pruebas diagnósticas y manejo de la intolerancia a la...

Pruebas diagnósticasy Manejo de la

Intolerancia a laLactosa,

SobrecrecimientoBacteriano

e InsuficienciaPancreática

Exocrina

Dra. Eva Marín Serrano

Médico Adjunto del Serviciode Aparato Digestivo

del Hospital UniversitarioLa Paz de Madrid.

Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuadade las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid con

créditos

Examen disponible en

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3,8

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3El Médico Actualizaciones

INTOLERANCIA A LA LACTOSALa lactosa es la principal fuente de azúcar de la leche y de los productos lácteos de los mamíferos, excepto del león marino. No obstante, la lactosa está presente en algunos productos industriales en forma de conser-vante o aditivo, por lo que se puede encontrar en carnes procesadas (salchichas, patés), margarinas, helados, salsas, algunos fiambres y embutidos, cereales en-riquecidos, sopas instantáneas, alimentos y comidas preparadas, medicamentos, etc. Es decir, la lactosa está presente no solo en la leche, sino también en una gran cantidad de productos que se consumen a diario.

FISIOPATOLOGÍA: DIGESTIÓN

DE LA LACTOSA

La lactosa es hidrolizada en glucosa y galactosa por la enzima lactasa-floricina-hidrolasa, situada en la su-perficie apical del borde en cepillo de los enterocitos,

en especial del yeyuno medio. La lactasa, está codi-ficada por el gen LCT localizado en el cromosoma 2 (2q21) y se caracteriza por mostrar dos sitios activos: el primero escinde lactosa en dos monosacáridos, gluco-sa y galactosa, haciéndolos absorbibles por la mucosa intestinal, y la segunda hidroliza floricina. (Figura 1).

Cuando la actividad de la lactasa es inadecuada, la lac-tosa llega sin hidrolizar al colon, donde es fermentada por la flora intestinal con la consecuente producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y gas, funda-mentalmente hidrógeno (H2), dióxido de carbono (CO2) y metano (CH4). Así, la lactosa no digerida que accede al intestino grueso puede dar lugar a diarrea osmótica y los productos de su digestión bacteriana a una dia-rrea secretora y gas.

DEFINICIONES

NO PERSISTENCIA DE LACTASA (NPL) o hipolactasia del adulto: en la mayoría de los humanos se produce una disminución o desaparición de la actividad de la lactasa en el ribete en cepillo de los enterocitos tras el

Figura 1: Digestión de la lactosa

H2 y/o CH4

TOLERANTE A LA LACTOSA INTOLERANTE A LA LACTOSA

Síntomas de intolerancia a la lactosa

Ácidos orgánicos+

Agua

LactosaLactosa

Fermentaciónbacteriana

lactasaglucosagalactosa

I.D.

I.G.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSASOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA

4 El MédicoActualizaciones

destete (menos de 10 Unidades/g de lactasa intestinal). Puede demostrarse determinando la actividad de lac-tasa en biopsia intestinal (endoscópica) y/o por la de-tección de polimorfismos específicos en el gen MCM6 (promotor de la lactasa).

PERSISTENCIA DE LACTASA (PL): persistencia de una elevada actividad de lactasa en el adulto que va a per-mitir la digestión de una gran cantidad de lactosa.

MALABSORCIÓN DE LACTOSA (MAL): ineficiente di-gestión de lactosa debido a una NPL u otras patologías intestinales. Indica que una fracción de la lactosa inge-rida alcanza el colon, donde es digerida por las bacte-rias endoluminales. Puede demostrarse mediante test de aliento (que mide H2 y metano en aire espirado) o glicemia tras sobrecarga oral de lactosa.

MALASIMILACIÓN DE LACTOSA: ineficiente absorción de lactosa debido a una malabsorción de lactosa.

INTOLERANCIA A LA LACTOSA (IL): indica la presencia de síntomas, como dolor abdominal, diarrea y/o meteo-rismo, asociados a MAL. Los síntomas de IL son ines-pecíficos y pueden ser confundidos con el Síndrome de intestino irritable (SII) o incluso con trastornos orgáni-cos como la enfermedad inflamatoria intestinal crónica o la enfermedad celiaca. Por consiguiente, es impor-tante que contemos con test diagnósticos precisos que puedan identificar estos síntomas en relación a MAL.

CAUSAS DE LA DEFICIENCIA

DE LACTASA

La hipolactasia puede ser primaria, congénita o adqui-rida, y su consecuencia es el desarrollo de una MAL.

La deficiencia congénita de lactasa o alactasia, es una rara condición autosómica recesiva que conduce a la pérdida completa y permanente de la enzima en la mu-cosa intestinal, provocando una diarrea acuosa severa

con la primera ingesta de leche tras el nacimiento. Por consiguiente, la alactasia obliga a la eliminación com-pleta de los productos lácteos de la dieta.

La hipolactasia primaria del adulto o NPL es la causa más frecuente de MAL y resulta del declinar fisioló-gico de la actividad de la lactasa. Teniendo en cuenta que la alimentación del ser humano es a base de leche exclusivamente durante los primeros meses de vida, la hipolactasia primaria del adulto debería ser consi-derada como un mecanismo de adaptación normal en el hombre.

La hipolactasia secundaria a condiciones adquiridas o “deficiencia reversible de lactasa” se produce, bien por un daño en la mucosa intestinal que reduce la capa-cidad absortiva y/o disminuye la expresión de lactasa, o por un incremento significativo del tránsito yeyunal (Tabla 1). Por tanto, cualquier enfermedad del intestino delgado, como la enfermedad celiaca o de Crohn, pue-de provocarla, si bien las infecciones o los tratamientos

Intestino Delgado- Enteropatía VIH- Enfermedad de Crohn- Enteritis regional- Esprúe tropical y celiaco- Enfermedad de Whipple- Gastroenteritis severa

Multisistémica- Síndrome carcinoide- Deficiencias inmunes- Fibrosis quística- Gastropatía diabética- Kwashiorkor- Síndrome de Zollinger-Ellison

Iatrógena- Post-quimioterapia- Enteritis rádica

Tabla 1: Causas de hipolactasia secundaria


médicos son la causa más frecuente. Esta deficiencia de lactasa que es temporal y reversible requiere dieta sin lactosa hasta que la mucosa se restaure.

GENÉTICA DE LA NPL

La capacidad que tiene el adulto para digerir la lactosa divide a la humanidad en dos fenotipos: NPL y PL.

La actividad de la lactasa en los mamíferos es máxima en el nacimiento, pero en una proporción variable de la población se produce tras el destete una reducción genéticamente programada de su síntesis que determi-na hipolactasia del adulto (NPL). La cinética de esta re-ducción de la actividad de la lactasa presenta una gran variabilidad étnica y poblacional. La explicación de es-tas diferencias está asociada a la costumbre cultural de tomar leche como un componente habitual de la dieta.

La hipolactasia del adulto afecta a más de las ¾ partes de la población mundial. Se calcula que más del 90% de población asiática y que un 60-70% de la población afroamericana presenta una NPL. Sin embargo, entre los individuos de ancestros europeos este porcentaje es mucho menor, ya que en su mayoría siguen pro-duciendo la enzima a lo largo de su vida adulta, como consecuencia de una mutación del gen de la lactasa que asegura su persistencia (PL). El genotipo de la PL solo se encuentra en el norte de Europa y en algunas tribus nómadas de África y Arabia. La prevalencia de NPL en el sur de Europa es del 30%. En nuestro país no existen datos recientes de prevalencia de hipolactasia, ya que la mayoría de los estudios se realizaron en la década de los 70. En un estudio llevado a cabo en Gali-cia con población pediátrica se detectó una prevalencia de NPL del 32,5% y en el estudio realizado en ancianos por Varela-Moreiras y cols. la prevalencia fue del 36 %.

La NPL suele manifestarse en el adolescente o el adul-to joven y usualmente no conduce a la carencia total de la enzima. La reducción de la actividad lactasa es

un proceso multifactorial regulado a nivel de la trans-cripción de genes que conduce a una menor síntesis, retraso del transporte intracelular o maduración de la enzima lactasa-floricina-hidrolasa. La NPL tiene un carácter autosómico recesivo y dado que está presen-te en la mayoría de la población debería considerarse normal y no patológica.

Recientemente se han identificado tres variantes gené-ticas que determinan el fenotipo PL o NPL. La expre-sión del gen de la lactasa (LCT) está regulada por tres polimorfismos de nucleótido único (SNP) (C/T_13910, G/A_22018 y C/G_13907) situados en regiones intrónicas del gen MCM6 localizado en la región cromosómica 2q21.

La variante C/T_13910 es la principal determinante de PL/NPL en Europa y poblaciones nómadas de África. El genotipo C/C_13910 define al fenotipo NPL (lacta-sa residual del 10% comparada con los niveles al na-cer), el genotipo TT_13910 a la PL y la presencia de un C/T_13910 a una expresión intermedia de lactasa (PL). En el adulto homocigótico para la PL, los niveles de Ez en el borde en cepillo del yeyuno son 10 veces superio-res que para los homocigotos con NPL, mientras que los heterocigotos muestran niveles intermedios.

El polimorfismo G/A_22018 se sitúa en el intrón 9 del MCM6 y el alelo A se asocia a PL. Este polimorfismo se encuentra en fuerte desequilibrio de ligamiento con el anterior.

Otras variantes, como el polimorfismo C/G_13907, pare-cen ser importantes en algunas poblaciones de África.

INTOLERANCIA A LA LACTOSA

La NPL condiciona que la lactosa no sea hidrolizada en el intestino delgado y alcance íntegra el colon don-de será fermentada por la flora intestinal. Esta MAL puede generar dolor abdominal, diarrea y meteorismo, si bien la gran mayoría de los sujetos con NPL perma-



necen asintomáticos. Por consiguiente, es importante saber que la MAL en pacientes con fenotipo NPL no necesariamente conduce a una IL.

Los síntomas típicos de la IL son diarrea, defecación explosiva, enrojecimiento perianal, náuseas, meteoris-mo, borborigmos, distensión y dolor abdominal. Estos síntomas aparecen unos 45 minutos tras la ingesta de lactosa, alcanzan la intensidad máxima a las 4-8 horas y pueden durar hasta 12 horas. Se han descrito tam-bién síntomas sistémicos como alteraciones cutáneas, reumatológicas, fatiga crónica y retraso del crecimien-to en los niños, si bien el concepto de intolerancia a la lactosa sistémica es controvertido.

El desarrollo de síntomas en los pacientes con MAL va a depender de diversos factores:

• Cantidad y concentración de lactosa ingerida en la dieta.

• Consumo de lactosa junto a otros alimentos.• Motilidad gastrointestinal.• Distribución y capacidad fermentativa de la flora

bacteriana intestinal.• Capacidad absortiva de la mucosa colónica. • Presencia de otras enfermedades intestinales.• Sensibilidad del intestino a estímulos químicos o

mecánicos.• Percepción, impacto psicológico y social del dolor.

La mayor parte de la clínica atribuida a la maldiges-tión de lactosa, en especial la diarrea, se debe al in-cremento del tránsito intestinal generado por la carga osmótica que provoca la presencia de lactosa sin di-gerir en la luz intestinal y a su posterior fermentación colónica. Sin embargo, sabemos que en ausencia de un consumo masivo de leche, la malabsorción de lactosa es poco probable que sea la única causa de una diarrea severa, ya que incluso en los pacientes con NPL, una pequeña parte de la lactosa es escindida por la lactasa. Es más, los productos de la fermentación bacteriana de la lactosa suelen ser rápidamente absorbidos por

la mucosa colónica, por lo que más que agravar la dia-rrea, la previenen. Sin embargo, He y col. encuentran que los pacientes con NPL e IL presentan un menor aclaramiento de los AGCC (acetato, propionato y buti-rato) procedentes de dicha fermentación, en relación a aquellos con NPL sin IL. Por tanto, la clínica desarro-llada por algunos pacientes con NPL podría atribuirse a la presencia de una microbiota alterada, la cual po-dría modularse como veremos más adelante mediante la exposición regular a productos lácteos.

La sensación de meteorismo, la distensión abdominal y/o el dolor abdominal por la producción de gas, son síntomas más comunes que la diarrea en la IL. Sin embargo, el CO2 es rápidamente absorbido o utilizado por otras bacterias para producir acetato, y el H2 se absorbe menos pero es eficientemente consumido por otras bacterias, de forma que solo una pequeña parte del gas producido es eliminado por el recto.

El dolor abdominal ocasionado por la distensión abdo-minal no solo va a depender del gas generado, del tipo de fermentación bacteriana y/o de los caracteres de la flora intestinal, sino también de la sensibilidad visceral y de la percepción del dolor por parte del paciente.

Otro dato a tener en cuenta en pacientes con MAL con IL es el vaciado gástrico y el tiempo de tránsito intes-tinal. Así, se ha observado que durante la gestación se produce una mejoría de la clínica derivada de la ma-labsorción de lactosa ya que la progesterona induce una disminución del peristaltismo intestinal. También sabemos que la lactosa disuelta en líquido es evacuada rápidamente por el estómago, provocando un tránsi-to rápido por el intestino delgado que va a limitar su hidrólisis (especialmente en pacientes con NPL) y la llegada de una gran cantidad de lactosa no hidrolizada al colon. Por el contrario, el consumo de lactosa mez-clada con otros alimentos enlentece el vaciado gástrico y el tránsito intestinal, favorece la hidrólisis de lactosa, conduce a una liberación más lenta de lactosa en el colon y ralentiza el metabolismo bacteriano.


Por todo lo anteriormente expuesto, para no sobreesti-mar el diagnóstico de IL en pacientes con MAL, debería-mos exigir una sostenida y significativa desaparición de los síntomas (alivio) tras 12 semanas de dieta sin lactosa.

DIAGNÓSTICO DE MAL Y DE IL

En la actualidad no contamos con un test estándar de oro para el diagnóstico de MAL, ya que los métodos disponibles evalúan aspectos diferentes del problema.

El estudio de la actividad de la lactasa en el borde en cepillo mediante la toma de biopsias duodenales de-bería ser el método de referencia para detectar MAL primaria o secundaria, pero tiene la desventaja del coste, la invasividad, la escasa disponibilidad del test y la posibilidad de falsos negativos por la expresión par-cheada de la lactasa en el intestino delgado.

Los test genéticos determinan la NPL en pacientes caucásicos. El genotipo -13910*T muestra un VPN del 98% en este grupo de población. Así, la demostración de un genotipo CC-13910 es un buen predictor de la pérdida de actividad de la lactasa intestinal, mientras que un genotipo heterocigoto debe ser considerado como negativo, ya que la MAL es una condición re-cesiva. El test de este genotipo en África tiene un uso limitado, ya que la PL puede estar ligada a otros poli-morfismos. Claramente este test debe ser negativo en la MAL secundaria y al no ofrecer información acerca de la clínica, no puede diagnosticar la IL.

La determinación genética presenta ventajas de sim-plicidad y de interpretación (el resultado es claramente positivo o negativo) que la hace atractiva para su uso clínico. Sin embargo, tiene sus limitaciones: el genoti-po C/C_13910 no necesariamente implica MAL, ya que el “switch off” del gen pudiera ocurrir a edades varia-bles y además, cabe la posibilidad de que existan otros genotipos asociados al fenotipo MAL. La principal des-ventaja del método genético es su escasa disponibili-

dad, la necesidad de laboratorios especializados y su alto costo. La posibilidad de obtener ADN de muestras de saliva o de un frotis de mucosa oral, mejoraría aún más su aceptación y promovería la reducción de costes.

Los pacientes con genotipo CC_13910, presentan un test de aliento positivo tras 50 g de lactosa en el 90% de las ocasiones y en un 75% desarrollan síntomas durante dicho test. Diversos estudios demuestran que hay una excelente concordancia entre el genotipo CC-13910 y la positividad del test de aliento. Por tanto, es aceptable que en la práctica clínica habitual se use más el test de aliento que el test genético para el diag-nóstico de la NPL.

En el test de tolerancia a la lactosa se le ofrece al pa-ciente una carga oral de lactosa (20-50 g de lactosa, que corresponden aproximadamente con 400 a 1000 ml de leche de vaca) y se mide la glucosa en sangre a intervalos predefinidos. La pérdida de un incremento >20 mg/dl de la glucemia en 3 horas implica fallo en la absorción de lactosa y entonces un resultado anor-mal. Este método es un método indirecto, que tiene un problema y es que el pico de glucemia puede verse influenciado por diversos factores distintos a la absor-ción de la glucosa, como el vaciado gástrico o las inte-racciones hormonales.

El test de aliento detecta el hidrógeno producido por las bacterias intestinales en el aire espirado. Es el método más utilizado actualmente para el diagnóstico de MAL con una sensibilidad y especificidad que ron-da entre el 76-94% y el 77-96%, respectivamente. Es superior al test de la tolerancia a la lactosa en el diag-nóstico de MAL y expone al paciente a una carga oral de lactosa tras haber medido los niveles basales de H2 en el aliento. El resultado es considerado anormal si se demuestra una elevación del H2 en el aliento >20 ppm, en relación a los niveles basales.

A pesar de su amplia difusión, hay problemas de in-terpretación. Los falsos positivos ocurridos en el test



de aliento se deben a sobrecrecimiento bacteriano,

mientras que los falsos negativos pueden deberse a

la presencia en el colon de bacterias no productoras

de H2, hecho que ocurre entre el 2-43% de los indivi-

duos (<10% en la mayoría de los estudios) y que puede

suplirse si medimos en el aire espirado H2 y metano.

Otra causa de falso negativo es la adaptación colónica

completa a la ingestión de lactosa, donde repetidas do-

sis de lactosa favorecen selectivamente el crecimiento

de flora bacteriana que rápidamente fermenta lactosa

sin producir H2; algunos autores recomiendan por ello

una dieta baja en lactosa en los días previos a la reali-

zación del test.

El test de aliento con lactosa puede usarse para el

diagnóstico de MAL con IL, pero no puede diagnosticar

las causas de la deficiencia de lactosa. Para ello nece-

sitamos realizar otros test, como una biopsia intestinal

o un test genético.

El protocolo utilizado para el diagnóstico de IL me-

diante el test de aliento con H2 y CH4 está resumido

en la Tabla 2. En la Tabla 3 se expone un ejemplo grá-

fico del test de aliento con H2 y CH4 utilizando lactosa

en un paciente sano (a) y en dos pacientes con una

MAL (b).

La gaxilosa es un disacárido sintético formado por ga-

lactosa y xilosa que carece de efectos farmacológicos

y puede usarse para el diagnóstico de MAL. Tras la ad-

ministración oral de este carbohidrato, la gaxilosa, que

no es absorbida en el tracto digestivo, es transformada

por acción de la lactasa en galactosa y D-xilosa. Esta

última es absorbida y metabolizada parcialmente, al-

rededor del 50% de la fracción absorbida, y el resto es

eliminada con la orina de forma inalterada, aproxima-

damente el 48% de la xilosa administrada. La cantidad

total de xilosa presente en la orina se correlaciona con

la actividad enzimática de la lactasa intestinal. Para

una cantidad administrada de 450 mg de gaxilosa, se

considera que una persona tiene unos niveles norma-

les de lactasa (personas normolactásicas) cuando la

cantidad total de xilosa en la orina recogida en las 5

horas siguientes a la administración de gaxilosa es

SUSTRATO1 g de lactosa por cada kilogramo de peso corporal del paciente (hasta un máximo de 25 g) disueltos en 250 ml de agua vía oral.

DURACIÓN El tiempo total de la prueba es de 3 horas.

MATERIALES

- Un sobre de lactosa de 25 gramos. - 8 Tubos Exetainer® para la recogida de aliento: 1 tubo para la muestra basal (0 min) y 7

tubos para la muestra POST (25, 50, 75, 100, 125, 150 y 175 min). - Pajitas para introducir el aliento dentro de los tubos de vidrio. El paciente puede utilizar la

misma pajita para todo el test.

PROCEDIMIENTO

- Antes de ingerir el sustrato, el paciente debe soplar en el primer tubo para adquirir la mues-tra de aliento basal, colocando la pajita en el fondo del tubo. *Se recomienda que se conten-ga el aliento durante aproximadamente 30 segundos para que la concentración de CO2, H2 y/o CH4 en el aliento sea la máxima. El tubo debe taparse rápidamente mientras se continúa soplando con el fin de evitar pérdidas de la muestra de aliento.

- Después de tomar el sustrato, se empieza a contar el tiempo y se toman las muestras en los tubos post cada 25 minutos durante casi 3 horas, tal y como se indica en la tabla anterior. *Para evitar pérdidas de aliento, se debe colocar la pajita en el fondo del tubo, espirar, y tapar los tubos rápidamente mientras se continúa soplando.

Tabla 2: Protocolo para el diagnóstico de la IL mediante test de aliento con H2 y CH4.


Normal (a) La lactosa no alcanza el intestino grueso porque se divide en galactosa y glucosa, y es absorbida en el intestino delgado, por tanto los valores de H2 y CH4 no aumentan. La gráfica representa el caso de pacientes saludables, cuando la absorción de la glucosa y la galactosa por parte del intestino delgado es total.

CONCENTRACIÓN DE HIDRÓGENO Y METANOEN FUNCIÓN DEL TIEMPO

Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Patológico (b) A continuación se exponen dos gráficos de pacientes con MAL constatada mediante test de aliento con H2 y CH4.En estos ejemplos, la lactosa no es metabolizada, no se divide en los monosacáridos constituyentes y en consecuencia, no puede ser absorbida en el intestino delgado. De esta manera, el sustrato llega íntegro al intestino grueso, donde es fermentado por la flora bacteriana, con la consecuente produc-ción de hidrógeno y/o metano. Estos gases son absorbidos por la mucosa intestinal, difunden hacia el torrente circulatorio y son eliminados a nivel pulmonar a través del aire espirado.

Ejemplo 1


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

En este caso se constata una elevación de H2 hasta de 75 ppm a los 125 minutos de haber adminis-trado el sustrato

Tabla 3: Ejemplo de evaluación en un paciente sano (a) y en dos pacientes con MAL (b)



Continuación Tabla 3

Ejemplo 2 CONCENTRACIÓN DE HIDRÓGENO Y METANOEN FUNCIÓN DEL TIEMPO

Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

En este caso se constata una elevación de CH4 hasta de 50 ppm a los 125 minutos de haber adminis-trado el sustrato (malabsorción de lactosa en paciente con flora metanógena). De forma paralela el paciente presentó dolor abdominal y flatulencia coincidiendo con el incremento de CH4.

Interpretación de los resultados:- Si la concentración de H2 se incrementa en más de 20 ppm y/o la concentración de CH4 aumenta

en más de 12 ppm, con respecto al valor del tubo basal o al valor más bajo de la gráfica, se consi-dera que puede haber una malabsorción de lactosa.

Si el test es patológico y durante el procedimiento el paciente desarrolla síntomas, como dolor abdominal, diarrea o flatulencia, podemos diagnosticar al paciente de una intolerancia a la lactosa. En el ejemplo 1, el paciente es diagnosticado de una MAL, mientras que en el ejemplo 2 el paciente es diagnosticado de una IL secundaria a una MAL.

igual o superior a 37,87 mg; por debajo de este valor, la

persona se considera hipolactásica.

La eficacia diagnóstica y la seguridad clínica de la gaxi-

losa han sido adecuadamente contrastadas mediante

varios ensayos clínicos, en los que se estudió la dosis y

tolerabilidad de los test de gaxilosa en orina y sangre,

determinándose los límites inferiores normales “cut-

off” de xilosa para dichos test. Asimismo, se investigó

su comportamiento diagnóstico utilizando la medida

de lactasa en biopsia intestinal como referencia, com-

parándose con los test de hidrógeno y glucemia capi-

lar. El test de gaxilosa ha demostrado tener tasas de

sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo

y negativo mayores del 90%, superiores a los encontra-

dos para los test de hidrógeno y glucemia. No obstante,

un metaanálisis realizado sobre 19 estudios realizados

para determinar la precisión diagnóstica del test de hi-

drógeno y la glucemia capilar en el diagnóstico de la

intolerancia a la lactosa, encontró para estas pruebas

diagnósticas valores medios de sensibilidad del 88%

y del 94%, respectivamente, y del 85% y 90% para la

especificidad. Estos valores son, en general, mayores

que los encontrados en el ensayo clínico pivotal con

gaxilosa 73,2% y 69,4% de sensibilidad, y 85,6% y 78,4%

de especificidad. En cualquier caso, el test de gaxilosa


ha demostrado ser un método preciso, sencillo y se-guro para el diagnóstico no invasivo de la hipolactasia, convirtiéndose en una interesante alternativa en este campo.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la IL va encaminado a mejorar los síntomas digestivos.

En la actualidad se recomienda la reducción de la in-gesta de lactosa, más que una dieta restrictiva, ya que la mayoría de los pacientes con IL pueden tolerar unos 12 g de lactosa sin experimentar clínica. Así, debería-mos suprimir la lactosa de la dieta según el grado de intolerancia (ver en el apartado: cantidad de lactosa to-lerada por los pacientes con IL).

Una dieta sin lactosa mejora los síntomas gastroin-testinales en aquellos pacientes sintomáticos con MAL. El grado de alivio está relacionado con el nivel de actividad de la lactasa y la cantidad de lactosa in-gerida. Así, en aquellos pacientes que siguen sinto-máticos a pesar de la dieta sin lactosa es posible que tengan otro problema de salud y que la MAL sea por tanto secundaria.

La reducción del consumo de leche precisa consumir suplementos o alimentos ricos en calcio como sardi-nas, salmón, gambas, espinacas, tofu, judías, brócoli y exponerse al sol para favorecer la absorción de vi-tamina D. Hay que tener en cuenta que los alimentos precocinados, como pasteles, sopas, cremas instantá-neas, etc., así como medicamentos pueden contener lactosa, por lo que es importante leer el etiquetado de los productos y los prospectos de los fármacos.

La segunda opción es usar suplementos orales con lactasa para mejorar la digestión y reducir los sínto-mas; si bien estos provocan un cambio de sabor en la comida (más dulce) que para algunos pacientes no es

tolerable. Estos suplementos con lactasa son adyuvan-tes a la dieta sin lactosa y se recomiendan preferible-mente en casos esporádicos, por ejemplo en celebra-ciones o comidas fuera de casa, con alta sospecha de ingerir alimentos con lactosa.

Estudios observacionales han demostrado una mejo-ría de las molestias abdominales con esta estrategia hasta en el 85% de los pacientes con SII (Síndrome de Intestino Irritable) y MAL; sin embargo, en ensayos randomizados no se han encontrado beneficios, ni con la dieta, ni con el aporte enzimático. Esta pérdida de eficacia podría deberse a que la lactosa es tan solo uno de los carbohidratos fermentables de difícil digestión de la dieta. Así, hay autores que defienden que una die-ta pobre en FODMAPS (oligo-di- y monosacáridos fer-mentables y polioles) podría mejorar los síntomas en el 86% de los pacientes con SII, en comparación con el 49% con una dieta estándar de intervención.

Otra estrategia a valorar son los probióticos que alte-ran la flora intestinal y podrían ser beneficiosos para los pacientes con IL al mejorar los síntomas pero no la malabsorción. No obstante, los estudios disponibles tienen importantes limitaciones y no permiten su reco-mendación de manera concluyente.

