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TRABAJO ACADÉMICO - UNT 2018

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE MEDICINA

PROGRAMA DE SEGUNDA ESPECIALIDAD PROFESIONAL

TRABAJO ACADÉMICO

Ácido tranexámico en la reducción del volumen de sangrado y de

transfusión sanguínea en citorreducción por cáncer de ovario avanzado

PARA OPTAR EL TÍTULO

DE SEGUNDA ESPECIALIDAD PROFESIONAL DE:

ESPECIALISTA EN CIRUGÍA ONCOLÓGICA

AUTOR:

Castillo Monzón, Orlando Jesús

ASESOR:

Dr. Cedano Guadiamos, Manuel Alipio

TRUJILLO-PERÚ

2018

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/


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RESUMEN

El cáncer de ovario es el tercer cáncer ginecológico más común en todo el mundo, con

una tasa de incidencia estandarizada por edad de 6.1 por 10 000 mujeres. El

tratamiento estándar para el cáncer de ovario avanzado incluye una combinación de

cirugía citorreductora y quimioterapia basada en platino. La cirugía citorreductora

tiene como objetivo eliminar la mayor cantidad posible de tumor visible. Las

metástasis intraperitoneales son extensas en el cáncer de ovario avanzado, la

citorreducción suele ser un procedimiento extenso con riesgo de sangrado excesivo,

por lo que se hace necesario las transfusiones sanguíneas perioperatorias, sin embargo,

estás se asocian a recurrencia del cáncer, así como a infecciones del sitio operatorio,

básicamente por un efecto de inmunomodulación en el receptor. Diversos estudios

han demostrado en diferentes tipos de cirugías que el ácido tranexámico reduce

significativamente tanto el volumen de sangrado intraoperatorio y la necesidad de

transfusiones sanguíneas sin incremento significativo de efectos adversos como

trombosis venosa distal o embolia pulmonar. En IREN NORTE, en las cirugías

citorreductoras el sangrado promedio es 500cc, en estudios no publicados, por lo que

se plantea realizar una estudio experimental, aleatorizado, controlado y doble ciego

comparando el ácido tranexámico en dosis única vía endovenosa en el preoperatorio

inmediato con placebo en la reducción del volumen de sangrado y del volumen de

trasfusiones sanguíneas intraoperatorias en pacientes sometidas a citorreducción con

cáncer de ovario avanzado de octubre 2018 a marzo 2019.

Palabras Claves: Cáncer de ovario avanzado, citorreducción, transfusión

sanguínea, ácido tranexámico.




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ABSTRACTS:

Ovarian cancer is the third most common gynecologic cancer worldwide, with an

age-standardized incidence rate of 6.1 per 10,000 women. Standard treatment for

advanced ovarian cancer includes a combination of cytoreductive surgery and

platinum-based chemotherapy. Cytoreductive surgery aims to remove as much

visible tumor as possible. Intraperitoneal metastases are extensive in advanced

ovarian cancer, debulking is usually an extensive procedure with the risk of

excessive bleeding, which is why perioperative blood transfusions are necessary,

however, these are associated with cancer recurrence, as well as infections of the

surgical site, basically due to an immunomodulation effect in the receptor. Several

studies have shown in different types of surgeries that tranexamic acid significantly

reduces both the intraoperative bleeding volume and the need for blood transfusions

without a significant increase in adverse effects such as distal venous thrombosis or

pulmonary embolism. In IREN NORTE, in cytoreductive surgeries the average

bleeding is 500cc, in unpublished studies, therefore it is proposed to carry out an

experimental, randomized, controlled and double-blind study comparing tranexamic

acid in a single dose intravenously in the immediate preoperative period with

placebo in reducing the volume of bleeding and the volume of intraoperative blood

transfusions in cytoreductive surgery of patients with advanced ovarian cancer from

October 2018 to March 2019.

Keywords: Advanced ovarian cancer, debulking, blood transfusion, tranexamic acid.




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TRABAJO ACADÉMICO

I. GENERALIDADES:

1. Título: Ácido Tranexámico en la reducción del volumen de sangrado y de transfusión

sanguínea en citorreducción por cáncer de ovario avanzado.

2. PERSONAL INVESTIGADOR:

2.1. Autor:

Castillo Monzón, Orlando Jesús.

Médico Residente del 2do año de la especialidad de Cirugía Oncológica de la

Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Trujillo

Sede: Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas “Dr. Luis Pinillos Ganoza”

2.2. Asesor:

Dr. Cedano Guadiamos, Manuel

Médico especialista en Cirugía Oncológica.

Departamento de Senos, Huesos y Tumores Mixtos del Instituto Regional de

Enfermedades Neoplásicas “Dr. Luis Pinillos Ganoza”

3. TIPO DE INVESTIGACION Y REGIMEN DE INVESTIGACION:

3.1. Tipo: Investigación experimental, aleatorizado, controlado y doble ciego.

3.2. Régimen: Libre.

4. LOCALIDAD E INSTITUCIÓN DONDE SE DESARROLLA EL TRABAJO

ACADÉMICO:

4.1. Localidad: Moche.

4.2. Institución: Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Norte.

5. DEPARTAMENTO AL QUE PERTENECE EL TRABAJO ACADÉMICO:

5.1. Departamento de Ginecología Oncológica del IREN NORTE




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6. LINEA DE INVESTIGACION Y SUBLINEA DE INVESTIGACION:

Ginecología Oncológica.

