psico neuro inmuno endocrinologia eje adrenal andrea marquez de lopez mato pablo beretta instituto...
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PSICO NEURO INMUNOPSICO NEURO INMUNOENDOCRINOLOGIAENDOCRINOLOGIA
EJE ADRENALEJE ADRENAL
ANDREA MARQUEZ DE LOPEZ MATOANDREA MARQUEZ DE LOPEZ MATO
PABLO BERETTAPABLO BERETTA
INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRALINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
www.ipbi.com.arwww.ipbi.com.ar
Experiencias Personales
SISTEMA LIMBICOSISTEMA LIMBICO• Hipocampo Hipocampo (memoria propia y genética)(memoria propia y genética)
• Amígdala Amígdala
((Autopreservación Autopreservación
y vivencia de familiaridad)y vivencia de familiaridad)
• Núcleo septal Núcleo septal (preservación de la especie)(preservación de la especie)
• Comisura anterior Comisura anterior (conexión límbica)(conexión límbica)
ipbi,98ipbi,98
Relaciones Interpersonales
SISTEMA PARALIMBICOSISTEMA PARALIMBICO• Corteza Basolateropolar y entorrinalCorteza Basolateropolar y entorrinal
(Procesamiento sensorial)(Procesamiento sensorial)
• Corteza Orbital Corteza Orbital (Conducta gregaria - Moral)(Conducta gregaria - Moral)
• Corteza Prefrontal Corteza Prefrontal (Cognición)(Cognición)
• Corteza AsociativaCorteza Asociativa
(Integración sensorial)) (Integración sensorial))
ipbi, 98ipbi, 98
SISTEMA PINEALSISTEMA PINEAL
• Retina Retina
• Hipotálamo Hipotálamo (núcleo supraquiasmático)(núcleo supraquiasmático)
• Glándula Pineal Glándula Pineal ipbi ,98ipbi ,98
Interrelación Ambiental
EJES PNIEEJES PNIE
• Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófisoEje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso
AdrenalAdrenal
TiroideoTiroideo
ProlactínicoProlactínico
SomatotróficoSomatotrófico
GonadalGonadal
AdiposoAdiposo
• Eje córtico-límbico-hipotálamo-inmuneEje córtico-límbico-hipotálamo-inmune
EJE ADRENALEJE ADRENAL
r CRHr CRHserotoninaserotoninaacetilcolinaacetilcolinastressstress
noradrenalinanoradrenalina
CRHCRH
Proopio melano cortinaProopio melano cortina
CortisolCortisolCortisolCortisol
endorfinasendorfinas MSHMSH ACTHACTH
+
+
-
-
r CRHr CRH
ACTHACTH
LinfocitoLinfocito
SuprarrenalSuprarrenal
CortisolCortisolCortisolCortisol
CRHCRHCRHCRH
HCLHCL
vaciamientovaciamiento
anorexígenoanorexígeno
sexualsexual
agresiónagresión
alt. locomotoraalt. locomotora
sueñosueño
ansiogénicoansiogénico
inmunosupresióninmunosupresión
ANTAGONISTAS: CorticostatinasANTAGONISTAS: Corticostatinas
ANSIEDADANSIEDAD(aumento de la frecuencia cardíaca)
CRH y AVPCRH y AVP (disminución de la hiperactividad del HPA)
ANSIOLISISANSIOLISIS
Modificado de Kellner et al. 95
FNA es el antagonista endógeno CRH - AVP
FNFNAA
+
-
CCOOLLEESSTTEERROOLL
ACTHACTH
CortisolCortisol
DHEADHEA
AldosteronaAldosterona
LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS
• NORADRENALINA - SEROTONINA NORADRENALINA - SEROTONINA
• CORTISOL CORTISOL - DHEA- DHEA
• ADH - OCITOCINAADH - OCITOCINA
• CRH - FNACRH - FNA
• CRH - OCITOCINACRH - OCITOCINA
EFECTOS EFECTOS de hormonas de hormonas
adrenocorticalesadrenocorticales- metabolismo de carbohidratos,
proteínas y lípidos
- conservación del equilibrio de lípidos y electrólitos
- preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, renal y músculo estriado
- regulación del sistema PNIE en su totalidad
EFECTOS EFECTOS de hormonas de hormonas
adrenocorticales adrenocorticales Efectos sobre metabolismo pueden considerarse
como protectoresprotectores de los tejidos dependientes de glucosa (ej., cerebro y corazón)
Efecto contra la inanición que se logra al formar glucosa a partir de AA y glicerol, y mediante estímulo del depósito de glucosa como glucógeno hepático.