Los probióticos son microorganismos vivos que ad-ministrados a una cantidad adecuada confieren be-neficios a la salud del huésped. El uso de probióticos en el caso de la IL, principalmente el yogur, podría mejorar los síntomas. En el estudio de Almeida y col. el consumo de yogur con Lactobacillus casei Shirota y Bifidobacterium breve Yacult por pacientes con IL, reduce significativamente la producción de H2 y me-jora la clínica tras 4 semanas de tratamiento, mante-niéndose dicho efecto durante 3 meses tras el cese de la intervención. Sin embargo, en otro estudio, el uso de la combinación de 8 probióticos, VSL#3, no lo-gra mejorar el test de aliento tras una carga oral de lactosa de 50 g ni logra mejorar la clínica tras 17 días de tratamiento. La razón de la disparidad de estos



resultados se desconoce, pero es muy probable que se relacione con el tipo de bacterias administradas, la duración del tratamiento y la forma de administración del probiótico.

La lactosa del yogur se digiere más eficientemen-te que la lactosa procedente de otros productos lác-teos, ya que las bacterias contenidas en este producto lácteo mejoran la digestión de la lactosa. La lactasa bacteriana resiste la acidez gástrica al estar física-mente protegida por la pared celular y por el propio efecto buffer del yogur. La digestión de la lactosa del yogur por la lactasa bacteriana parece producirse en el yeyuno e íleon, y menos probablemente en el colon. Así, más del 90% de la lactosa del yogur es digerida en el intestino delgado en función del pH y favorecida por una reducción del peristaltismo intestinal. Por consi-guiente, la autodigestión de la lactosa del yogur puede prevenir los síntomas en pacientes con IL. Los yogures comercializados son bien tolerados por los pacientes con MAL ya que contienen Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus en cantidad suficiente (108 bacterias/mL) y funcionan como un verdadero su-plemento enzimático de lactasa.

Aunque la expresión de lactasa no se puede estimular, lo que sí se puede es inducir tolerancia mediante re-petidas dosis de lactosa para provocar una adaptación de la flora intestinal. Las bacterias colónicas se adap-

tan a la exposición crónica de lactosa incrementando la actividad beta-galactosidasa fecal y descendiendo la producción de H2 como consecuencia de la prolifera-ción de bacterias fermentadoras de lactosa como las Bifidobacterias que no producen H2. Sin embargo, los estudios realizados no aportan evidencias que sopor-ten esta estrategia como efectiva en la IL.

En la actualidad, la lactosa al igual que la lactulosa podría estar considerada como un prebiótico. Los pre-bióticos son carbohidratos mal digeridos que alcanzan el colon donde son fermentados selectivamente por bacterias productoras de ácido láctico (bifidobacterias y lactobacilos) que alteran el metabolismo y proporcio-nan así beneficios al huésped (Tabla 4). Se ha demos-trado en sujetos con PL que hasta un 8% de la lactosa alcanza el íleon terminal sin digerir.

El ácido acético y láctico son los principales produc-tos metabólicos de bifidobacterias y lactobacilos. La presencia de ácido láctico en el colon estimula el cre-cimiento y metabolismo de bacterias butirogénicas, siendo el butirato el principal metabolito para los co-lonocitos.

En la actualidad sabemos que el consumo regular de lactosa en sujetos con NPL reduce la producción de H2 en el test de aliento y que esto se correlaciona con una mejoría de los síntomas. Estudios in vitro han de-

Aumento del volumen fecal

Enlentecimiento del tránsito intestinal

Sustrato microbiano para la producción de AGCC

Modulación de la respuesta inmune

Estimulación selectiva de bacterias productoras de ácido láctico y en consecuencia de aquellas productoras de butirato

Facilitan la absorción de calcio

Tabla 4: Beneficios aportados por los prebióticos en el huésped


mostrado que la fermentación de la lactosa se asocia con una expansión de bifidobacterias y lactobacilos en modelos colónicos, así como a una disminución de la producción de amonio al reducir el crecimiento de bacteroides y clostridium. El índice prebiótico de la lactosa (ratio entre la suma de bacterias productoras de ácido láctico y de bacteroides/clostridium) es 5,75, similar al de la lactulosa. Por tanto, la fermentación bacteriana de la lactosa podría mejorar la IL como con-secuencia de la modificación de la flora bacteriana y su metabolismo. Así, los pacientes con NPL que consu-mieran regularmente lactosa sufrirían una adaptación colónica como consecuencia de los cambios inducidos por la lactosa en la flora bacteriana y su metabolis-mo, que lograría mejorar los síntomas derivados de la maldigestión de la lactosa y en consecuencia permi-tiría un mayor consumo de lactosa. En la actualidad se desconoce el tiempo de exposición a la lactosa que es necesario para inducir dicha adaptación colónica, la duración de la respuesta tras el cese a la exposición de lactosa y si los cambios inducidos por los productos lácteos en la flora y su metabolismo podrían alterar el riesgo de enfermedad. De demostrarse lo anterior-mente expuesto, deberíamos promover el consumo de productos lácteos en adolescentes con NPL para favo-recer el desarrollo óseo y/o para evitar el desarrollo de

enfermedades específicas (como el cáncer colorrectal) en las que el consumo de productos lácteos es bene-ficioso.

CANTIDAD DE LACTOSA TOLERADA

POR LOS PACIENTES CON IL

La evidencia disponible sugiere que el adulto y el ado-lescente que ha sido diagnosticado de una MAL po-dría ingerir al menos 12 g de lactosa administrada en una única dosis (lactosa contenida en una vaso de leche) y en ayunas con ningún o pocos síntomas. Ade-más, se ha visto que si se ingieren productos lácteos sólidos o con otros nutrientes se pueden llegar a to-lerar hasta 18 g de lactosa al día (1,5 tazas de leche). No obstante, cuando el consumo de lactosa excede de 20 g/día, la posibilidad de clínica es significativa. Por tanto, pequeñas cantidades de leche, queso duro, yogur, sobre todo si se ingieren con otros alimentos y distribuidos a lo largo del día, pueden ser una buena estrategia para mejorar la tolerancia a la lactosa en el paciente con NPL. En la Tabla 5 queda reflejada la concentración de lactosa en diversos productos lác-teos. La mantequilla y los quesos duros tienen muy

Producto Cantidad Lactosa Calcio

Leche enteraLeche desnatada

250 ml250 ml

12 g13 g

285 mg340 mg

YogurYogur desnatado

200 g200 g

9 g12 g

340 mg420 mg

Helado 2 bolas (50 g) 3 g 55 mg

Queso duroQueso para untar

30 g30 g

0.02 g0.1 g

260 mg22 mg

Mantequilla 1 cucharadita 0.03 g 1 mg

Excipientes 0.02-0.075 g/pastilla

Tabla 5: Contenido de lactasa en diversos productos lácteos



poca lactosa, ya que la lactosa está en la fase líquida de la leche. La lactasa bacteriana del yogur mejora la digestión de la lactosa y reduce los síntomas en pacientes con NPL.

Otra posibilidad sería consumir productos suplemen-tados con lactasa para mejorar la tolerancia.

Como curiosidad, las mujeres con MAL suelen mejo-rar la tolerancia a la lactosa durante el embarazo, pero después del parto reducen nuevamente la actividad de la lactasa intestinal.

Como hemos visto con anterioridad, hay datos que su-gieren que la ingesta rutinaria de lactosa incrementa la cantidad de lactosa tolerada en sujetos con NPL

IMPLICACIÓN EN LA SALUD DE LAS

DIETAS CON RESTRICCIÓN DE LECHE

La leche y sus derivados son las principales fuentes de calcio de la dieta. El calcio es necesario para el normal crecimiento y desarrollo de los huesos y para mante-ner una adecuada densidad y masa ósea. Las actuales guías recomiendan una ingesta de calcio de 1.000 mg/día en adultos, 1.300 mg/día en adolescentes y 1.200 mg/día en mayores de 50 años. Para lograr un aporte óptimo de calcio se recomienda consumir 3 tazas de leche al día.

A pesar de estas indicaciones, el consumo de calcio en la población general suele ser menor y en oca-siones se debe a la decisión personal de limitar el consumo de leche para evitar síntomas gastrointes-tinales atribuidos a una posible IL. Así, el aporte de calcio y de otros micronutrientes como la vitamina D, va a depender de si se suplen con otras fuentes de nutrientes en cantidad suficiente. Hay que considerar que la absorción de calcio no se ve alterada por la presencia de lactosa y/o por su malabsorción y por tanto, que el principal factor limitante de su aporte

es la dieta. Los pacientes con IL consumen menos calcio y están en mayor riesgo de presentar fracturas y osteoporosis.

La dieta sin lactosa puede ocasionar otros problemas de salud. Así, en diversos estudios se ha visto que los suplementos de calcio pueden disminuir las cifras tensionales al mejorar la contractilidad cardiaca y del músculo liso vascular y, se han relacionado con un menor riesgo de desarrollo de adenomas colónicos; no obstante, se desconoce si estos suplementos impactan significativamente sobre el riesgo cardiovascular o el desarrollo de cáncer colorrectal, respectivamente.

La ingesta de lactosa tiene otros beneficios, ya que incrementa la producción de ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, que promueven la reparación mucosa y reducen la inflamación intestinal. Actual-mente se cree que el butirato es el principal compo-nente protector de la fibra dietética en la carcinogé-nesis colorrectal, al inducir detención de crecimiento, diferenciación y apoptosis. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar el mecanismo exacto de acción molecular.

CONTROVERSIAS

EN EL MANEJO DE LA IL

La decisión más sencilla ante una IL en nuestra prácti-ca habitual consistiría en evaluar la respuesta clínica a la supresión de lactosa en la dieta. Así, si los síntomas desaparecieran no se necesitarían más pruebas para confirmar el diagnóstico de IL. Sin embargo, la supre-sión de lactosa es difícil de sostener en sujetos con alta apetencia por la leche y la respuesta clínica es a veces incompleta o inconsistente. Además, hay una compleja relación entre síntomas y dieta en pacientes con tras-tornos funcionales digestivos que puede originar una innecesaria supresión de lácteos en una alta propor-ción de la población. Es más, las guías advierten sobre el riesgo de osteoporosis por un inadecuado consumo


de calcio y vitamina D en estos pacientes. Por consi-guiente, todas estas afirmaciones sugieren la conve-niencia de confirmar el diagnóstico de IL.

La MAL es una condición necesaria pero no es sufi-ciente para definir la IL, ya que para su diagnóstico se requiere la presencia de síntomas durante el test de aliento. Así, en la práctica habitual, la no aparición de síntomas en pacientes con test de aliento patológico excluye la IL, dado su elevado VPN. Por el contrario, el test de aliento tiene una utilidad limitada cuando aparecen síntomas, ya que la posibilidad de respuesta a placebo no debería ser ignorada, especialmente en aquellos pacientes sin MAL, con (SII) o IL autorreporta-da. Es decir, el problema es saber si los síntomas que se producen durante el test de aliento son realmente producidos por la MAL, al tratarse de síntomas muy poco específicos, comunes a otros procesos y altamen-te susceptibles a factores psicológicos del paciente. Por tanto, mientras que contamos con test sensibles y específicos para evaluar la deficiencia de lactasa, el diagnóstico de la IL es menos definitivo ya que requiere evaluar la digestión de lactosa y los síntomas.

La mayoría de los sujetos con NPL están asintomáti-cos o toleran dosis diarias de lactosa equivalentes a una taza de leche (12 g), mientras que la mayoría de los sujetos que autorreportan intolerancia a lácteos no presentan realmente una MAL. Es decir, la IL autorre-portada es más frecuente que la MAL con IL.

Los síntomas atribuibles a la ingesta de leche son ines-pecíficos y admiten diversas interpretaciones. La IL en la NPL y los trastornos digestivos funcionales (TDF) com-parten el mismo complejo sintomático y pueden coexistir. Comparados con población sana, la IL es más frecuente en sujetos con TDF, mientras que la frecuencia de NPL es la misma. Existe poca correlación entre los síntomas y el resultado de métodos diagnósticos objetivos.

En la práctica clínica habitual podríamos investigar acerca de la cantidad de lactosa ingerida como dosis

única y el momento del día; si el paciente toma muy poca leche, menos de una taza al día, la IL es altamen-te improbable que sea la responsable de los síntomas, ya que los síntomas de IL son muy raros por debajo de 10 g de lactosa en sujetos sanos e incluso poco co-munes en pacientes con SII y NPL. Si el paciente tiene diarrea, en ausencia de un consumo masivo de leche (>1.5 l/día), la diarrea moderada/severa no debe ser atribuida a la MAL.

En la práctica clínica resultaría muy útil conocer la do-sis de lactosa que da lugar a síntomas en un paciente con MAL. Es más, si esta dosis inductora fuera menor al consumo de lactosa habitual del paciente, la IL de-jaría de ser un problema. En consecuencia, debería-mos aconsejar una restricción de lactosa en la dieta en función de la cantidad de lactosa tolerada y evitar así los problemas carenciales derivados de una dieta con bajo aporte de calcio. Sin embargo, en la actualidad hay pocas evidencias que nos permitan llevar a cabo esta aseveración. Tan solo hay un estudio que evalúa a doble ciego la tolerancia de distintas dosis de lactosa a lo largo del día.

Por consiguiente, se necesitarían llevar a cabo estu-dios controlados y ciegos con test de aliento y dosis múltiples de lactosa. Por una parte, si en estos estu-dios se demostrara una clara evidencia de efecto do-sis-respuesta, se eliminaría cualquier duda acerca de la causa y además, podríamos determinar la dosis de lactosa tolerada por el paciente y así guiar su dieta, haciendo especial hincapié en la población pediátrica, adolescentes, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Por último, es importante no solo diferenciar la IL de otras entidades con síntomas gastrointestinales (GI), sino recordar que en enfermedades gastrointestinales, como la enfermedad celiaca, puede aparecer una MAL secundaria y reversible con IL. En estos casos debere-mos recomendar una dieta con restricción de lácteos hasta que el proceso de base cure.



PUNTOS CLAVE

• La lactosa está presente en los productos lácteos y en una gran variedad de productos que se consumen a diario en forma de aditivo o conservante.

• La lactosa es hidrolizada en glucosa y galactosa por la lactasa, que está situada en el vértice de las vello-sidades intestinales, en especial del yeyuno. Cuando la actividad de la lactasa intestinal es inadecuada, la lactosa llega al colon sin hidrolizar, donde es fer-mentada por la flora intestinal.

• La hipolactasia puede ser primaria, congénita (alac-tasia) o adquirida, y su consecuencia es el desarrollo de una malabsorción de lactosa (MAL).

• La capacidad de digestión de la lactosa en el adulto divi-de a la humanidad en dos fenotipos distintos: NPL y PL

• A partir del destete se produce una reducción gené-ticamente programada de la actividad de lactasa (hi-polactasia primaria del adulto) que afecta a más de las ¾ partes de la población mundial. La prevalencia de NPL en el sur de Europa es del 30%.

• Hay sujetos capaces de seguir produciendo lactasa a

lo largo de su vida adulta como consecuencia de una mutación del gen de la lactasa que asegura su per-sistencia (PL). El genotipo de la PL solo se encuentra en el norte de Europa y en algunas tribus nómadas de África y Arabia.

• La variante genética C/T_13910 es la principal de-terminante de PL/NPL en Europa y poblaciones nó-madas de África. El genotipo C/C_13910 define al fenotipo NPL, el genotipo TT_13910 a la PL y la pre-sencia de un C/T_13910 a una expresión intermedia de lactasa (PL).

• La hipolactasia secundaria a condiciones adquiridas se produce por la lesión de la mucosa intestinal y/o

por un incremento significativo del tránsito yeyunal, dando lugar a una deficiencia temporal y reversible de lactasa que requiere dieta sin lactosa hasta que la mucosa se restaure.

• La NPL suele manifestarse en el adolescente o el adulto joven y usualmente no conduce a la carencia total de la enzima.

• La MAL no necesariamente se acompaña de clínica (intolerancia a la lactosa- IL). Es más, la mayoría de los pacientes con NPL permanecen asintomáticos.

• El desarrollo de síntomas en los pacientes con MAL va a depender de diversos factores: cantidad y con-centración de lactosa ingerida en la dieta, consumo de lactosa junto a otros alimentos, motilidad gas-trointestinal, distribución y capacidad fermentativa de la flora bacteriana intestinal, capacidad absortiva de la mucosa colónica, presencia de otras enferme-dades intestinales, sensibilidad del intestino a estí-mulos químicos o mecánicos y, percepción e impac-to psicológico y social del dolor

• Los síntomas típicos de la IL (diarrea, defecación explosiva, meteorismo, borborigmos, distensión y dolor abdominal) son inespecíficos y pueden apare-cer en otras muchas enfermedades digestivas. Por tanto, necesitamos test diagnósticos precisos para identificar los síntomas relacionados con la MAL.

• El diagnóstico de NPL requiere la realización de un test genético y/o una biopsia intestinal para deter-minar la actividad de lactasa. Sin embargo, el coste y la escasa disponibilidad de estos métodos diagnós-ticos limitan su uso en la práctica clínica habitual.

• El test de aliento es el método más utilizado actual-mente para el diagnóstico de MAL con una sensibi-lidad y especificidad que ronda entre el 76-94% y el 77-96%, respectivamente. En la actualidad se reco-mienda la medición de H2 y CH4 en el aire espirado


para evitar los falsos negativos debidos a la presen-

cia de una flora metanógena no productora de H2.

• En la actualidad se recomienda investigar y confir-

mar el diagnóstico de IL ya que la clínica es super-

ponible a otros procesos digestivos, tanto funciona-

les como orgánicos, y la recomendación empírica de

una dieta sin lactosa puede tener graves consecuen-

cias para la salud del paciente.

• La IL se diagnostica cuando un paciente con MAL

desarrolla clínica durante la realización del test de

aliento con lactosa.

• El tratamiento de la IL va encaminado a mejorar

los síntomas. Deberíamos aconsejar una restric-

ción de lactosa en la dieta en función de la canti-

dad de lactosa tolerada y evitar así los problemas

carenciales derivados de una dieta con bajo aporte

de calcio.

• Se ha demostrado que el paciente diagnosticado de

una MAL puede ingerir al menos 12 g de lactosa ad-

ministrada en una única dosis (lactosa contenida en

una vaso de leche) y en ayunas con ningún o pocos

síntomas.

• La ingesta de pequeñas cantidades de leche, queso

duro, yogur, sobre todo si se ingieren con otros ali-

mentos y distribuidos a lo largo del día, puede ser

una buena estrategia para mejorar la tolerancia a la

lactosa en el paciente con NPL.

• La lactasa bacteriana del yogur mejora la digestión de

la lactosa y reduce los síntomas en pacientes con NPL.

• Se recomienda el uso adyuvante de suplementos ora-

les de lactasa en casos esporádicos, como celebra-

ciones, en los que se prevea un mayor consumo de

lactosa.

• La lactosa está considerada como un prebiótico que

puede inducir cambios en la flora intestinal y su me-

tabolismo para proporcionar beneficios al huésped.

• La ingesta rutinaria de lactosa podría inducir “adap-

tación colónica” e incrementar la cantidad de lacto-

sa tolerada en sujetos con NPL.



INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA/SORBITOL

INTRODUCCIÓN

La fermentación bacteriana en el colon de azúcares no absorbidos como fructosa y/o sorbitol genera ácidos grasos de cadena corta (AGCC), gases y una carga os-mótica en la luz intestinal. Como veremos a continua-ción, la malabsorción de estos azúcares puede consi-derarse fisiológica y por consiguiente no es necesaria su investigación. Sin embargo, hay un grupo de pacien-tes con trastornos funcionales que son intolerantes a la malabsorción de fructosa-sorbitol en los que sería útil solicitar un test de aliento e implementar medidas dietéticas..

FRUCTOSA

La fructosa es un monosacárido que puede ingerirse de tres formas: como monosacárido puro (Figura 2),

como sacarosa o disacárido compuesto por fructosa y glucosa, o en forma de polímeros de fructosa o fruc-tanos.

La fructosa está presente en la fruta y en los vegetales, pero también puede ser sintetizada a partir del maíz como sirope y usada como edulcorante de productos dietéticos, al poseer una alta capacidad endulzante, menos calorías que la glucosa y sacarosa, así como un índice glucémico bajo.

En general, el consumo diario de fructosa varía am-pliamente alrededor del mundo y depende sobre todo de los hábitos y del uso de la fructosa como endulzan-te. En EEUU el consumo de fructosa se ha incremen-tado ampliamente por su uso como edulcorante, sien-do el consumo medio de fructosa de 54.7 g/día en la población general y de 73 g/día en adolescentes. Esto supone un incremento del consumo de fructosa de casi el 50%, en relación a los datos estimados de finales de la década de los 70. En la Unión Europea no se ha pro-ducido la sustitución de sacarosa por fructosa a gran escala y por tanto se consume mucho menos fructosa. Así, por ejemplo el consumo medio de fructosa repor-

Figura 2: La fructosa es una cetohexosa (6 átomos de carbono) cuya fórmula molecular es C6H12O6

HO

HO

HO

OH

OH

H

HH

O


tado en Finlandia es de 17 g/día, en su mayoría proce-dente de frutas y verduras.

Los fructanos son polímeros de fructosa (fructo-oligo-sacaridos) que podemos encontrar en plantas, parti-cularmente en aquellas procedentes de las gramineae (centeno, trigo, avena, cebada), liliaceae (cebollas, puerros, espárragos) y compositae (alcachofa, lechu-ga, girasol), y que consisten en varias fructosas unidas a un residuo común de glucosa.

SORBITOL

El sorbitol o glucitol es un alcohol azúcar que se en-cuentra de forma natural en las algas rojas y en las hojas y frutos de las plantas de la familia rosaceae como son las peras, manzanas, ciruelas, membrillos, ciruelas, melocotones y otros duraznos (como los al-baricoques). Se usa como edulcorante, espesante y humectante, destacando su alta capacidad de endul-zar aportando pocas calorías (el sorbitol es un 60% tan dulce como la sacarosa y aporta 2.6 kcal/g, frente a las 4 kcal de sacarosa y otros carbohidratos) sin elevar la glucemia. Por tanto, es fácil encontrarlo en productos dietéticos, zumos comerciales, medicamentos, chicles y gominolas, bollería industrial, galletas, etc.

No sabemos con certeza cuanto sorbitol consumimos, si bien debemos asumir que la mayor cantidad procede de fuentes añadidas.

FISIOPATOLOGÍA

FRUCTOSA La absorción de la fructosa se lleva a cabo mediante difusión facilitada; es decir, el transporte se realiza de forma pasiva y a favor de gradiente de concentración pero requiere una proteína transportadora. La proteína responsable de la mayor parte del transporte apical de fructosa es un miembro de la familia de transporta-

dores de monosacáridos llamado GLUT5, presente en el borde en cepillo con la misión de introducir especí-ficamente fructosa desde la luz del intestino delgado. Cuando la fructosa es ingerida en grandes cantidades, la capacidad del intestino para absorber fructosa es sobrepasada, desarrollándose malabsorción de fruc-tosa y a veces síntomas de malabsorción.

El mecanismo de absorción de la fructosa es aún más complejo, ya que interviene otro transportador no específico compartido con la glucosa y galactosa denominado GLUT2. Esta proteína está presente en la membrana basolateral del enterocito para trans-portar fructosa, glucosa y galactosa, desde la célula a la sangre. Este transporte se lleva a cabo de for-ma pasiva y dependiente de la concentración de glu-cosa en la célula intestinal y la sangre, así como de los niveles de insulina liberada. Por otra parte, bajo determinadas circunstancias GLUT-2 tambien puede ser expresado en la membrana apical del enterocito, resultando en una vía de baja afinidad y elevada ca-pacidad para la absorción de glucosa, fructosa y ga-lactosa. Así, unos niveles elevados de glucosa en la luz intestinal y por tanto en el enterocito, estimulan al GLUT2 y facilitan además de forma significativa el transporte de fructosa.

Por consiguiente, en presencia de glucosa se pueden absorber altas cantidades de fructosa sin dificultad, pero sin glucosa la absorción de fructosa disminuye considerablemente. Así, la mezcla de glucosa y fruc-tosa en la luz intestinal y por tanto, después en el en-terocito, facilita la actuación de los transportadores de fructosa de una forma significativa, permitiendo que los pacientes intolerantes a la fructosa puedan consumir sin problemas sacarosa o azúcar común. En resumen, la fructosa es bien absorbida en presencia de glucosa equimolar intraluminal, mientras la fructosa libre es lentamente absorbida a lo largo del intestino delgado.

Los fructanos son casi malabsorbidos en su tota-lidad, ya que el intestino de los mamíferos no con-



tiene hidrolasas que puedan escindir los enlaces de fructosa-fructosa. Una vez en el colon, los fructanos son selectivamente hidrolizados por las ß-fructofu-ranosidasas producidas por bacterias residentes, incluyendo bifidobacterium y lactobacillus. Por tan-to, los fructanos son considerados como prebióticos al reportar beneficios al huésped y promocionar la salud.

SORBITOLNo se ha descrito un sistema de trasporte específico para la absorción del sorbitol. Sin embargo, la capa-cidad de absorción de este azúcar parece relacionarse con la absorción de fructosa. Así, se ha comprobado que cuando se ingiere conjuntamente sorbitol y fruc-tosa, el sorbitol dificulta exclusivamente la absorción de fructosa en forma de monosacárido. Por ello, se ha postulado que el sorbitol compita con la fructosa libre por el GLUT5, si bien esto no se ha demostrado.

La absorción de sorbitol se produce por difusión pa-siva en función del gradiente de concentración y va a depender de la integridad de la mucosa intestinal. Sin embargo, el sorbitol, como otros polioles, resulta un obstáculo para la digestión y la absorción debido al grupo alcohol que reemplaza el grupo carbonilo y la aparición de enlaces distintos a ß1-4 y ß1-6 presentes en almidones y sacarosa. De hecho, el intestino delga-do puede absorber una cantidad limitada de sorbitol estimada que se estima en el 25% del sorbitol ingerido. Así, la ingestión de solo 5 g de sorbitol aumenta el hi-drógeno en el aliento y la de 20 g produce diarrea casi en la mitad de las personas sanas.

Por consiguiente, fructanos, fructosa y sorbitol malab-sorbidos son fermentados por la flora colónica dando lugar a AGCC (acetato, propionato, y butirato) y gases (hidrogeno, dióxido de carbono y metano). Los AGCC son el sustrato energético preferido del epitelio coló-nico, regulan el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales colonicas, influyen en el intercambio de agua y sodio, estimulan la motilidad colónica, alte-

ran el pH intraluminal y proporcionan energía para el huésped desde su absorción.

MALABSORCIÓN E INTOLERANCIA

A FRUCTOSA-SORBITOL

Existen dos tipos fundamentales de malabsorción de azúcares: primaria y secundaria. La malabsorción pri-maria se produciría por un déficit de la enzima trans-portadora y se cree que va mediada genéticamente, desarrollándose a lo largo de la vida. La malabsorción secundaria no está codificada genéticamente y se debe a la presencia de una enfermedad intestinal que daña el borde en cepillo de la mucosa intestinal de forma transitoria, aunque también puede ser permanente. Así, es común en las gastroenteritis, sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad inflamatoria intestinal, enteri-tis por radiación y celiaquía.