7. PROYECCION O IMPORTANCIA DEL TRABAJO:

La recurrencia del cáncer en general está asociada a las transfusiones sanguíneas

perioperatorias, así mismo estas se asocian a infecciones del sitio operatorio, básicamente

por un efecto de inmunomodulación en el receptor. En el cáncer de ovario avanzado

(COA), la citorreducción es el procedimiento quirúrgico estándar, el cual es amplio y

extenso, en el que se espera un volumen de sangrado excesivo, siendo necesaria la

transfusión sanguínea intra y postoperatoria. Diversos estudios han demostrado en

diferentes cirugías, como por ejemplo en hemorragia por traumas, en prostatectomías,

histerectomías por hemorragia postparto, en histerectomías benignas y en citorreducción

por COA, que el ácido tranexámico (ATX) reduce significativamente tanto el volumen

de sangrado intraoperatorio y la necesidad de transfusiones sanguíneas, sin incremento

significativo de efectos adversos como trombosis venosa distal o embolia pulmonar. En

el IREN NORTE, el uso de ácido tranexámico preoperatorio inmediato no se encuentra

protocolizado y no se cuenta con estudios respecto a su uso y su riesgo de efectos

adversos en las cirugías oncológicas que se realizan en esta institución. Sin embargo, se

tiene que, durante el año 2017, se realizaron 22 cirugías de citorreducción por COA en

las cuales la media de sangrado fue de 1200cc (con rango de 150cc a 4100cc) con

necesidad de transfusión sanguínea en 70% de las pacientes con un volumen medio de

transfusión de 650cc (con rangos de 594cc a 1304cc), que podrían condicionar el

incremento del riesgo de recurrencia de la enfermedad. Por lo expuesto anteriormente se

plantea investigar si el uso endovenoso en dosis única de ATX en el preoperatorio

inmediato en pacientes con COA sometidas a citorreducción, reduciría el volumen de

sangrado intraoperatorio y el volumen de transfusiones sanguíneas significativamente

comparadas con un grupo control, con la consecuente disminución del riesgo de

recurrencia de la enfermedad, siendo esto último motivo de estudios futuros.




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8. DURACION DEL TRABAJO ACADÉMICO:

12 meses.

9. FECHA PROBABLE DE INICIO Y TÉRMINO:

Fecha de inicio : 01 de junio del 2018

Fecha de término : 31 de mayo del 2019

10. CRONOGRAMA DE EJECUCION DEL TRABAJO ACADÉMICO:

N° ACTIVIDADES PERSONAS

RESPONSABLES

TIEMPO

JUNIO 2018 - MAYO 2019

MESES

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

1 Planificación y

elaboración del Trabajo.

Investigador Asesor

X X

2 Presentación y aprobación del

Trabajo Asesor X X

3 Recolección de

Datos Investigador

Asesor X X X X X X

4 Procesamiento

y análisis Investigador Estadístico

X

5 Elaboración del Informe

Final Investigador X

DURACION DEL TRABAJO 12 meses

PERIODO DE ACTIVIDADES PROGRAMADAS POR SEMANA




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11. HORAS DEDICADAS AL TRABAJO ACADÉMICO:

12. RECURSOS DISPONIBLES:

12.1. Personal:

Investigador.

Químico Farmacéutico.

Ginecólogos Oncólogos.

Anestesiólogos.

Enfermeras de hospitalización y del centro quirúrgico.

12.2. Material y equipo:

Material bibliográfico.

Historias clínicas.

Computadora e impresora personal.

Ampollas de Ácido Tranexámico 10% (1gr/10ml) solución inyectable.

Frascos de NaCl 0.9% de 100cc.

Jeringas de 10cc.

Agujas de N° 18.

Equipo de venoclisis

Extensión Dis más llave de triple vía.

Balanza de pie con tallímetro marca Seca.

Gasas quirúrgicas de 7.5x7.5, 10x10, 20x50 y 48x50.

12.3. Locales:

Consultorio externo de Ginecología Oncológica, hospitalización, Unidad de

mezclas y centro quirúrgico del IREN NORTE

PARTICIPANTES ASESOR HORAS

Investigador (1), (2), (3), (4), (5) 240

Asesor (1), (3), (5) 45

Estadístico (4) 15




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13. PRESUPUESTO:

13.1. Bienes:

Partida Insumos Unidad Cantidad Costo

(S/.) Financiado

1.4.4.002

Papel bulky Millar 1 15 Propio

Papel bond A4 Millar 1 22 Propio

Lápices Unidad 12 7 Propio

CD Unidad 5 5 Propio

Tinta compatible para

impresora Hp 1225 Unidad 2 45 Propio

SUBTOTAL 94.00

13.2. Servicios:

Partida Insumos Unidad Cantidad Costo

(S/.) Financiado

1.5.6.023 Asesoría Estadística Horas 15 300 Propio

1.5.3.003 Transporte y viáticos Día 90 420 Propio

1.5.6.030 Internen Horas 20 20 Propio

1.5.6.014 Encuadernación Ejemplar 8 200 Propio

1.5.6.004 Fotocopiado Páginas 250 25 Propio

1.5.6.023 Procesamiento

automático de datos Horas 8 120 Propio

SUBTOTAL 1085

12. FINANCIAMIENTO:

Autofinanciado.




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II. PLAN DE INVESTIGACION:

1. INTRODUCCION:

La cirugía de citorreducción es el tratamiento estándar en el (COA) 1-3, seguida de los

platinos2 y es la tercera causa más común de cáncer ginecológico en el mundo con una

tasa de 6.1 por 10 000 mujeres4.

El 90% de los cánceres de ovario son del tipo epitelial, que surge de células del epitelio

celómico, con una tasa de mortalidad del 60%, esto es debido principalmente porque al

momento diagnóstico la enfermedad se encuentra en una etapa avanzada4,5

El cáncer de ovario, alrededor del mundo tiene una incidencia de 239 000 casos

representando el 3.6% de los cánceres ginecológicos. Su tasa de mortalidad es de 4.3%

con 152 000 muertes. Y es el séptimo cáncer más común y es la octava causa de muerte

por cáncer en mujeres6. En Estados Unidos es el quinto cáncer más frecuente en

mujeres5.