Disminuyen la utilizacición de glucosa,y aumentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, (AA y glicerol para la gluconeogénesis.)
Redistribución notoria de grasa corporal con incremento resultante de ácidos grasos libres.
AAAA
glicerolglicerolglucosaglucosa
glucógenoglucógeno
glucólisisglucólisis
lipólisislipólisis
proteinolisisproteinolisis
GlucocorticoideGlucocorticoidess
GlucosaGlucosa
TGTG
GlicerolGlicerol
GlucosaGlucosa GlucosaGlucosa
PiruvatoPiruvato
LactatoLactato AlaninaAlaninaGlicerolGlicerol
3PGlicerato3PGlicerato
PiruvatoPiruvato
GlucocorticoideGlucocorticoidess
MCs actuan sobre los tubos distales (reabsorción Na+ y excreción K y H+)
Efecto similar sobre cólon y glándulas exócrinas
Interfieren captación de Ca2+ intestinal e incrementan excreción de Ca2+ renal (menor reserva total de Ca2+)
Aumentan la reactividad vascular
Activan el músculo estriado
Acción sanguínea (anemia, leucocitosis)
Acción antinflamatoria e inmunosupresora
EFECTOS EFECTOS de hormonas de hormonas
adrenocorticales adrenocorticales
NaNa
K H Ca K H Ca
Mineralocorticoides (Aldosterona)Mineralocorticoides (Aldosterona)
Mineralocorticoides (Aldosterona)Mineralocorticoides (Aldosterona)Sistema renina angiotensina aldosterona
Aumenta reabsorción de Na
CCaa
Mineralocorticoides (Aldosterona)Mineralocorticoides (Aldosterona)
Activación músculo estriadoActivación músculo estriado
Reactividad vascularReactividad vascular
AnemiaAnemia LeucocitosisLeucocitosis
antiinflamatorioantiinflamatorio
Síntesis LIPOCORTINASíntesis LIPOCORTINA(Inhibidor de Fosfolipasa A2)(Inhibidor de Fosfolipasa A2)
Fosfolípidos membrana Ac. Araquidónico
ProstaglandinasLeucotrieno
GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES
++
antiinflamatorioantiinflamatorio
GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES
Liberación Histamina y SerotoninaLiberación Histamina y Serotonina--
(mastocitos y plaquetas)
inmunosupresorinmunosupresor
GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES
Producción IL 2 y LTProducción IL 2 y LT--
Uso clínico: prevención rechazo transplantes
GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES
• SNC SNC (acciones directas e indirectas)(acciones directas e indirectas) : :– Mantenimiento metabolismo de glucosa– Regulación de flujo sanguíneo– Regulación equilibrio hidroelectrolítico– Regulación factores de crecimiento neuronalesRegulación factores de crecimiento neuronales– Regulación de podas sinápticasRegulación de podas sinápticas– Acciones sobre la conducta Acciones sobre la conducta (apatía, depresión)(apatía, depresión)– Reducción en los umbrales sensoriales para Reducción en los umbrales sensoriales para
respuesta neurofisiológicarespuesta neurofisiológica.. ipbi ,00
RECEPTORES CORTICOIDES RECEPTORES CORTICOIDES EN HIPOCAMPOEN HIPOCAMPO
RECEPTOR TIPO ITIPO I O RECEPTOR A MR:
• Mayor afinidad al cortisol • Respuesta homeostática en situación cotidiana• Coping (afrontamiento)
RECEPTOR TIPO IITIPO II O RECEPTOR A GCR:
• Menor afinidad al cortisol
• Respuesta ante situación patológica o de alarma
• Stress (confrontamiento)
Codificados por genes diferentes, pero en cross talk permanente
Lopez Mato, 00
RECEPTORES McR(I) y GcR(II)RECEPTORES McR(I) y GcR(II)
• En todo el tallo, corteza cerebral y cerebelo.
• Cuanto más alta y jerarquizada la zona más proporción de tipo II tipo II
• Corteza prefrontal solamente tipo IItipo II
Mac Ewen, 04
HORMONAS ESTEROIDEASHORMONAS ESTEROIDEASNIVELES Y TIPOS DE RESPUESTANIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA
• Niveles muy bajos (sin activación de receptores) nopermiten afrontamiento, ni regulaciones circadianas.
