longitudinal o de seguimiento, en los que el investigador observa los acontecimientos a lo largo del tiempo. No es difícil percibir la semejanza de este tipo de estudio con el de casos y controles. Aquí, los casos son los determinados por la prevalencia encontrada, y los controles el resto de la población. Análogamente a los estudios de casos y controles, el enfoque de los estudios transversales puede dotarse de cierta perspectiva temporal en su planteamiento e interpretación, a pesar de que su ejecución sea similar a la de una fotografía (instantánea) y no una película (secuencial). A veces –siguiendo el símil–, esta fotografía no se toma a todos los individuos del estudio al mismo tiempo, no es una foto de grupo, sino la reunión de muchas fotos individuales de cada sujeto a medida que, por la circunstancia que sea, entra en el estudio. Por ejemplo, en un estudio que determine las malformaciones congénitas al nacer, se incluirá cada nacimiento en el momento en el que se produzca y se valorará la presencia o no de alguna malformación. Un estudio así durará el tiempo que se quiera o pueda, durante el cual las mujeres que den a luz formarán parte del mismo, y el tiempo teórico en el que se hace el corte transversal es el momento de nacer, el mismo para cada individuo aunque ocurra en distintos días. Como si todos hubieran nacido el mismo día. Por eso mismo, los datos son prevalentes y no incidentes: las malformaciones ocurridas durante el parto que conducen a abortos no son contabilizadas. La información obtenida a partir de estudios necrópsicos puede ser valorada desde esta perspectiva.

3.3.2. Características fundamentales

1. Son estudios de observación, no de intervención.

2. Son estudios de base individual.

3. La característica esencial es que la medición epidemiológica carece de contenido longitudinal, no hay seguimiento, se realiza en un momento concreto, como una foto: una prevalencia si se trata de una variable dicotómica (enfermo no enfermo; expuesto no expuesto) o un promedio si se trata de una variable continua (promedio de un parámetro de función respiratoria de una población en un momento dado). Eso no implica que sea un momento concreto del calendario, es decir todos los sujetos

valorados la misma fecha. La determinación del porcentaje de pacientes seropositivos a hepatitis vírica C en la primera visita a una consulta de enfermedades digestivas, es una prevalencia en el momento de la primera consulta, aunque el estudio se realice durante un año o el tiempo que sea. La frecuencia de malformaciones congénitas diagnosticadas en el parto durante los nacimientos acaecidos en un año en un territorio, es una prevalencia en el momento del parto.

4. Selección simultánea de los sujetos, desconociendo su circunstancia de enfermo o no enfermo así como de expuesto o no expuesto. Ahora bien, en ocasiones se muestrea sobre poblaciones que son consideradas de expuestos y de no expuestos, conocidas a priori; por ejemplo, una zona contaminada (expuestos) y otra no contaminada (no expuestos). Téngase en cuenta lo dicho antes sobre el momento y el calendario.

5. Si se analizan variables categóricas, dicotómicas, la medida de asociación apropiada es la razón de prevalencia (RP). Se puede usar también la odds ratio, sabiendo lo que hacemos. Cada medida tiene sus ventajas y limitaciones. En ambos casos el valor de referencia, o no asociación, es la unidad. Si hay variables cuantitativas, puede pensarse en diferencias, cocientes, coeficiente de correlación o similares.

Estudio transversal con variable categórica (prevalencia): tabla 2x2

EnfermosNo en-fermos

TotalPreva-lencia

RP

Expuestos a b

No ex-puestos

c d

Respuesta núm. 10

6. Pueden ser relativamente económicos y rápidos. Sin embargo, los estudios con muestras de población grandes distan de ser económicos y simples.

34

como ya se ha señalado en los estudios de casos y controles.

2. La prevalencia depende de la incidencia y de la duración de la enfermedad, por tanto en un estudio transversal serán los casos de mayor duración los que tienen mayor probabilidad de ser detectados. Aquellos que se hayan curado o que hayan fallecido están infra-representados. Posible sesgo de prevalencia. Hay formas de paliar este problema obteniendo la información histórica cuando ello es posible (por ejemplo, preguntando si algún síntoma se tuvo anteriormente al momento de obtener al información).