En Perú, en Lima Metropolitana, entre el 2010 y el 2012, el cáncer de ovario invasor,

ocupó el noveno lugar de cáncer más frecuente con una incidencia de 1142 casos (7.7%)

y con una tasa de mortalidad del 3.6% con 529 muertes7.

El COA incluye los estadios clínicos II, III o IV8,9 (Anexo 1). La citorreducción incluye

una histerectomía abdominal completa, salpingooforectomía bilateral, omentectomía

completa y resecar todo tumor visible tanto como sea posible. El volumen de

enfermedad residual, luego de la cirugía citorreductora es un importante factor

pronóstico independiente para la sobrevida4,5.




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La sobrevida media de pacientes sometidas a citorreducción óptima se incrementa en

6.3% (IC: 95%: 4.7% a 7.8%) por cada 10% de incremento de pacientes sometidas a

citorreducción2. La sobrevida media de las pacientes con COA estratificado por el

volumen de enfermedad residual luego de la cirugía, es de 78 meses para mujeres sin

enfermedad residual macroscópica, 50 meses cuando la enfermedad residual es menor

de 1 cm (citorreducción optima)8 y de 36 meses cuando la enfermedad residual es mayor

de 1cm4,10.

Diferentes estudios muestran que la citorreducción es un procedimiento extenso y

aproximadamente 4.1 a 7.4% de las pacientes con diagnóstico de COA presentará una

hemorragia excesiva durante la intervención, con una tasa de transfusión de 30% a 40%.

Según Abu-Rustum11 pacientes con COA sometidas citorreducción tendrán una

hemorragia intraoperatoria que frecuentemente supera los 1000 ml y que

aproximadamente 50% de estas requerirá transfusión sanguínea. Sin embargo, se ha

visto que las transfusiones sanguíneas afectan el sistema inmunológico causando un

incremento en el riesgo de recurrencia de enfermedad y/o de reducir la tasa de sobrevida

luego de la citorreducción óptima o de la cirugía curativa12. La inmunomodulación

relacionada con la transfusión es una complicación asociada con la administración de

componentes sanguíneos. Una disminución de la vigilancia inmunológica como

consecuencia de la transfusión de leucocitos viables, células apoptóticas y varios

modificadores de respuesta biológica presentes en los paquetes de glóbulos rojos se han

relacionado con la recurrencia y la progresión del cáncer13,14.

El ácido tranexámico (ATX) ha sido usado en una amplia variedad de cirugías para




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tratar o prevenir una pérdida sanguínea excesiva durante la cirugía1. El ATX es un ácido

4-aminometil ciclohexano-carbólico, derivado sintético del aminoácido lisina que

ejerce un efecto antifibrinolítico a través de un bloqueo reversible de los sitios de unión

sobre la molécula de plasminógeno de la fibrina, lo que inhibe la degradación del

coágulo4, conduciendo a una reducción de la pérdida sanguínea durante la cirugía y su

uso parece no afectar la morbimortalidad. El AXT al tener un efecto antifibrinolítico se

postula que podría favorecer la aparición de trombosis venosa distal (TVD) y/o embolia

pulmonar (EP) como efectos secundarios más importantes. Revisiones sistemáticas y

metaanálisis han demostrado que ATX es efectivo en la reducción de la pérdida de

sangre y las tasas de transfusión sanguínea tanto en cirugías cardíacas como en

ortopédicas, cirugías ginecológicas y de trasplante15.

Roberts, et al16, en su estudio “The CRASH-2”, evaluaron el efecto de la administración

temprana de un ciclo corto de ATX en la inducción del sangrado, en pacientes

sometidos a cirugía electiva, en la muerte, en los evento de oclusión vascular y en la

necesidad de transfusión de sangre en pacientes con traumatismo; además encontraron

que la administración temprana (dentro de la primera hora antes de la cirugía), reduce

significativamente el riesgo de muerte en pacientes con trauma por hemorragia con un

riesgo relativo (RR) de 0.68 (IC 95%: 0.57 a 0.82), p < 0.0001.

Longo, et al15, realizaron una revisión sistemática y metaanálisis sobre el uso del ATX

en cirugía prostática con el objetivo de determinar la diferencia entre el ATX versus el

placebo en la pérdida sanguínea intraoperatoria, los requerimientos de transfusiones, el

nivel de hemoglobina y la incidencia de eventos tromboembólicos. Encontraron que la




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estimación de la pérdida sanguínea y de las tasas de transfusión fueron bajas en los

pacientes que recibieron ATX con una diferencia significativa estandarizada de −1.93

(IC 95%: −2.81 a −1.05, I2=96%) y un riesgo de 0.61 (IC 95%: 0.47 a 0.80, I2=0%)

respectivamente. Y entre los niveles de hemoglobina y la incidencia de TVD y EP no

hubo diferencias entre los grupos.

En el estudio “WOMAN Trial Collaborators”, Shakur, et al17, encontraron que el ATX

reduce significativamente las muertes por sangrado en mujeres con hemorragia

posparto con un RR 0.81, (IC 95%: 0.65 a 1.00; p=0.045).