• Niveles normales (activación de McR) permiten elritmo diario y la respuesta de afrontamiento.
• Niveles altos (activación de GcR): respuesta de stress.
• Niveles muy altos (activación de GcR): respuestasrígidas, no plásticas y desadaptativas.
ipbi, 00
HORMONAS ESTEROIDEASHORMONAS ESTEROIDEASNIVELES Y TIPOS DE RESPUESTANIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA
• Niveles muy bajosmuy bajos (sin activación de receptores)
ADDISON, DEPRESION ATIPICA, PTSD, SFCADDISON, DEPRESION ATIPICA, PTSD, SFC
• Niveles normalesnormales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento.
• Niveles altosaltos (activación de GcR): respuesta de stress, con posterior adaptación
• Niveles muy altosmuy altos (activación de GcR): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA , STRESS CRONICO O DISTRESS. Lopez Mato, 00
EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • TSD no supresor Carroll y Nemeroff
• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84
• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
• Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemeroff; 88
• Desensibilización receptores centrales
EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff
• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84
• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
• Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemeroff; 88
• Desensibilización receptores centrales
Lopez Mato, 04
PRUEBA DE SUPRESIPRUEBA DE SUPRESIOON N CONCON DEXAMETASONA: DEXAMETASONA: TSDTSD
PRIMER DÍAPRIMER DÍA:
• Cortisol basal (8 am)
• 1 mg dexametasona VO (11 pm)
SEGUNDO DÍASEGUNDO DÍA:
• Cortisol (4 pm)
NORMAL: supresión
DEPRESION o STRESS: NO supresión
PTSD o SFC: Hipersupresión
Lopez Mato, 04
TSD POSITIVO O NO SUPRESORTSD POSITIVO O NO SUPRESOR
• Prueba Estandarizada por Carrol
• Al inicio se le otorgó demasiada especificidad y selectividad
• Excesivos falsos positivos y negativos (altas dosis de BDZ, entre ellos)
• Reconceptualizado como
MARCADOR DE ESTADO
DEPRESION ENDOGENA GRAVE
TSD positivoTSD positivoen depresión endógena del adulto
TSD positivoTSD positivoen depresión endógena del adulto
• 14% en sintomatología depresiva en general
• 48% en depresión mayor sin melancolía
• 78% en depresión mayor con melancolía
• 95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica
Nemeroff, 95
• 14% en sintomatología depresiva en general
• 48% en depresión mayor sin melancolía
• 78% en depresión mayor con melancolía
• 95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica
Nemeroff, 95
TSD positivoTSD positivoTSD positivoTSD positivo
Mayor frecuencia en pacientes :
• De menor edad
• Con mayor inhibición
• Con síntomas psicóticos
• Con agresividad (riesgo de suicidio)
MARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVEMARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVE
Mayor frecuencia en pacientes :
• De menor edad
• Con mayor inhibición
• Con síntomas psicóticos
• Con agresividad (riesgo de suicidio)
MARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVEMARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVE
EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff
• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84
• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
• Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemeroff; 88
• Desensibilización receptores centrales
Ritmo Circadiano de Ritmo Circadiano de Cortisol PlasmáticoCortisol Plasmático
Ritmo Circadiano de Ritmo Circadiano de Cortisol PlasmáticoCortisol Plasmático
Ritmo normal: Los valores plasmáticos son más altos entre las 6 y 8 am declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM
Depresivos tienen ritmo inverso o falta de Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmoritmo
Coincidente con el polo matinal de empeoramiento Coincidente con el polo matinal de empeoramiento sintomático descripto por Kraepelin en 1890sintomático descripto por Kraepelin en 1890
Valores absolutos de referencia:
• Matinal (8 AM) 5-25 ng/dL
• Vespertino (4 PM) 2-9 ng/dL
Ritmo normal: Los valores plasmáticos son más altos entre las 6 y 8 am declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM
Depresivos tienen ritmo inverso o falta de Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmoritmo
Coincidente con el polo matinal de empeoramiento Coincidente con el polo matinal de empeoramiento sintomático descripto por Kraepelin en 1890sintomático descripto por Kraepelin en 1890
Valores absolutos de referencia:
• Matinal (8 AM) 5-25 ng/dL
• Vespertino (4 PM) 2-9 ng/dLLopez Mato, 04
EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff
• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84
• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
• Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemeroff; 88
• Desensibilización receptores centrales
PRUEBA CRH/ACTHPRUEBA CRH/ACTH
• RESPUESTA NORMAL:
Aumento ACTH tras estímulo con CRH
• RESPUESTA en CUSHING:
Aumento ACTH basal con aumento post estímulo
• RESPUESTA en DEPRESIVOS:
Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo: Respuesta plana.