3. En relación con puntos anteriores, los factores de exposición que cambien con el tiempo presentan mayores problemas y riesgo de sesgo importante, incluso pueden llegar a invertir la medida de asociación. Por ejemplo, y sobre todo, aquellos que pudieran estar relacionados con la enfermedad, al extremo que podrían provocar incluso el cambio en la categoría de exposición y conducir a un sesgo importante como se ha dicho (cambio de signo en la medida de asociación). Veamos el siguiente esquema:

FACTOR

Sanos + Enfermos por el factor

Sanos - Enfermos por el factor* #

sin FACTOR

En (*) se simboliza el trasvase de un grupo a otro por el que los enfermos que aparecen en el grupo de expuestos pierden su condición de expuestos al factor y pasan al otro grupo, donde están en el momento del estudio transversal. En (#) se realiza el estudio y se clasifica mal a los expuestos en ese momento.

Esto puede aparecer en el campo de la epidemiología laboral, donde es posible que algunos enfermos sean cambiados de departamento si presentan síntomas asociados con alguna enfermedad relacionada con la exposición vinculada al departamento laboral de origen. El denominado efecto del trabajador sano.

Pero no solo aparece en epidemiología laboral. Un estudio sobre asma en el que

Esquemas con ejemplo numérico

Estudio TRANSVERSAL Estudio TRANSVERSAL

Representación con tabla 2x2 Prevalencia de asma infantil en dos áreas. Valorada mediante

cuestionario

Área de interés (e)

Asma avNo

enfermos Total

54 771 825

623 66542

54/825 = 6.5%

42/665 = 6.3%

RP = 6.5/6.3RP = 1.03

Área de referencia (ne)

Prevalencia (P)

Razón de prevalencia

ExpuestosNo expuestos

Población origen Selección

3.3.3 Limitaciones destacables

1. Pueden presentar problemas de ambigüedad temporal en relación con efectos y sus posibles causas,

35

se investiga la prevalencia de sibilancias recientes (últimos 12 meses), por ejemplo, en el que se pregunte sobre presencia de mascotas en el domicilio: los asmáticos que sean alérgicos a estos animales habrán dejado de tenerlos por ello y en el momento del estudio los poseen en menor proporción que los que no son asmáticos. Idem para

el consumo de tabaco: muchos fumadores

habrán dejado de serlo precisamente por ser

asmáticos, y en el momento de la encuesta

no fuman.

Individuos … ¿representativos de

qué población?

Describir – representatividad.Analizar – comparabilidad

Con algunos matices… (p.e. se puede muestrear en poblaciones a comparar: zonas

industriales con zonas residenciales, rurales, etc)

…por lo tanto selecciono a los individuos sin tener en cuenta la condición de

enfermedad o exposición

3.3.4 Ejemplos

ejemplo 1: transversal con variable categórica. En un estudio de prevalencia de asma y alergia en la infancia y su posible asociación con algunos factores de exposición valorados al mismo tiempo que la enfermedad como fueron: (a) fumar en casa, (b) tener gato en casa, (c) clase social, (d) antecedentes familiares de alergia y (e) grupo sanguíneo.

Identifica cuáles de estos son factores estables y cuáles cambiantes. Discute

sobre las consecuencias de que el estudio sea de prevalencia y posibles sesgos en la razón de prevalencia (RP).

Respuesta núm. 11

El esquema genérico para dos factores podría ser este:

% de sibilancias recientes

Expuestos No expuestos RP Valor P

Antecedentes familiares de asma

17.1 5.9 2.9 <0.001

Presencia de animales en casa

6.4 7.7 0.84 0.222

¿Dónde observas riesgo y dónde protección?

Respuesta núm. 12

36

ejemplo 2: transversal con variables cuan-titativa.Se trata de un estudio en el que en la misma visita médica a un grupo de personas se les mide el índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI) mediante ecografía, y la tensión arterial sistólica máxima (TASmax) durante una prueba de esfuerzo. Se pretende investigar si hay o no correlación entre ambas variables y cuál de ellas influye sobre la otra.

Discute sobre ambigüedad temporal

Se puede dibujar la nube de puntos que se muestra en la figura, y a partir de ellos se puede representar las rectas de regresión. Podemos calcular el coeficiente de correlación (r) y los coeficientes de regresión lineal (β). No confundir r con β. En la figura ves ambas variables TASmax e IMVI; los círculos/cuadros diferencian hombres de mujeres.

100

120

140

160

180

200

220

240

50 100IMVI

150 200

TAS

máx

ima

MUJER: Sq r lineal = 0,178HOMBRE: Sq r lineal = 0,028

SEXOhombre

hombremujer

mujer

1- Cómo interpretas la figura, sin necesidad de ningún número.

2- Distingue correlación y regresión

3- ¿Podrías representar los β e interpretarlos? (¿cuántos β?)

4- ¿Podrías transformar estas variables cuantitativas en categóricas, por ejemplo, dicotómicas?