Lundin, et al4, encontró que una dosis única de ATX (15mg/kg), comparado con

placebo, administrada vía endovenosa inmediatamente antes de la cirugía a pacientes

con supuesto COA, redujo la pérdida sanguínea perioperatoria y las transfusiones

sanguíneas significativamente. La mediana de pérdida total de sangre fue de 520 y 730

ml, respectivamente (p=0.03). El uso de la transfusión sanguínea fue más frecuente en

el grupo placebo, pero solo la transfusión posoperatoria mostró tasa significativamente

menor a favor del ácido tranexámico en los análisis univariados. Sin embargo, ajustando

los factores de confusión para la transfusión, como la edad, enfermedad cardíaca y

extensión de la cirugía, con modelos de regresión logística multivariante, se alcanzó

una significativa tasa de transfusión sanguínea más baja en el grupo de ATX con un

ODDS ratio ajustado de 0.44 (IC >95%, 0.97; p=0.02).

El sangrado intraoperatorio es uno de los factores determinantes para tomar la decisión

de transfundir un paciente que es sometido a una intervención quirúrgica. La decisión

de trasfundir se afecta por múltiples variables como en los cambios de las condiciones




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hemodinámicas, gasto urinario, las características o cambios en la coloración de piel y

mucosas, el estado de conciencia, el estado ácido base, el tipo de paciente y las

comorbilidades del mismo, el tipo de cirugía, siendo una de las más importante de todas

éstas variables la estimación directa del sangrado intraoperatorio mediante la

estimación visual del volumen sanguíneo contenido en dispositivos absorbentes

(compresas, apósitos, gasas) y contenedores de volumétricos utilizados en el acto

quirúrgico18.

Schorn M19, refiere que los métodos utilizados para medir la pérdida de sangre se

clasifican en estimación visual, medición directa, gravimétrica, fotometría y una

miscelánea. Una combinación de medición directa y métodos gravimétricos son los más

prácticos. La fotometría es la más precisa, pero también la más cara y compleja de usar.

Un estudio presentó una variedad de métodos diversos, pero ninguno resultó ser un

método práctico o confiable. La estimación visual de la pérdida de sangre es tan

inexacta, que su uso continuo en la práctica es cuestionable y no debe utilizarse en

investigaciones para evaluar el tratamiento

Al Kadri, et al20, estudiaron la estimación visual versus medición gravimétrica de la

pérdida de sangre posparto en 150 pacientes y encontraron que el personal de salud

tiende a subestimar en 30% la perdida sanguínea de manera significativa comparado

con la medición gravimétrica.

Meiser, et al21 encontraron que el anestesiólogo es el profesional que con mayor

exactitud mide el sangrado perioperatorio por el método visual y Stahl, et al22

encontraron que no existe una prueba de oro para medir para medir la pérdida sanguínea




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intraoperatoria. Topsoee, et al23, estudiaron el efecto antihemorrágico profiláctico del

ATX en histerectomía benignas y midieron el volumen de pérdida de sangre por

estimación visual del cirujano y por el peso de la pérdida de sangre. Este último fue

calculado sustrayendo el peso de la irrigación salina, la succión en los drenajes y todas

las gasas después de la operación, del peso preoperatorio de las mismas y consideraron

1 g de fluido equivalente a 1 ml de sangre.

Topsoee, et al23, en su estudio doble ciego, placebo controlado, evaluó el efecto

antihemorrágico del ATX profiláctico en histerectomías benignas y no encontró

diferencias estadísticas significativas al comparar los datos clínicos y demográficos

como edad, índice de masa corporal (IMC), fumadoras, bebedoras de alcohol, nivel de

educación, comorbilidades, ASA, del grupo de estudio con los del grupo control. De

igual manera, Luddin, et al1, en su estudio a doble ciego placebo controlado,

randomizado y multicéntrico donde evaluó la eficacia del ATX en dosis única en cirugía

de cáncer de ovario avanzado en la reducción del sangrado y transfusiones, no encontró

diferencia estadística significativa comparando los datos clínicos y demográficos como

edad (menores 60, entere 60 y 69 y mayores de 70 años), estatura, peso, IMC (normal,

sobrepeso u obesidad), paridad, fumadoras, enfermedad cardiaca, hipertensión arterial,

Diabetes Mellitus, histerectomía previa y laparotomía previa del grupo de estudio con

los del grupo control.




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2. DEFINICIÓN Y DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA:

En el IREN NORTE, el ATX no se usa en el preoperatorio inmediato como tratamiento

preventivo de sangrado ni como preventivo de necesidad de transfusión, su uso es

básicamente en casos de hemorragias ya establecidas en diferentes patologías

oncológicas de pacientes que acuden por emergencia, sin ningún sustento en los casos

respectivos. Se revisó la literatura científica respecto a los beneficios del ATX y se

encontró numerosos estudios tipo RCT y metaanálisis en los cuales se usa el ATX en

los preoperatorios inmediatos con la finalidad de demostrar que es efectivo en la

reducción del volumen del sangrado y de la necesidad de transfusiones sanguíneas.

Kietpeerakool, et al4, llevó a cabo una revisión para demostrar la efectividad del ATX

en la reducción del volumen de sangrado durante la citorreducción en pacientes con

COA, es así como nace de igual manera la inquietud y la necesidad de conocer en

nuestra realidad la efectividad del ATX administrado en dosis única en el preoperatorio

inmediato en la reducción del volumen de sangrado intraoperatorio y del volumen de

transfusión sanguínea intraoperatoria en pacientes sometidas a citorreducción por COA.

En cirugía oncológica diversas patologías quirúrgicas son extensas en tiempo y

demandan procedimientos mayores como lo es la cirugía citorreductora en la que

usualmente se tiene volúmenes de sangrado variables (150 – 2000cc) con altas tasas de

transfusión, siendo estas últimas factor de riesgo ya sea para infecciones del sitio

operatorio o de recurrencia de la enfermedad.