Se desconoce la frecuencia real de estos tipos de ma-labsorción hidrocarbonada, pero se calcula que en ma-yor o menor medida puede afectar entre un 40 y un 60% de la población, sin que se identifiquen claros factores geográficos o raciales como ocurre en la intolerancia a la lactosa. La malabsorción de fructosa-sorbitol debe-ría ser considerada como un evento fisiológico, ya que promueve cambios en la microflora intestinal benefi-ciosos para el huésped y su prevalencia es similar en población sana que en pacientes con Síndrome de In-testino Irritable (SII). Por consiguiente, la malabsorción de fructosa y/o sorbitol no es una condición patológica. No obstante, hay que considerar como veremos más adelante que en sujetos intolerantes puede provocar síntomas indistinguibles de aquellos atribuidos a tras-tornos funcionales digestivos. Hemos de tener en cuenta que en un estudio realiza-do en un grupo de pacientes con malabsorción aislada de fructosa no pudo detectarse ningún defecto en el gen que codifica el transportador luminal de fructosa (GLUT5). Por tanto, es improbable que los pacientes


que presentan síntomas digestivos relacionados por esta malabsorción tengan realmente un defecto en la absorción intestinal de fructosa; es más probable que pertenezcan a un subgrupo de personas en los que la ingestión de alimentos ricos en fructosa provoca sín-tomas relacionados con otros trastornos, como el SII. Los pacientes en los que aparecen los síntomas des-pués de la ingestión de alimentos ricos en fructosa tambien pueden representar un subgrupo de personas con una actividad bacteriana en el colon única, aunque no necesariamente anormal.

Como en la intolerancia a la lactosa, los síntomas son producidos por las sustancias liberadas de la fermen-tación bacteriana de la fructosa y sorbitol en el colon (gases, AGCC y agua) y consisten fundamentalmente en dolor, distensión abdominal, meteorismo y flatu-lencia, borborigmos, y con cierta frecuencia diarrea. Algunos pacientes pueden presentar náuseas con vó-mitos, cefaleas y en ocasiones incluso puede agravar el estreñimiento si la flora intestinal del paciente es me-tanógena. La desnutrición y pérdida de peso son poco probables, aunque en los niños más intolerantes puede condicionar un retraso en el desarrollo y crecimiento. La presencia de heces ácidas puede determinar la apa-rición de eritema perianal y escozor con la deposición.

El tiempo de latencia entre la ingesta del alimento con fructosa y/o sorbitol y la aparición de los síntomas es variable y depende de:

• Depende de la cantidad y calidad de los carbohidra-tos ingeridos.

• El tiempo de ingesta.• El tiempo de alimentos consumidos de forma conco-

mitante.• El tiempo de vaciado gástrico.• La respuesta del intestino delgado a la carga hipe-

rosmolar.• La motilidad intestinal.• La capacidad metabólica de la flora colónica.• La capacidad absortiva de la mucosa colónica.

• La sensibilidad del intestino a estímulos químicos o mecánicos.

• La percepción, el impacto psicológico y social del dolor.

Así, en aquellas situaciones en las que el vaciamiento gástrico e intestinal esté favorecido, los síntomas pue-den aparecer a los 30 minutos de la ingesta. Sin em-bargo, cuando el producto con fructosa y/o sorbitol se mezcla con otros alimentos o se toma al final de una comida, o hay un enlentecimiento del vaciado gástrico o de la motilidad intestinal, los síntomas pueden apa-recer más allá de las 3 o 4 horas de la ingesta.

Además hay que tener en cuenta que tanto el grado de malabsorción (que depende del déficit de enzima transportadora y de la mezcla de azúcares en la luz intestinal) como el grado de intolerancia (que depen-de de la sensibilidad intestinal) es variable de unos pacientes a otros y no siempre van relacionados. Así, puede pasar que el paciente tenga una malabsorción franca de fructosa y/o sorbitol, pero que esta provoque pocos síntomas o ninguno, o por el contario, que pa-cientes con elevada sensibilidad intestinal (como ocu-rre en el SII) tengan muchos síntomas aunque su grado de malabsorción no sea muy alto.

DIAGNÓSTICO

Para el diagnóstico de malabsorción e intolerancia a fructosa y/o sorbitol se necesita un elevado nivel de sospecha. Es importante que incluyamos a esta condi-ción en el diagnóstico diferencial de las enfermedades digestivas que cursan con síntomas predominantes de dolor y distensión abdominal, en especial en aquellos casos en los que se además haya alteraciones del rit-mo intestinal, y en los niños con síntomas gastrointes-tinales y bajo desarrollo. Se puede decir que se trata de una síndrome muy frecuente (tal vez más que la in-tolerancia a la lactosa) pero que aún sigue siendo muy desconocido por pacientes y médicos, por lo que se piensa que está claramente infradiagnosticada.



El test de hidrógeno y metano espirado se puede con-siderar como la mejor prueba para el diagnóstico. Esta exploración es un test funcional que evalúa la presen-cia de malabsorción y la clínica asociada, permitién-donos establecer el diagnóstico de intolerancia hidro-carbonada.

La prueba de curva de glucemia tras la administración de fructosa y/o sorbitol también puede ser útil, si bien es menos específica, más costosa y molesta para el pacien-te al requerir muestra de sangre antes de la sobrecarga y cada media hora durante las siguientes 2 ó 3 horas.

La biopsia intestinal y el estudio genético de momento no tienen utilidad en el diagnóstico de esta malabsorción.

TEST DE ALIENTO

En general, cuando tras una carga oral de un azúcar se demuestra en el aliento una elevación de H2 mayor de 20 ppm y/o la concentración de CH4 aumenta en más de 12 ppm, en relación a los valores basales, se consi-dera malabsorción de dicho azúcar.

El protocolo para la realización del test de aliento con fructosa, sorbitol y fructosa-sorbitol se recoge en la Tabla 6, 7 y 8, respectivamente.

TEST DE ALIENTO CON FRUCTOSA En el caso del test de aliento para el diagnóstico de malabsorción de fructosa encontramos una serie de aspectos por resolver que pueden deslegitimar su uso en la práctica clínica habitual.

En primer lugar, no contamos con un test de referencia en el diagnóstico de la malabsorción de fructosa con el que podamos comparar los resultados obtenidos con el test de aliento con fructosa.

Se desconoce la dosis de sustrato ideal para llevar a cabo este test con fiabilidad. En general, la carga de

fructosa recomendada es de 25 a 50 g disueltos en 150 a 250 mL de agua. Sabemos que cuanto mayor sea la dosis, mayor será el rango de malabsorción. La ab-sorción incompleta de fructosa en pacientes sanos se produce en el 37.5% de las ocasiones tras la adminis-tración de 50 g de fructosa al 10% y en el 71% tras 50 g al 20%. Parece ser que hay acuerdo en considerar que una dosis de 25 g de fructosa al 10% se aproxi-ma más fielmente a la dosis diaria habitual del adulto y que una dosis de 1 g/kg es la recomendable en la población pediátrica, pero se desconocen las tasas de malabsorción incompleta en población sana con esta dosis de fructosa.

Además de registrar los niveles de hidrógeno y meta-no de cada muestra, se deben interpretar los síntomas que el paciente puede experimentar durante la realiza-ción del test, así como intentar correlacionarlos con la malabsorción. La intolerancia a la fructosa parece ser más común en pacientes con trastornos funcionales y puede estar presente hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, los estudios realizados hasta ahora no demuestran una mayor prevalencia de malabsorción de fructosa entre los pacientes con SII.

Si consideramos que la ingestión simultánea de gluco-sa incrementa la absorción de fructosa, que las princi-pales fuentes de fructosa de la dieta tambien contienen glucosa y que la ingesta simultánea de sorbitol inter-fiere en la absorción de fructosa, el test de aliento con fructosa probablemente no refleje la absorción real de este azúcar, haciendo la interpretación del test extre-madamente poco fiable.

En la Tabla 9 se puede encontrar un ejemplo de eva-luación en un paciente sano (a) y en un paciente con malabsorción a fructosa (b)

TEST DE ALIENTO CON SORBITOLEl sorbitol a altas dosis y concentración es un laxante. Para realizar el test de aliento con sorbitol se han pro-bado distintas soluciones, siendo la de 10 g de sorbitol


Tabla 6: Protocolo para el diagnóstico de malabsorción a fructosa mediante test de aliento con H2 y CH4.

Tabla 7: Protocolo para el diagnóstico de malabsorción a sorbitol mediante test de aliento con H2 y CH4.

SUSTRATO1 g de fructosa por cada kilogramo de peso corporal del paciente (hasta un máximo de 25 g) disueltos en 250 mL de agua, administrados por vía oral.


MATERIALES

- 8 Tubos Exetainer® para la recogida de aliento: 1 tubo para la muestra basal (0 min) y 7 tubos para la muestra POST (25, 50, 75, 100, 125, 150 y 175 min)

- Pajitas para introducir el aliento dentro de los tubos de vidrio. El paciente puede utilizar la misma pajita para todo el test.

PROCEDIMIENTO

- Antes de ingerir el sustrato, el paciente debe soplar en el primer tubo para adquirir la mues-tra de aliento basal, colocando la pajita en el fondo del tubo. Se recomienda que se contenga el aliento durante aproximadamente 30 segundos para que la concentración de CO2, H2 y/o CH4 en el aliento sea la máxima. El tubo debe taparse rápidamente mientras se continúa soplando con el fin de evitar pérdidas de la muestra de aliento.

- Después de tomar el sustrato, se empieza a contar el tiempo y se toman las muestras en los tubos post cada 25 minutos durante casi 3 horas.

- Para evitar pérdidas de aliento, se debe colocar la pajita en el fondo del tubo, espirar, y tapar los tubos rápidamente mientras se continúa soplando.

SUSTRATO0,50 g de sorbitol por cada kg de peso corporal del paciente (hasta un máximo de 10 g) disueltos en 250 mL de agua, administrados por vía oral. No se debe ingerir más de 10 g de sorbitol por-que por encima de esta dosis pueden producirse diarrea osmótica y síntomas gastrointestinales.


MATERIALES

- 8 Tubos Exetainer® para la recogida de aliento: 1 tubo para la muestra basal (0 min) y 7 tubos para la muestra POST (25, 50, 75, 100, 125, 150 y 175 min).


PROCEDIMIENTO






Tabla 8: Protocolo para el diagnóstico de malabsorción a fructosa y/o sorbitol mediante test de aliento con H2 y CH4.

SUSTRATOPara la realización de la prueba se tomarán 25 g de fructosa y 5 g de sorbitol, disueltos en 250 ml de agua administrados por vía oral..


MATERIALES

- 8 Tubos Exetainer® para la recogida de aliento: 1 tubo para la muestra basal (0 min) y 7 tubos para la muestra POST (25, 50, 75, 100, 125, 150 y 175 min).


PROCEDIMIENTO


- Después de tomar el sustrato, se empieza a contar el tiempo y se toman las muestras en los tubos post cada 25 minutos durante casi 3 horas, tal y como se indica en la tabla anterior. Para evitar pérdidas de aliento, se debe colocar la pajita en el fondo del tubo, espirar, y tapar los tubos rápidamente mientras se continúa soplando.

Tabla 9: Ejemplo de evaluación mediante test de aliento.

Normal (a) La fructosa se absorbe rápida y completamente en el intestino delgado y por lo tanto no llega al intestino grueso.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)



Patológico (b) El sustrato no se absorbe, llega al intestino grueso donde es fermentado por las bacterias con la consecuente producción de H2 y /o CH4. Ejemplo 1: Malabsorción de la fructosa con incremento de CH4.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Ejemplo 2: Mala absorción de la fructosa con incremento de H2.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Si la concentración de H2 en el aliento se incrementa en más de 20 ppm o si el contenido de CH4 aumenta en más de 12 ppm, con respecto al valor del tubo basal o al valor más bajo de la gráfica, se considera que puede haber una malabsorción de la fructosa. Si el paciente presenta síntomas adicio-nales, como dolor abdominal o diarrea, puede tratarse de una intolerancia a la fructosa, a valorar por el facultativo prescriptor con la clínica y anamnesis



disueltos en 250 ml de agua la más utilizada en nuestro medio.

Como hemos expuesto con anterioridad, la absorción del sorbitol va a depender en gran medida de la inte-gridad de la mucosa intestinal. En este sentido, se ha visto que el test de aliento demuestra que los pacientes con enfermedad celiaca no tratada son malabsorbedo-res de sorbitol como consecuencia de la atrofia vello-sitaria y la reducción de la superficie de absorción. Es más, los pacientes con enfermedad celiaca parecen presentar una buena correlación entre los valores de corte del test de aliento con sorbitol y el daño histo-lógico intestinal. Así, hay autores que proponen el uso del test de aliento con sorbitol para el diagnóstico de enfermedad celiaca silente o subclínica, e incluso para la valoración de la recuperación histológica de los pa-cientes celiacos tras iniciar una dieta sin gluten, al ser más útil al parecer que la determinación en suero de los anticuerpos antiendomisio. Finalmente también se ha propuesto como un método diagnóstico más efec-tivo que el test serológico en el cribado de familiares de pacientes celiacos. Entonces, el test de aliento con sorbitol podría ser útil en la detección del daño intes-tinal con una relevante disminución de la superficie de absorción, pero sería inespecífico para el diagnóstico de cualquiera de las condiciones que cursan con ma-labsorción. En la Tabla 10 se puede encontrar un ejemplo de eva-luación en un paciente sano (a) y en un paciente con malabsorción a sorbitol (b).

TEST DE ALIENTO CON FRUCTOSA-SORBITOLHay autores que prefieren evaluar la malabsorción conjunta de fructosa y sorbitol, en vez de realizar el test de aliento por separado. Es muy frecuente que se consuman ambos azúcares combinados y hay que con-siderar que tanto el sorbitol como la fructosa pueden ser adecuadamente absorbidos por separado, mien-tras que ingeridos conjuntamente pueden dar lugar a una malabsorción incompleta. Esto parece ser relevan-

te en pacientes con SII. Así, si bien la prevalencia de malabsorción con test de aliento realizado con fructosa y sorbitol en pacientes con SII es similar a la de volun-tarios sanos, los pacientes con SII experimentan signi-ficativamente más síntomas, no mostrándose diferen-cias clínicas entre ambos grupos cuando se consume la fructosa y el sorbitol por separado. No obstante, hay que tener en cuenta que esta mezcla de fructosa-sor-bitol puede incrementar los resultados positivos al test, pero no debemos olvidar que estos test son de provoca-ción y lo que realmente debemos evitar son los falsos negativos.

La solución ideal para la realización de este test se desconoce. La mezcla más utilizada en nuestro medio, que combina 25 g de fructosa con 5 g de sorbitol, da lugar a malabsorción en el 40-80% de los voluntarios sanos y en el 30-100% de los pacientes con enferme-dades funcionales del intestino.

Finalmente hay también que considerar que los sín-tomas producidos por la malabsorción de fructosa, sorbitol o la mezcla de ambos en pacientes con SII, no parecen correlacionarse con el grado de producción de H2, por lo que deben estar implicados otros factores en el desarrollo de las molestias digestivas.

En la Tabla 11 se puede encontrar un ejemplo evalua-ción en un paciente sano (a) y en un paciente con ma-labsorción a fructosa-sorbitol (b).

TRATAMIENTO

Como ya se ha dicho, la malabsorción de la fructo-sa-sorbitol induce significativamente más síntomas en pacientes con SII que en sujetos sanos. En un estudio observacional entre un 40% y un 75% de los pacientes con SII mostraban mejoría en los síntomas tras res-tricción de la dieta de azúcares malabsorbidos como lactosa, fructosa y/o sorbitol. Si este efecto terapéutico representa un resultado específico de la dieta o si la


Tabla 10: Ejemplo de evaluación en un paciente sano (a) y en un paciente con malabsorción a sorbitol.

Normal (a) El sorbitol no alcanza el intestino grueso porque es absorbido en el intestino delgado. El gráfico re-presenta el caso de pacientes saludables, cuando la absorción del sorbitol es total.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Patológico (b) El sorbitol no es absorbido en el intestino delgado y al llegar al intestino grueso, el sustrato es fermentado por la flora colónica generándose hidrógeno y/o metano. Estos gases son absorbidos y posteriormente liberados en el aire espirado aliento.

Ejemplo 1: Malabsorción de sorbitol con incremento de CH4.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)




Tabla 11: Ejemplo de evaluación en un paciente sano (a) y en un paciente con malabsorción a fructosa-sorbitol (b).

Patológico (b) Ejemplo 2: Malabsorción de sorbitol con incremento de H2.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Si la concentración de H2 en el aliento se incrementa en más de 20 ppm o si el contenido de CH4 aumenta en más de 12 ppm, con respecto al valor del tubo basal o al valor más bajo de la gráfica, se considera que puede haber una malabsorción de la fructosa. Si el paciente presenta síntomas adicio-nales, como dolor abdominal o diarrea, puede tratarse de una intolerancia a la fructosa o al sorbitol, a valorar por el facultativo prescriptor con la clínica y anamnesis.

Normal (a) Ni la fructosa ni el sorbitol alcanzan el intestino grueso porque son absorbidos en el intestino delga-do. El gráfico representa el caso de pacientes saludables, cuando la absorción de fructosa y sorbitol es total.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)



Patológico (b) Ejemplo 1: malabsorción de fructosa y/o sorbitol con incrementos de CH4.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Ejemplo 2: malabsorción de fructosa y/o sorbitol con incrementos de H2.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

120

100

80

60

40

20

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Si la concentración de H2 se incrementa en más de 20 ppm y/o la concentración de CH4 aumenta en más de 12 ppm, con respecto al valor del tubo basal o al valor más bajo de la gráfica, se considera que puede haber una malabsorción a la fructosa y/o al sorbitol. Si el paciente presenta síntomas adicio-nales, como dolor abdominal o diarrea, puede tratarse de una intolerancia a la fructosa o al sorbitol, a valorar por el facultativo prescriptor con la clínica y anamnesis.



mejora representa no más que un efecto placebo, ne-cesita ser evaluado por estudios controlados. Sin em-bargo, la respuesta sostenida a largo plazo tras estas modificaciones de la dieta en diversos estudios va en contra de que se deba exclusivamente al efecto place-bo de la intervención, ya que éste tiende a declinar en el seguimiento.

Cuando un azúcar se malabsorbe, sea la que sea, la clínica digestiva típica es inespecífica, a menudo imi-tando el SII. Por tanto, deberíamos poner atención en descubrir los alimentos que ocasionan la clínica. Por ejemplo, la leche y los productos lácteos en la intole-rancia a la lactosa, la fruta y caramelos en la de fruc-tosa y sorbitol. En ocasiones la clínica viene dada con independencia del carbohidrato que se consuma, por lo que podemos estar frente a un síndrome de SCBI.La dieta aconsejada en la intolerancia a la fructosa y sorbitol se basa en la reducción de estos carbohidratos en la dieta, ya que las dietas demasiado estrictas sue-len ser difíciles de cumplir por el paciente y además pueden provocar problemas carenciales.

A la hora de seguir esta dieta hay que tener en cuen-ta que lo que más intolerancia genera es el exceso de fructosa de un alimento determinado y sobre todo su combinación con sorbitol, ya que estas son las dos con-diciones más desfavorables para su absorción. La saca-rosa y los alimentos que contienen además de fructosa otros azúcares en mayor proporción suelen ser gene-ralmente bien tolerados. Por tanto, es aconsejable ba-lancear el consumo de fructosa con el de glucosa.

Es importante también disminuir la carga total de es-tos carbohidratos, con independencia de que podamos o no compensar la fructosa con glucosa. Las frutas que mayor intolerancia producen son la manzana, pera, ci-ruela, cereza y los duraznos, como el melocotón y el albaricoque. También deben retirarse las frutas pasas y reducir el consumo de mermeladas, sobre todo las preparadas con fructosa y la carne de membrillo. Los chocolates, productos de bollería, zumos comerciales,

medicamentos en jarabes y chicles o gominolas suelen también tener contenido en fructosa y/o sorbitol. Tam-bién se deben de evitar todos aquellos alimentos que en el etiquetado incluyan el E-420 (sorbitol).

Además, debemos recomendar la disminución del con-sumo de fructanos, ya que la fructosa y los fructanos, al igual que la fructosa y el sorbitol, pueden ser aditi-vos de síntomas, es decir que generan más síntomas que la fructosa y los fructanos por separado.

En cualquier caso la dieta debe ser individualizada y ajustarse siempre a las necesidades reales de cada paciente, siendo el objetivo fundamental mejorar la sintomatología con la menor restricción dietética posi-ble, ya que de lo contrario podemos alterar sin motivo la calidad de vida del paciente, crearle incertidumbre sobre su enfermedad y generar problemas carenciales y nutricionales.

PUNTOS CLAVE

• La fructosa puede estar presente en los alimentos en forma de monosacárido, disacárido (fructosa y glucosa) o fructano.

• La fructosa de la dieta procede de frutas, vegetales o productos dietéticos.

• Los fructanos están presentes en cereales como el

centeno, trigo, avena o cebada, y en hortalizas como cebolla, puerro, espárrago, alcachofa o lechuga.

• El sorbitol se encuentra de forma natural en las algas rojas y en algunas frutas, pero la mayor parte del sor-bitol que consumimos procede de fuentes añadidas.

• La capacidad para absorber fructosa por el intestino es limitada, pero la ingestión conjunta de fructosa y glucosa facilita la absorción de fructosa de una for-ma significativa. Contrariamente, el consumo con-junto de sorbitol y fructosa dificulta la absorción de fructosa.


• Los fructanos están considerados como prebióticos, ya que no pueden ser absorbidos por el intestino delgado y acceden íntegros al colon donde son hi-drolizados por las bacterias residentes generando beneficios para la salud del huésped.

• El intestino delgado puede absorber una cantidad limitada de sorbitol estimada en el 25% del sorbitol ingerido.

• La malabsorción de azúcares puede ser primaria o secundaria. Mientras la malabsorción primaria se produciría por un déficit de enzima transportadora mediado genéticamente y desarrollado a lo largo de la vida, la secundaria sería la consecuencia de una enfermedad intestinal que dañaría el borde en cepillo.

• La malabsorción de fructosa afecta a un 40- 60% de la población, sin que se identifiquen claros factores geográficos o raciales, como ocurre en la intole-rancia a la lactosa.

• La malabsorción de fructosa-sorbitol debería ser considerada como un evento fisiológico, ya que pro-mueve el desarrollo de la microflora colónica y su prevalencia es similar en población sana que en pa-cientes con Síndrome de Intestino Irritable.

• La malabsorción de fructosa-sorbitol puede pro-vocar molestias abdominales y diarrea, síntomas indistinguibles de aquellos atribuidos a trastornos funcionales digestivos.

• La intolerancia a la fructosa parece ser más común en pacientes con trastornos funcionales y puede estar presente hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, los estudios realizados hasta ahora no de-muestran una mayor prevalencia de malabsorción de fructosa entre los pacientes con SII.

• Al igual que en la intolerancia a la lactosa, los sín-tomas son producidos por los productos generados

tras la fermentación bacteriana de la fructosa y sor-bitol en el colon y consisten fundamentalmente en dolor, distensión abdominal, meteorismo y flatulen-cia, borborigmos, y con cierta frecuencia diarrea.

• La intolerancia a fructosa-sorbitol es una entidad claramente infradiagnosticada.

• Para el diagnóstico de malabsorción y/o intolerancia de fructosa y/o sorbitol se necesita un elevado nivel de sospecha. Es importante que incluyamos a esta condición en el diagnóstico diferencial de las enfer-medades digestivas que cursan con síntomas predo-minantes de dolor, distensión abdominal o diarrea.

• La biopsia intestinal y el estudio genético no tienen utilidad en el diagnóstico de la malabsorción de fructosa-sorbitol.

• El test de aliento con determinación de H2 y metano se puede considerar como la mejor prueba para el diagnóstico de la malabsorción de fructosa-sorbitol. Es un test funcional que evalúa la presencia de ma-labsorción y/o la clínica asociada, permitiéndonos entonces establecer el diagnóstico de intolerancia hidrocarbonada.

• Para diagnosticar la intolerancia hidrocarbonada, se deben interpretar los síntomas que el paciente pueda experimentar durante la realización del test de aliento y se debe correlacionar la clínica con los signos de malabsorción.

• Hay autores que prefieren evaluar la malabsorción conjunta de fructosa y sorbitol, ya que el consumo de ambos azúcares combinados es frecuente y hay que considerar que tanto el sorbitol como la fructo-sa pueden ser adecuadamente absorbidos por se-parado, mientras que ingeridos conjuntamente pue-den dar lugar a una malabsorción incompleta. Esto parece ser relevante en pacientes con Síndrome de Intestino Irritable.



• La utilidad del test de aliento con H2 y CH4 en el diagnóstico de malabsorción de fructosa-sorbitol no está claramente establecida en la práctica clíni-ca habitual. No obstante, hay un grupo de pacientes con trastornos funcionales que son intolerantes a la fructosa-sorbitol en los que sería útil solicitar test de aliento e implementar medidas dietéticas.

• La dieta en la intolerancia hidrocarbonada debe ser individualizada y ajustarse a las necesidades reales de cada paciente, siendo el objetivo fundamental

mejorar la sintomatología con la menor restricción

dietética posible.

• La dieta debe reducir la carga total de carbohidra-

tos ricos en fructosa y/o sorbitol, evitar el exceso de

fructosa y/o su combinación con sorbitol, balancear

el consumo de fructosa con el de glucosa, evitar pro-

ductos de bollería industrial, chucherías, chicles..

etc, así como alimentos que muestren en el etique-

tado E-420.


SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO

MICROBIOTA DEL TRACTO

GASTROINTESTINAL

La microbiota está conformada por un complejo eco-

sistema polimicrobiano compuesto por virus, parásitos,

hongos y sobre todo bacterias, que viven en perfecta

simbiosis con el hombre. La flora intestinal ejerce efec-

tos reguladores positivos y negativos en el desarrollo y

función del intestino. Es más, podríamos considerar a

la flora intestinal como un órgano metabólico “escon-

dido” que aporta muchos beneficios aparentes para el

huésped (Tabla 12).

La microbiota es distinta en cada individuo y permane-

ce relativamente constante en su composición después

del destete y durante toda la edad adulta. Estudios rea-

lizados con gemelos indican que la individualidad de la

flora del ser humano puede deberse a control genético;

sin embargo, factores ambientales como la dieta y la hi-giene, parecen influir profundamente en la colonización intestinal temprana por las bacterias. Durante la edad adulta, variaciones en la alimentación inducen cambios en las enzimas y la actividad metabólica de las bacte-rias, en lugar de cambios en las poblaciones relativas de la flora.

La composición de la microbiota varía cuantitativa y cualitativamente a lo largo del intestino, de forma que el tipo de bacteria y su concentración sigue un patrón topográfico. Así, mientras en el tracto gastrointestinal alto (estómago, duodeno y yeyuno proximal) encontra-mos normalmente flora Gram positiva -Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Lactobacillus, y Cory-nebacterium- en el tracto gastrointestinal bajo (yeyu-no medio y distal, íleon y colon) hallamos coliformes y anaerobios.