Respuesta núm. 13

3.4. eSTUDIOS ecOLÓGIcOS

3.4.1. Planteamiento

La unidad de análisis no es el individuo, sino un grupo. Este grupo puede ser definido atendiendo a criterios diversos: una región (geográfico), un día (temporal) u otros. Los datos de enfermedad y exposición vendrán referidos a esas unidades no individuales. Serán las variables las que responden a esta cualidad de ser de tipo ecológico, de ser datos agrupados los que la conforman. Por tanto es la cualidad de la variable usada –ecológica– la que da nombre al tipo de estudio.

En ocasiones se les llama estudios de correlación, porque usan este método para analizar la relación entre variables numéricas (promedios, proporciones, tasas,…). Se trabaja con datos promediados o datos que resumen al grupo, información sin base individual. Por ejemplo, se compara el consumo medio de bebidas alcohólicas en cada provincia con la tasa de mortalidad o de incidencia de cáncer de esófago, con la intención de observar si esos valores presentan alguna asociación o correlación.

Los datos agrupados pueden tener una dimensión espacial, una dimensión temporal u otras. Hay un par de tipos de estudio ecológico importantes que merece la pena especificar: geográfico y serie temporal.

Veamos dos situaciones representadas gráficamente. Primero, un estudio cuya unidad de análisis es geográfica (la provincia, por ejemplo). Seguidamente, otro cuya unidad es temporal (el día, por ejemplo).

Tasa de la enfermedad

Tasa de la exposición

Unidad geográfica

37

Y

Contaminación atmosférica

Hospitalizaciones por enfermedades respiratorias

Tiempo

X

3.4.2. Características fundamentales

1. Son estudios de observación.

2. Son estudios de base comunitaria. No se dispone de datos individuales sino de datos agrupados, se trabaja con medidas promediadas o agrupadas en las poblaciones a estudio, tanto en lo referente a la exposición como a la enfermedad (incidencia o mortalidad).

3. Medida de asociación: puede utilizarse el coeficiente de regresión lineal como medida de intensidad de asociación (Es importante que no se entienda esto como que el coeficiente de regresión es de uso exclusivo para este tipo de estudios –véase en estudios transversales–; en realidad esto es una cuestión más de carácter estadístico, pero podemos decir que en los modelos de regresión habrá coeficientes cuya interpretación dependerá de cada modelo; y recordemos ahora que esos coeficientes en los modelos aditivos tienen una interpretación natural, y en los modelos multiplicativos podrán ser interpretados, por ejemplo, como odds ratios o como riesgos relativos).

4. Pueden ser relativamente fáciles, baratos y breves comparados con otras alternativas.

5. Suele ser útil como primer paso o aproximación al estudio de un problema.

6. Existen, también, diseños mixtos en los que se dispone de datos individuales sobre la enfermedad y datos agrupados sobre la exposición (estudios que valoran la contaminación ambiental, en los que asignan la exposición dada por medidores ambientales de un área a los individuos que viven en ella).

7. Los análisis geográficos son un tipo de estudio ecológico en el que se intenta establecer la correlación entre variables de salud y de exposición que cambian con el lugar. La unidad de estudio es una zona, un área, una región. Por ejemplo, como se ha dicho antes, este diseño fue utilizado hace muchos años para examinar si el nivel de consumo de alcohol en determinadas provincias se relacionaba con la frecuencia de cáncer de esófago. La respuesta fue que sí. Cada provincia tenía un consumo de alcohol promediado y una tasa de cáncer, referidos a unos periodos concretos que han de ser conocidos y coherentes con la hipótesis. En realidad, cuando se mapean datos agregados sobre factores de exposición y sobre enfermedades, se puede llevar a cabo un análisis de este tipo. El análisis de los datos puede alcanzar una gran complejidad matemática.

8. Las series temporales son un tipo de estudio ecológico en el que se intenta establecer la correlación entre variables de salud y de exposición que cambian con el tiempo. La unidad de estudio no es una zona, sino una unidad temporal (día, semana, etc.). Por ejemplo, este diseño ha sido utilizado en estudios del efecto a corto plazo que puede tener la contaminación atmosférica sobre la salud. El análisis de los datos puede alcanzar también una gran complejidad matemática. Su diseño presenta algunas ventajas respecto al control de variables de confusión, ya que la población de un día para otro cambia poco o nada.