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3. ENUNCIADO DEL PROBLEMA:

¿El ATX en dosis única vía endovenosa en el preoperatorio inmediato comparado con

Placebo es más efectivo en la reducción del volumen de sangrado y del volumen de

transfusión sanguínea intraoperatorios en pacientes sometidas a citorreducción con

COA en el IREN NORTE de octubre 2018 a marzo 2019?

4. HIPOTESIS:

H0: El ATX en dosis única vía endovenosa en el preoperatorio inmediato no es más

efectivo comparado con Placebo en la reducción del volumen de sangrando y del

volumen de transfusiones sanguíneas intraoperatorios pacientes sometidas a

citorreducción con COA.

H1: El ATX en dosis única vía endovenosa en el preoperatorio inmediato es más

efectivo comparado con Placebo en la reducción del volumen de sangrando y del

volumen de transfusiones sanguíneas intraoperatorios pacientes sometidas a

citorreducción con COA.

5. OBJETIVOS:

5.1. OBJETIVO GENERAL:

Comparar el ATX en dosis única vía endovenosa en el preoperatorio inmediato

con Placebo en la reducción del volumen de sangrado y del volumen de

trasfusiones sanguíneas intraoperatorias en pacientes sometidas a

citorreducción con COA en el IREN NORTE de octubre 2018 a marzo 2019.




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5.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Determinar en el grupo ATX el volumen promedio de sangrado y de

transfusión intraoperatoria en pacientes sometidas a citorreducción por COA.

Determinar en el grupo Placebo el volumen promedio de sangrado y de

transfusión intraoperatoria en pacientes sometidas a citorreducción por COA.

6. MATERIAL Y MÉTODO:

6.1. Diseño del Estudio:

Se llevará a cabo un estudio doble ciego, aleatorio, placebo controlado, que

comparará el ATX en dosis única vía endovenosa en el preoperatorio inmediato

con Placebo en la reducción del volumen de sangrado y del volumen de

transfusiones sanguíneas intraoperatorias en pacientes con COA sometidas a

citorreducción.

Aleatorización y Doble Ciego:

Cada participante, escogerá al azar una de dos opciones marcadas y selladas, una

como grupo placebo (Placebo) y la otra como grupo de estudio (ATX), ambas

tendrán igual presentación física. La opción no elegida se eliminará

inmediatamente y la opción elegida se entregará al Personal de Mezclas. Este

procedimiento se repetirá hasta completar el tamaño de la muestra y de esta manera

se mantendrá el ciego de las participantes al no conocer a qué grupo de

investigación pertenecerán.




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El día operatorio se entregará al personal del Área de Mezclas la Hoja de Registro

y la opción elegida, lo que le indicará la pertenencia al grupo placebo, o al grupo

ATX y la mezcla de estudio a preparar, estos datos se procesarán en la Hoja de

Registro del Participante (Anexo 2), que las mantendrá archivadas hasta la

culminación de la recolección de la muestra.

De esa manera el preparador de las mezclas de estudio no conocerá de antemano a

qué grupo pertenecerá la próxima participante y al mantener todas las hojas de

registro archivadas se protegerá el ciego del investigador. El personal de mezclas

entregará la solución preparada al personal de enfermería de turno en el centro

quirúrgico para ser entregado al anestesiólogo. En sala de operaciones el

anestesiólogo será el encargado de la administración endovenosa de las diluciones

en estudio en 15 a 20 min inmediatamente después iniciada la anestesia general,

justo antes de iniciar la incisión de la cirugía.

Intervención:

Para el grupo ATX, se administrará 15 mg/kg de ácido tranexámico 10% (1g/10ml)

diluida en un frasco de 100cc de NaCl 0.9%. Para el grupo placebo será 10cc de

NaCl 0.9%, del cual se asumirá que contiene 1gr de placebo/10ml de solución

salina y se usará para diluir la misa dosis en 100cc de NaCl 0.9%. Así las soluciones

de ambos grupos tendrán el mismo aspecto y el enmascaramiento necesario.

Procedimientos Preoperatorios y Quirúrgicos:

Dentro de los procedimientos perioperatorios y quirúrgicos, todas las participantes

tendrán una evaluación preoperatoria de rutina y pruebas de diagnóstico estándar




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incluidas tomografías de tórax, abdomen y pelvis. Todas las pacientes recibirán

una dosis única profiláctica de antibiótico con cefazolina 2g, endovenoso 30

minutos antes de la cirugía. No recibirán nada por vía oral a partir de las 20 horas

el día previo de su cirugía, excepto 200cc de agua de anís con una cucharadita de

azúcar 2 horas antes de su cirugía26. Todas las participantes recibirán

tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg, vía subcutánea por día, durante 28 días

posoperatorios27. Al posoperatorio 28 se realizarán estudios ecográficos control

para TVP1.

La cirugía se realizará bajo anestesia general estándar. Se realizará una laparotomía

exploratoria con una incisión en la línea media. La atención principal de la cirugía

será eliminar completamente el tumor. Si el cirujano considerara que esto no es

posible, el objetivo secundario será obtener la reducción del tumor a una

enfermedad residual mínima < 1cm. Si, además, lo considerara imposible el

procedimiento quirúrgico se limitará a tomar muestras para biopsias de los ovarios

y las masas tumorales para su diagnóstico histopatológico. Tanto la hemorragia

perioperatoria como la transfusión de sangre se manejarán de acuerdo con las guías

clínicas. Para inicio de transfusión se tendrá como parámetros precoces la

PAS=<90mmHg, FC>=120lpm, Hb baja, INR<1.5, pH<7.2, déficit de base >6mEq/L,

Lactato >4mmol/L, siendo el volumen de sangre a transfundir el mismo que perdió la

paciente26. Se realizará transfusión de sangre posoperatoria de acuerdo con el bienestar

clínico del paciente y el nivel de hemoglobina. Se administrará paquetes de Glóbulos Rojos

(PGR) en volúmenes reportados en el empaque respectivo. Se transfundirá plasma




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generalmente en caso de sangrado abundante, en una proporción de una unidad de plasma

por unidad sangre.