Probable falla de receptores por exceso de CRH endógeno que subsensibiliza al receptor.
Lopez Mato, 04
EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff
• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84
• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
• Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemeroff; 88
• Desensibilización receptores centrales
Lopez Mato, 04
CSF CRH(pg/ml)
120
80
40
0
160
Contro
lAlz
heim
er
Man
íaDep
resi
ónEsq
uizo
freni
aAlz
heim
er y
Dep
resi
ón
CRH EN LCR en varios Trastornos PsiquiátricosCRH EN LCR en varios Trastornos Psiquiátricos
TRATAMIENTO CRONICO con VENLAFAXINA TRATAMIENTO CRONICO con VENLAFAXINA en MONOS REDUCE CRH en LCRen MONOS REDUCE CRH en LCR
*p0.05
320
160
0
CSF CRH (pg/mL)
Vehículo Venlafaxina(15 mg/kg/día)n=12
n=12
*
Kalin et al. Observaciones no publicadas
REDUCCION EN LAS CONCENTRACIONES DE REDUCCION EN LAS CONCENTRACIONES DE CRH EN LCR DESPUES DE TECCRH EN LCR DESPUES DE TEC
*
0
20
40
60
80
100
CRF (pg/mL ± SEM)
Pre-TEC
Post-TEC
EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff
• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84
• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
• Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemeroff; 88
• Desensibilización receptores centrales
Lopez Mato, 04
EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff
• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84
• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
• Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas Nemeroff; 88
• Desensibilización receptores centrales
Lopez Mato, 04
Cómo explicar la paradoja del cortisol alto y el CRH alto? Cómo explicar la paradoja del cortisol alto y el CRH alto?
Cómo explicar la ruptura del feedback hipotalámico?Cómo explicar la ruptura del feedback hipotalámico?
La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la desensibilización de receptores a glucocorticoides en hipocampo,
Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995
Prefrontal, Nemeroff 02
Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo,
Mc Ewen 03
DEPRESION Y STRESS CRONICO DEPRESION Y STRESS CRONICO
H HIPERACTIVIDAD CLHHA IPERACTIVIDAD CLHHA
Receptores hipocampales desensibilizados
- tipo I (cotidiano o de afrontamiento)
- tipo II (de alerta o confrontamiento)
no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol
Paradoja de Cortisol y CRH aumentado por falla
en receptores centrales Lopez Mato, 00
HORMONAS ESTEROIDEASNiveles y tipos de respuestaNiveles y tipos de respuesta
• Niveles muy bajos (sin activación de receptores)
ADDISON, DEPRESIÓN ATÍPICA, PTSD, SFC
• Niveles normales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento.
•
Niveles altos (activación de GcR):
respuesta de stress, con posterior adaptación
• Niveles muy altos (activación de GcR): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA STRESS CRONICO O DISTRESS.
Lopez Mato, 00
STRESS CRONICO STRESS CRONICO VS VS
STRESS POSTRAUMATICOSTRESS POSTRAUMATICOEn pacientes con stress postraumático
(ex combatientes vietnam) hay:
• ausencia de hipercortisolemia
• normal supresión al DST
Halbreich U, Olympia J, Carson S, et al. PINE, 89
Diferencia funcional con depresión y stress crónico
Stress vs DepresiónStress vs Depresión
STRESS STRESS
AGUDO CRONICO
PTSD DEPRESION
Lopez Mato,99
PTSD y SFC:PTSD y SFC: HIPOACTIVIDAD CLHHA
El stress postraumático stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.
La fatiga crónica fatiga crónica sería un PTSD gatillado por una situación amenazante física, inmune o infecciosa.
Lopez Mato, 00
EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)
HPA LHPA CLHPA
• CLHPA no es un sistema de respuesta al stress.
• CLHPA es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional.
ipbi 2000
HPA LHPA CLHPA
• CLHPA no es un sistema de respuesta al stress.