9. Otros estudios con nivel ecológico de agregación. En realidad, cualquier asignación de una variable a un grupo, en lugar de a una persona, pertenece al nivel de agregación ecológico. Por poner un ejemplo distinto al nivel geográfico y temporal, pensemos en un estudio sobre la dieta y una enfermedad que pueda estar relacionada. Si aceptamos que la mayoría de musulmanes llevan una dieta particular (sin consumo de cerdo ni alcohol, por ejemplo) y asignamos este nivel de exposición a cualquier musulmán sin preguntarle individualmente, estamos usando una variable de exposición con nivel ecológico.

38

3.4.3. Limitaciones destacables

1. falacia ecológica: la realización de inferencias inadecuadas, del grupo al individuo. No se pueden extraer de manera inequívoca conclusiones individuales. La posible relación entre las variables no tiene una base individual, por consiguiente, se aleja de las premisas deseables en los estudios etiológicos. Es conocido el ejemplo aportado por E. Durkeim en los años cincuenta sobre el estudio de riesgo de suicidio y religión. Otro ejemplo, ya citado al hablar de estudios de cohortes, la relación entre mortalidad cardiovascular y consumo de alcohol, podría estudiarse de este modo y extraer conclusiones que no responden fielmente a la realidad. O el tipo de agua potable que hay en varias regiones (dureza, composición, etc.) y las tasas de enfermedad hipertensiva. No podemos asegurar que los enfermos están expuestos a nivel individual. Además, en este tipo de estudios difícilmente se detectaría el efecto protector de dosis moderadas de alcohol que se observa a nivel individual (si hacemos dos figuras con los resultados de cada tipo de estudio representados en ejes de coordenadas cartesianas, en este tipo de estudios la figura sería una recta, y en el de base individual sería una J). Para aclararlo

hay un ejemplo sencillo en el esquema de esta página.

2. Dificultad para controlar el efecto de confusión por terceras variables. Una limitación importante es la carencia de la información necesaria para controlar en el análisis el posible efecto de factores de confusión. Es posible que una variable actúe como variable de confusión a nivel de análisis ecológico y no lo haga a nivel de análisis individual.

3. Si se utiliza el coeficiente de correlación r y regresión lineal simple entre variable exposición y variable resultado, se podrán identificar relaciones lineales (y₌α+βx) con este modelo aditivo, pero no otras. Por otro lado, dependiendo del tipo de variables, es posible utilizar otros modelos, por ejemplo regresión de Poisson en análisis de series temporales. En ese caso es un modelo multiplicativo que permite el cálculo de riesgos relativos. Queda fuera de alcance de este manual entrar en mayor detalle.

esquema que ejemplifica una caso hipotético de falacia ecológica. Se desarrolla un ejemplo ficticio de lo que puede ocurrir si –imprudentemente–extrapolamos a nivel individual las conclusiones habidas a nivel ecológico, siendo la misma situación. Se trata de un ejemplo ficticio con fines didácticos4.

(4) Ejemplo adaptado del libro de Salud Pública y Enfermería Comunitaria, tomo de Epidemiología, de L. Mazarrasa Alver et al. Ed McGraw-Hill

A

B

C

D

4 poblaciones: A, B, C y D

% expuestos % casos

1/5 = 20% 1/5 = 20%

2/5 = 40% 2/5 = 40%

3/5 = 60% 3/5 = 60%

4/5 = 80%

% exposición

% c

asos

0

20

40

60

80

100D

C

B

A

4020 60 80 100

4/5 = 80%

r=+1

CasosExpuestos

No expuestos

Sanos

A

B

C

D

Casos

Casos Prevalencia (P)

C / (C+D) = Pne

RP = Pe / PneA / (A+B) = Pe

Expuestos

Expuestos (e)

No expuestos

No expuestos (ne)

Sanos

Sanos

Razón de Prevalencia

39

Figura de la izquierda. En cuatro poblaciones encontramos las prevalencias de enfermedad y de exposición que se muestran. Se analiza a nivel ecológico mediante la representación gráfica y calculando el coeficiente de correlación con datos agrupados. Hay una correlación positiva perfecta.

Cuando desvelamos los datos y los obtenemos a nivel individual encontramos lo que se ve en la figura de la derecha. Calculamos las medidas correspon-dientes a una tabla 2x2. Hay una independencia absoluta entre exposición y enfermedad. Justo lo contrario. Esta situación no siempre es así, eviden-temente. Se trata de un ejemplo de discordancia entre los dos puntos de vista. Pero bien pudieran ser con-cordantes. El problema es que hasta que no descorremos la cortina que impide ver los datos a nivel individual, no lo sabemos.