Datos Demográficos y Clínicos Basales (Anexo 3):

Dentro de las características clínicas demográficas y basales se considerarán la edad

(con rangos: menores de 50, de 50 a 69 y mayores de 69 años), el peso, la talla, el

IMC (peso normal IMC entre 18.9 y 24.9, sobrepeso IMC entre 25 y 29.9, obesidad

IMC >=30), la paridad, el antecedente de fumador, el uso de aspirina,

enfermedades cardíacas, antecedente de Diabetes Mellitus, histerectomía previa,

laparotomía previa y transfusión sanguínea preoperatoria. Estas se valorarán luego

de la aleatorización de

las participantes.

Características Clínicas Perioperatorias (Anexo 4):

Dentro de las características clínicas perioperatorias se considerará la hemoglobina

pre y post operatoria, glicemia preoperatoria y a las 6 horas post operatoria, el

tiempo operatorio, categorización de la cirugía como extensa o diagnóstica,

citorreducción primaria, de intervalo o secundaria, resección abdominal,

linfadenectomía pélvica y/o paraaórtica, drenajes intraabdominales, diagnóstico

final y estadio.

6.2. Población objetivo:

Pacientes que serán sometidas a citorreducción por diagnóstico de COA, quienes

recibirán, vía endovenosa, en dosis única, ácido tranexámico o placebo en el

preoperatorio inmediato en el IREN NORTE de octubre 2018 a marzo del 2019,

que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión.




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Criterios de Inclusión:

Mujeres con diagnóstico presuntivo (clínica y/o radiológicamente) o

diagnóstico confirmado de COA, que serán sometidas a laparotomía

exploratoria más citorreducción de octubre 2018 a marzo 2019.

Mujeres mayores de 18 años de edad.

Mujeres con riesgo con riesgo anestesiológico según ASA (American Society

Anesthesiologists) menor o igual III.

Todas las participantes deberán tener valores de hemoglobina>=10mg/dl,

Hematocrito 30-50%, INR<1.3, hemograma: leucocitos 4000-10000 mm3,

segmentados (50-70%), plaquetas 150 000 – 450 000 mm3, glucosa 70 – 110

mg/dl, creatinina 0.6-1.1 mg/dl, urea: 15-45, proteínas totales >4 g/dl,

albumina >3.5 g/dl.

Criterios de Exclusión:

Pacientes con hemorragia actual de cualquier etiología previo al estudio.

Alergia al ATX.

Tratamiento con anticoagulantes dentro del último mes.

Historia o signos laboratoriales actuales de desórdenes hemorrágicos,

coagulopatías o eventos tromboembólicos.

Historia de infarto miocárdico dentro del último año.

Presencia de angina inestable o enfermedad coronaria severa.

Función renal reducida con valores de creatinina sobre 250 mol/L

Desórdenes psiquiátricos severos o desórdenes mentales.

Toda participante con valores de Hb<10 mg/dl.

Toda paciente que no acepte su participación en el estudio.




22

6.3. Unidad de Análisis:

Estará constituida por cada paciente con cáncer de ovario avanzado que será

sometida a citorreducción a quienes se les administrará ATX o placebo en dosis

única vía endovenosa en el preoperatorio inmediato en el IREN NORTE de octubre

del 2018 a marzo del 2019.

6.4. Tamaño de la Muestra:

Para la determinación del tamaño de muestra del estudio clínico se utilizó la

fórmula estadística para pruebas de hipótesis para comparar los promedios de

volumen de sangrado y transfusión sanguínea en ambos grupos de estudio, la cual

está definida de la siguiente manera:

Utilizando un nivel de confianza del 95% (Zα= 1.96); una potencia del 80%

(Zβ=0.842); una desviación estándar estimada de valores estadísticos del IREN

NORTE no publicados (S=500cc) y una diferencia de volumen de sangrado

(considerado clínicamente razonable en d= 500cc con el uso del ATX)1, se obtuvo

una muestra de tamaño n=16. Luego, si se pierden participantes se preverá un

incremento de la muestra para compensar las pérdidas con la siguiente fórmula:

2(Zα + Zβ)2 S2

n = d2

najustado = n

1 - R = 21

R: proporción de pérdidas (estimada en 25% por estudios previos)1




23

6.5. Variables:

Variable Independiente: Administración endovenosa en dosis única de ATX

Variable Dependiente: Volumen de sangrado intraoperatorio.

Volumen de transfusión intraoperatorio.

Definición Operacional de las Variables (Anexo 5):

Variable Definición Operacional Escala de

Medición

Volumen de

sangrado

intraoperatorio

La determinación del volumen del sangrado

intraoperatorio se calculará según el volumen en los

frascos de aspiración más el volumen de sangrado en

las gasas y compresas. Para este último se pesarán en

seco el material absorbente y se restará del mismo con

el sangrado. Se considerará 1mg=1ml. La pesada del

material absorbente con sangre estará a cargo de la

enfermera circulante para lo cual se usará la balanza de

precisión PCE-BS6000

Cuantitativa

Volumen de

transfusión

intraoperatorio

El volumen de transfusión será según la necesidad

clínica de las pacientes, cada paquete globular traerá

marcado el volumen de sangre que contiene y se tomará

este como el volumen de referencia de transfusión. Los

valores obtenidos serán registrados de manera rutinaria

por los anestesiólogos en las Hojas de Monitoreo de

Anestésico del IREN NORTE de donde se tomarán los

valores respectivos.