• CLHPA es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional.
ipbi 2000
EJE CLHHPA e HIPOCAMPOEJE CLHHPA e HIPOCAMPO EJE CLHHPA e HIPOCAMPOEJE CLHHPA e HIPOCAMPO
• Hiperactividad adrenal por falta de shut off
• Hipoactividad adrenal por exceso de shut offshut off
PRODUCEN
• Atrofia dendritas Atrofia dendritas en células piramidales de la corteza entorrinal por exceso de glucocorticoides (trastornos cognitivos y disminución de la defensa ante el stress)
• Hiperactividad adrenal por falta de shut off
• Hipoactividad adrenal por exceso de shut offshut off
PRODUCEN
• Atrofia dendritas Atrofia dendritas en células piramidales de la corteza entorrinal por exceso de glucocorticoides (trastornos cognitivos y disminución de la defensa ante el stress)
FORMACION HIPOCAMPALFORMACION HIPOCAMPAL
APRENDIENDO LAS MEJORAS EN LA NEUROGÉNESIS ADULTA EN LA FORMACIÓN DEL HIPOCAMPO
Elizabeth Gould1, Anna Beylin1, Patima Tanapat1, Alison Reeves1 y Tracey J. Shors2
1Departamento de Psicología, Universidad de Princeton, Princeton, Nueva Jersey , EUA2Departamento de Psicología y Centro para la Neurociencia, Universidad Rutgers, Piscataway, Nueva Jersey, EUA
Miles de neuronas del hipocampo nacieron en la adultez, sugiriendo que nuevas células podrían ser importantes para el funcionamiento del hipocampo. Para determinar si el aprendizaje dependiente del hipocampo afecta las neuronas generadas en la etapa adulta, examinamos el destino de nuevas células etiquetadas con el análogo de timidina bromodesoxidridina seguido de tareas conductuales específicas. Aquí reportamos el número de neuronas dobles generadas en los adultos, en la circunvolución dentada de rata en respuesta al entrenamiento en tareas de aprendizaje de asociación que requieren del hipocampo. En contraste, el entrenamiento en tareas de aprendizaje de asociación que no requieren del hipocampo, no alteraron el número de nuevas células. Estos hallazgos indican que las neuronas del hipocampo generadas en la etapa adulta son específicamente afectadas y potencialmente involucradas en la formación de memoria asociativa.
Gould et al. Nat Neuro 1999; 2: 260-265.
LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS
• NORADRENALINA - SEROTONINA
• CORTISOL - DHEADHEA
• ADH - OCITOCINA
• CRH - FNA
• CRH - OCITOCINA
DHEA : CaracterísticasDHEA : Características
• Es el esteroide suprarrenal más abundante.
• Precursora de estradiol y testosterona.
• Posee ritmo circadiano, con valores mínimos por la mañana.
• Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19 años en mujeres.
• Disminuye entre los 40-50 años, proporcionalmente con la prolactina.
DHEA: efectosDHEA: efectos
• Cardiovascular: protector
• Metabólico: estimulación de glucogenolisis; control lipídico, glucémico e insulínico
• Dermatológico: control crecimiento piloso y secreción seborreica
• Tejido óseo: aumento de la densidad ósea
• Endocrinológico suprarrenal y gonadal
• Inmunitario: antiglucocorticoideo
• Cerebral: crecimiento neuronal, estimulación síntesis glial, aumento flujo. Neuroprotección. Sensación de bienestar.
DHEADHEA
AUMENTADA
• Carcinoma adrenal
• Poliquistosis
• Stein lewenthal
• Pre-eclampsia
• Anorexia nerviosa
DISMINUIDA• DBT mellitus
• Cushing
• Hiperlipoproteinemias
• Psoriasis, lupus
• Falla renal crónica
• Estados paranoides
• Psicosis
• Depresión
DHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y Depresión• Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin
síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert,
96
• Alteración en su ritmo circadiano generalmente invertido Posligua-Balseca, 95
• Aumento de excreción (u) diaria total
Tollefson, 90
• Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo
secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertina
López-Mato, Boullosa; 99
• Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticos
Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96
• Alteración en su ritmo circadiano generalmente invertido Posligua-Balseca, 95
• Aumento de excreción (u) diaria total
Tollefson, 90
• Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo
secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertina
López-Mato, Boullosa; 99
SULFATO DE DHEA SULFATO DE DHEA (DHEAs)(DHEAs)
• Es la forma ciculante de la DHEA, luego de la sulfatación suprarrenal.
• La ACTH favorece dicha sulfatación.
• No tiene ritmo circadiano.
• Posee mayor vida media que la DHEA.
• No serviría como marcador psiquiátrico.