El peristaltismo y la barrera de ácido gástrica son los principales mecanismos implicados en el manteni-miento de la homeostasis intestinal. Cuando la produc-ción de ácido gástrico está conservada, el tracto gas-trointestinal alto tiene una concentración de bacterias

Tabla 12: Actividades metabólicas de la microflora intestinal

Biotransformación de los ácidos biliares

Conversión de profármacos en metabolitos activos

Metabolismo del oxalato de la dieta

Degradación de los polisacáridos de origen vegetal

Producción de folato, biotina y vitamina K

Producción de ácidos grasos de cadena corta a partir de los nutrientes

Producción de señales reguladoras para la homeostasis inmunitaria y de la mucosa

Regulación del almacén de grasa



Gram positivas menor de 103 UFC/mL, puede albergar transitoriamente bacilos coliformes Gram-negativos en pacientes con motilidad normal a una concentración inferior a 103 UFC/mL y, carece de bacteroides anae-robios. El íleon distal es una zona de transición entre la escasa población bacteriana aerobia del tracto gastroin-testinal proximal y la densa población de anaerobios estrictos del colon; cultivos cuantitativos de íleon han demostrado una concentración de bacterias coliformes de 103 a 108 UFC/mL, con Enterococcus y Lactobacillus en mayor número que en yeyuno. La continencia de la válvula ileocecal resulta crucial para la regulación de la flora del intestino delgado (ID), ya que evita el reflujo de contenido colónico hacia el íleon. El ciego contiene una gran cantidad de bacterias coliformes, con una prepon-derancia de bacilos Gram negativos y anaerobios como Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Ruminococcus y Bifidobac-terium, a una concentración de 1011 a 1012 UFC/mL.

Cualquier desbalance (cualitativo y/o cuantitativo) de este complejo sistema microbiológico podría tener distintas consecuencias locales y/o sistémicas, inclu-yendo el desarrollo de sobrecrecimiento bacteriano intestinal.


INTESTINAL (SCBI)

Definición

El SCBI es una condición caracterizada por la presencia de una anormal población de bacterias en el ID proxi-mal (>105 UFC/mL). Algunos autores consideran que el hallazgo de bacterias colónicas en el aspirado yeyunal a una concentración ≥103 UFC/ mL debería también ser considerado como SCBI.

El significado clínico del SCBI de Gram-positivos en el ID proximal permanece sin aclarar. Sin embargo, el so-

brecrecimiento de bacilos coliformes Gram-negativos en el ID proximal es el resultado de una alteración en el aclaramiento o la anatomía gastrointestinal. En este caso la flora bacteriana del ID presenta características de flora colónica y orofaríngea: Streptococcus (71%), Escherichia coli (69%), Staphylococcus (25%), Micro-coccus (22%) y Klebsiella (20%). En el SCBI de bacterias coliformes se describe una clínica caracterizada por malabsorción, diarrea, perdida de peso y déficits nutri-cionales.

Sin duda el SCBI es una condición controvertida ya que su definición es exclusivamente cuantitativa cuando en realidad y como veremos a continuación, la detección de sobrecrecimiento va a depender entre otras cosas de la localización de las bacterias en el intestino y de la presencia de flora bacteriana no cultivable. Epidemiología

La prevalencia real del SCBI en la población general se desconoce, en parte porque los datos epidemiológicos relacionados con esta condición son limitados. De he-cho suele ser una condición infradiagnosticada al pro-vocar síntomas inespecificos que a menudo son atribui-dos a otros procesos de base que sufre el paciente y que además lo predisponen a ello. Es decir, lo que sí parece existir es una mayor prevalencia de SCBI en determi-nados sujetos con factores predisponentes. Es más, el SCBI es extremadamente frecuente cuando coexisten varios de estos factores y la recurrencia tras tratamien-to antibiótico frecuente si dichos factores no se solu-cionan. No obstante, el SCBI puede ocurrir aunque no exista un factor de predisposición específico.

En la literatura los datos de prevalencia del SCBI de-penden de la población estudiada y/o del método diag-nóstico empleado para detectar y definir esta condición (Tabla 13). Se ha demostrado SCBI en sujetos sanos en el 0-12,5%, 20-22% y 0-35% de las ocasiones, usando test de aliento con glucosa, test de aliento con lactulo-sa/lactitol y (14C) D-xilosa, respectivamente.


Etiopatogenia y factores predisponentes

Los mecanismos de defensa del huésped determinan

el número y el tipo de bacterias que se hallan en el ID.

Así, el ácido gástrico elimina y suprime el crecimiento

de la mayoría de los organismos que ingresan a través

de la orofaringe y las fuerzas propulsivas, en especial

la fase III del complejo motor migratorio, limitan la

capacidad de las bacterias para colonizar el ID. Otros

factores protectores implicados son la integridad de la

mucosa intestinal, su capa de moco, las secreciones

intestinal, biliar y pancreática, el efecto protector de la

flora comensal y la continencia de la válvula ileocecal.

Así, cualquier alteración de estos mecanismos anató-

micos y/o funcionales en el huésped puede modificar

la microbiota y dar lugar a una anormal presencia de

bacterias en los segmentos más proximales del ID.

El SCBI puede estar ocasionado, bien por fallo en la

barrera de ácido gástrico, por deterioro de la motilidad

Tabla 13: Prevalencia del SCBI en distintas poblaciones

Población Test diagnóstico SCBI

Niños con diarrea crónica y/o dolor abdominal

TAG 34%

Niños con fibrosis quística TAL 32%

Adultos con malabsorción Aspirado yeyunal 42%

Enfermedad. de Crohn TAL y metano23% (30% si cirugía previa; 18% en no operados)

Pancreatitis crónica TAL 92%

Enteritis por radiación D-xilosa-C14*39% (50% de esos tuvo cultivo nega-tivo)

Diarrea crónica y diabetes mellitus TAG 43%

EsclerodermiaTAL 62,5%

Distrofia miotónica Test espiratorio con ácidos biliares 10%

Gastrectomía total TAG86% en el grupo con Y de Roux 91% en el grupo con «pouch» yeyunal

EHNA TAL y D-xilosa-C14* 50%

Cirrosis hepática Aspirado yeyunal33% de los pacientes con hipertensión portal vs 0% sin ella

SII TAL 84%

Enfermedad celiaca con síntomas gastrointestinales persistentes

TAL66,7%

Ancianos sintomáticos Aspirado yeyunal 65%



intestinal, alteración de la anatomía o inmunodeficien-cia local y/o sistémica, o puede estar asociado con en-fermedades sistémicas (Tabla 14).

Fallo en la barrera gástrica de ácidoEn condiciones fisiológicas, el 99% de las bacterias mueren en el estómago tras cinco minutos de ex-posición ácida. Por el contrario, en ausencia de una adecuada secreción de ácido gástrico, los individuos usualmente albergan las mismas especies bacteria-nas en el estómago que en el ID proximal. Sin embar-

go, el sobrecrecimiento de bacterias Gram positivas en el tracto gastro intestinal alto, como consecuen-cia del fallo de la barrera gástrica de ácido, no pa-rece tener relevancia clínica si el peristaltismo está conservado, ya que las bacterias son rápidamente transportadas anterógradamente. Por consiguiente, es necesario que el fallo de la barrera gástrica de áci-do se acompañe de una alteración del peristaltismo intestinal para que se produzca un sobrecrecimiento de bacterias Gram positivas y coliformes en el tracto gastrointestinal alto.

Tabla 14: Causas y factores predisponentes del SCBI.

Fallo en la barrera acida gástrica - Gastritis atrófica (autoinmune, helicobacter pylori)- IBP- Edad avanzada con hipoclorhidria- Vagotomía- Gastrectomía subtotal o total- Bypass gástrico por obesidad

Fallo en el aclaramiento intestinal - Neuropatías viscerales y miopatías primarias- Enfermedades del tejido conectivo (esclerodermia, poli-

miositis, lupus)- Enteropatía rádica- Síndrome paraneoplásico- Amiloidosis primaria o secundaria- Distrofia muscular (miotónica, Duchenne, distrofias mus-

culares oculofaríngeas) - Medicación (opiáceos, ADT, anticolinérgicos) - Ganglionitis mientérica idiopática

Alteración del anatómica del ID - Diverticulosis duodenal y yeyunal- Fístulas, estenosis- Síndrome de asa ciega (Y de Roux, bypass gástrico, tras-

plante pancreático, otros)- Resección de la válvula ileocecal

Inmunodeficiencia local o sistémica - Inmunodeficiencia variable combinada- Hipogammaglobulinemia- Deficiencia celular T

Asociación con enfermedades - Enfermedad celiaca- EHNA- Cirrosis hepática- Pancreatitis crónica- SII- Rosácea- Fibrosis quística- Hipotiroidismo


Entre las causas implicadas en el fallo de esta barrera queremos destacar la senectud y el consumo de IBP (inhibidores de la bomba de protones).

• La población senescente puede ser particularmente susceptible al desarrollo de SCBI proximal, en es-pecial por la dismotilidad intestinal más que por la hipoclorhidria o la inmunodeficiencia. Por encima de los 80 años, el 80% de la población presenta una hipoclorhidria asintomática y en un 65% un SCBI de bacterias predominantemente Gram positivas en el cultivo del aspirado yeyunal. Por tanto, es importan-te que mantengamos un elevado nivel de sospecha, ya que el SCBI puede ser una importante causa de malabsorción oculta en esta población.

• Los IBP son potentes supresores de la secreción gástrica de ácido y están entre los fármacos más vendidos en el mundo debido a su eficacia y segu-ridad. Mediante test de aliento y cultivo del aspira-do yeyunal se ha demostrado la asociación entre el consumo crónico de IBP y el desarrollo de SCBI proximal.

El principal factor implicado en el SCBI inducido por los IBP es la profunda hipoclorhidria gástrica, cuyo efecto se mantiene en el duodeno proximal, se ate-núa en el duodeno distal y se pierde en el yeyuno proximal. Sin embargo, los IBP también provocan cambios en la microbiota humana a través de me-canismos independientes de pH, ya que se unen a H1/K1-ATPasas de bacterias comensales y hongos, inducen cambios hormonales (hipergastrinemia e hiperparatiroidismo), modifican el contenido lumi-nal e interferieren en la absorción de nutrientes y en la localización y cantidad de sustratos alimenticios bacterianos.

Los IBP causan sobrecrecimiento bacteriano gás-trico y este está relacionado con la presencia de Helicobacter pylori, ya que los individuos infectados experimentan una mayor supresión de ácido. Así,

mientras el ascenso del pH intragástrico inducido por IBP en pacientes Helicobacter pylori negativo es de dos unidades, en pacientes Helicobacter pylo-ri positivo es de cuatro, y el incremento concomi-tante en la concentración bacteriana gástrica es de 50 a 100 veces y de hasta 1000 veces, respectiva-mente. Por consiguiente, los pacientes infectados por Helicobacter pylori que consumen IBP están en riesgo de desarrollar sobrecrecimiento bacteriano gástrico.

Cuando la acidez gástrica disminuye y el pH es ma-yor de 4, se produce un incremento en la cantidad y variedad de la microbiota gástrica, predominan-do Lactobacillus y Streptococcus. De forma conco-mitante, en el ID se produce un incremento de la cantidad de bacterias y se puede alterar la compo-sición bacteriana de anaerobios. En un estudio con 450 pacientes consecutivos se encontró que el 50% de los consumidores de IBP eran positivos al test de aliento con glucosa, frente al 6% de los no consumi-dores. El organismo más común es Escherichia coli (37%), Enterococcus (32%), y Klebsiella pneumoniae (24%). En un reciente meta-análisis se demuestra que los consumidores de IBP tienen un riesgo tres veces mayor de presentar SCBI proximal que los no consumidores. Aunque estos pacientes con SCBI están frecuentemente asintomáticos pueden su-frir meteorismo y distensión abdominal por la fer-mentación bacteriana de azúcares, una deficiencia competitiva de hierro, B12 y/o malabsorción grasa por la desconjugación de ácidos biliares por parte de las bacterias. Por tanto, tanto clínicos como pacientes debería-mos ser juiciosos y considerar una reducción de la dosis de IBP siempre que sea posible, así como mantener un elevado índice de sospecha cuan-do los consumidores de IBP presenten síntomas o signos sugestivos de SCBI, en especial cuando asocien otros factores etiológicos. No obstante, se necesitan estudios que aclaren la fisiopatología del



SCBI asociado a la supresión acida y sobre todo que evalúen su impacto clínico.

Fallo del aclaramiento del intestino delgadoEl peristaltismo intestinal debe ser coordinado para que las bacterias sean barridas antes de colonizar el ID: las células intersticiales de cajal o “marcapasos” del tracto gastrointestinal controlan el desarrollo de las contracciones en fase III del complejo motor migra-torio (limpiadora intestinal) que ocurren cada 90-120 minutos durante el ayuno, para barrer y limpiar al in-testino de detritus y restos procedentes de la digestión. Por tanto, cualquier condición primaria o secundaria que altere el sistema neurológico entérico visceral o el muscular puede causar SCBI.

• Las neuropatías viscerales primarias y las miopa-tías son un grupo raro de desórdenes esporádicos o familiares que ocurren fundamentalmente en niños. Las neuropatías y miopatías viscerales ad-quiridas son condiciones sistémicas que afectan la motilidad del ID, como las enfermedades del tejido conectivo, la enteropatía por radiación, el síndrome paraneoplásico, amiloidosis y medicaciones como opiáceos y anticolinérgicos.

• La pseudoobstruccion intestinal crónica es una for-ma severa de neuropatía y miopatía visceral que se define por el desarrollo de síntomas obstructivos y la presencia de asas de delgado dilatadas sin obs-trucción anatómica.

• La esclerodermia es una enfermedad crónica del tejido conectivo que afecta al intestino en más del 80% de los casos. Las formas más severas de es-clerodermia intestinal pueden presentarse como una pseudoobstruccion intestinal y SCBI. La preva-lencia de SCBI en esta entidad es del 43 al 56%.

Un sobrecrecimiento de coliformes Gram negativos o bacterias anaerobias sin alteración anatómica, es in-

dicativo de un fallo significativo del peristaltismo que requiere aclarar la etiología de base.

Alteración anatómica del intestino delgadoAlteraciones anatómicas como divertículos gastroin-testinales de boca amplia, estenosis de ID tras cirugía, radiación o enfermedad de Crohn, pueden predisponer al SCBI por bacterias coliformes.

• La Cirugía del tracto gastrointestinal que crea un asa ciega (Billroth II, Y de Roux) predispone al de-sarrollo de SCBI porque reduce la exposición al ácido gástrico, provoca un aclaramiento inefectivo de bacterias así como la retención de alimentos y secreciones.

• La resección de la válvula ileocecal incrementa el riesgo de desarrollar SCBI por el reflujo de bacte-rias desde el colon al ID.

• Los pacientes que se someten a una colectomía subtotal o a una ileostomía por inercia colónica siempre tienen sobrecrecimiento bacteriano ileal, pero algunos pacientes pueden desarrollar tam-bién SCBI del ID proximal en el contexto de una motilidad alterada.

Inmunodeficiencia local y/o sistémicaEn general, cualquier enfermedad asociada con un anormal desarrollo de anticuerpos o de respuesta ce-lular T puede incrementar el riesgo de SCBI. Por ejem-plo, el 41% de los niños con deficiencia IgA, hipogam-maglobulinemia y deficiencia T, presentan un SCBI de Gram positivos cuando se cultiva el aspirado yeyunal.

Asociación con determinadas enfermedades• Enfermedad celiaca

En la enfermedad celiaca puede aparecer SCBI en el 9-55% de las ocasiones, si bien esta frecuencia puede ser hasta del 67% cuando el paciente pre-senta síntomas gastrointestinales persistentes a pesar de la supresión del gluten de la dieta. La


erradicación del SCBI conduce a la desaparición de los síntomas gastrointestinales.

• Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)Los pacientes obesos con EHNA asocian SCBI en el 50% de las ocasiones. De hecho, la presencia de SCBI en esta población se correlaciona con la seve-ridad de la esteatosis.

En los pacientes con EHNA y SCBI puede produ-cirse un incremento de la producción endógena de etanol que, junto a otros productos bacterianos ta-les como los lipopolisacáridos, podrían estimular excesivamente la producción de TNF-α, activar en el hígado la secreción de IKK-ß y generar resisten-cia a la insulina. Se ha visto que el tratamiento de estos pacientes con ciprofloxacino no solo supri-me el SCBI sino que incrementa la insulina sérica y decrece la producción endógena de etanol. Por consiguiente, de ahí se deduce que los cambios in-ducidos por el ciprofloxacino en la insulina y en la producción endógena de etanol sean debidos a la actividad bacteriana en el ID.

• Cirrosis hepáticaLa hipertensión portal en el hígado cirrótico mo-difica sustancialmente el entorno intraluminal del intestino. La cirrosis hepática es un factor de ries-go independiente para el desarrollo de SCBI. El 50-60% de los pacientes cirróticos presentan SCBI, ya que en la hepatopatía avanzada (Child-Pugh C) se produce un marcado enlentecimiento del tránsito intestinal, una disminución de la secreción de bi-lis y un deterioro de la inmunidad local. El SCBI en los pacientes cirróticos está relacionado con la endotoxemia sistémica y en modelos animales pre-dispone a la translocación bacteriana. El SCBI es un factor de riesgo para el desarrollo de PBE, sin embargo el rol en la etiopatogenia no ha sido aún aclarado. La descontaminación intestinal con anti-bióticos no absorbibles como la rifaximina, reduce el sobrecrecimiento bacteriano, la endotoxemia y

la severidad de la enfermedad hepática.

• Pancreatitis crónicaLa prevalencia de SCBI en la pancreatitis crónica es mayor que en la población general y su patogenia es multifactorial e independiente de la etiología de la pancreatitis. Entre los factores destacan, el estasis del ID como resultado del tapón ileal de grasas no absorbidas que pasan a través del íleon, la neuro-patía autonómica diabética asociada, la ingesta de opiáceos y AINES, la reducción de la defensa intesti-nal debido al fallo en la conversión de prodefensina a defensina por la tripsina, y el consumo de alcohol.

La frecuencia publicada de SCBI en la pancreatitis crónica aporta cifras que varían ampliamente en función del método diagnóstico empleado. Así, la frecuencia de SCBI en pacientes con pancreatitis crónica es intermedia (30-40%) cuando se utiliza el test de aliento con glucosa, del 67% con cultivo del aspirado yeyunal y del 90% con el test de aliento con lactulosa.

En la práctica clínica se recomienda descartar SCBI en aquellos pacientes con pancreatitis crónica e in-suficiencia pancreática exocrina con respuesta su-bóptima al tratamiento con enzimas pancreáticas.

• Síndrome de intestino irritable (SII). Diversos estudios han sugerido que los pacientes con SII tienen una mayor probabilidad de tener SCBI, determinada mediante pruebas de aliento de hidró-geno espirado. La prevalencia de SCBI en pacientes con SII es muy variable y se debe a la diversa me-todología empleada en los estudios: 28-84% con la prueba de aliento con lactulosa, 2-31% con la prueba de aliento con glucosa y 2-6% mediante cultivo de aspirado duodenal.

Al parecer la composición de la microbiota en pa-cientes con SII es diferente a la de sujetos norma-les (disbiosis). Las evidencias sugieren que estas



diferencias en la composición de la microbiota en sujetos con SII se relacionan con alteraciones en la sensibilidad visceral y función motora del tracto gastrointestinal. Aplicando test de aliento con lactulosa, Pimentel y col. encontraron que el 84% de sus pacientes con SII presentaban SCBI. La normalización del test de aliento tras tratamiento con neomicina condujo a una mejoría significativa del SII. Además, la ex-creción de metano en el test espiratorio se asoció notoriamente con el subgrupo de SII con predomino de constipación. El mismo grupo encontró que sus pacientes con SII tenían una disminución en el nú-mero y duración de la fase III del complejo motor migratorio comparado con sujetos controles.

En pacientes con SII-no estreñimiento la rifaximi-na es superior a placebo ya que mejora el dolor, el malestar abdominal, así como la consistencia de las evacuaciones sueltas/líquidas durante el tra-tamiento y hasta 10 semanas postratamiento. El tratamiento con rifaximina (400 mg/8 horas, 7 días) puede negativizar el test de aliento con lactulosa en aproximadamente la mitad de los pacientes con SII, lo cual se asocia con una reducción en la severidad de los síntomas del SII. En los pacientes que re-quieren retratamiento con rifaximina, la efectividad parece ser similar a la presentada con el primer tratamiento; sin embargo, se requieren más estu-dios para determinar la efectividad del retratamien-to y el intervalo óptimo para realizarlo. Además, son necesarios estudios que evalúen la efectividad y la seguridad de la rifaximina a largo plazo en SII.

• RosáceaLos pacientes con rosácea tienen una prevalencia de SCBI significativamente superior a los controles, y la remisión de las lesiones cutáneas tras el tra-tamiento del SCBI apoya a que éste sea la causa. En un estudio, la rifaximina indujo una regresión completa de las lesiones cutáneas en el 78% de los

pacientes y una tasa de remisión del 96% hasta de 9 meses, a diferencia de la tendencia a la recurrencia con el tratamiento convencional.

Al parecer, la causa de la rosácea en el 50% de los pacientes es el SCBI, en especial cuando las lesio-nes son pápulo-pustulosas. Además de la rosácea se han descrito otras enfermedades extraintestina-les que podrían estar asociadas con el SCBI, como la fibromialgia o la EHNA, si bien se desconoce el mecanismo etiopatogénico. La hipersensibilidad de la fibromialgia ha sido relacionada con una elevada endotoxemia o translocación bacteriana, que tam-bién se ha descrito en el daño hepático de la EHNA, donde hay un incremento de la endotoxemia y del TNF. En la rosácea puede ocurrir que el aumento de la permeabilidad intestinal cause SCBI, favorezca la translocación en la sangre de productos bacteria-nos y citocinas proinflamatorias, como el TNF que puede ser también el responsable de la inflamación cutánea. Los antibióticos sistémicos como metro-nidazol y tetraciclinas mejoran los síntomas de la rosácea pero no inducen su remisión. Por el con-trario, la Rifaximina es un antibiótico no absorbible útil en el tratamiento del SCBI y en la remisión de la rosácea, por lo que su actividad en la enfermedad cutánea debería ser atribuida al control del SCBI. Por tanto, la rifaximina solo parece ser útil en aque-llos casos de rosácea asociada a SCBI.

• Fibrosis quística La prevalencia de SCBI en pacientes con fibrosis quística es del 56%. Se ha demostrado en mode-los animales que la disfunción gastrointestinal del CFTR da lugar a una serie de alteraciones inte-rrelacionadas entre sí: acúmulo de moco, dismo-tilidad, inflamación con alteración de la respuesta inmune innata y SCBI.

• Hipotiroidismo La actividad tiroidea también influencia la motilidad intestinal a través de mecanismos neurológicos y


musculares, ocasionando un tiempo de tránsito orocecal más lento.

Clínica

El sobrecrecimiento bacteriano se ha considerado clá-sicamente como un síndrome malabsortivo caracteri-zado por la combinación de anemia megaloblástica y esteatorrea. Sin embargo, los síntomas pueden variar ampliamente en función del tramo intestinal afecto, las condiciones predisponentes del huésped y/o el tipo de bacteria implicada.

En general, cuando el SCBI está asociado a condicio-nes que modifican el aclaramiento intestinal por al-teración de la motilidad y/o de la anatomía, el cuadro clínico es más severo. De hecho, este tipo de SCBI es distal (yeyuno e ileon, ocasionalmente duodeno y es-tómago) y las bacterias implicadas son coliformes, aunque las formas más graves pueden albergar anae-robios estrictos. Por el contrario, cuando se debe a un fallo en la secreción ácida gástrica, el sobrecrecimien-to es proximal (estómago, duodeno y yeyuno proximal), las bacterias son Gram positivas procedentes del trac-to orofaríngeo y la repercusión clínica poco relevante.Los síntomas derivados del SCBI van a depender de diversos factores que incluyen el metabolismo bac-teriano, la injuria de la mucosa, los efectos sobre la motilidad postprandial y la disminución de la ingesta por miedo a los síntomas. Estos síntomas son inespe-cíficos, pero la combinación de diarrea, esteatorrea, plenitud postprandial, meteorismo, flatulencia, dolor abdominal y déficit de vitaminas puede ser considera-da como sugestiva de SCBI. En contraste, cuando estos síntomas se presentan en pacientes diagnosticados de otras enfermedades (enfermedad celiaca, Crohn, etc.) suelen causar confusión o bien, el SCBI puede ser difí-cil de diagnosticar si predominan los síntomas asocia-dos al trastorno predisponente.

El deterioro de la absorción de nutrientes puede atri-buirse a los efectos intraluminales ejercidos por la flora

bacteriana, combinado con la injuria de la mucosa de-bida al daño del enterocito por adherencia de las bacte-rias, producción de enterotoxinas, déficit de cobalamina y la producciónn de ácidos biliares deconjugados como el litocólico. El estudio histológico del ID suele ser nor-mal, si bien en algunos pacientes el sobrecrecimiento bacteriano ocasiona un daño mucoso inespecífico con disminución de la altura de las vellosidades y profundi-dad de las criptas, aumento de los linfocitos intraepite-liales, y áreas focales de ulceraciones y erosiones que se normalizan tras tratamiento antibiótico.

Las bacterias intestinales desconjugan las sales biliares, las cuales pasan a absorberse en yeyuno en vez de en íleon y alteran la circulación enterohepática, ocasionan-do mala digestión de grasa y de vitaminas liposolubles.

La malabsorción de carbohidratos se produce por la degradación bacteriana intraluminal y por la pérdida de la actividad de las disacaridasas en el borde en ce-pillo, ya que las proteasas contenidas en la flora anae-robia remueven los componentes de la superficie de la membrana intestinal. Los carbohidratos no absorbidos son metabolizados por la flora colónica con la conse-cuente producción de agua, ácidos grasos de cadena corta y gases (CO2, H2 y CH4), provocando distensión abdominal, meteorismo, dolor abdominal tipo cólico, irritación de la pared colónica junto a acidificación de la luz intestinal y de las heces, y finalmente diarrea acuo-sa. Los pacientes con SCBI a menudo refieren disten-sión abdominal con incremento del perímetro abdomi-nal a medida que avanza el día, y muchos de ellos han sido diagnosticados previamente de SII de predominio diarrea, de intolerancia a la lactosa o fructosa. La malabsorción de proteínas es multifactorial y resulta de la utilización intraluminal de proteínas de la dieta por las bacterias, deterioro de la absorción, y desarrollo de enteropatía perdedora de proteínas.

El paciente con SCBI puede permanecer asintomático o en los casos más graves presentar signos de ma-



labsorción con pérdida de peso, esteatorrea y malnu-trición con déficit de vitaminas liposolubles (D, E y A), lesión hepática, rosácea, artralgias, anemia, tetania por hipocalcemia inducida por deficiencia de vitami-na D, enfermedad metabólica ósea y polineuropatía por deficiencia de vitamina B12. La anemia asociada al SCBI es generalmente macrocítica y se debe a que las bacterias anaerobias consumen vitamina B12 den-tro de la luz intestinal antes de que se absorba a tra-vés de la mucosa y exacerban su deficiencia al usar la B12 para producir cobalaminas inactivas que compiten con la B12 dietética por las zonas de unión en el íleon. También se puede producir una anemia microcítica se-cundaria a sangrado por úlceras y erosiones. Los nive-les de folato y vitamina K son generalmente normales o están elevados al ser producidos por las bacterias luminales.