3.4.4. Estudios mixtos: Variables ecológicas (datos agrupados) y variables con datos individuales

La condición de ecológico viene dada por la unidad de observación: un grupo y no un individuo, de forma que son las variables las que serán de tipo ecológico o no. Se deduce directamente que en un estudio con dos o más variables, unas podrán ser de tipo ecológico y otras no. Con lo que podremos encontrarnos ante un estudio que podemos llamar

mixto, en el que alguna de las mediciones ostenta el rango de ecológica.

ejemplo: pensemos en que la variable de exposición sea el nivel de contaminación registrado y promediado en una región. A todos los individuos que allí tienen su lugar de residencia les asignamos ese nivel (promediado, el mismo para todos, ecológico, agrupado…). Ya tenemos un estudio ecológico en marcha…Pero, en cambio, tomamos los datos de enfermedad mediante una encuesta individual, recogiendo así datos individuales.

ejemplo. Series temporales: estudio sobre contaminación atmosférica y mortalidad en la ciudad de Castellón. Unidad de análisis: el día. Periodo de estudio cinco años. Tamaño muestral: 1825 días (365 x 5 años). Se analizan las variaciones diarias de la mortalidad y de la contaminación atmosférica con el propósito de identificar si existe una correlación entre ambas variables. Datos individuales de las personas que fallecen cada día. Pero la exposición tiene carácter ecológico, pues a los sujetos que fallecen tal día les asignamos la exposición promediada de ese día en la ciudad, independientemente de si esos individuos ese tal día estaban en la ciudad o no, cosa que no sabemos.

40

4.1. fINAL: LA DecLARAcIÓN STRObe

Consiste en una guía, (un checklist) para la elaboración y valoración de estudios epidemiológicos observacionales. Tiene acceso libre en PLoS Medicine:

Vandenbroucke JP et al. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. PLoS Med. 2007 Oct 16;4(10):e297. PMID: 17941715.

Hay revistas científicas que solicitan que los artículos se presenten siguiendo las normas de esta guía. Están consensuadas para presentar la introducción, los métodos, los resultados y la discusión de una forma general, pero muy ordenada y adaptable a cada tipo de estudio observacional.

Información sobre la iniciativa STROBE está disponible en la web:

www.strobe-statement.org

4.2. eSqUeMAS De RePASO

4. fINAL y RePASO

EXPERIMENTALES (o de INTERVENCIÓN) OBSERVACIONALES

Base individual Base

comunitaria Base individual Base

comunitaria

enfermos sanos mixto

Ensayo clínico Ensayo preventivo

Ensayo de intervención

Cohortes

Casos y controles

Transversal (prevalencia) Ecológicos

- Randomización - Placebo (o alternativa) - Enmascaramiento

Antes/despuésExpuestos vs No expuestos

Enfermos vs No enfermos

Medición simultánea de la enfermedad y la

exposición

Unidad de análisis espacial,

temporal u otras

Medicamento Vacuna Fluoración Framingham EDICS ISAAC EMECAS

EDICS: Estudio Diarrea Infecciosa en Castellón. ISAAC: International Study Asthma and Allergies in Childhood. EMECAS: Estudio Multicéntrico de los Efectos de la Contaminación Atmosférica en la Salud.

El cómo. Estudios epidemiológicos descriptivos: FPLT, formular hipótesisEl porqué. Estudios epidemiológicos analíticos: comparar grupos, contrastar hipótesis

Este es un esquema orientativo. Puede haber tantos tipos de estudios como los investigadores sean capaces de concebir, siempre que cumplan los requisitos del método científico.

41

Ensayo Clínico Controlado

Dividir: I0 / I1 ó I1 / I0 = riesgo relativoRestar: I0 - I1 = RAR = reducción absoluta del riesgoNúmero necesario a tratar: 1/RAR

grupo experimental

grupo control

RANDOMIZACIÓNSujetos

incidenciaI1

incidenciaI0

tI0 I2

tiempo Seguimiento

Estudio de COHORTES

Incidencia en No expuestosNo expuestos

Incidencia en Expuestos

Expuestos

ExpuestosNo expuestos

Población origen Selección

Casos

Controles

Estudio de casos y controles Estudio TRANSVERSAL

ExpuestosNo expuestos

Población origen Selección

42

tiempoEXPOSICIÓN ENFERMEDAD

Caso-control (odds)?

?

sí

no

EXPOSICIÓNtiempo

ENFERMEDAD

Cohortes (incidencia)sí ?

no ?