DHEA sDHEA s
AUMENTADA
• Cushing
• Tumores adrenales
• Hiperfunción adrenal
• Hiperadrogenismo
• Poliquistosis ovárica
• Hirsutismo
• Acné
DISMINUIDA
• Tumores adrenales
• Hipofunción adrenal
• Sobreentren. físico
• IAM
• Artritis reumatoidea
• Esclerosis múltiple
• Alzheimer
• Anorexia nerviosa
El resultado de esta relación influye categóricamente en el tipo de respuesta inmune a desarrollarse, ya sea celular o humoral
La DHEADHEA constituye el antagonista endocrinológico de los glucocorticoides (solo in vivo, no in vitro)
La DHEA matinal baja se correlaciona con cortisol vespertino alto.
Heuser, 98. Lopez Mato, 01
RELACION DHEA/CortisolRELACION DHEA/Cortisol
El cociente dhea/cortisolcociente dhea/cortisol podría sugerirse como indicador de las citoquinas involucradas en el balance de respuesta Th-1/Th-2.
Este balance será modificado por :
Stress = Aumento del cortisol = predominio Th-2
Edad = Disminución de DHEA = descenso Th-1
DHEA/Cortisol DHEA/Cortisol en respuesta inmuneen respuesta inmune
DHEA
Th 1
(inmunidad celular)
IL-12, IL-2, IFN gamma
CORTISOL
Th 2
(inmunidad humoral)
IL-4, IL-10, IL-5, IL-6, IL-11, IL-9, IL-13
LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS
• NORADRENALINA - SEROTONINA
• CORTISOL - DHEA
• ADH (VP)ADH (VP) - OCITOCINA
• CRH - FNA
• CRH - OCITOCINA
VASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADH
La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre:• MemoriaMemoria
• Sueño REMSueño REM
• Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor
• Ritmos biológicosRitmos biológicos
• Respuesta al stressRespuesta al stress
• Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la potenciación
de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.
La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre:• MemoriaMemoria
• Sueño REMSueño REM
• Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor
• Ritmos biológicosRitmos biológicos
• Respuesta al stressRespuesta al stress
• Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la potenciación
de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.
VASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADH
Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::
• Simpáticas (mejora la eficacia sináptica catecolaminérgica).
• De estimulación de la conducta evitativa en animales
• Facilita la atención y la concentración
• Favorece agresión en respuesta a stress
• De mejoría de la performance en tareas de aprendizaje y memoria.
Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::
• Simpáticas (mejora la eficacia sináptica catecolaminérgica).
• De estimulación de la conducta evitativa en animales
• Facilita la atención y la concentración
• Favorece agresión en respuesta a stress
• De mejoría de la performance en tareas de aprendizaje y memoria.
VASOPRESINA VASOPRESINA Factores ReguladoresFactores Reguladores
VASOPRESINA VASOPRESINA Factores ReguladoresFactores Reguladores
ESTIMULANTESESTIMULANTES
• Osmorreceptores
• Acetilcolina (nicotínico)
• Noradrenalina ()
• Angiotensina II
ESTIMULANTESESTIMULANTES
• Osmorreceptores
• Acetilcolina (nicotínico)
• Noradrenalina ()
• Angiotensina II
INHIBIDORESINHIBIDORES
• Barorreceptores
• GABA
• Noradrenalina ()
• Acetilcolina (muscarínico)
• FNA
INHIBIDORESINHIBIDORES
• Barorreceptores
• GABA
• Noradrenalina ()
• Acetilcolina (muscarínico)
• FNA
V A S O P R E S I N A V A S O P R E S I N A en depresión
• Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemia
• Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos osmóticos
Gold; 1983
• En estudio
• SSR-149415
• Ansiolítico
• Alternativa a Antidepresivo
ANTAGONISTA VASOPRESINAANTAGONISTA VASOPRESINAANTAGONISTA VASOPRESINAANTAGONISTA VASOPRESINA
LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS
• NORADRENALINA - SEROTONINA
• CORTISOL - DHEA
• ADH - OCITOCINAOCITOCINA
• CRH - FNA
• CRH - OCITOCINA
OCITOCINAOCITOCINA The touch hormone
• Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje
• Estimula secreción de PRL
• Posee ritmo diurno opuesto al cortisol
• Liberado por estimulación de pezón
• Liberado por caricias (mucosas, piel)
• Liberado en respuesta a emociones positivas
• MAYOR OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS
OCITOCINAOCITOCINA
Sustancia amnésica. Suero antioxitocina favorece la retención de conductas pasivo-evitativas
Facilita la extinción de conducta de evitación aprendida (opuesto a la VP)
Modula las relaciones sociales de apego y socialización
Su deficiencia contribuye a la depresión
• Mayor riesgo de ser estafado por exceso de confianza en los demás.