Diagnóstico

En general, el SCBI esta infradiagnosticado en la prác-tica clínica ya que suele pasar desapercibido en pa-cientes sin factores predisponentes y/o con síntomas inespecíficos. En aquellos con síntomas compatibles, y en especial si asocian factores predisponentes, debe-ríamos considerar el diagnóstico de SCBI. No obstante, el diagnóstico del SCBI es un tema controvertido, ya que en realidad, los tests disponibles en la actualidad para el diagnóstico de esta entidad no han sido validados adecuadamente.

En la Tabla 15 se recogen los principales métodos diagnósticos descritos para el diagnóstico del SCBI; el test de aliento con ácido biliares, la cromatografía de gas-líquido o el test de aliento con D-xilosa-C14, no se usan en la actualidad. El cultivo del aspirado yeyunal está considerado como la prueba de referencia en el diagnóstico del SCBI y el test de aliento es el método indirecto mas utilizado en la práctica clínica habitual.

El SCBI es a menudo recurrente tras el uso de anti-bióticos, si los factores predisponentes no pueden ser

eliminados. Por esa razón es importante monitorizar clínicamente al paciente y, si los síntomas sugestivos de SCBI recidivan, volver a solicitar un test que confir-me el diagnóstico.

En la actualidad se ha despertado el interés por el SCBI al haberse demostrado que diversas enfermedades, como por ejemplo la EHNA, la enfermedad celiaca o el SII, pueden asociarse a esta entidad. Sin embargo, la definición de SCBI mediante cultivo del aspirado yeyu-nal sigue exigiendo la demostración de más de 105 UFC/mL, cuando este recuento bacteriano fue establecido en realidad para definir el SCBI en “asas ciegas”. Es decir, el SCBI puede ser un epifenómeno de otro pro-blema intestinal y por tanto, es posible que no haya un paciente y/o un test estándar. Por tanto, sería necesario contar con una definición de SCBI que se adaptara a estas otras condiciones gastrointestinales, en las que si bien puede haber una mayor cantidad de bacterias en ID que en controles, el recuento no va a superar los 105 UFC/mL.

Por tanto, en la actualidad nuestra capacidad para diagnosticar el SCBI es muy limitada.

Cultivo bacteriano cuantitativo del aspirado yeyunalEl aspirado yeyunal para el cultivo cuantitativo de bacterias aerobias y anaerobias se ha considera-do tradicionalmente como el test de elección para el diagnóstico de SCBI. Sin embargo, la metodolo-gía aplicada en los estudios publicados para validar este test varía ampliamente en la forma de tomar la muestra, localización para la toma de muestras, cantidad de aspirado, transporte, técnicas de cultivo e interpretación de los resultados. Además, hay muy pocos estudios que hayan validado los resultados en un grupo control.

En general, se recomienda que el aspirado yeyunal se lleve a cabo en el yeyuno proximal con un catéter estéril guiado por enteroscopia; la demostración en el cultivo de más de 105 UFC/mL de bacilos coliformes Gram ne-


gativos o anaerobios estrictos es diagnóstica de SCBI,

con una sensibilidad y especificidad cercana al 100%.

El cultivo del aspirado yeyunal es un test invasivo, cos-

toso y con importantes limitaciones técnicas:

• No es un test válido para el diagnóstico del SCBI

distal.

• El sobrecrecimiento bacteriano puede afectar al in-

testino de forma parcheada y conducir a falsos ne-

gativos.

• Las muestras pueden contaminarse con bacterias

orofaríngeas.

• Una proporción desconocida de bacterias no son

cultivables por los métodos disponibles en la ac-

tualidad y por tanto, el cultivo puede infraestimar la

población bacteriana en el aspirado.

• Las muestras requieren ser procesadas en el labo-

ratorio de forma inmediata.

• El cultivo de los organismos anaeróbicos requiere

una compleja técnica microbiológica.

• Es decir, el cultivo del aspirado yeyunal es un mé-todo diagnóstico poco reproducible que puede iden-tificar solo una pequeña proporción de organismos que residen en el aspirado yeyunal. Además, desco-nocemos si las bacterias identificadas en el cultivo son realmente las responsables de la enfermedad del paciente, o son el efecto de una alteración sub-yacente que causa la enfermedad del paciente.

Técnicas independientes de cultivoLas bacterias que residen en el colon pueden ser iden-tificadas y cuantificadas a través del análisis de sus genomas.

La aparición de las denominadas técnicas de secuen-ciación de alto rendimiento ha supuesto un punto de inflexión en la forma de entender la colonización bac-teriana del intestino humano. Antes de la llegada de las citadas técnicas de secuenciación, el estudio de la diversidad bacteriana mediante el cultivo nos aportaba una visión sesgada de la composición bacteriana de la flora fecal, debido al desconocimiento de los requeri-mientos nutricionales de determinados subgrupos de bacterias y por consiguiente la dificultad de cultivarlos en medios habituales. La ventaja de las técnicas de se-cuenciación de alto rendimiento es su independencia

Tabla 15: Test diagnósticos de SCBI

Test Sensibilidad (%) Especificidad (%)

Cultivo de aspirado yeyunal 100 100

Cultivo de biopsia de ID 90.3 100

D-xilosa-C14* 14.3-95 100

TAG 6-93 78-100

TAL 6-68 44-70

Cromatografía gas-líquida de líquido yeyunal

56 100

Test espirado de ácido biliares 33-70 60-76



del cultivo en medios biológicos, permitiendo una vi-sión global a través del análisis del material genéti-co presente en el medio que se quiera estudiar. Esta visión más amplia permite una descripción detallada de los diferentes miembros que forman la comunidad bacteriana y de su abundancia relativa. Esta forma de abordaje ha llevado a acuñar el término metagenómi-ca, definido como el estudio del material genético de las muestras recuperadas directamente de un deter-minado nicho ecológico, y por tanto obviando la nece-sidad de aislamiento y cultivo individual de los distintos miembros. El metagenoma se describe como la colec-ción de todo el material genético que constituye una comunidad ecológica. La aproximación más común consiste en la extracción del ADN de una muestra bio-lógica, seguido de la amplificación y secuenciación de los genes que codifican para la subunidad 16S del ARN ribosomal. El gen 16S es común para todas las bacte-rias pero contiene regiones constantes y variables en la secuencia de nucleótidos que nos permiten la ca-racterización taxonómica precisa de las bacterias que componen una comunidad.

Existe un abordaje todavía más integral, que consiste en la secuenciación génica de todo el ADN presente en una muestra. El abaratamiento del coste de las técni-cas de secuenciación junto con el desarrollo de la ge-nómica computacional ha hecho posible el análisis de mezclas complejas de ADN. De la información gene-rada se puede inferir no solo información taxonómica, sino propiedades funcionales y metabólicas presentes en una comunidad bacteriana.

Durante los últimos años dos grandes proyectos a gran escala y dotados de elevados recursos económicos lle-van a cabo la tarea de descifrar la estructura y fun-cionalidad de la flora intestinal humana así como su relación con estados de enfermedad. Por una lado, el Proyecto MetaHIT financiado por la Unión Europea, y, en Segundo lugar, el Human Microbiome Project, sub-vencionados por el National Institute of Health de los Estados Unidos.

Los avances en los métodos basados en la secuen-ciación de DNA han ampliado dramáticamente nues-tra capacidad de estudiar la basta biodiversidad en la comunidad microbiana. Las bacterias residentes en el colon pueden ser identificadas y cuantificadas me-diante técnicas de secuenciación de alto rendimiento y biochips de RNA mediante la amplificación directa de ácido nucleicos extraídos de las muestras de heces.

Test de aliento con hidrógeno (H2) y metano (CH4)El test de aliento es el método diagnóstico más utiliza-do en la práctica clínica en el diagnóstico del SCBI, al tratarse de un test no invasivo, barato, simple y seguro. La reproducibilidad del aspirado y cultivo del contenido yeyunal se ha descrito tan baja como 38%, en compa-ración con el 92% para el test de aliento.

Está basado en la capacidad que tienen las bacterias de metabolizar la glucosa o la lactulosa ingerida en CO2, H2 y/o metano y su cuantificación posterior en el aliento. Además, a diferencia del cultivo del aspirado yeyunal, el test de aliento puede detectar SCBI distal.

La medición de metano, mejora la sensibilidad del test aliento, pero no hay consenso en relación a las cifras que deben ser consideradas como patológicas (la mayo-ría de los centros utilizan los mismos valores que para el H2) ni en el rol que desempeña en la patogenia del SCBI.

El principal inconveniente de los test de aliento para el diagnóstico del SCBI es la falta de estandarización de la técnica, por lo que la metodología y la interpre-tación de los resultados pueden variar entre centros. En la conferencia de consenso de Roma se recomienda como hacer la preparación del paciente y como llevar a cabo el test de aliento con H2 y metano.

A continuación vamos a describir el test de aliento con lactulosa/lactitol y con glucosa.

• Test de aliento con Lactulosa/Lactitol (TAL)La lactulosa/lactitol es un disacárido sintético no


reabsorbible constituido por fructosa y galactosa, que es usado clínicamente como un laxante osmó-tico. Algunos centros recomiendan la realización de este test con lactitol, ya que la lactulosa contiene trazas de lactosa que puede incrementar el H2 y el CH4 en el aliento cuando el paciente presenta ma-labsorción a la misma. La lactulosa/lactitol pasa in-tacta por el ID hasta ciego, donde es metabolizada por bacterias colónicas a ácidos grasos de cadena corta y gases, incluido H2 y/o metano, los cuales son absorbidos y eliminados en el aliento. El TAL fue desarrollado inicialmente para evaluar el tiem-po de tránsito orocecal y fue aplicado por primera vez en el diagnóstico del SCBI en 1979.

El protocolo de estudio para el TAL se describe en la Tabla 16 y un ejemplo de estudio en la Tabla 17.

La lactulosa/lactitol puede exponerse en todo el ID y por ello teóricamente debería ser considerado un sustrato más adecuado en el diagnóstico del SCBI que la glucosa, la cual es absorbida ávidamente en

el ID proximal. En individuos sanos la lactulosa/lac-titol ingerida no se absorbe hasta alcanzar el colon donde es metabolizada por las bacterias colónicas, identificándose por un pico tardío tras 90 minutos en el test de aliento. En los pacientes con SCBI se constata una elevación precoz de H2 en los primeros 90 minutos, que representa el metabolismo bacte-riano de la lactulosa/lactitol en el intestino delga-do, seguido por otro pico tardío cuando la lactulosa/lactitol alcanza el colon. Desafortunadamente, este doble pico de H2 y CH4, es más una excepción que una regla, ya que es mucho más frecuente que se demuestre un único pico.

Se han definido distintos criterios para definir la po-sitividad del TAL:

• Una concentración de H2 basal mayor de 20 ppm

• Un doble pico de H2 en el aire espirado 10 ppm sobre la basal con un descenso de 5 ppm desde el segundo pico

Tabla 16: Protocolo para el diagnóstico de SCBI mediante TAL con H2 y CH4.

SUSTRATO0,5 g de lactulosa/lactitol por cada kilogramo de peso corporal del paciente (hasta un máximo de 10 g) disueltos en 250 mL de agua, administrados por vía oral.

DURACIÓN El tiempo total de la prueba es de casi 3 horas.

MATERIALES



PROCEDIMIENTO






Tabla 17: Ejemplo de TAL

Normal El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado no existe. Por lo tanto, al final del tiempo del tránsito orocecal la lactulosa/lactitol llega al intestino grueso, donde es fermentada para formar H2 y/o CH4. El H2 y/o CH4 es absorbido a través de la pared intestinal, disuelto en el torrente sanguíneo y finalmente liberado en el aire espirado.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

504540353025201510

50

0 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

504540353025201510

50

0 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)



Patológico Se observa una curva con 2 máximos ya que la fermentación y producción de H2 y/o CH4 comienza desde el intestino delgado debido a la presencia de un sobrecrecimiento bacteriano. Si el contenido de H2 en el aliento se incrementa en más de 20 ppm o si el contenido de CH4 se incre-menta en más de 12 ppm, con respecto al valor basal o al valor más bajo de la gráfica, en los primeros 90 minutos, se considera que puede haber un sobrecrecimiento bacteriano.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)




Patológico Para la valoración del tiempo de tránsito intestinal con lactulosa/lactitol se toman muestras en el aliento cada 40 minutos durante 4 horas. Si el contenido de H2 en el aliento se incrementa en más de 75 ppm o si el contenido de CH4 se incrementa en más de 45 ppm, con respecto al valor basal o al valor más bajo de la gráfica, en la prueba que dura 280 minutos, se considera que puede haber un retraso en el tiempo de tránsito intestinal.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 40 80 120 160 200 240 280

H2 (ppm) CH4 (ppm)


Con

cent

raci

ón (p

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Tiempo (min)

100908070605040302010

00 40 80 120 160 200 240 280

H2 (ppm) CH4 (ppm)


• Dos picos consecutivos de H2 de 10 ppm sobre la basal que es diferente del pico colónico definido cuando es 20 ppm sobre la basal

• Un pico precoz mayor de 20 ppm en relación al basal a los 90

• Un incremento sostenido mayor de 10 ppm so-bre los niveles basales

• Un incremento del CH4 > de 5 o >10 ppm sobre la basal.

En la actualidad el parámetro más usado es la pre-sencia de un “doble pico”, el primero debido a la actividad bacteriana en el ID y el segundo cuando la lactulosa/lactitol alcanza el colon. Sin embargo es difícil diferenciar entre un pico precoz de H2 y/o CH4 causado por el SCBI y un tránsito rápido, que por otra parte es frecuente en pacientes con dia-rrea o puede deberse a la propia lactulosa que es un agente osmótico. Así, en algunos centros la no estandarización de los criterios y la baja precisión diagnostica ha desestimado su uso. No obstante, hay autores que sugieren que la medida del metano puede incrementar la precisión diagnóstica de este test al detectar al subgrupo de metano productores.

• Test de aliento con glucosa (TAG)La glucosa es rápidamente absorbida en el ID y usualmente no alcanza el colon, por lo que es un sustrato que detecta SCBI proximal. Una elevación de H2 tras su consumo significa que la glucosa ha sido fermentada por las bacterias antes de poder ser absorbida. El TAG fue introducido en 1976 para la valoración del SCBI.

El protocolo de estudio para el TAG se describe en la Tabla 18 y un ejemplo práctico en la Tabla 19.

El diagnóstico de SCBI mediante TAG se establece cuando la concentración de H2 en el aire espirado

es ≥15 ppm o la de CH4 >10 ppm, en relación al valor basal o al más bajo de la gráfica a los 120 mi-nutos (único pico) Generalmente, se recomienda un incremento de H2/CH4 en al menos dos determina-ciones consecutivas.

La precisión del TAG es muy variable, con una sen-sibilidad del 20% al 93% y una especificidad del 30 al 86%. Ya que la glucosa es completamente absor-bida en el ID y no alcanza por tanto el yeyuno distal ni el íleon, no puede diagnosticar el SCBI distal.

• Comparación entre el TAL y el TAGEn un documento de consenso de expertos donde se evaluaron 11 ensayos clínicos cruzados que com-paraban el test de aliento con el cultivo del aspirado yeyunal, la sensibilidad y especificidad media era de 62.5% y 81.8% para el TAG vs. 52.5% y 85.7% para el TAL, respectivamente. Así, el VPP y el VPN eran del 80% y 65.5% para el TAG vs 61.5% y 53.6% para el TAL, respectivamente, considerando una precisión diag-nóstica del 71.1 para el TAG y de un 55.1 para el TAL.

Según estos resultados, el TAG es el test de aliento más preciso para el diagnóstico de SCBI. No obs-tante, teniendo en cuenta que la glucosa no alcanza el yeyuno distal y/o el íleon, un resultado positivo es diagnóstico de SCBI proximal; sin embargo, un resultado negativo no excluye el SCBI distal. Des-de un punto de vista práctico, esto significa que el TAG es un test que favorece la especificidad sobre la sensibilidad. Por otra parte, la lactulosa/lactitol no se puede absorber y en teoría debería ser capaz de detectar fermentación bacteriana en cualquier lugar del ID, pero desafortunadamente en ausencia de SCBI la lactulosa/lactitol alcanza el colon donde

s e VPP VPNPrecisión

diagnóstica

TAG 62,5 81,8 80 65,5 71,1

TAL 52,5 85,7 61,5 53,6 55,1



Tabla 18: Protocolo para el diagnóstico de SCBI mediante TAG con H2 y CH4.

SUSTRATO1 g de glucosa por cada kilogramo de peso corporal del paciente (hasta un máximo de 100 g) disueltos en 250 mL de agua (hasta un máximo de 400 mL), administrados por vía oral.


MATERIALES



PROCEDIMIENTO




Tabla 19: Ejemplo de TAG

Normal La glucosa se absorbe rápida y completamente en el intestino delgado y, por lo tanto, no llega al intestino grueso y no se produce un incremento significativo de la concentración de H2 y/o CH 4.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)


será fermentada por las bacterias residentes. Por consiguiente, desde un punto de vista práctico, el TAL favorece la sensibilidad más que la especifici-dad. Así, cuando utilizamos el TAL debemos asumir un elevado rango de falsos positivos y los conse-cuentes tratamientos innecesarios de SCBI, mien-tras que si se usa TAG aceptamos la posibilidad de un mayor rango de falsos negativos, que por tanto no serían tratados de SCBI.

Recomendaciones prácticas• En la actualidad ante un posible caso de SCBI se

aconseja confirmar el diagnóstico antes de iniciar tratamiento antibiótico.

• Teniendo en cuenta los datos disponibles, se reco-

mienda TAG y medir metano con H2 para mejorar la sensibilidad. La lactulosa/lactitol también la po-

dríamos usar como sustrato, pero deberíamos es-tar alertados acerca de sus implicaciones prácticas.

• Si no disponemos de test de aliento, el cultivo cuan-titativo del aspirado yeyunal sería recomendable.

• Si este tampoco fuera posible se debería adminis-trar una tanda de antibióticos empíricos.

• No obstante, dadas las limitaciones de los test ac-tuales en el diagnóstico del SCBI, se podría aceptar la administración de tratamiento empírico, en es-pecial cuando haya factores predisponentes claros.

• No obstante, siempre es mejor contar con una prueba diagnóstica precisa, para la tranquilidad del paciente y del médico, ya que en muchos casos se tienen que usar tandas repetidas de antibióticos.


Patológico Gráfica 1: el sustrato no se absorbe al existir sobrecrecimiento bacteriano y se produce una compe-tencia entre la absorción y la fermentación bacteriana con su consecuente producción de H2 y/o CH4.


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

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00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Si la concentración de H2 se incrementa en más de 15ppm o la de CH4 se incrementa en más de 10 ppm respecto al valor basal o al más bajo de la gráfica, se considera que existe sobrecrecimiento bacteriano y/o malabsorción de glucosa.



Tratamiento y manejo del SCBI

El tratamiento del SCBI es un reto para el clínico, ya que la mayor parte de los datos publicados en relación al manejo del SCBI no son concluyentes.

Los objetivos del tratamiento son los siguientes:

1. Identificar y eliminar los factores predisponentes (tabla 20). Claramente, el primer objetivo del tratamiento del SCBI debería ser la corrección de la enfermedad asociada. Sin embargo, esto no siempre es posible, ya que algunas condiciones no son reversibles y su manejo se va a basar fundamentalmente en el uso de antibióticos.

En pacientes con SCBI asociado a bacterias colifor-mes, se deberían buscar activamente causas que provoquen una alteración anatómica y/o de la mo-tilidad intestinal.

Para ello deberíamos realizar un estudio de imagen encaminado a buscar defectos anatómicos, como di-latación de asas, fístulas, divertículos, etc., para poste-riormente corregirlos si fuera posible mediante cirugía.

Cuando el SCBI es secundario a estasis intestinal por defectos de la motilidad, la administración de procinéticos como eritromicina, metoclopramida o domperidona, puede ser útil.

En los pacientes que consumen opiáceos se debe-ría reducir la dosis o interrumpir el tratamiento si fuera posible. Deberíamos revisar también el trata-miento con IBP.

El octeotride estimula la actividad de la fase III del complejo motor migratorio y puede usarse a bajas dosis (50 µg/día) en pacientes con esclerodermia o bien en aquellos pacientes que no respondan a los antibióticos, no los toleren y/o hayan desarrollado complicaciones.

Hay que considerar que la recuperación comple-ta de aquellos pacientes que han perdido el filtro gástrico o la válvula ileocecal tras cirugía va a ser imposible, por lo que el SCBI va a ser siempre un problema clínico más o menos representativo.

También es posible que algunos pacientes puedan tener múltiples causas de SCBI y el manejo sea complejo.

No obstante, no siempre es fácil discriminar si la malabsorción se debe o no a SCBI secundario a la condición predisponente, ya que en ocasiones hay causas que ocasionan malabsorción sin que exista necesariamente SCBI, como la gastrectomía, la fis-tula ileocólica y el intestino corto.

2. Corregir los déficits nutricionalesEl soporte nutricional es un importante componente del manejo del SCBI ya que se deben reponer ca-lorías, vitaminas, minerales y oligoelementos. Es más, en ocasiones el soporte nutricional puede ser necesario durante un periodo prolongado de tiempo al no repararse el daño de la mucosa hasta no lo-grar la completa erradicación del SCBI.

La necesidad nutricional viene definida tanto por la condición predisponente como por el síndrome de malabsorción. Por tanto, habrá que considerar que si los factores predisponentes no se corrigen,

Tabla 20: Factores predisponentes de SCBI

Defectos anatómicos Defectos funcionales

- Asas ciegas- Estenosis- Fistulas- Divertículos- Gastrectomía- Resección ileocólica

- Alteración de la motilidad - Envejecimiento- Hipoclorhidria- Alteración de la inmunidad


los déficits nutricionales reaparecerán. La adminis-tración de enzimas pancreáticas en pacientes con esteatorrea puede mejorar la absorción de grasas, proteínas y almidones.

3. Implementar modificaciones en la dietaLa distensión abdominal puede ser reducida evi-tando las bebidas carbonatadas, chicles y usando pajitas con las bebidas. Deberá recomendarse una dieta libre de lactosa mientras el daño de la muco-sa persista. Conviene eliminar de la dieta los azú-cares no reabsorbibles como el sorbitol, la sacarina y el aspartamo. Una dieta pobre en carbohidratos de cadena corta pobremente absorbibles en el ID (FODMAPs) que son osmóticamente activos y fer-mentables por las bacterias del ID, podría ayudar ya que son una fuente de nutrientes para las bacterias del ID y colon, dando lugar a un exceso de fermen-tación y de producción de gas. Esta dieta se ha indi-cado a pacientes con SII con cierta efectividad, pero se desconoce si estas recomendaciones influyen en la modificación de la microbiota intestinal o sim-plemente actúan reduciendo la producción de gas.

En resumen, los cambios en la dieta son recomen-dables en el manejo del SCBI, pero en realidad su

eficacia no ha sido determinada.

4. Suprimir la flora contaminante mediante antibióticosEl objetivo del tratamiento antibiótico en el SCBI no debe ser erradicar la flora bacteriana, sino modifi-carla para lograr una mejoría de los síntomas. La flora contaminante en el SCBI es polimicrobiana, por lo que se necesitan antibióticos de amplio es-pectro. Se han usado distintos antibióticos en el tra-tamiento del SCBI, pero la evidencia es escasa, ya que la mayoría de los estudios se han realizado con pocos pacientes y muy pocos son controlados y ran-domizados con placebo. Por tanto, la principal razón para el uso de antibióticos de amplio espectro es la falta de información. En realidad, no sabemos cuál de ellos debemos usar para mejorar los síntomas.El tratamiento suele ser empírico ya que el cultivo del aspirado no se suele llevar a cabo en la práctica clínica habitual y debe cubrir tanto flora aeróbica como anaeróbica (Tabla 21). Los antibióticos más usados son ciprofloxacino, norfloxacino, metroni-dazol, cotrimoxazol, doxiciclina, amoxicilina-cla-vulánico, tetraciclinas, cloranfenicol y neomicina. Un tratamiento único por 7 días puede mejorar los síntomas en un 46-90% de los casos y normalizar el test espirado en el 20-75% de las ocasiones.

DOSIS TIEMPO

TETRACICLINA 250-500 mg/ 6 h 7

CIPROFLOXACINO 250-500 mg /12 h 7-10

DOXICICLINA 60-100 mg/12 h 10

METRONIDAZOL 250 mg/8-12 h 7

NEOMICINA 500 mg/12 h 10

NORFLOXACINO 400 mg/12 h 7

AMOXICILINA CLAVULAMICO 500 mg/125 mg/8h 7-10

RIFAXIMINA 400 mg/ 8 h 10

Tabla 21: Tratamiento antibiótico del SCBI



La recurrencia del SCBI es muy común y por ello algunos pacientes necesitarán repetir el tratamien-to antibiótico (por ejemplo: los primeros 5-10 días de cada mes) o recibir un tratamiento continuo. En estos casos, se recomienda rotar los antibióti-cos para prevenir el desarrollo de resistencias, así como administrar antibióticos con baja toxicidad y absorción sistémica, siendo una excelente opción el norfloxacino (800 mg/día), la amoxicilina-clavuláni-co (500 mg c/8h), el metronidazol (250 mg c/8 h) y la rifaximina (400 mg/8 horas) durante 7 días.

En pacientes con SCBI asociado a coliformes y sín-tomas de alarma, un tratamiento mediante ciclos de antibióticos puede ser necesario, mientras que en pacientes con síntomas funcionales sin datos de alarma sería razonable intentar modificaciones en la dieta y pautar los antibióticos en caso de recu-rrencia significativa de la clínica.

Por consiguiente, las decisiones sobre el manejo antibiótico del SCBI deben individualizarse y la toma de decisiones deberá sopesar la condición predis-ponente y los riesgos derivados de un tratamiento prolongado con antibióticos, como la infección por Clostridium difficile, la resistencia bacteriana o el coste.

5. OtrosEstimular la actividad motora intestinal. El octreó-tido administrado por vía subcutánea a bajas dosis (50 µg/día durante tres semanas) es eficaz en el SCBI asociado a la esclerodermia. La cisaprida es eficaz en el SCBI asociado a la cirrosis pero el uso de éste fármaco está controlado estrictamente por el riesgo de interacciones farmacológicas y arrit-mias cardíacas.

Favorecer el desarrollo de una microbiota favorable. El tratamiento probiótico podría parecer un aborda-je lógico e interesante en el SCBI. Sin embargo, los datos aportados por los estudios realizados hasta

ahora todavía no son concluyentes. Saccharomyces boulardi no parece eficaz y en un estudio con grupos cruzados y a doble ciego, Lactobacillus fermentum KLD no mostró ninguna ventaja sobre placebo. Un pequeño estudio sin grupo control, mostró que Lac-tobacillus plantarum 299V y Lactobacillus GG bene-ficiaron a los niños con SCBI asociado a Síndrome de Intestino corto.