A pocket guide ti Epidemiology. Kleinbaum et al, Springuer 2007

tiempo

EXPOSICIÓN

ENFERMEDAD

Transversal (prevalencia)

Esquema complementario de los tres diseños básicos de estudios con datos individuales

Esquema adaptado de Dr. Jordi Sunyer, CREAL, BCN.

43

Formulas simples de la tabla 2x2 en cohortes y caso-control.

Según sea el diseño del estudio, se comparan “las filas” o “las columnas”.

Enfermos

Casos

Expuestos

Expuestos

No expuestos

No expuestos

EnfermosNo enfermos

Controles

No enfermos

A

a

C

c

a

c

B

b

D

d

b

d

Odds

Ratio

Riesgo

Relarivo

Cohortes: Riesgo Relativo = I1 / I0 = [a / (a+b)] / [c / (c+d)]Siendo: I1 = incidencia en expuestos; I0 = incidencia en no expuestosCaso-control: Odds Ratio = (a/c)/(b/d) = a•c / b•d

La incidencia puede calcularse cuando en el diseño hay datos longitudinales, de seguimiento en expuestos y no expuestos. Característico de los estudios de cohortes, experimentales u observacionales.

La odds de exposición se calcula para los casos (a/c) y para los controles (b/d). La odds ratio es un estimador del RR siempre que los controles representen la prevalencia de la exposición de la población total de la que provienen los casos (no sólo de la población de controles).

Conviene recordar que la OR es una medida también interpretable per se.

44

ReSPUeSTA 1

Desde mi punto de vista, hay mayormente descripción y atisbos de análisis en ambas gráficas, pero otra opinión puede ver mera descripción y otra distinta, un análisis de la evolución temporal y comparación letalidad por edad. No es importante discutir sobre el nombre, pero sí comprender e interpretar correctamente la información.

ReSPUeSTA 2

Efectivamente es una pregunta prematura. Pero, no obstante, la respuesta está en los dos ejemplos que se dan en la página 41.

ReSPUeSTA 3

No. Los grupos pueden haberse formado por afinidades que rompan la equiparabilidad.

ReSPUeSTA 4

No (otra vez)

Razón: La asignación aleatoria persigue equiparar a los grupos en las variables que no podemos medir. Si no la puedes medir, difícilmente podrás repartir a los sujetos merced a esas variables.

5. ReSPUeSTAS

ReSPUeSTA 5

CUESTIÓN: En qué consiste Finalidad

RANDOMIZACIÓNAsignación aleatoria. Cada sujeto tiene a misma probabilidad de pertenecer cualquiera de los grupos de comparación

Se pretende equiparar los grupos en variables desconocidas. Combate la confusión por posibles variables confusoras

ENMASCARAMIENTODesconocimiento del grupo a que pertenece cada individuo

Para controlar sesgos de información

PLACEBOSimulación de la intervención con algo que “inactivo”

Para identificar, o delimitar, el hipotético efecto de la intervención, sin el posible efecto placebo

Grupo control con tratamiento estándar

Control sin placebo porque existe un tratamiento previo (estándar)

No es ético dejar a un grupo de control con placebo si existe un tratamiento previo

Reglas de interrupción del ensayo

Cuando se ve que algo funciona, o que hace daño, hay que inerrumpir

Para que se beneficien los del grupo control, o para que no perjudicar a los del grupo de intervención

45

ReSPUeSTA 6

98964802

5094

38

127

0.0079

0.0249

participantes grupos resultado casos incidencia

CUESTIÓN: En qué consiste - * o calcula Finalidad - * o interpreta

*Incidencia grupo de interés 0.0079 Riesgo de enfermar en este grupo

*Incidencia grupo de comparación 0.0249 Riesgo de enfermar en este grupo

*Efecto relativo (RR) 0.32 Riesgo Relativo (68% protector)

*Efecto absoluto (ó RAR) 0.017 Diferencia de riesgos

*NNT (número necesario a tratar) [1/RAR] 59 Para evitar un caso se trataron 59 contactos

ReSPUeSTA 7

total polio RR Polio paralítica RR

casos tasa casos tasa

vacunados 200745 57 28 0.39 33 16 0.28

placebo 201229 142 71 1 115 57 1

no vacunados 338778 157 46 121 36

vacunación incompleta

8484 2 24 1 12

Total 749236 358 48 270 36

Las tasas se expresan aquí en casos por 100,000

RR polio = 28 / 71 = 0.39

RR polio paralítica = 16 / 57 = 0.28

EV = (1- RR) x 100

EV para polio = (1-0.39) x100 = 61 %

EV para polio paralítica = (1-0.28) x 100 = 72 %

La eficacia se interpreta como un riesgo atribuible en un factor protector. En este caso el RR es menor que 1, o sea, la vacunación es un factor protector. La eficacia es mayor para prevenir la polio paralítica. El 61% de casos de polio y el 72% de los casos de polio paralítica podrían ser evitados mediante la vacunación.