• Estudio en parejas:
Mejora comunicación verbal y no verbal.
Disminuye cortisol salival posterior al conflicto
OCITOCINAOCITOCINA
Ditzen B. Biol Psych, 2008
• Según polimorfismo genético de receptores:
• Monogamia o Poligamia
(Liebre del monte tiene dos subpoblaciones)
OCITOCINAOCITOCINA
ESTRESDEPRESIÓN
INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR
REPETICIÓN DE EPISODIOS DEPRESIVOS
FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO
FALLA DE LA SEÑALNEUROPLÁSTICA
Glutamato
NMDA
Ca2+
PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES
ROS
Cortisol
GR CapacidadEnergética
Litio
trkB
trkB
BDNF
P P
Akt
BAD
Bcl-x
ROS Ca2+
LitioVPA
Bcl-2Citocromo C
RSK-2
Ras GTP
Raf
MEK
ERKCREB
Bcl-2
trkBtrkB
BD
NFP
P
Antidepresivos
GSK-3
Litio
5HT NA
ANTIDEPRESIVOSANTIDEPRESIVOSMECANISMO TRANSCRIPCIONAL
• Aumento de CREB y su ARNm (TEC, TC, ISRS y SNRI) en tratamiento crónico NEUROGENESISNEUROGENESIS
• Aumento de ARNm para MAP2 (ISRS y duales) SINAPTOGENESIS
• Aumento de la actividad CaM quinasa II en vesículas presinápticas en corteza prefrontal humana
ipbi 2002
Barden N., 96
ATD y eje CLHHAATD y eje CLHHA
• Estudios en fibroblastos de ratón.
• Los antidepresivos en general, independiente de su mecanismo de acción monoamínico, normalizan la normalizan la sensibilidad de receptores sensibilidad de receptores glucocorticoideosglucocorticoideos por modificación de RNAm.
ATD y eje CLHHAATD y eje CLHHA
• Mirtazapina y Venlafaxina normalizan niveles de cortisol y CRH en depresión a los tres meses de tratamiento
Schule, W J Biol Psyc, 01
• Mirtazapina regula niveles de RNAm para GR en monoblastos de leucémicos a los seis meses de tratamiento
Heiske. W J Biol Psych, 01
ALTERACIONES ALTERACIONES ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO
• Mayor síntesis y elevación del nivel plasmático del cortisolcortisol
• Pérdida del ritmo de cortisol
• Aumento de la respuesta del eje ante stress
• Disminución de aldosteronaaldosterona (mareos e hipotensión ortostática)
• Dismución de DHEADHEA
• Disminución de ocitocinaocitocina
• ADHADH?
Lopez Mato, Polemos, 2004
CRH
Opiáceos
PRL
SS
GnRH y LH
ACTH
Andrógenos Suprarrenales
TSH
Líbido LH PG
STRESSSTRESS
ANOVULACIÓN
TH1 TH1 INMUNIDAD CELULAR INMUNIDAD CELULAR EXCESIVAEXCESIVA
Las enfermedades de tipo Th1, así como los pacientes depresivos endógenos mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central.
• Tiroiditis de Hashimoto
• Oftalmopatía de Graves
• Síndrome de Sjogren
• Diabetes Mellitus tipo I
• Esclerosis Múltiple
• Enfermedad de Crohn
• Artritis Reumatoidea
• Colangiohepatitis
• Colangitis Esclerosante Primaria
• Abortos a Repetición
• Anemia Aplásica
Th1Th1
Th2 Th2 INMUNIDAD HUMORAL INMUNIDAD HUMORAL EXCESIVAEXCESIVA
Las enfermedades Th2, así como el stress crónico con mala adaptación biológica o distress son caracterizadas por un índice NA/AD bajo, sumado a aumento en la 5HT plasmática libre.