Cuantitativa

6.6. Resultados Secundarios:

Se evaluarán resultados secundarios comparando en ambos grupos los valores de

hemoglobina pre y post cirugía, necesidad de transfusión posoperatoria, tipo

histológico del diagnóstico de cáncer y su estadio, el número de PGR transfundidos

(expresado en volumen), presencia de eventos tromboembólicos post operatorios e

infecciones del sitio operatorio, sepsis, neumonía, infección del tracto urinario,

gastroenteritis, peritonitis, fiebre, infección pélvica, si se presentaran.




24

6.7. Análisis de datos:

Para el análisis de datos obtenidos se empleará la estadística descriptiva

obteniéndose la media aritmética y la desviación estándar para estimar de manera

puntual e interválica (95%) los indicadores de ambos grupos de estudio. Para la

verificación de la hipótesis, primero se evaluará la normalidad de los datos, si ésta

se cumple se utilizará la Prueba t de Student para muestras independientes utilizando

un 95% de confianza, caso contrario la Prueba U de Mann Whitney. Posteriormente

utilizaremos la Prueba exacta de Fisher para determinar la relación de la presencia

de eventos con las variables de estudio previa categorización. Los datos estadísticos

se evaluarán utilizando el procesador de datos SPSS versión 22.

6.8. Procedimientos:

El trabajo académico será presentado para su aprobación al Comité de Ética de

Investigación del IREN NORTE anexando la carta de aprobación previa del Comité

de Ética de Investigación de la Facultad de Medicina de la UNT. El diseño y el

informe del estudio estarán de acuerdo con la Declaración CONSORT 201027 y se

respetará la Declaración de Helsinki28.

Se seleccionarán del sistema informático del IREN NORTE las historias clínicas de

las pacientes con el supuesto diagnóstico de COV que serán sometidas a

citorreducción de octubre del 2018 a marzo del 2019.

Las pacientes se hospitalizarán un día antes de su cirugía y se les informará sobre la

investigación, luego se les solicitará su aceptación voluntaria de participar en el

estudio para lo cual firmarán un consentimiento informado (Anexo 6).




25

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https://www.wma.net/es/policies-post/declaracion-de-helsinki-de-la-amm-principios-

eticos para las investigaciones médicas enseres humanos/2013 Esp.pdf




28

ANEXO 1

DEFINICIONES TNM SEGÚN AJCC9

Definición del Tumor Primario (T)

Categoría T Criterios para T

Tx Tumor primario que no puede ser evaluado

T0 No evidencia de tumor primario

T1 Tumor limitado a los ovarios (uno o ambos) o la(s) trompa(s) de Falopio

T1a Tumor limitado a un ovario (con la cápsula intacta) o a la superficie de la trompa de

Falopio, sin células malignas en el líquido peritoneal o en el lavado peritoneal.

T1b

Tumor limitado a un ovario o a ambos (con la cápsula intacta) o a las trompas de

Falopio, sin tumor en la superficie ovárica o de las trompas de Falopio, sin células

malignas en el líquido peritoneal o en el lavado peritoneal

T1c Tumor limitado a uno o ambos ovarios o trompas de Falopio, con alguna de las

siguientes condiciones:

T1c1 Rotura quirúrgica

T1c2 Cápsula rota antes de la cirugía o un tumor en la superficie ovárica o de las trompas

de Falopio

T1c3 Células malignas en el líquido ascítico o en el lavado peritoneal

T2 Tumor que involucra uno o ambos ovarios o trompas de Falopio con extensión

pélvica debajo del borde de la pelvis o cáncer peritoneal primario

T2a Extensión y/o implantes sobre el útero y/o trompa(s) de Falopio y/o ovarios

T2b Extensión y/o implantes sobre otros tejidos pélvicos

T3

Tumor que compromete a uno o ambos ovarios o trompas de Falopio, o cáncer

peritoneal primario, con confirmación microscópica de metástasis fuera de la pelvis

y/o metástasis a linfonodos retroperitoneales (pélvicos y/o paraaórticos)

T3a Compromiso peritoneal microscópico extrapélvico (por encima del borde de la

pelvis) con o sin linfnodos retroperitoneales positivos.

T3b

Metástasis macroscópica peritoneal más allá de la pelvis con un tamaño menor o

igual a 2 cm en su mayor dimensión o sin metástasis hacia los linfonodos

retroperitoneales.

T3c

Metástasis macroscópica peritoneal más allá de la pelvis de más de 2 cm en su

mayor dimensión con o sin metástasis hacia los linfonodos retroperitoneales

(incluye la extensión del tumor hacia la cápsula del hígado y el bazo sin

compromiso del parénquima de ambos órganos).




29

Definición de Linfonodos Regionales (N)

Categoría N Criterios para N

Nx Linfonodos regionales no pueden ser evaluados

N0 Linfonodos regionales sin metástasis

N0(i+) Células tumorales aisladas en uno (s) linfonodos regionales no mayores que 0.2 mm

N1 Un linfonodo peritoneal (con confirmación histológica)

N1a Metástasis menor o igual a 10 mm en su mayor dimensión

N1b Metástasis mayor de 10 mm en su mayor dimensión

Definición de Metástasis a Distancia (M)

Categoría M Criterios para M

M0 No metástasis a distancia

M1

Metástasis a distancia, incluyendo efusión pleural con citología positiva; metástasis

parenquimal hepática o esplénica; metástasis a órganos extraabdominales

(incluyendo linfonodos inguinales y linfonodos fuera de la cavidad abdominal); y

compromiso transmural del intestino.