46

ReSPUeSTA 8

Enfermos No enfermos TotalIncidencia acumulada

RR risk ratio

RA

Expuestos a b a+b a / (a+b) = I1 I1 / I0 I1 - I0No expuestos c d c+d c / (c+d) = I0

Enfermos Persona-tiempo Densidad de IncidenciaRR

rate ratio RA

Expuestos a A a / A = DI1 DI1 / DI0 DI1 - DI0No expuestos c C c / C = DI0

Nota terminológica: A destacar que RR puede significar aquí “razón de riesgos” o “razón de tasas de incidencia” (o razón de densidades de incidencia). En inglés queda más simplificado al distinguir entre risk ratio y rate ratio (riesgo y tasa, respectivamente)

ReSPUeSTA 9

Casos Controles

Expuestos a b

No expuestos c d

Total a + c b + d

Odds de exposición a / c b / d

Odds Ratio (a x d) / (c x b)

RESPUESTA 10

Enfermos No enfermos Total Prevalencia RP

Expuestos a b a+b a / (a+b) = P1 P

1 / P

0No expuestos c d c+d c/(c+d) = P0

Variables estables: grupo sanguíneo y antecedentes familiares.

Variable bastante estable: clase social.

Variables cambiantes: fumar y tener gato.

Las variables estables son apropiadas para estudios transversales; las variables cambiantes puede que no, en el caso de que cambien como consecuencia de la enfermedad.

ReSPUeSTA 11

47

1-¿Dónde observas riesgo y dónde protección?

Riesgo en los “antecedentes familiares de asma”

Protección en la “presencia de animales en casa”

2-Interprétalo

“Antecedentes familiares de asma” es una variable relativamente buena para un estudio transversal porque podemos aceptar que cambia poco, es relativamente estable.

“Presencia de animales en casa” es una variable que puede cambiar con facilidad (tener y dejar de tener); y, lo que es peor, podría cambiar en relación con la enfermedad que se estudia: si un niño es alérgico a gatos, dejará de tener gatos una vez diagnosticada la enfermedad. Ello puede llevar incluso a un sesgo importante: invertir la medida de asociación.

ReSPUeSTA 12

1- Interpreta la figura sin necesidad de números

La imagen sugiere una correlación positiva, a mayor IMVI mayor TAS, o viceversa.

2- Distingue correlación de regresión

En correlación no se asume que una variable depende de otra. No se asume que IMVI depende de TAS, o viceversa. La correlación lineal se valora con el coeficiente r de correlación; solo hay un r entre IMVI y TAS. En regresión se sume que una variable depende de la otra, bien IMVI de TAS, o al revés. La regresión se valora con el coeficiente de regresión, beta (β); dregresión de IMVI sobre TAS, o viceversa, de TAS sobre IMVI. Son magnitudes distintas que responden a ¿cuánto aumenta IMVI por cada incremento en una unidad de TAS?, o ¿cuánto aunemta TAS por cada unidad de incremento de IMVI?

3- Interpreta los β

Si se ha leído la respuesta 3, sobra añadir nada. De lo contrario conviene leerla o releerla,

4- ¿Podrías transformar esta variable en dicotómicas?

Sí. Tomando un punto de corte en IMVI y en TAS. Normalmente se toman puntos de corte en consonancia con consensos o guías clínicas, si las hay. Otra opción es tomar un valor de conveniencia estadística, por ejemplo la mediana, que divide la población en dos grupos de igual tamaño (es el percentil 50). De igual modo, se puede utilizar más de un punto de corte. Por ejemplo, para la tensión arterial, dividirlos en cuatro grupos: normotensos, hipertensión leve, hipertensión moderada e hipertensión severa.

ReSPUeSTA 13

1 El grupo nominal en el entorno sanitario. Salvador Peiró, Eduard Portella.

2 Aplicaciones del diagrama de Barber y Johnson a la gestión hospitalaria. Eloy Saiz Ramiro.

3 Informes y diagnósticos de salud: guía para su realización en los municipios. Agapito Fernández, Concha Colomer C, Rosana Peiró.