6. ConclusiónSe necesitan técnicas Gold estándar para el diag-nóstico de SCBI. El cultivo del aspirado yeyunal tiene abundantes limitaciones, mientras el test de aliento requiere una adecuada estandarización de la técnica así como la determinación de metano e H2 para incrementar la sensibilidad. Dadas las li-mitaciones de estas técnicas se necesita estudiar el rol de la microbiota en el desarrollo de enfermedad y/o síntomas.

En el futuro contaremos con técnicas moleculares que nos permitirán detectar la microbiota real, ca-racterizar su función en el tubo digestivo e identi-ficar aquellas bacterias que son metabólicamente activas y alteran la función intestinal. Otra impor-tante cuestión por aclarar es si los virus y hongos juegan un papel en lo que en la actualidad denomi-namos SCBI.

Entre tanto, los objetivos en el manejo del SCBI pa-san por buscar y tratar las causas subyacentes, co-rregir los déficits nutricionales y usar juiciosamente los antibióticos para tratar el SCBI sintomático. Se necesitan estudios que evalúen respuesta a trata-miento, resistencias a antibióticos, eficacia y segu-ridad de terapias de mantenimiento.

PUNTOS CLAVE

• La flora intestinal ejerce efectos reguladores po-sitivos y negativos en el desarrollo y función del intestino.


• La microbiota es distinta en cada individuo y per-manece relativamente constante en su composi-ción después del destete y durante toda la edad adulta.

• La composición de la microbiota varía cuantitati-va y cualitativamente a lo largo del intestino, de forma que el tipo de bacteria y su concentración sigue un patrón topográfico.

• El peristaltismo y la barrera ácida gástrica son los principales mecanismos implicados en el mante-nimiento de la homeostasis intestinal.

• El SCBI es una condición caracterizada por la pre-sencia de una anormal población de bacterias en el ID proximal (>105 UFC/mL).

• La prevalencia real del SCBI en la población gene-ral se desconoce.

• El SCBI es una condición infradiagnosticada cuya detección requiere que el clínico mantenga un elevado índice de sospecha, en especial cuando el paciente presente factores predisponentes y/o su-fra determinadas enfermedades como celiaquía, EHNA, cirrosis hepática, pancreatitis crónica, fi-brosis quística, rosácea, síndrome de intestino irritable e hipotiroidismo.

• El SCBI se ha considerado clásicamente como un síndrome malabsortivo caracterizado por la com-binación de anemia megaloblástica y esteatorrea. Sin embargo, los síntomas pueden variar amplia-mente en función del tramo intestinal afecto, las condiciones predisponentes del huésped y/o el tipo de bacteria implicada.

• En general, cuando el SCBI está asociado a con-diciones que modifican el aclaramiento intestinal por alteración de la motilidad y/o de la anatomía, el cuadro clínico es más severo, el SCBI es distal

y las bacterias implicadas son coliformes, aunque las formas más graves pueden albergar anaero-bios estrictos. Por el contrario, cuando se debe a un fallo en la secreción ácida gástrica, el sobre-crecimiento es proximal, las bacterias son Gram positivas procedentes del tracto orofaríngeo y la repercusión clínica poco relevante.

• Los síntomas derivados del SCBI son inespecífi-cos, pero la combinación de diarrea, esteatorrea, plenitud postprandial, meteorismo, flatulencia, dolor abdominal y déficit de vitaminas puede ser considerada como sugestiva de SCBI.

• El paciente con SCBI puede permanecer asin-tomático o en los casos más graves presentar signos de malabsorción con pérdida de peso, es-teatorrea y malnutrición con déficit de vitaminas liposolubles (D, E y A), lesión hepática, rosácea, artralgias, anemia, tetania por hipocalcemia in-ducida por deficiencia de vitamina D, enfermedad metabólica ósea y polineuropatía por deficiencia de vitamina B12.

• El cultivo del aspirado yeyunal está considerado como la prueba de referencia en el diagnóstico del SCBI y el test de aliento es el método indirecto mas utilizado en la práctica clínica habitual.

• El cultivo del aspirado yeyunal es un test invasivo, costoso y con importantes limitaciones técnicas.

• El test de aliento con H2 y CH4 es un test no inva-sivo, barato, simple y seguro. Además, a diferencia del cultivo del aspirado yeyunal, puede detectar SCBI distal.

• El test de aliento con H2 y CH4 se puede realizar con lactulosa/lactitol (TAL) o con glucosa (TAG).

• La lactulosa/lactitol puede exponerse en todo el ID y por ello teóricamente debería ser considera-



do un sustrato más adecuado que la glucosa en el diagnóstico del SCBI mediante test de aliento, ya que ésta es absorbida ávidamente en el ID proxi-mal. No obstante, el TAG está considerado en la actualidad como el test de aliento más preciso para el diagnóstico de SCBI, a pesar de su imposi-bilidad para detectar SCBI distal.

• El parámetro más utilizado para evaluar la positivi-dad del TAL es la presencia de un “doble pico”: el pri-mero debido a la actividad bacteriana en el ID y el se-gundo cuando la lactulosa/lactitol alcanza el colon.

• Desde un punto de vista práctico, el TAG es un test que favorece la especificidad sobre la sensibilidad, mientras el TAL favorece la sensibilidad más que la especificidad. Así, cuando utilizamos el TAL de-bemos asumir un elevado rango de falsos positi-vos y los consecuentes tratamientos innecesarios de SCBI, mientras que si se usa TAG aceptamos la posibilidad de un mayor rango de falsos negativos, que por tanto no serían tratados de SCBI.

• En la actualidad ante la sospecha de un posible caso de SCBI se aconseja siempre confirmar el diagnóstico antes de iniciar tratamiento antibiótico.

• El tratamiento del SCBI es un reto para el clínico, ya que la mayor parte de los datos publicados en relación al manejo del SCBI no son concluyentes.

• Los objetivos del tratamiento del SCBI son: a) Iden-tificar y eliminar los factores predisponentes cuan-do sea posible. b) Corregir los déficits nutriciona-

les. c) Implementar modificaciones en la dieta. d) Suprimir la flora contaminante mediante antibió-ticos. e) Estimular la actividad motora intestinal f) Modificar la flora bacteriana con probióticos.

• El tratamiento antibiótico en el SCBI no debe ser erradicar la flora bacteriana, sino modificarla para lograr una mejoría de los síntomas. El tratamiento antibiótico suele ser empírico y de amplio espectro ya que el cultivo del aspirado no se suele llevar a cabo en la práctica clínica habitual y debe cubrir tan-to flora aeróbica como anaeróbica. Los antibióticos más usados son ciprofloxacino, norfloxacino, metro-nidazol, cotrimoxazol, doxiciclina, amoxicilina-cla-vulánico, tetraciclinas, cloranfenicol y neomicina.

• La recurrencia del SCBI es muy común y por ello algunos pacientes necesitarán repetir el trata-miento antibiótico a modo de tandas mensuales o bien recibir un tratamiento continuo. En estos casos, se recomienda rotar los antibióticos para prevenir el desarrollo de resistencias, así como administrar antibióticos con baja toxicidad y ab-sorción sistémica.

• Las decisiones sobre el manejo antibiótico del SCBI deben individualizarse y la toma de decisio-nes deberá sopesar la condición predisponente y los riesgos derivados de un tratamiento prolonga-do con antibióticos.

• Los datos aportados por los estudios realizados con probióticos en el tratamiento del SCBI hasta ahora no son concluyentes.


INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA

DEFINICIÓN DE INSUFICIENCIA

PANCREÁTICA EXOCRINA

La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se define

como la incapacidad del páncreas exocrino para reali-

zar una función digestiva normal. Habitualmente la IPE

es consecuencia de una reducción grave de la secre-

ción pancreática (inferior al 10% de la secreción consi-

derada como normal). Por definición, la IPE siempre se

asocia a maldigestión, mientras que reducciones me-

nos marcadas de la secreción pancreática, aunque de-

tectables mediante test de función pancreática, deben

definirse como hipofunción pancreática exocrina. Lógi-

camente, la maldigestión conlleva a malnutrición. Por

tanto, el tratamiento enzimático sustitutivo está siem-

pre indicado en pacientes con IPE, con el fin de evitar

estados de malnutrición y la morbimortalidad asociada

a los mismos.

CAUSAS DE IPE

La IPE puede ser la consecuencia de una enfermedad del páncreas (IPE primaria), o puede estar provocada por otras causas ajenas al páncreas o extrapancreáti-cas. (IPE secundaria) (Tabla 22).

A continuación desglosaremos las causas más impor-tantes de IPE en la práctica clínica.

1. IPE tras pancreatitis agudaSe desconoce la prevalencia real de la IPE tras pan-creatitis aguda, ya que no contamos en la literatura con estudios de calidad.

En general, se acepta que la probabilidad de desarro-llar una IPE tras una pancreatitis aguda depende fun-damentalmente del grado generado de necrosis pan-creática, en especial cuando esta afecta a la cabeza de páncreas y/o es extensa.

También se ha demostrado una asociación entre la pancreatitis aguda de etiología enólica y el desarrollo de IPE. Así, la práctica totalidad de los pacientes tras

Tabla 22: Causas de IPE

CAUSAS PRIMARIAS DE IPE CAUSAS SECUNDARIAS DE IPE

Pancreatitis aguda Post-duodenopancreatectomía

Pancreatitis crónica Post-gastrectomía

Fibrosis quística Celiaquía

Cáncer de páncreas Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Diabetes mellitus Síndrome de Zollinger-Ellison

Agenesia de páncreas Somatostatinoma/tratamiento con análogos

Hipoplasia pancreática congénita Tumores periampulares

Síndrome de Shwachman-Diamond

Lipomatosis/atrofia pancreática del adulto

Deficiencia aislada de lipasa/colipasa



una pancreatitis aguda necrotizante alcohólica desa-rrollan una IPE.

El desarrollo de complicaciones como la disrupción ductal o la necesidad de necrosectomía quirúrgica, también se ha asociado con un mayor riesgo de desa-rrollo de IPE tras pancreatitis aguda. Contrariamente, Vujasinovic y col. encuentran en un estudio reciente que la IPE puede generarse tras una pancreatitis agu-da con independencia de la severidad, etiología, edad y género.

La función pancreática tras una pancreatitis aguda necrotizante puede recuperarse parcialmente con el tiempo, pero alrededor del 70% de los pacientes con pancreatitis aguda necrotizante alcohólica y un tercio de aquellos con pancreatitis aguda necrotizante de etiología biliar, mantienen una IPE a largo plazo.

2. IPE en pancreatitis crónicaEs la causa más frecuente de IPE. El desarrollo de IPE en pacientes con pancreatitis crónica es cuestión de tiempo, ya que el 100% de los pacientes sufrirán una IPE en algún momento de la enfermedad. Así, por ejemplo, el 50% de los pacientes con una pancreatitis crónica alcohólica presentan una IPE tras 12 años de evolución de la enfermedad. El problema de la pan-creatitis crónica en nuestro medio es que se trata de una enfermedad claramente infradiagnosticada.

3. IPE asociada a la fibrosis quísticaExiste una relación directa entre el riesgo de IPE, el tipo y la gravedad de las mutaciones asociadas al CFTR. Así, el 95% de los pacientes diagnosticados de una fibrosis quística en la infancia presentan IPE, en comparación con solo un 16% en aquellos diagnostica-dos en la edad adulta, que son los que habitualmente presentan mutaciones más leves.

4. Diabetes mellitusLa relación entre la diabetes mellitus y la IPE es con-trovertida. En la actualidad sabemos que el páncreas

exocrino y endocrino interactúan de forma recíproca en la regulación de la digestión, absorción y metabolismo de los nutrientes y, que este eje ínsulo-acinar pancreá-tico también se va a ver afectado por la secreción de las incretinas intestinales (eje entero-insular). Así, la ingestión de carbohidratos y lípidos favorece la secre-ción de incretinas intestinales, las cuales estimulan la producción de insulina, inhiben la de glucagón y mejo-ran la sensibilidad periférica a la insulina. La insulina ejerce un efecto trófico y estimulador sobre el páncreas exocrino, y este a su vez favorece la síntesis y secreción de incretinas intestinales.

Desconocemos la prevalencia real de IPE en esta pobla-ción de pacientes; según los estudios publicados, la pre-valencia de IPE severa (elastasa fecal <100) en la diabe-tes mellitus tipo 1 podría ser del 2 al 30%, mientras que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 podría ser del 3 al 21%. Al parecer, la duración de la enfermedad, altos requerimientos de insulina, un pobre control glucémico, y en definitiva una enfermedad más avanzada, se rela-cionan con el desarrollo de IPE. En concreto, se ha visto que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y com-plicaciones sistémicas como la neuropatía autonómica y la microangiopatía, presentan atrofia pancreática así como una desconexión del eje ínsulo-acinar con el en-tero-insular. Lo que queda por demostrar es el impacto clínico del tratamiento enzimático sustitutivo en este tipo de pacientes, en relación a su estado nutricional y sobre todo en el control de la glucemia.

5. Cáncer de páncreasLa marcada pérdida ponderal que experimentan los pacientes con cáncer de páncreas se debe al estado catabólico inducido por el propio tumor y en especial a la IPE generada por la obstrucción tumoral del con-ducto pancreático. El 90% de los tumores pancreáticos que asientan en la cabeza del páncreas suelen presen-tar ya al diagnóstico una marcada pérdida ponderal secundaria a maldigestión. Esta mala digestión afecta negativamente a la calidad de vida del paciente, es un factor independiente de mal pronóstico en pacientes


con enfermedad avanzada y, se ha visto que retrasa la recuperación tras la cirugía resectiva e incluso que puede obligar a interrumpir el tratamiento oncológico. Los pacientes con cáncer de páncreas no resecable e IPE tratados con enzimas pancreáticas no pierden o in-cluso pueden ganar peso durante el seguimiento. Por tanto, la suplementación de enzimas pancreáticas en pacientes con cáncer de páncreas e IPE debería considerarse antes de la cirugía y/o la quimio radia-ción para mejorar los resultados, así como en pacien-tes irresecables para evitar los síntomas derivados de la mala digestión.

6. IPE tras cirugía pancreáticaLa cirugía resectiva de páncreas no solo condiciona una IPE primaria por pérdida del parénquima con ca-pacidad secretora, sino que condiciona una IPE secun-daria como consecuencia de las alteraciones de la di-gestión generadas por las modificaciones anatómicas. Entre las cirugías resectivas pancreáticas más comu-nes se encuentra la duodenopancreatectomía cefálica (DPC), que básicamente consiste en resecar la cabe-za pancreática, una porción del duodeno y la vía biliar distal, para terminar realizando tres anastomosis (una gastro-yeyunostomía, una pancreático-yeyunostomía y una hepático-yeyunostomía). La posibilidad de IPE tras una DPC clásica (técnica de Whipple) puede alcanzar el 100% de los casos.

7. IPE tras gastrectomía parcial o totalLa IPE generada tras resección parcial o total gástrica se produce por las alteraciones fisiológicas de la di-gestión.

En primer lugar la resección gástrica va a eliminar el control que el estómago ejerce sobre la llegada de nu-trientes al duodeno, en cuanto a la velocidad de vacia-miento y al tamaño de las partículas. Así, la resección antral produce los siguientes efectos:

• Elimina el reflejo antro-fúndico de distensión, con lo que se dificulta la acomodación de los nutrientes

ingeridos en la cavidad gástrica y se pierde la esti-mulación pancreática mediada por el vago.

• Se pierde la capacidad de trituración del alimento ingerido hasta alcanzar pequeñas partículas fá-ciles de digerir por las secreciones pancreática y biliar.

• La ausencia de píloro hace posible el paso de grandes partículas a la luz intestinal que, por su tamaño, no pueden ser digeridas adecuadamente.

La maldigestión que sufren los pacientes gastrectomi-zados también se ha relacionado con un déficit funcio-nal de la lipasa pancreática al no producirse una acti-vación de la misma: la prolipasa pancreática no puede activarse al producirse el vaciamiento del estómago en un punto distal a la ampolla de Vater.

Además, la producción deficitaria de gastrina dismi-nuye la secreción pancreática ya que la hipoclorhidria reduce la secreción de bicarbonato y secretina.

Finalmente, la propia desnutrición de estos pacientes gastrectomizados, por si misma, disminuye la secre-ción pancreática exocrina pancreática, fundamental-mente de la lipasa.

Por todo lo dicho, se estima que entre un 72 y un 91% de estos pacientes presentan una IPE.

Es preciso reseñar que la técnica de reconstrucción quirúrgica influye notablemente en la posibilidad de padecer una IPE. Así, los pacientes con una gastrec-tomía con reconstrucción tipo Billroth I presentan ta-sas de IPE similares a los controles al mantenerse el paso del duodeno. Contrariamente, al quedar excluido el duodeno del paso de nutrientes en las anastomosis Billroth II y en Y de Roux, no se produce una liberación adecuada de colecistoquinina y por tanto, la estimula-ción hormonal pancreática postprandial se ve reduci-da. Además, tambien se produce una descoordinación



entre la llegada de nutrientes y la secreción biliopan-creática al yeyuno, de forma que no se consigue una adecuada mezcla de los nutrientes con las enzimas digestivas.

La presencia de IPE en gastrectomizados no se evalúa de forma rutinaria en la práctica clínica. En la literatu-ra encontramos discrepancias en cuanto al manejo de estos pacientes, sin quedar claramente establecidas las ventajas de la terapia sustitutiva. Por tanto, debe-mos valorar siempre la posibilidad de una IPE en el pa-ciente sometido a una gastrectomía parcial o total, en especial si presentan síntomas y/o un perfil nutricio-nal sugestivo. Estos síntomas se pueden presentar de forma inmediata tras la gastrectomía o bien de forma diferida durante el seguimiento, teniendo que excluir otras causas como el sobrecrecimiento bacteriano y/o la intolerancia a los hidratos de carbono.

8. IPE asociada a otras entidadesLa enfermedad celiaca puede ser responsable del de-sarrollo de IPE por varios motivos. En primer lugar, la propia atrofia vellositaria genera una disminución se-cundaria de la secreción exocrina pancreática al redu-cirse la liberación de colecistoquinina. Además en mu-chas ocasiones los pacientes con enfermedad celiaca presentan una asincronía entre el tránsito de nutrien-tes y la secreción pancreática. La prevalencia de IPE en sujetos sin tratamiento se cifra entre un 15 y un 40%, mejorando significativamente en aquellos casos en los que se sigue de forma estricta una dieta sin gluten. En la práctica clínica diaria deberíamos sospechar la po-sibilidad de una IPE en un paciente celiaco cuando a pesar de realizar una adecuada dieta sin gluten per-siste la diarrea (30% de los casos). En este escenario, estudios avalan la eficacia de la terapia enzimática sustitutiva en la mejoría de la sintomatología.

El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por la presencia de un tumor hipersecretor de gastrina (gas-trinoma) a nivel gastroenteropancreático que conduce a un estado de hipersecreción gástrica. Esta hiperse-

creción gástrica va a generar el desarrollo de úlceras gastroduodenales múltiples, refractarias a tratamiento y de localización atípica, así como una diarrea por mala digestión y malabsorción, al inactivar por una parte a las enzimas pancreáticas y por otra provocar inflama-ción y atrofia intestinal, respectivamente.

Las enfermedades renales crónicas avanzadas pue-den desarrollar una IPE secundaria. Datos recientes evidencian que pacientes en programa de hemodiálisis pueden presentar una IPE moderada en hasta un 10% de los casos, determinada por el test de elastasa fecal.

CLÍNICA DE IPE

Entre los síntomas más frecuentemente asociados a la IPE se encuentran el dolor abdominal, la esteato-rrea, la diabetes mellitus, la malnutrición y la diarrea crónica.

El dolor abdominal es el síntoma que con más fre-cuencia aparece en el momento del diagnóstico de una pancreatitis crónica, la cual constituye la primera cau-sa de IPE en la práctica clínica. El dolor suele estar lo-calizado en hemiabdomen superior y su intensidad es variable, desde un leve disconfort hasta un dolor pene-trante que incluso despierta al paciente por la noche. Los pacientes con pancreatitis crónica suelen manifes-tar este dolor en fases iniciales de la enfermedad, en las que el grado de IPE no suele ser muy marcado. De hecho, el dolor abdominal no guarda un buen grado de correlación con el nivel de IPE, por lo que no suele ser un marcador fiable de esta.

La esteatorrea es el síntoma/signo clave para identifi-car una maldigestión grasa y la consecuente IPE aso-ciada.

En sujetos con IPE la digestión de las grasas está más alterada que la de hidratos de carbono y proteínas. Esto se debe a los siguientes factores:


• Alteración más temprana de la síntesis y secreción de lipasa que del resto de enzimas pancreáticas.

• La lipasa se inactiva a lo largo del tránsito intes-tinal debido a la acción de las proteasas pancreá-ticas y lo hace en tramos más proximales que la amilasa y las propias proteasas.

• Inactivación irreversible de la lipasa en el pH ácido duodenal.

• Precipitación de las sales biliares en el medio áci-do duodenal de los pacientes con IPE.

• La pérdida de la capacidad del páncreas para di-gerir proteínas y carbohidratos es más fácilmente compensada por mecanismos extrapancreáticos (amilasa salival, proteasas y peptidasas intestina-les) que la pérdida de secreción de lipasa, que es pobremente compensada por la secreción de lipa-sa lingual o gástrica.

La consecuencia de la suma de todos estos factores es que la maldigestión grasa es la principal manifestación y el principal problema clínico en pacientes con IPE. Este hecho es clave tanto para la aplicación de pruebas funcionales para el diagnóstico de la IPE como para su enfoque terapéutico.

Sin embargo, contrariamente a lo que podríamos pen-sar, la esteatorrea es un síntoma/signo relativamen-te infrecuente en la práctica clínica diaria. En primer lugar tenemos que saber que la esteatorrea solo se hace evidente clínicamente cuando se ha perdido más del 90% de la reserva funcional pancreática. Además, el paciente suele compensar los síntomas de la mala digestión grasa (disconfort abdominal, flatulencia, dia-rrea y pérdida ponderal) modificando su dieta: reduce la cantidad de grasa ingerida y consume una mayor cantidad de carbohidratos y proteínas. Así, no es raro encontrar pacientes con mala digestión grasa y estre-ñimiento.

La diabetes mellitus suele aparecer en estadios muy avanzados de la enfermedad, cuando la reserva funcio-nal pancreática es inferior al 80% de lo normal.

Constituye un síntoma más frecuente que la esteato-rrea, con una incidencia del 29% a los 8 años del diag-nóstico y superior al 50% a los 20 años. Su prevalencia aumenta con la edad y con la presencia de calcificacio-nes pancreáticas y es más frecuente en aquellos casos de pancreatitis crónica de etiología alcohólica.

La diabetes empeora el estrés oxidativo propio de la pancreatitis crónica, disminuyendo aún más los niveles de vitamina A, E, selenio, carotenoides, zinc y actividad de catalasa, provocando por otra parte un incremento de cobre.

En la diabetes asociada a la pancreatitis crónica se producen un menor número de eventos de cetoacido-sis diabética que en los casos de una diabetes prima-ria, dado que en la pancreatitis crónica se produce una destrucción uniforme de las células beta (productoras de insulina) y de las células alfa (productoras de glu-cagón). En cambio el porcentaje global de complica-ciones macro y microangiopáticas es similar en ambos tipos de diabetes.

La malnutrición es un factor clave en la morbimorta-lidad de los pacientes con pancreatitis crónica, ya que la tasa de complicaciones, la estancia hospitalaria y lo que es más importante, la mortalidad global de estos pacientes, están directamente relacionados con su es-tado nutricional. Por tanto, a través de una adecuada terapia enzimática sustitutiva podemos modificar la evolución de la enfermedad y mejorar la calidad de vida en estos pacientes. La malnutrición se correlaciona con una mayor preva-lencia de eventos cardiovasculares, siendo esta la cau-sa más frecuente de mortalidad en estos pacientes. Así, se ha visto que la pancreatitis crónica e IPE asocia una mayor incidencia de enfermedad isquémica vas-



cular. Inicialmente esta relación se había atribuido al hábito tabáquico, acompañado habitualmente de una mayor ingesta de alcohol. Sin embargo, varios estudios han demostrado que hay otros factores de riesgo in-herentes a la propia IPE, tales como el aumento de la homocisteína, la disminución de la leptina y de los fo-latos séricos. La disminución de la leptina sérica con-lleva a una disminución de la lipolisis y la liberación de la grasa hacia los tejidos periféricos, conduciendo a un mayor depósito de grasa a nivel vascular. Esta malnu-trición selectiva tambien es susceptible de mejorar con el tratamiento enzimático sustitutivo.

De igual forma, la IPE condiciona una malabsorción de vitaminas liposolubles, con las consecuencias clínicas bien conocidas derivadas de ello. Así pues, una malab-sorción de vitamina D puede conducir al desarrollo de una osteopatía, la deficiencia de vitamina E se asocia con el desarrollo de eventos cardiovasculares isquémi-cos y una menor respuesta inmune, y la malabsorción de vitamina A puede producir ceguera nocturna. Por otra parte es raro que la malabsorción de vitamina K produzca efectos clínicos relevantes dado que esta solo aparece en estadios muy avanzados de la IPE.

El aumento plasmático de los niveles de cobre puede conducir a su depósito en determinados órganos, al desarrollo de hepatopatías, miocardiopatías y proble-mas relacionados con el tiroides.

El déficit de proteasas existentes en la IPE hace que la vitamina B12 no pueda unirse al factor intrínseco secretado por las células parietales gástricas y por consiguiente que se desarrolle anemia megaloblástica y una posible neuropatía periférica. De hecho esta úl-tima entidad es relativamente frecuente en pacientes con pancreatitis crónica de etiología alcohólica, por lo que es importante identificar este déficit como causa potencial de neuropatía.

Otra de las consecuencias fundamentales de la IPE es la alteración del perfil de lipoproteínas plasmáticas. Es

relativamente frecuente observar en estos pacientes un aumento en el nivel de triglicéridos, quilomicrones y lipoproteínas de baja densidad (VLDL y LDL), lo que conlleva a un mayor riesgo de desarrollar una cardio-patía isquémica.

De igual forma, la disminución de los niveles de los ca-rotenoides (beta carotenos y licopenos) conduce a una mayor posibilidad de desarrollar síndrome metabóli-co, que es un conocido factor de riesgo implicado en la aparición de eventos isquémicos cardiacos.

De lo mencionado anteriormente se deduce la impor-tancia de detectar estas alteraciones con la finalidad de corregirlas mediante un adecuado tratamiento en-zimático sustitutivo.

DIAGNÓSTICO DE IPE

Como hemos visto con anterioridad es imprescindible mantener un alto índice de sospecha para detectar la IPE precozmente y así evitar la morbimortalidad asociada.

En la actualidad disponemos de diversos test para la evaluación de la función pancreática, pero en general la eficacia diagnóstica de estas pruebas es muy varia-ble. Así, mientras las pruebas directas o de intubación duodenal pueden detectar disminuciones leves de la secreción pancreática de enzimas y/o bicarbonato, las pruebas indirectas tienen como objetivo la detección de mala digestión grasa.