• Tolerancia a Trasplantes
• Lupus Eritematoso Sistémico
• Miastenia Gravis
• Síndrome Eosinofílico Idiopático
• Dermatitis Atópica
• Púrpura Trombocitopénica
• Anemia Hemolítica
• Progresión de HIV a SIDA
• Asma Bronquial
• Ulcera Gastroduodenal
• Cáncer Gástrico
Th2Th2
METODOS METODOS COMPLEMENTARIOS COMPLEMENTARIOS
PNIEPNIE
METODOS COMPLEMENTARIOSMETODOS COMPLEMENTARIOS
• Confirman diagnósticos
• Aclaran diagnósticos diferenciales
• Orientan terapéuticamente
• Permiten un seguimiento evolutivo
• Tienen valor pronóstico
• Detectan vulnerabilidad
• Detectan deterioro
MARCADORES
• DE ESTADO
• DE RASGO
• DE RESIDUO
MARCADORES
• MORFOSCOPICOS
• NEUROFISIOLOGICOS
• BIOQUIMICOS– RUTINA
– ESPECIALIZADOS
• GENETICOS
MORFOSCOPICOS
• RX CRANEO Y RESTO del ORGANISMO
• TAC con y sin CONTRASTE
• ANGIOGRAFIA
• VENTRICULOGRAFIA
• RMN ESTATICA
NEUROFISIOLOGICOS
• EEG Y MAPEO CEREBRAL
• POLISOMNOGRAFIA
• POTENCIALES COGNITIVOS
• ELECTROMIOGRAMA
• RMN FUNCIONAL
• SPECT
• PET
IMAGEN DE MAPEO1435
INFORME DE MAPEO1445
POLISOMNOGRAFIA
• Latencia REM
• Períodos REM
• Sueño No-REM
Onda p-300Onda p-300
• Potencial Cognitivo
• Aumento de latencia y reducción de amplitud de
p-300 correlacionado con deterioro, gravedad y cronicidad.
• Revela disfx. frontal y temporoparietal izquierda.
• Mucha especifícidad: pacientes paranoides no esquizofrénicos (Kostandov. 1995) y cicloides (Strik.1993) no presentan alteración de p-300.
• Marcador de rasgo ipbi 98
• Potencial Cognitivo
• Aumento de latencia y reducción de amplitud de
p-300 correlacionado con deterioro, gravedad y cronicidad.
• Revela disfx. frontal y temporoparietal izquierda.
• Mucha especifícidad: pacientes paranoides no esquizofrénicos (Kostandov. 1995) y cicloides (Strik.1993) no presentan alteración de p-300.
• Marcador de rasgo ipbi 98
MAPEO 2976
CASO O P
ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR
Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL
DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO
MENDOZA ARGENTINA
PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico
BASAL
4 5 días
CASO M J C
ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR
Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL
DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO
MENDOZA ARGENTINA
PET - CATATONIA aguda
Stanley et al, 1997.
Glu
tam
ine
Leve
l (A
rbitr
ary
Uni
ts)
H´MRS Glutamine Concentrationby Illness Duration
Length of Illness (Years)
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30
Drug-naïve patientAcute medicated patientsChronic medicated patients
r=.53; p=.0007
BIOQUIMICOS
• RUTINA
• ENDOCRINOLOGICOS BASALES
• INMUNOLOGICOS
– CD
– IL
– RELACION TH1 - TH2
• PRUEBAS FUNCIONALES
RUTINA
Hemograma (anemia)
Colesterol (la disminución aumenta la disponibilidad de albúmina con disminución de la de triptofano)
Glucemia; curva de tolerancia a la glucosa (agresividad; triada)
Calcemia (aumentada en depresión psicótica y ansiosa)
Magnesemia (disminuida en depresión inhibida
Hormonas basales (hipotiroidismo)
PRUEBAS ESPECIALIZADAS
• FEA y AFA
• MOPEG
• HVA
• NA Y ADRENALINA
• SEROTONINA PL Y UR
• 5HIA
• 3OH 3 METIINDOL
• SUSTANCIAS DE METILACION ANORMAL
MARCADORES PNIE
• Se pueden evaluar los diferentes ejes PNIE con medicionesmediciones basalesbasales de péptidos u hormonas: T3, T4, TSH, cortisol, DHEA, PROLA, SS, E2, PG, FSH, LH, etc
• Se pueden evaluar ritmosritmos circadianoscircadianos a través de dosajes hormonales
• Se pueden evaluar disfunciones sutiles a través de pruebas de estimulaciónpruebas de estimulación de los distintos ejes: TRH/TSH, LHRH/LH-FSH, etc
• Se pueden dosar marcadoresmarcadores inmunológicosinmunológicos
MUCHAS GRACIAS
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOwww.ipbi.com.ar
Para ser sabio no es tan necesario adquirir conocimientos sino saber aplicarlos
CICERON