4 El PERT. Un instrumento de gestión de proyectos. Carmen Alberich.

5 La evaluación del empleo de las camas hospitalarias. Eloy Saiz Ramiro, Ana Ramos Pérez.

6 Estilo y norma de las referencias bibliográficas. Manuel Arranz.

7 Introducción a la regresión logística. Santiago Pérez Hoyos.

8 El grupo de discusión en el entorno sanitario. Rosana Peiró.

9 La búsqueda bibliográfica. Una técnica y algo más. Manuel Arranz.

10 Introducción a la evaluación económica en atención de salud. Manuel Ridao López, Salvador Peiró.

11 Análisis de supervivencia. Santiago Pérez Hoyos.

12 Análisis de decisiones. Jaime Latour.

13 Comparación de resultados, calidad y costes usando bases de datos. Juan Librero, Salvador Peiró, Rosa Ordiñana.

14 Diseño de cuestionarios. Vicenta Escrivá

15 Análisis de datos epidemiológicos con Stata 6.0. Aurelio Tobías Garcés.

16 La revisión sistemática de la evidencia científica. Enrique Bernal Delgado.

17 Introducción a la Regresión Poisson. Santiago Pérez Hoyos.

18 Comorbilidad e índice de Charlson. Aplicaciones en el CMBD. Julián Librero, Consuelo Cuenca, Salvador Peiró.

19 Introducción al Análisis de series temporales. Marc Sáez, María Antonia Barceló.

20 Estudios ecológicos. Ferran Ballester, José María Tenías Burillo

21 El diagnóstico. Jaime Latour Pérez.

22 La investigación de los accidentes a través del Método del Árbol de Causas. Esther Giraudo, Lola Esteve Velázquez.

23 Análisis de datos continuos: Modelos de Análisis de la Varianza y de la Covarianza. Andreu Nolasco.

24 La comunicación en la atención sanitaria. Carlos J. van-der Hofstadt Román, Cordelia Estévez Casellas.

25 Guía de formación de formadores. Concha Colomer, Josefina Hernández, Julia Colomer, Joan Paredes, Marta Talavera.

26 Lesiones por movimientos repetitivos. Comprenderlas para prevenirlas. Serge Simoneau, Marie St-Vicent, Denise Chicoine.

27 Medidas de efecto en epidemiología. Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes.

28 Redacción y publicación de manuscritos en ciencias de la salud. José María Tenías Burillo, Manuel Arranz Lázaro.

29 Introducción a los estudios epidemiológicos. Juan B. Bellido Blasco.

TÍTULOS APARECIDOS EN ESTA COLECCIÓN

Juan B. Bellido Blasco es médico epidemiólogo en la Sección de Epidemiología del Centro de Salud Pública de Castellón desde 1989. Licenciado en Medicina por la Universidad de Valencia (1980), Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública, Doctor en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona y Máster en Salud Comunitaria en la Escuela Valenciana de Estudios en Salud-Universidad de Valencia. Autor de diversas publicaciones en el campo de las enfermedades transmisibles y la epidemiología ambiental, revisor en diversas revistas nacionales e internacionales, ha colaborado en agencias de evaluación de proyectos de investigación. Actualmente miembro de la DGSP y CSISP, y Profesor Asociado de Epidemiología en la Universitat Jaume I (UJI) de Castellón.

Este manual ofrece una breve introducción a los estudios epidemiológicos. Comienza por señalar los rasgos esenciales de la descripción en epidemiología y los criterios más comunes usados en ciencias biomédicas para la clasificación de los estudios “tipo” dividiéndolos en dos grandes grupos: de intervención y de observación. El ensayo clínico controlado es un diseño propio de la epidemiología clínica, y está incluido en el manual en primer lugar. Ello obedece a que es el marco de referencia para establecer relaciones causales entre una variable de intervención (o de exposición) y sus eventuales efectos. A continuación se dan los rasgos del estudio de cohortes, cuyo diseño y carpintería matemática es semejante pero dentro del capítulo de la mera observación, con las limitaciones que esto supone. Seguidamente se incluye el diseño de casos y controles, muy apropiado para algunas situaciones en las que los estudios de cohortes difícilmente pueden aplicarse. A continuación se describen los estudios transversales y los ecológicos, que en algunos manuales quedan dentro del capítulo de la mera descripción, sin embargo, esto depende de cuántas variables consideren y cómo se analicen los datos. Cierra el manual un capítulo que refresca las ideas fundamentales mediante esquemas con los que se pretende que el lector compare los distintos tipos de estudio vistos a lo largo del cuaderno.

EL AUTOR

RESUMEN

E S C O L A V A L E N C I A N A D ’ E S T U D I S D E L A S A L U T

CONSELLER IA DE SANITAT UNIVERSAL I SALUT PÚBL ICA