La información aportada por cada prueba es diferen-te y su utilidad va a depender de la situación clínica. Así, en pacientes con sospecha clínica de pancreatitis crónica y hallazgos no concluyentes en los métodos de imagen, solo el test de secretina-CCK o ceruleína es lo suficientemente sensible para apoyar el diagnósti-co. En el extremo contrario, el diagnóstico de IPE, la indicación de tratamiento enzimático sustitutivo y su posterior control, requieren de una prueba capaz de


determinar mala digestión grasa y por tanto, con una baja sensibilidad para la detección de hipofunción leve o moderada.

En la tabla 23 se recogen las pruebas de función pan-creática con aplicabilidad clínica.

Pruebas directas

Se basan en la cuantificación de la secreción pancreá-tica de enzimas y bicarbonato en muestras de jugo duodenal obtenidas mediante intubación duodenal durante la estimulación submáxima del páncreas con secretina y/o CCK o ceruleína.

El test clásico de secretina-CCK es la prueba de fun-ción más eficaz para el diagnóstico de la pancreatitis crónica, con cifras de sensibilidad y especificidad que alcanzan el 95%. No obstante, esta prueba tiene como inconvenientes su invasividad (requiere la colocación de una sonda nasoduodenal), complejidad, elevado coste y falta de estandarización, que hacen que se realice solo en determinados centros de referencia que dis-pongan de unidades especializadas en enfermedades del páncreas. Una de las limitaciones básicas del test de secretina-CCK es la rápida inactivación de las enzi-mas pancreáticas en jugo duodenal, lo cual se intenta limitar parcialmente mediante el enfriamiento inme-diato de las muestras obtenidas y mediante la adición

de antiproteasas. El test de secretina-CCK permite la clasificación del grado de hipofunción exocrina en leve, moderada y grave, según el porcentaje de reducción de la secreción pancreática.

La cuantificación de la concentración en jugo duode-nal de zinc es una buena alternativa al test de secreti-na-CCK; el zinc al estar unido a una metaloproteasa es un indicador perfecto de la secreción de estas enzimas, con la ventaja añadida de que es fácilmente cuantifica-ble y muy estable en el jugo duodenal, de forma que las muestras no requieren un procesamiento especial. El grado de concordancia entre el resultado de la prueba de la secretina-ceruleína basada en la determinación de bicarbonato y las enzimas (amilasa, lipasa y quimio-tripsina) y el de la misma prueba basada en la simple cuantificación del zinc es altamente significativa, con una sensibilidad y una especificidad del 97 y el 91%, respectivamente. Por consiguiente la determinación del zinc en el aspirado duodenal es una forma fácil y eficaz de realizar la prueba de la secretina-ceruleína en la práctica clínica habitual.

La prueba endoscópica de función pancreática obtiene el jugo pancreático mediante aspiración del contenido duodenal tras estimulación de la secreción pancreáti-ca con secretina o CCK, durante la realización de una endoscopia digestiva alta o una ecoendoscopia, con la que además podemos realizar simultáneamente una evaluación morfológica y funcional del páncreas. Su

Tabla 23: Pruebas de función pancreática con aplicabilidad clínica

Pruebas directas Pruebas indirectas

Test Orales Fecales Radiológicas Séricas

Secretina-ceruleínaTest de aliento con

triglicéridos marca-dos C13

ElastasaQuimiotripsina

CP-RMNcon secretina Perfil nutricional

Endoscópica 14,3-95 Van de Kamer Ecoendoscopia



objetivo es evitar los inconvenientes de la intubación

nasoduodenal, la duración y la limitada aplicabilidad

clínica del test de secretina-CCK. No obstante, esta

prueba es al menos tan invasiva como la prueba clásica

de intubación, ya que requiere mantener el endoscopio

en segunda porción duodenal durante 60 min. Además,

no cuantifica flujo de secreción pancreática (secreción

por unidad de tiempo) sino concentración de enzimas

o bicarbonato, que es un parámetro menos sensible en

el diagnóstico de pancreatitis crónica. Por ello, su uso

no se recomienda actualmente en la práctica clínica.

PRUEBAS INDIRECTAS

Pruebas en heces

Enzimas pancreáticas. En heces podemos determinar

la actividad de la quimotripsina fecal y/o de la elasta-

sa fecal. Estos métodos tienen la ventaja de que son

baratos, no necesitan sustratos y son fáciles de hacer,

pero en contraposición, aportan una baja sensibilidad

para el diagnóstico de la hipofunción leve-moderada.

Las diferencias entre ambas pruebas se describen en

la tabla 24.

• La quimiotripsina se secreta como quimiopepsinó-geno y es activada por la tripsina. Es una enzima proteolítica que rompe enlaces peptídicos. La efi-cacia de la determinación de la quimiotripsina fecal se ve limitada por la inactivación variable que sufre durante su tránsito intestinal, por lo que los valores en heces no son equivalentes a los de la secreción pancreática. Además, la dilución de la enzima por la diarrea de cualquier etiología puede modificar su cuantificación, precisa la interrupción del trata-miento con enzimas pancreáticas para su determi-nación y detecta solo la IPE avanzada. Por todo ello, es necesario establecer un punto de corte bajo para mantener la especificidad a expensas de disminuir la sensibilidad. En general se considera normal una actividad fecal superior a 3 U/g, aunque unos valores entre 3 y 6 U/g deben considerarse dudo-sos. La probabilidad de falsos negativos es alta, próxima al 30-40%, en función del grado de disfun-ción pancreática. Por otra parte, la probabilidad de falsos positivos existe, aunque es poco frecuente, generalmente en pacientes con diarrea acuosa, debido al efecto dilutor de enzimas. En la actuali-dad se puede usar para valorar la adherencia del paciente al tratamiento con enzimas pancreáticas.

Tabla 24: Diferencias entre la quimiotripsina y la elastasa fecal

Quimiotripsina Elastasa

Determinación Colometría ELISA

Valor 3-6 U/g 200 mcg/g

Muestra 3 días 1 muestra

Sensibilidad Baja Según grado de insuficiencia

Especificidad Limitada Alta

Influencia con enzimas Sí No

Estabilidad en intestino Baja Alta

Precio 35 euros 24 euros


• La elastasa fecal es una enzima proteolítica se-cretada como proenzima y activada por la tripsina. Además de su acción proteolítica, transporta el co-lesterol y sus metabolitos a lo largo del intestino. Se caracteriza por su alta estabilidad en la luz in-testinal y su alta correlación con la prueba de se-cretina-ceruleína. En las heces no se mide su acti-vidad sino la concentración de la enzima mediante una técnica de ELISA, por lo que no se presentan problemas derivados de una potencial inactivación. Una gran ventaja es que mide la elastasa específi-ca humana, sin interferencias con los preparados exógenos y por ello no requiere la suspensión del tratamiento previo a su realización, como sucede con la quimiotripsina. Se establece como valor nor-mal las concentraciones superiores a 200 mcg/g en heces. Su determinación es importante en la evo-lución diagnostica de la pancreatitis crónica y su eficacia en el diagnóstico de esta enfermedad es superior al test de la quimiotripsina, con una sen-sibilidad de hasta el 100% en pacientes con IPE por pancreatitis crónica moderada o grave, hasta una especificidad del 90% para valores inferiores a 50 mcg/g. En la actualidad valores de elastasa-1 por debajo de 200 mcg/g de heces se consideran com-patibles con una IPE y valores por debajo de 100 mcg/g son indicativos de IPE severa. Dada su alta eficacia y no invasividad, esta prueba podría consi-derarse para el cribado en pacientes con sospecha de pancreatitis crónica en centros no especiali-zados. Su sensibilidad desciende en los casos de hipofunción pancreática pero siendo útil aun así, para la realización de estudios epidemiológicos o de detección de la alteración funcional exocrina pancreática.

• Coeficiente de absorción grasa (%CFA). El método considerado como patrón oro para el diagnóstico de la IPE es la cuantificación del porcentaje de ab-sorción grasa medida mediante la cuantificación de la grasa fecal (test de Van de Kamer). Este método requiere de la cuantificación exacta de la ingesta

de grasa durante los cinco días que dura el test, de forma que la relación entre la grasa excretada e in-gerida permite calcular el coeficiente de absorción grasa (%). El coeficiente de absorción grasa es nor-mal por encima del 92,5% para una dieta de 100 g de grasa al día. A pesar de ser la prueba de referen-cia para el diagnóstico de la IPE, este test tiene im-portantes inconvenientes. Por un lado requiere de la realización de una dieta estricta durante 5 días, lo cual es difícil de cumplir por parte de los pacien-tes. De hecho, los ensayos clínicos realizados en pacientes con IPE y este test han sido realizados en pacientes hospitalizados para poder controlar la dieta adecuadamente. En segundo lugar, los pacientes deben recoger las heces producidas du-rante los últimos tres días de la dieta, lo cual tam-poco es fácil de realizar en el ámbito domiciliario. Por último, las heces han de ser homogeneizadas y procesadas en el laboratorio por el personal sani-tario, tarea no del todo agradable. Actualmente se dispone de una prueba alternativa para el análisis de rutina de la grasa fecal y el nitrógeno, mediante un análisis de reflectancia de infrarrojos (test de NIRA) que se basa en la medición de la radiación del espectro infrarrojo en una muestra aislada de las heces; se obtienen resultados en menos de un minuto sin la necesidad de procesar las muestras ni emplear reactantes químicos.

Test de aliento

Como alternativa a la cuantificación de grasa fecal se ha desarrollado el test de aliento con triglicéridos mix-tos marcados con carbono13 (13C-MTG). Esta prueba persigue detectar de forma indirecta la maldigestión grasa y por tanto, detectar IPE en pacientes con enfer-medad pancreática conocida.

El sustrato de esta prueba (13C-MTG) se administra por vía oral junto a una comida de prueba. Tras hidró-lisis duodenal por la acción de la lipasa pancreática, los metabolitos marcados se absorben y son metabo-



lizados en el hígado. Como consecuencia de ese meta-

bolismo hepático se libera 13CO2, que es eliminado en

el aire espirado (fig. 3). El 13CO2 recuperado en el aire

espirado durante las seis horas del test se cuantifica

mediante espectrometría de masas. El resultado de la

prueba se expresa en porcentaje de 13CO2 recuperado

en aire espirado, que es proporcional a la cantidad de

grasa digerida (normal >29% a las 6 h).

Esta prueba es simple, no invasiva y muy eficaz en el

diagnóstico de mala digestión grasa, con cifras de sen-

sibilidad y especificidad superiores al 90%, en compa-

ración con la cuantificación del coeficiente de absorción

grasa como patrón oro. Por consiguiente, este test nos

permite evaluar la digestión grasa de una forma muy

elegante y no invasiva, evitando así los inconvenientes

antes descritos con el test de Van de Kamer clásico.

Para la realización de esta prueba es necesario que

el paciente lleve a cabo una preparación específica.

El protocolo para la realización del test de aliento con

13C-MTG se muestra en la tabla 25 y un ejemplo de

valoración en un paciente control y en un paciente con

IPE en la tabla 26.

Esta prueba indirecta de función pancreática nos per-

mite medir la función exocrina pancreática de un modo

rápido, no invasivo y eficaz, y puede repetirse cuantas

veces se considere necesario. Así, no solo es útil en el

diagnóstico de IPE, sino también en la optimización de

su tratamiento: el test de aliento con 13C-MTG es un

método exacto para evaluar el efecto del tratamiento

enzimático sobre la digestión de las grasas. Esto supone

un importante avance en el manejo clínico de estos los

pacientes con IPE ya que como veremos más adelante

casi el 50% de los mismos muestran una respuesta in-

completa a la dosis estándar de enzimas pancreáticas.

Colangio-pancreato-resonancia magnética nuclear (CP-RMN) con gadolinio y secretina

La CP-RMN con gadolinio y secretina constituye una

técnica de imagen útil para el estudio de diversas en-

fermedades del páncreas y/o de variantes anatómicas

normales, ya que evalúa el parénquima pancreático,

estudia el sistema ductal y estima semicuantitativa-

mente la secreción pancreática exocrina a través del

estudio dinámico de la repleción duodenal.

Ecoendoscopia

La ecoendoscopia puede predecir la presencia de IPE

en pacientes afectos de una pancreatitis crónica, ya

que se ha demostrado una correlación positiva entre el

número de criterios ecoendoscópicos y la probabilidad

Figura 3

13CO2 exhaladoen el aliento

13C-triglicéridode Ac. Octanoico

Sustrato:13C-Triglicéridos Mixtos

Absorbido y Oxidadoen el Hígado

En contacto con las enzimas pancreáticas

(Lipasa Pancreática)


CONDICIONES DEL PACIENTE

- Ayunas de al menos, 8 horas (toda la noche).- El paciente debe abstenerse de tomar alimentos ricos en 13C (brócoli o cualquier alimento

que contenga maíz, como el pan, empanados, bollería, etc) 48 horas antes de la realización de la prueba.

- Durante la prueba el paciente no puede ingerir líquidos. Solo se permite tomar un vaso de agua sin gas (sin CO2) durante la misma.

- El paciente no debe fumar desde la noche anterior y tampoco podrá hacerlo durante la prueba.

- El paciente no debe suspender ningún tipo de tratamiento crónico, ni antes, ni durante la realización de la prueba.

- Se recomienda realizar la prueba una vez terminado el tratamiento con antibióticos.- Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol o similar)

se recomienda que no lo tomen hasta que finalice la prueba.

SUSTRATO 250 mg de 13C- triglicéridos mixtos.


MATERIALES

- 14 Tubos Exetainer® para la recogida de aliento: 2 tubos para la muestra basal (0 min) y 12 tubos para la muestra POST (30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330 y 360 min).


PREPARACIÓN DE LA PRUEBA

- Tomar el comprimido de Metoclopramida 20-30 minutos antes de ingerir la comida de prueba.- Untar la mantequilla en las dos rebanadas de pan tostado.- Espolvorear los 250mg de 13C-triglicéridos mixtos, encima de la mantequilla que se ha

untado en las rebanadas previamente.- Recoger la toma de muestras basales.- Ingerir la comida de prueba.- Mientras se ingiere la comida de prueba el paciente debe beber un vaso de agua (único lí-

quido que ingerirá durante la duración de la toma de muestras). En caso de que el paciente tenga mucha sed durante la prueba, se recomienda humedecer los labios con una gasa empapada en agua, o hacer enjuagues bucales con agua sin tragarla.

PROCEDIMIENTO

- Antes de ingerir el sustrato, el paciente debe soplar en el primer tubo para adquirir la mues-tra de aliento basal, colocando la pajita en el fondo del tubo*.

- Después de ingerir el sustrato, se empieza a contar el tiempo y se toman las muestras en los tubos post cada 30 minutos durante 6 horas.

* Para evitar pérdidas de aliento, se debe colocar la pajita en el fondo del tubo, espirar, y tapar los tubos rápidamente mientras se continúa soplando.

RESULTADOS

El punto de corte establecido es de 29% de dosis acumulada a las 6 horas.- Pacientes que obtengan valores de dosis acumulada a las 6 horas por debajo del 29% son

pacientes con un defecto en la digestión de lípidos debido a una insuficiencia pancreática exocrina por déficit de lipasa.

- Pacientes que obtengan valores de dosis acumulada a las 6 horas por encima de 29% son pacientes saludables desde el punto de vista de la digestión de lípidos, y no padecen insufi-ciencia pancreática exocrina por déficit de lipasa.

Tabla 25: Protocolo para el diagnóstico de IPE mediante test de aliento con 13C-MPG



Tabla 26: Ejemplo de valoración de un paciente control y en un paciente con IPE

Paciente:

Fecha:

Peso: 63,50 kg

Talla: 160 cm

Tiempo (min)

Delta %13C%

Dosis/h% Cum Dosis

0 -23,005 1,08595 0,00 0,0030 -22,535 1,08646 0,81 0,20

60 -21,193 1,08794 3,11 1,18

90 -19,978 1,08927 5,19 3,25

120 -17,696 1,09178 9,10 6,82

150 -16,616 1,09297 10,95 11,84

180 -16,193 1,09344 11,67 17,49

210 -16,581 1,09301 11,01 23,16

240 -17,081 1,09246 10,15 28,45

270 -16,763 1,09281 10,70 33,66

300 -17,398 1,09211 9,61 38,74

330 -17,815 1,09165 8,89 43,37

360 -20,017 1,08923 5,12 46,87

Resultado (% Cum Dosis): 46,87%

14,00

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,00

50,00

45,00

40,00

35,00

30,00

25,00

20,00

15,00

10,00

5,00

0,000 30 12060 90 150 180 210 240 270 300 330 360

% Dosis/h % Cum Dosis

Valor de referencia Normal (% Cum Dosis) ›29%

Paciente:

Fecha:

Peso: 63,50 kg

Talla: 160 cm

Tiempo (min)

Delta %13C%

Dosis/h% Cum Dosis

0 -24,384 1,08443 0,00 0,0030 -23,977 1,08488 0,70 0,17

60 -23,676 1,08521 1,21 0,65

90 -22,890 1,08607 2,56 1,60

120 -22,570 1,08642 3,11 3,01

150 -22,436 1,08657 3,34 4,62

180 -21,694 1,08739 4,61 6,61

210 -22,088 1,08695 3,93 8,75

240 -21,864 1,08720 4,32 10,81

270 -22,585 1,08641 3,08 12,66

300 -23,414 1,08550 1,66 13,85

330 -22,636 1,08635 3,00 15,01

360 -22,679 1,08630 2,92 16,49

Resultado (% Cum Dosis): 16,49%

Valor de referencia Normal (% Cum Dosis) ›29%

5,00

4,50

4,00

3,50

3,00

2,50

2,00

1,50

1,00

0,50

0,00

18,00

16,00

14,00

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,000 30 12060 90 150 180 210 240 270 300 330 360

% Dosis/h % Cum Dosis


de IPE en este grupo de pacientes. Así, la demostra-ción mediante ecoendoscopia de 8 o más criterios de pancreatitis crónica, de calcificaciones pancreáticas y/o dilatación ductal, son indicadores de IPE severa. Por tanto, estos criterios ecoendoscópicos podrían ser usados para estimar la IPE y pautar tratamiento enzi-mático sustitutivo en pacientes con pancreatitis crónica cuando no se dispongan de otros métodos diagnósticos.

Perfil nutricional

La demostración de un magnesio menor de 2,05 mg/dL o un descenso de la hemoglobina, albúmina, preal-búmina o proteína ligadora del retinol por debajo de los niveles normales, predice la probabilidad de IPE en pacientes con pancreatitis crónica y proporciona una guía para la administración de tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas.

TRATAMIENTO

El objetivo terapéutico principal en la IPE es conseguir la normalización del proceso de digestión mediante la administración de enzimas pancreáticas y así, prevenir la pérdida ponderal y las complicaciones asociadas a la maldigestión, mejorar el estado nutricional y ase-gurar el crecimiento y desarrollo normal de los niños. Además es importante en principio aconsejar una die-ta sin restricción grasa y es probable que el paciente necesite suplementos vitamínicos para normalizar los micronutrientes.

Papel de la dieta

El tratamiento dietético debe ser individualizado a cada paciente, tratando de introducir una dieta rica y variada que incluya todos los nutrientes y ajustándola en fun-ción de la tolerancia a la misma. Se recomienda hacer comidas frecuentes y poco copiosas.

En la actualidad, en líneas generales no se recomienda

una dieta con restricción de grasa por diversos motivos:

• Aumenta el grado de desnutrición ya que al ingerir menos grasas se produce una ingesta deficiente de vitaminas liposolubles, cuya absorción ya está de por si alterada por la maldigestión secundaria a la IPE.

• La semivida de la actividad enzimática está refor-zada por la presencia de los respectivos sustratos, lo que se traduce en que el mantenimiento de la actividad de lipasa durante el tránsito intestinal re-quiere la presencia de triglicéridos en la dieta.

No obstante, hay dos circunstancias que obligan a eli-minar la grasa de la dieta: cuando la ingesta de grasa induce dolor y/o cuando el paciente presenta una es-teatorrea refractaria a tratamiento. En estos casos será necesaria la administración de triglicéridos de cadena media, los cuales son absorbidos directamente por la mucosa intestinal sin necesidad de ser hidrolizados.

Papel de las enzimas

Constituyen el pilar fundamental del tratamiento de la IPE ya que con ellas tratamos de normalizar el proceso de digestión de nutrientes a nivel pancreático. En la ac-tualidad contamos con ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego que demues-tran que el tratamiento con enzimas pancreáticas se asocia a un aumento significativo del coeficiente de absorción de grasa de la dieta, en pacientes diagnos-ticados de pancreatitis crónica o de fibrosis quística e IPE. Para optimizar el tratamiento debemos adminis-trar durante las comidas la dosis de lipasa que consiga niveles similares a la respuesta fisiológica.

IndicacionesEs imperativo empezar con la TSE ante cualquier for-ma documentada de IPE, ya que así conseguiremos minimizar los efectos derivados de la malnutrición. A las indicaciones clásicas de tratamiento, como la pér-dida de peso o la esteatorrea severa (>15 g/día), en la



actualidad se impone el tratamiento de cualquier pa-ciente con IPE y mala digestión grasa, y esto ha de ser totalmente independiente del grado de esteatorrea y de la presencia o no de síntomas añadidos. La admi-nistración de TSE en pacientes con escasos síntomas y esteatorrea de menos de 15 g de grasa al día en las heces, pero con datos analíticos indirectos sugestivos de malnutrición (bajos niveles de prealbúmina, proteína ligadora del retinol, ferritina y vitaminas liposolubles A,-D,K,A) se ha demostrado eficaz en la mejoría de dichos parámetros, lo que sin duda avala y justifica la precoci-dad del tratamiento, pese a desconocer con exactitud la relevancia de este estado de malnutrición subclínica. Las indicaciones de la terapia de sustitución enzimáti-ca se recogen en la tabla 27.

Preparados de enzimas pancreáticasEl preparado enzimático ideal para el tratamiento de la IPE debe cumplir las siguientes funciones:

• Favorecer una adecuada coordinación entre el paso del alimento y el de enzimas pancreáticas exógenas.

• Proteger la lipasa del pH gástrico, ya que se in-activa a un pH inferior a 4. Es importante que re-cordemos que la lipasa hace efecto en el duodeno merced a la secreción de bicarbonato secretada

fundamentalmente por las células ductales pan-creáticas.

• Asegurar una biodisponibilidad que permita la di-gestión de los alimentos.

Los preparados actuales de enzimas pancreáticas se presentan en forma de microesferas gastrorresisten-tes (1-2 mm de diámetro) y en minimicrosferas (0,7-1,6 mm). Una vez que las microesferas son liberadas de la cápsula, se mezclan de forma homogénea con el ali-mento en la luz del tubo digestivo.

Estas microesferas presentan una cubierta gastrorre-sistente que provoca que solo se liberen a un pH mayor a 5,5, lo que previene la inactivación de las enzimas (fundamentalmente la lipasa) a nivel gástrico. Además, ello permite, que en niños, pacientes con trastornos de deglución o portadores de una sonda nasogástrica sea posible abrir la cápsula y administrarla con líquido, siempre que este tenga un pH menor a 5,5 para evitar una liberación demasiado precoz.

Teniendo en cuenta que las enzimas exógenas deben ejercer su acción sobre la comida ingerida y que el vaciado gástrico de las enzimas debe producirse en paralelo con el de los nutrientes para optimizar la di-gestión y la absorción, se acepta de forma generalizada

Test

Tratar precozmente toda IPE primaria o secundaria demostrada.

Indicaciones clásicas: - Perdida ponderal.- Grasa en heces >15 g/día (dieta 100 g/día).- Síntomas relevantes de esteatorrea.

Indicación actual:- Esteatorrea asintomática <15 g/día (7-15).- Niveles bajos circulantes de vitaminas liposolubles, prealbúmina y ferritina, con independencia del grado de esteatorrea

y los síntomas.

Tabla 27: Indicaciones de tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas


que las preparaciones pancreáticas enzimáticas deben administrarse junto a las comidas. Así, el tratamien-to farmacológico de la IPE debe imitar y garantizar la secreción enzimática postprandial que se produce en condiciones fisiológicas. En la actualidad se recomien-da que las cápsulas se administren en partes a lo largo de la comida o justo después.

Evaluación de la eficacia del tratamientoLa evaluación de la eficacia del TSE debe realizarse a medio plazo, ya que sus beneficios no suelen objeti-varse precozmente. La determinación de diversos pa-rámetros nutricionales específicos, como el IMC o el recuento de linfocitos, colesterol, prealbúmina, proteí-na ligadora del retinol y vitaminas liposolubles, resulta la forma más fácil y asequible de evaluar la respuesta, si bien son también de utilidad el test de aliento con 13C-MTG o la cuantificación de grasa en heces.

A pesar de las modernas preparaciones enzimáticas, casi el 50% de los pacientes con IPE no normalizan la digestión grasa con la dosis estándar establecida. Esto puede deberse a una mala adherencia del paciente al tratamiento, a que la dosis de enzimas sea insuficien-te, al pH intestinal ácido, a sobrecrecimiento bacteria-no, enfermedad celiaca o giardiasis.

Es importante que el paciente entienda la importancia de la terapia y del régimen de administración de las enzimas pancreáticas, ya que el cumplimiento del pa-ciente es el principal factor implicado en el tratamiento de la IPE con enzimas orales. Por otra parte, es im-portante que recordemos que la secreción pancreática de bicarbonato es anormalmente baja en los pacientes con IPE y que un pH por debajo de 4 en el duodeno se asocia a una inactivación irreversible de la lipasa pancreática endógena y exógena sin recubrimiento, así como la precipitación de las sales biliares, lo que contribuye a la alteración de la digestión de las grasas. Además, las enzimas pancreáticas con recubrimiento entérico requieren un pH mayor de 5 para poder ser li-beradas, lo cual puede ocurrir primero en los segmen-

tos distales del intestino delgado, con la consiguiente reducción de la eficacia de la terapia. Finalmente, cabe destacar que hasta un 40% de los pacientes con IPE secundaria a una pancreatitis crónica presentan un so-brecrecimiento bacteriano intestinal.

Por tanto, para mejorar la eficacia de la terapia enzi-mática debemos verificar que el paciente realiza ade-cuadamente el tratamiento y administrar una dosis de enzimas lo suficientemente elevada (la dosis mínima de lipasa por comida es de 40.000-50.000 Eur. Ph. U, y 20.000-25.000 Eur. Ph. U en cada aperitivo).

Si a pesar de cumplir estas medidas la respuesta es insuficiente, se puede probar la adición de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) para abolir la secreción gástrica de ácido y asegurar que el pH duodenal sea elevado para que la lipasa no se inactive. De hecho, la administración de un IBP ha demostrado mejorar de forma significativa la digestión de las grasas, lle-gando incluso a normalizarla, en pacientes con IPE y respuesta incompleta a la terapia de sustitución enzi-mática mediante minimicroesferas con recubrimiento entérico. Sin embargo, esta terapia combinada no de-bería utilizarse en pacientes con respuesta adecuada a la monoterapia de sustitución enzimática.

Si la adición de un IBP no normaliza la digestión grasa, el siguiente paso a llevar a cabo antes de subir la dosis es descartar la presencia de sobrecrecimiento bacte-riano intestinal.