M1a Efusión pleural con citología positiva

M1b

Metástasis parenquimal hepática o esplénica; metástasis a órganos extraabdominales

(incluyendo linfonodos inguinales y linfonodos fuera de la cavidad abdominal);

compromiso transmural del intestino

Pronóstico por Estadio según AJCC

T N M

T1 N0 M0

T1a N0 M0

T1b N0 M0

T1c N0 M0

T1c1 N0 M0

T1c2 N0 M0

T1c3 N0 M0

T2a N0 M0

T2b N0 M0

T1/T2 N1 M0

T3a N0/N1 M0

T3b N0/N1 M0

T3c N0/N1 M0

Cualquier T Cualquier N M0




30

Cualquier T Cualquier N M1a

Cualquier T Cualquier N M1b




31




32




33




34

ANEXO 6-a

CONSENTIMIENTO INFORMADO

HOJA DE INFORMACIÓN PARA LAS PARTICIPANTES

TÍTULO: Ácido tranexámico en la reducción del volumen de sangrado y de transfusión en

citorreducción por cáncer de ovario avanzado.

Investigador: MR Orlando Jesús Castillo Monzón

Dirección: Calle José Enrique Rodo 659. Urb. Las Quintanas, Trujillo.

Celular: 961006890

Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas “Dr. Luis Pinillos Ganoza” - IREN NORTE.

Distrito de Moche, Provincia de Trujillo, La Libertad – Perú.

Yo soy Orlando Jesús Castillo Monzón, médico residente del 2do año de la especialidad de

cirugía oncológica del IREN NORTE, se está investigando el efecto del ácido tranexámico. Le

voy a dar información e invitarle a participar en esta investigación. No tiene que decidir hoy si

participar o no en esta investigación. Antes de decidirse, puede hablar con alguien con quien

se sienta cómodo sobre la investigación.

El propósito de la investigación es comparar el ácido tranexámico con placebo en la reducción

del volumen de sangrado y transfusiones sanguíneas intraoperatorias en pacientes con cáncer

de ovario avanzado sometidas a citorreducción.

Esta investigación incluirá una única inyección por la vena del medicamento en estudio que es

el ácido tranexámico o del placebo que es solución salina al 0.9%.

Se seleccionó para la investigación a pacientes con cáncer de ovario avanzado que serán

sometidas a citorreducción, puesto que esta cirugía es extensa y presenta altos promedios de

sangrado intraoperatorios con altas tasas de transfusión sanguínea en el nuestra institución y

los estudios indican que el ácido tranexámico disminuye el sangrado y por lo tanto las

transfusiones.

Lea toda la información que se le ofrece en este documento y haga todas las preguntas que

necesite al investigador que se lo está explicando, antes de tomar una decisión. También lo

alentamos a consultarlo con su familia, amigos y médicos.




35

El Dr. Orlando Castillo Monzón, será quien dirija el estudio, ni él, ni el equipo investigador, ni

el IREN NORTE, recibirán pago alguno por realizarlo.

La cirugía citorreductora es muy extensa y se espera un sangrado excesivo por lo que se

realizará un estudio de fase I para conocer si el ácido tranexámico vía endovenosa en dosis

única en el preoperatorio inmediato es efectivo en la reducción del volumen de sangrado y la

necesidad de transfusiones sanguíneas sin eventos adversos significativos como trombosis

venosa profunda en pacientes con diagnóstico de cáncer de Ovario Avanzado sometidas a

citorreducción comparado con placebo. El estudio tendrá una duración de un año y se requieren

58 pacientes, los mismos que se seguirán por 1 mes post operatorio para evaluar la seguridad

del ácido tranexámico. El tratamiento podría ayudar a disminuir el sangrado y las transfusiones

sanguíneas intraoperatorias en este tipo de cirugías por COA y la información del ensayo

clínico podría ayudar a otros pacientes en el futuro. Se mantendrán los datos recolectados bajo

estricta confidencialidad.

El ácido tranexámico ha demostrado ser eficaz en la reducción del volumen de sangrado y la

necesidad de transfusión sanguínea en otros tipos de cirugía y los efectos adversos como la

trombosis venosa profunda no ha demostrado diferencias con el placebo. El placebo es una

sustancia sin efecto específico sobre su enfermedad. Ud. tiene 50 % (1/2) posibilidades de estar

en el grupo placebo. Si se prueba que el ácido tranexámico es eficaz al final de la investigación

no está previsto proveerle beneficio alguno ya que se usa sólo en el preoperatorio inmediato.

Ud. es libre de retirar su consentimiento de participar en la investigación en cualquier momento

sin que esto perjudique su atención médica posterior, simplemente deberá notificar al

investigador de su decisión oralmente o por escrito. La información sobre su salud por lo tanto

no se podrá obtener, sin embargo, toda la información obtenida con anterioridad, sí será

utilizada.

El estudio ha sido aprobado por el comité de ética del IREN NORTE y podrá presentar

cualquier reclamo ante esta instancia.




36

ANEXO 6-b

CONSENTIMIENTO INFORMADO

Título: Ácido tranexámico en la reducción del volumen de sangrado y de transfusión en

citorreducción por cáncer de ovario avanzado.

Yo, ……………………………………………………………………………………………,

Identificada con DNI: ……………………….

He leído la hoja de información que se me ha entregado.

He podido hacer preguntas sobre el tema.

He recibido suficiente información sobre el estudio.

He hablado con el Dr. Orlando Jesús Castillo Monzón.

Comprendo que mi praticipación es voluntaria.

Comprendo que puedo retirarme de estudio:

1. Cuando quiera.

2. Sin tener que dar explicaciones.

3. Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos.

Presto libremente mi conformidad para participar en el ensayo.

Fecha: ……………………

………………………….

Firma del Participante




37




38




39



proyecto de investigacion-medicina unt

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