Otras medidas

Además, el paciente debe evitar la ingesta de alcohol y el consumo de tabaco, ya que son factores que aceleran la progresión de la pancreatitis crónica, que es la causa más frecuente de IPE en nuestro medio, y sus complicaciones.

Puede ser necesaria la administración exógena de vita-minas liposolubles (especialmente la D, E y A), zinc (tras una duodenopancreatectomía cefálica), o ácido fólico.



PUNTOS CLAVE

• La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se de-fine como la incapacidad del páncreas exocrino para realizar una función digestiva normal. Habi-tualmente la IPE es consecuencia de una reduc-ción de la secreción pancreática inferior al 10%.

• La IPE puede ser la consecuencia de una enfer-medad del páncreas (IPE primaria), o puede estar provocada por otras causas ajenas al páncreas o extrapancreáticas (IPE secundaria).

• El desarrollo de IPE tras pancreatitis aguda va a depender fundamentalmente del grado generado de necrosis pancreática, en especial cuando esta afecta a la cabeza de páncreas y/o es extensa.

• La causa más frecuente de IPE en nuestro medio es la pancreatitis crónica.

• Existe una relación directa entre el riesgo de IPE, el tipo y la gravedad de las mutaciones asociadas al CFTR.

• La relación entre la diabetes mellitus y la IPE es controvertida: la duración de la enfermedad, altos requerimientos de insulina, un pobre con-trol glucémico y en definitiva, una enfermedad más avanzada, se relacionan con el desarrollo de IPE.

• La marcada pérdida ponderal que experimentan los pacientes con cáncer de páncreas se debe al estado catabólico inducido por el propio tumor y en especial a la IPE generada por la obstrucción tumoral del conducto pancreático. Esta mala di-gestión es un factor independiente de mal pronós-tico en pacientes con enfermedad avanzada, es motivo de retraso en la recuperación tras cirugía resectiva e incluso puede obligar a interrumpir el tratamiento oncológico.

• La cirugía resectiva de páncreas no solo condicio-na una IPE primaria por pérdida del parénquima con capacidad secretora, sino que condiciona una IPE secundaria como consecuencia de las altera-ciones de la digestión generadas por las modifica-ciones anatómicas.

• La IPE generada tras resección parcial o total gás-trica es muy frecuente y se relaciona con las al-teraciones fisiológicas de la digestión provocadas en función del tipo de técnica de reconstrucción quirúrgica.

• En la práctica clínica diaria deberíamos sospechar la posibilidad de una IPE en un paciente celiaco cuando a pesar de realizar una adecuada dieta sin gluten persista la diarrea. Los pacientes con sín-drome de Zollinger-Ellison o con enfermedades renales crónicas avanzadas pueden desarrollar una IPE secundaria.

• Es imprescindible mantener un alto índice de sos-pecha para detectar la IPE precozmente y evitar así la morbimortalidad derivada de la malnutrición.

• La esteatorrea es el síntoma/signo clave para identificar una maldigestión grasa y la probable IPE asociada. No obstante, es un síntoma poco frecuente por la enorme reserva funcional pan-creática y la modificación por parte del paciente de la dieta para evitar los síntomas derivados de esta maldigestión.

• La malnutrición es un factor clave en la morbimor-talidad de los pacientes con pancreatitis crónica ya que se correlaciona con una mayor prevalencia de eventos cardiovasculares, que son la causa más frecuente de mortalidad en estos pacientes.

• En la actualidad disponemos de diversos test para la evaluación de la función pancreática, pero en general la eficacia diagnóstica de estas pruebas


es muy variable. Mientras las pruebas directas o de intubación duodenal pueden detectar disminu-ciones leves de la secreción pancreática de enzi-mas y/o bicarbonato, las pruebas indirectas (ora-les, fecales, radiológicas o séricas) tienen como objetivo la detección de mala digestión grasa.

• El test clásico de secretina-CCK es la prueba de función más eficaz para el diagnóstico de la pan-creatitis crónica, pero su invasividad, complejidad, elevado coste y falta de estandarización, hace que se realice solo en determinados centros de referencia.

• En la actualidad valores de elastasa pancreática por debajo de 200 mcg/g de heces se consideran compatibles con una IPE y valores por debajo de 100 mcg/g son indicativos de IPE severa. Esta prueba podría considerarse para el cribado en pacientes con sospecha de pancreatitis crónica en centros no especializados.

• El coeficiente de absorción grasa (%CFA) es la prueba indirecta considerada “patrón oro” en el diagnóstico de la IPE pero tiene importantes in-convenientes que limitan su uso en la práctica clí-nica habitual.

• Como alternativa a la cuantificación de grasa fecal se ha desarrollado el test de aliento con triglicé-ridos marcados con carbono 13 (13C-MTG). Esta prueba es simple, no invasiva y muy eficaz en el diagnóstico de mala digestión grasa y además, es un método exacto para optimizar la dosis de enzi-mas pancreáticas de forma individualizada en los pacientes con IPE.

• La demostración de un magnesio <2,05 mg/dL o un descenso de la hemoglobina, albúmina, preal-búmina o proteína ligadora del retinol por debajo de los niveles normales, predice la probabilidad de IPE en pacientes con pancreatitis crónica y pro-porciona una guía para la administración de trata-miento sustitutivo con enzimas pancreáticas.

• El objetivo terapéutico principal es conseguir la normalización del proceso de digestión mediante la administración de enzimas pancreáticas para prevenir la pérdida ponderal y las complicaciones asociadas a la maldigestión, mejorar el estado nutricional y asegurar el crecimiento y desarrollo normal de los niños.

• A las indicaciones clásicas de tratamiento, como la pérdida de peso o la esteatorrea severa (>15 g/día), en la actualidad se impone el tratamiento de cualquier paciente con IPE y mala digestión gra-sa, y esto ha de ser totalmente independiente del grado de esteatorrea y de la presencia o no de sín-tomas añadidos.

• Las enzimas pancreáticas constituyen el pilar fundamental del tratamiento de la IPE ya que con ellas tratamos de normalizar el proceso de diges-tión de nutrientes a nivel pancreático.

• El tratamiento dietético de la IPE debe ser indi-vidualizado. En general se recomienda una dieta rica y variada sin restricción de grasa y hacer co-midas frecuentes y poco copiosas.

• La evaluación de la eficacia del tratamiento susti-tutivo con enzimas pancreáticas debe realizarse a medio plazo, ya que los beneficios no suelen objeti-varse precozmente. La determinación de diversos parámetros nutricionales es la forma más fácil y asequible de evaluar la respuesta, si bien también es útil realizar el test de aliento con 13C-MTG o la cuantificación de grasa en heces.

• Es importante que tras el inicio de la terapia en-zimática verifiquemos que está siendo efectiva. A pesar de las modernas preparaciones enzimáti-cas, casi el 50% de los pacientes con IPE no nor-malizan la digestión grasa con la dosis estándar establecida. Esto puede deberse a una mala adhe-rencia del paciente al tratamiento, a que las dosis de enzimas sean bajas, al pH intestinal ácido, a



sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad celiaca o giardiasis.

• Para mejorar la eficacia de la terapia enzimática debemos verificar que el paciente realiza adecua-damente el tratamiento y asegurarnos que la do-sis de enzimas es la adecuada (la dosis mínima de lipasa por comida es de 40.000-50.000 Eur. Ph.

U, y 20.000-25.000 Eur. Ph. U en cada aperitivo). Si a pesar de cumplir estas medidas la respuesta es insuficiente, se puede probar la adición de un inhibidor de la bomba de protones (IBP). Si la adi-ción de un IBP no normaliza la digestión grasa, el siguiente paso a llevar a cabo antes de subir la do-sis es descartar la presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal.



APÉNDICE

INTRODUCCIÓN

El test de aliento es un test no invasivo y seguro que permite explorar principios fisiológicos. No obstante, modificaciones del sustrato, en el protocolo y/o en el análisis de los datos pueden influir marcadamente en los resultados. Por esa razón es importante que se lle-gue a acuerdos y se creen protocolos para estandarizar la técnica.

PRINCIPIO BÁSICO DEL TEST DE

ALIENTO: LA PRODUCCIÓN DE GAS

INTESTINAL

El test de aliento se basa en el principio de “no hay pro-ducción endógena de H2”, al proceder este exclusiva-

mente de la fermentación bacteriana de carbohidratos ingeridos (azúcares, fibra vegetal y almidones) que han escapado de una completa absorción en el intestino delgado. Usualmente las bacterias productoras de H2 solo colonizan el colon (figura 4).

Cuando las bacterias fermentan carbohidratos, dan lugar a ácidos grasos de cadena corta (AGCC), agua y gases. La mayoría de los gases que se producen inclu-yen dióxido de carbono (CO2), hidrógeno (H2), metano (CH4) y pequeñas concentraciones de ácidos grasos volátiles y compuestos aromáticos. Al igual que en el caso del H2, la única fuente de CH4 en los seres humanos es el metabolismo de las bac-terias colónicas. Sin embargo, mientras las bacterias productoras de CH4 están presentes normalmente en el colon izquierdo, el H2 puede ser generado en cual-quier parte del colon. Aproximadamente un tercio de la población adulta tiene altas concentraciones de meta-nógenos y excreta una cantidad apreciable de CH4. La tendencia de un individuo a producir o no CH4 parece

Figura 4: Producción de gas intestinal

Carbohidrato

FermentaciónŁbacteriana

Ácidos grasos volátiles

Bacteria reductora de sulfato

Excreción por respiración

SO2-4

CH4

CO2

H2

H4S

CH3COOH

Bacteria acetogénica

Bacteria metanógena

INDUCCIÓN DE CÁNCER

Mucosa


estar determinado por factores ambientales, más que

por factores genéticos. La producción de CH4 se gene-

ra en estrictas condiciones de anaerobiosis y se asocia

a una clara reducción del volumen de gas intestinal:

la producción de un mol de CH4 y dos de agua requie-

re el consumo de cuatro moles de H2 y uno de CO2.

Por tanto, el consumo de H2 aumentará de manera

marcada por la presencia de metanógenos en la flora

colónica.

La metanogénesis y la reducción de sulfatos son reac-

ciones químicas llevadas a cabo por bacterias colóni-

cas y están relacionadas con la disponibilidad de sul-

fato en la dieta. Si hay sulfato disponible, las bacterias

sulfatorreductoras tienen una mayor afinidad de sus-

trato por el H2 y producen sulfuro de hidrógeno (H2S).

Si contrariamente hay poca disponibilidad de sulfato,

las bacterias metanógenas y acetogénicas combinan

H2 y CO2, generando CH4 y acetato, respectivamente.

El SH2 es altamente tóxico para las células epiteliales

colónicas si no se oxida rápidamente tras su absorción

y puede tener un papel en la etiología de enfermedades

intestinales y/o sistémicas.

Por consiguiente, debemos considerar que las bacte-

rias fecales producen y consumen H2. Así, el H2 es oxi-

dado por las reacciones bacterianas que reducen CO2

a CH4, sulfato a sulfuro y CO2 a acetato.

El H2 que escapa al consumo y el CH4 son excretados

a través del recto o los pulmones, ya que los gases di-

funden de manera pasiva desde la luz intestinal a la

sangre y posteriormente son eliminados a través del

aliento (figura 5).

USOS DEL TEST DE ALIENTO

El test de aliento se utiliza fundamentalmente para

el diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano en el

intestino delgado, la detección de malabsorción de

carbohidratos y la valoración del tiempo de tránsito

Figura 5: Esquema para test de aliento con hidratos de carbono

Prueba de aliento de hidrógeno

Intestino delgado

Azúcares

Fermentación bacterial

H2 o

CH4

H2 CO2 CH4

H2 y

CH4

CH4 +

H2



intestinal. En todas estas condiciones, el paciente pue-

de presentar dolor abdominal, meteorismo, distensión

abdominal y/o diarrea (tabla 28).

MEDICIÓN DE GASES EN EL ALIENTO

La medición de la concentración de H2 y CH4 en el aire

espirado se expresa en partes por millón (ppm) y se

realiza mediante cromatografía de gases.

La medición de la concentración de CO2 en el alien-

to se considera en la actualidad como “altamente re-

comendable”, ya que esta nos sirve para determinar

si la muestra ha sido recogida de forma correcta y en

cantidad suficiente, siendo especialmente útil en niños

y personas de edad avanzada. Esta medición se rea-

liza mediante un detector de infrarrojos y se expresa

en porcentajes. La concentración de CO2 considerada

como “ideal” es de 5,5% (esta cifra puede cambiar se-

gún los equipos), de forma que cuando la concentración

de CO2 está por debajo de esta cifra, los valores de H2

y CH4 son corregidos automáticamente de forma pro-

porcional, mientras que si están por debajo de 1,4% se

considera “valor no fiable” por “muestra insuficiente”.

FACTORES A CONSIDERAR EN EL

TEST DE ALIENTO

El test de aliento es una prueba no invasiva y fácil de

realizar. No obstante, para su correcta interpretación

es absolutamente necesario el cumplimiento de una

serie de pautas por parte del paciente, con el objetivo

de lograr unos niveles basales de H2/CH4 por debajo

de 10 ppm. Así, valores entre 10-20 ppm harán sos-

pechar ayuno incompleto o ingestión de comida de di-

gestión lenta previa a la prueba, mientras que valores

que excedan los 20 ppm alertarán sobre un posible

sobrecrecimiento bacteriano. Otras causas de niveles

basales altos son vaciamiento gástrico incompleto,

infección por Helicobacter pylori, contaminación de la

muestra con bacterias de la orofaringe, etc.

Por consiguiente, para una correcta interpretación del

test de aliento es necesario que conozcamos los facto-

res que pueden afectarlo o incluso invalidarlo.

AYUNO

La concentración de H2 en el aire espirado en un pa-

ciente sano que haya ayunado durante 12 horas es

normalmente inferior a 10 partes por millón (ppm).

Tabla 28: Tests de aliento usados en la práctica clínica

Test Sustrato Utilidad diagnóstica

Test de aliento con lactosa Lactosa Malabsorción de lactosa

Test de aliento con fructosa Fructosa Malabsorción de fructosa

Test de aliento con sorbitol Sorbitol Malabsorción de sorbitol

Test de aliento con fructosa-sorbitol Fructosa y sorbitol Malabsorción de fructosa-sorbitol

Test de aliento con glucosa Glucosa Sobrecrecimiento bacteriano

Test de aliento con lactulosa/lactitol Lactulosa/lactitolSobrecrecimiento bacterianoTiempo de tránsito orocecal


Durante el sueño se produce una reducción de la mo-tilidad intestinal y de la ventilación que va a generar un acúmulo de H2 en tejidos y sangre, al no ser tan eficientemente eliminado por los pulmones. Así, un in-dividuo que no se encuentre en ayunas puede tener el nivel de H2 y/o CH4 alto por la mañana.

FLORA BACTERIANA OROFARÍNGEALa flora bacteriana orofaríngea puede dar lugar a va-lores basales elevados o a valores post iniciales dema-siado altos, al degradar el sustrato a su paso por la boca y producir H2 y/o CH4.

PRODUCCIÓN DE METANOLos niveles de CH4 en ayunas pueden variar desde 0 a 5-7 ppm. El modelo de excreción de CH4 es inde-pendiente del de H2. Aproximadamente un 3-25% de los adultos normales son metano-productores. Los estudios sobre el desarrollo de productores de meta-no muestran que los niños menores de tres años son comúnmente metano-libres. La incidencia aumenta lentamente a la edad de 12-13 años, después hay un aumento brusco a la edad de 17-18 años y un aumento gradual a los 50 años. La incidencia se mantiene sin cambiar hasta la séptima u octava década de la vida, momento en el que aumenta nuevamente. Como he-mos visto anteriormente, las bacterias productoras de metano son unas excelentes consumidoras de H2. Por tanto, es posible que no detectemos H2 en el test de aliento (falsos negativos) cuando las bacterias colóni-cas sean metanógenas. Para solventar este problema, podemos detectar a los sujetos “no productores de H2” mediante el test de lactulosa, que al ser un carbohidra-to fisiológicamente no absorbible no incrementará el H2 en el aire espirado, o lo que parece más razonable, medir H2 y CH4 en el aire espirado.

SOBRECRECIMIENTO BACTERIANOEn condiciones normales se produce una mínima libe-ración de H2 y/o CH4 procedente de la fermentación de carbohidratos en el intestino delgado. Sin embargo, cuando hay sobrecrecimiento bacteriano, la produc-

ción de H2 y/o CH4 en el intestino delgado puede ser considerable.

TIEMPO DE TRÁNSITO INTESTINALSi el tiempo de tránsito es rápido no podremos saber de dónde procede la producción de H2 y/o CH4. Por el contrario, en pacientes con tránsito orocecal muy re-trasado, el tiempo de pico de H2/CH4 puede no ocurrir durante el test y ser un falso negativo.

FLORA BACTERIANALos factores que pueden afectar la flora del colon po-drían potencialmente también alterar el test de aliento, ya que estos test se basan en la capacidad metabólica de las bacterias. Entonces, el test no debería reali-zarse: a) tras el consumo de antibióticos. b) tras ene-mas, laxantes osmóticos y/o una prueba que requiera limpieza colónica, como la colonoscopia, ya que estos agentes reducen el tiempo de permanencia de los car-bohidratos en el colon y provocan una disminución del pH colónico que está relacionado con menor produc-ción de H2.

TABACODurante la realización de la prueba el paciente no pue-de fumar, ya que el tabaco incrementa la concentra-ción de H2 medido en el aire espirado.

EJERCICIOEl esfuerzo físico puede causar hiperventilación y unos resultados falsos negativos al disminuir la concentra-ción de H2 y/o CH4.

DIETA RICA EN FIBRAUna dieta rica en fibra conduce a unos valores basales de H2 y/ CH4 muy altos.

PROTOCOLO

− El paciente tiene que estar en ayunas preferible-mente desde la noche anterior (mínimo de 12 horas).



− El paciente debe realizar una dieta pobre en carbo-hidratos fermentables durante las 24 horas previas al estudio para lograr unos niveles basales de H2 y/o CH4 óptimos. Así, se recomienda no ingerir ju-días, pasteles, grandes cantidades de manzanas, cebolla, col, pan fresco horneado, ni ninguna otra comida de difícil digestión.

− No es necesario suspender la ingesta de probióti-cos ya que éstos no alteran los resultados de esta prueba.

− Los individuos que quieran hacerse la prueba tie-nen que abstenerse de fumar y de realizar cual-quier esfuerzo físico, al menos 30 minutos antes de la ingestión del sustrato y durante el tiempo que dure la prueba.

− El paciente no puede comer ni masticar chicle, ya que usualmente los chicles contienen sorbitol que puede ser fermentado en el colon, mientras se realiza la prueba.

− El test de aliento no se debe realizar en pacientes que hayan consumido antibióticos y/o enemas de limpieza o se hayan sometido a una prueba endos-cópica o radiológica que requiera limpieza intes-tinal, a menos que hayan pasado 4 semanas des-pués de estos tratamientos o exámenes.

− Se recomienda a los pacientes realizar enjuagues bucales con clorhexidina antes de la realización del test.

− Durante la realización de la prueba sólo se permite tomar agua (sin gas: CO2).

INTERPRETACIÓN DEL ESTUDIO

Para la interpretación del test de aliento necesitamos reconocer aquellos factores que pueden modificar la

precisión del test, manejar adecuadamente las cifras y/ o gráficos del estudio, así como analizar los posibles síntomas experimentados por el paciente durante la prueba.

Una vez hemos verificado que el test se ha llevado a cabo tras cumplir el protocolo preestablecido, pasa-mos a analizar el estudio.

• En primer lugar debemos fijarnos en la concentra-ción basal de H2/CH4 en el aire espirado (la con-centración de los gases es expresada como partes por millón (ppm).

El valor basal normal de H2/CH4 debe ser menor de 10 ppm. Cuando estos valores basales son de 10 a 20 ppm cabe la posibilidad de que el paciente no haya realizado adecuadamente la preparación; en tal caso deberemos invalidar el estudio.

Por otra parte, cuando los valores basales exce-dan de 20 ppm debemos plantearnos otras causas, como sobrecrecimiento bacteriano intestinal, re-traso del vaciado gástrico y/o del tiempo orocecal, infección por Helicobacter pylori o fermentación por la flora bacteriana orofaríngea. En la figura 6 se expone el gráfico obtenido durante un test de aliento con lactosa en un paciente que no había realizado los enjuagues bucales previos al test. La concentración de CH4 es de 15 ppm a nivel basal y llega a su máximo a los 25 minutos (18 ppm), para posteriormente decaer y estabilizarse en va-lores <10 ppm durante los 175 minutos que duró el examen. El test fue negativo para malabsorción a lactosa.

El siguiente caso (figura 7) se trata de un test de aliento con lactosa en el que se determinaron unos niveles basales de H2 de 17 ppm, los cuales des-cendieron hasta niveles por debajo de 10 ppm, para posteriormente elevarse a partir de los 75 minutos de exploración hasta unos niveles máximos de 45


ppm a los 150 minutos. El test fue diagnóstico de

malabsorción de lactosa. El paciente presentó unos

niveles basales elevados a pesar de una adecuada

preparación que no invalidaron el resultado del test.

Por tanto, para determinar la validez del test cuan-

do los niveles basales del test de aliento están ele-

vados necesitamos saber si el paciente ha reali-

zado o no correctamente la preparación y evaluar

si estos impactan directamente en el resultado del

estudio.

• En segundo lugar valoraremos las concentracio-

nes pico de H2/CH4 espirado en la gráfica (estas

concentraciones van en relación con los valores

basales de H2/CH4 espirado): (tabla 29):


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

504540353025201510

50

0 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)

Concentración basal15 ppm de CH4

Concentración máximaa los 25 m: 18 ppm de CH4

Figura 6

Figura 7

Concentración máximaa los 150 m: 45 ppm de H2



Tabla 29

El sustrato suele acceder al colon tras 1-2 horas

de su administración, alcanzándose entonces la

máxima concentración de H2 y CH4 en el aire es-

pirado, si bien esto dependerá también del tiempo

de tránsito intestinal.

La presencia de un pico de H2 y/o CH4 precoz (1

hora tras la ingesta) puede estar causado por un

sobrecrecimiento bacteriano o por la flora oral,

pero puede indicar también un tránsito rápido

como en el siguiente caso (figura 8) producido du-

rante un test de aliento con lactosa.

La figura 9 corresponde a un test de aliento con

lactosa en el que se determinaron unos niveles ba-

sales de CH4 de 15 ppm, los cuales fueron ascen-

Figura 8

Test Valores de Referencia H2 Valores de referencia CH4

Test de aliento con lactosa Incremento >20 ppm Incremento >12 ppm

Test de aliento con fructosa Incremento >20 ppm Incremento >12 ppm

Test de aliento con sorbitol Incremento >20 ppm Incremento >12 ppm

Test de aliento con fructosa-sorbitol Incremento >20 ppm Incremento >12 ppm

Test de aliento con lactulosa/lactitol Incremento >20 ppm Incremento >12 ppm

Test de aliento con glucosa Incremento >15 ppm Incremento >10 ppm


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

504540353025201510

50

0 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)




diendo hasta una concentración máxima a los 100 minutos de 25 ppm y se mantuvieron altos hasta los 175 minutos. Estos datos podrían correspon-der con un “posible sobrecrecimiento bacteriano y malabsorción de lactosa”.

Cuando detectamos un incremento de más de

10-20 ppm (depende del sustrato) sobre la basal (detectado al menos en dos muestras) podemos demostrar malabsorción.

• En tercer lugar, durante la realización del test se debe documentar la aparición de síntomas abdo-minales, como distensión, molestias abdominales

Figura 9

Figura 10


Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

50

40

30

20

10

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)Concentración basal

15 ppm de CH4



Con

cent

raci

ón (p

pm)

Tiempo (min)

100908070605040302010

00 25 50 75 100 125 150 175

H2 (ppm) CH4 (ppm)


Concentración máxima en colona los 125 m: 50 ppm de CH4



o flatulencia, para correlacionarlos, en caso de re-sultado positivo para malabsorción, con una posi-ble Intolerancia del paciente.

La figura 10 corresponde a un paciente con flora metanógena que fue diagnosticado de una ma-labsorción de lactosa mediante test de aliento con H2/CH4. En la gráfica se pueden observan unos niveles basales de CH4 adecuados (8 ppm) y una concentración pico de CH4 a los 125 minu-tos de la administración de la lactosa por vía oral de 50 ppm (por encima de 20 ppm en relación a la basal durante más de dos determinaciones). Además, el paciente presentó coincidiendo con el pico de CH4 meteorismo, distensión abdominal y posteriormente un despeño diarreico, siendo en-tonces diagnosticado de una posible intolerancia a la lactosa.

PUNTOS CLAVE

• El test de aliento se basa en el principio de “no hay producción endógena de H2”, al proceder esta exclusivamente de la fermentación de los carbohidratos ingeridos que no han sido absorbi-dos en el intestino delgado por la flora bacteriana colónica.

• La fermentación bacteriana de carbohidratos da lugar a ácidos grasos de cadena corta (AGCC), agua y gases (CO2, H2, CH4).

• La única fuente endógena de CH4 en los seres

humanos procede del metabolismo bacteriano colónico. Aproximadamente un tercio de la pobla-ción adulta presenta una flora metanógena y por tanto excreta una cantidad apreciable de CH4. La producción de CH4 implica consumo de H2 y CO2 y conlleva a una reducción considerable del volu-men de gas intestinal.

• El H2 que escapa al consumo y el CH4 son excre-

tados a través del recto o los pulmones, ya que los gases difunden de manera pasiva desde la luz in-testinal a la sangre para posteriormente ser elimi-nados a través del aliento.

• El test de aliento se utiliza fundamentalmente para el diagnóstico de sobrecrecimiento bacte-riano en el intestino delgado, la detección de ma-labsorción de carbohidratos y la valoración del tiempo de tránsito intestinal. Para ello cada test necesita la administración por vía oral del sustrato correspondiente.

• Para llevar a cabo un test de aliento de forma co-rrecta es necesario que el paciente cumpla es-trictamente las normas de preparación antes y durante la prueba.

• En la actualidad no se concibe la realización del test de aliento sin el análisis conjunto del H2 y el CH4 en el aire espirado, ya que los pacientes con flora metanógena no producen H2 y el resultado del test puede ser falsamente negativo.

• Para la interpretación del test de aliento es ne-cesario que nos fijemos en primer lugar en la concentración basal de H2 espirado y considerar al test como “no fiable” cuando éste supere los 15-20 ppm. En segundo lugar valoraremos las concentraciones pico de H2 y CH4 espirado en la gráfica: si la concentración de H2 en el aliento se incrementa en más de 15-20 ppm (dependiendo del sustrato) o si el contenido de CH4 aumenta en más de 10-12 ppm (dependiendo del sustrato), con respecto al valor del tubo basal o al valor más bajo de la gráfica, se considera que hay malabsorción de azúcares.

• Por último debemos documentar el desarrollo de síntomas, como distensión, molestias abdomina-les, flatulencia, durante el test para correlacionar-los en caso de resultado positivo.


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TEMA 1:

INTOLERANCIA A LA LACTOSA

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TEMA 2:

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SORBITOL

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TEMA 4:

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pruebas diagnósticas y manejo de la intolerancia a la...

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