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PROTOCOLO DEL ANÁLISIS DE EFECTIVIDAD Y
SEGURIDAD Y EVALUACIÓN ECONÓMICA DE
ERTAPENEM EN EL TRATAMIENTO DE
PACIENTES ADULTOS HOSPITALIZADOS CON
INFECCIÓN INTRAABDOMINAL
Protocolo del análisis de efectividad y seguridad y evaluación económica de
ertapenem en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con
infección intraabdominal
Grupo desarrollador
Fundación Salutia. Grupo de investigación de la Dirección de Economía de la salud y
evaluación de tecnología sanitaria.
Martín Emilio Romero Prada, Ph.D (c) en salud pública, MSc en economía de la Salud y el
medicamento y médico cirujano. Fundación Salutia
Johanna Ivanova Barrera, Especialista Epidemiología, Médico Cirujano. Fundación Salutia
Eliana Carolina Vásquez Melo, Especialista Economía de la salud, Opt. Fundación Salutia
Carolina Roa, Economista. Fundación Salutia.
Fuentes de financiación
MSD
Conflictos de interés
Los investigadores de la Fundación Salutia participarán en la realización del documento de
efectividad, seguridad y evaluación económica de ertapenem, el cual fue financiado por
MSD. Pese a ello, los resultados y las conclusiones presentadas en este documento fueron
completamente independientes y ninguno de estos aspectos fue manipulado para
favorecer a la entidad financiadora.
Correspondencia
Fundación Salutia – Centro de Investigaciones en economía, gestión y tecnologías en
salud. Dirección: carrera 71B núm. 116ª-12, Pontevedra. Bogotá, Colombia.
Página web
www.salutia.org
Derechos de autor
Los derechos de propiedad intelectual del contenido de este documento son de la
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bibliográficas enunciadas.
En consecuencia, constituirá violación a la normativa aplicable a los derechos de autor, y
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copia, reproducción, fijación, transmisión, divulgación, publicación o similares, parciales o
totales, o el uso del contenido de este sin importar su propósito, sin que medie el
consentimiento expreso y escrito de la Fundación Salutia.
Lista de abreviaturas y siglas
ATC: Anatomical, Therapeutic, Chemical Classification System
ANVISA: Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ECA: Ensayo Controlado Aleatorizado
EMA: European Medicines Agency
FDA: Food and Drug Administration
IC: Intervalo de Confianza
IETS: Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud
Invima: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos
IIA: Infecciones Intraabdominales
UCI: Unidad de Cuidados Intensivos
NA: No Aplica
Tabla de contenido
Introducción.............................................................................................................................................................. 17
1. OBJETIVOS........................................................................................................................................................ 19
1.1. Objetivo general ............................................................................................................................. 19
1.2. Objetivos específicos .................................................................................................................... 19
2. ALCANCE .......................................................................................................................................................... 20
3. PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN ............................................................................................................ 17
3.1. Efectividad y seguridad ................................................................................................................ 17
3.2. Evaluación económica .................................................................................................................. 18
4. METODOLOGÍA DE LA REVISIÓN DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD ............................................ 19
4.1. Criterios de inclusión .................................................................................................................... 19
4.2. Criterios de exclusión .................................................................................................................... 20
4.3. Búsqueda de evidencia ................................................................................................................ 20
4.4. Evaluación de la calidad de la evidencia ............................................................................... 20
4.5. Extracción de datos y síntesis de la evidencia ..................................................................... 21
5. METODOLOGÍA DE LA EVALUACIÓN ECONÓMICA ........................................................................ 21
6. Referencias ....................................................................................................................................................... 22
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Introducción
Las infecciones intraabdominales (IIA) constituyen un grupo muy heterogéneo de
procesos; con una tasa de mortalidad que oscila entre 0.25% en las apendicitis no
complicadas hasta más del 50% en las infecciones complicadas de la vía biliar, e incluso
por encima del 60% en algunas series de peritonitis terciaria.
En términos generales, las IIA constituyen entre las infecciones, la segunda causa más
frecuente de sepsis severa. La incidencia de las IIA aumenta a medida que lo hace la edad y
las enfermedades concomitantes y su pronóstico está claramente influenciado por la
rapidez en la instauración de un tratamiento eficaz. El manejo de estas infecciones ha
mejorado considerablemente, debido a los avances en técnicas de imagen, intervenciones
mínimamente invasivas y el desarrollo de nuevos antibióticos.
El tratamiento de las IIA complicadas no se puede entender sin la colaboración
multidisciplinar de infectólogos, cirujanos, radiólogos intervencionistas y microbiólogos.
Debe incluir, además de las medidas de soporte vital, el control del foco de infección y el
drenaje de las colecciones ya establecidas, así como una antibioterapia eficaz para eliminar
la contaminación residual y controlar la infección sistémica.
El manejo óptimo de la IIA complicada exige iniciar un tratamiento antimicrobiano precoz
y adecuado desde el inicio pues el retraso en su instauración se asocia a mayor mortalidad
y a un mayor porcentaje de reintervenciones quirúrgicas. La elección del antibiótico
adecuado va a depender del conocimiento preciso de los potenciales microorganismos
implicados, de la patología de base del paciente, de la rapidez y eficacia en el control del
foco infeccioso y de las características farmacológicas de los antibióticos disponibles. (1)
Desde el punto de vista etiológico, la infección puede clasificarse en: hematógena, aguda,
espontánea y postoperatoria. Cualquiera de los órganos huecos o sólidos de la cavidad
abdominal, pueden generar infección intraabdominal. En la práctica clínica, la mayoría de
éstas se generan en problemas colónicos; sin embargo, puede partir de una serie de
patologías como un absceso hepático, un piocolecisto, la perforación de una úlcera
péptica o del intestino delgado, una apendicitis perforada, enfermedad de Crohn,
perforación del útero, anexitis, enteritis, diverticulitis, trombosis mesentérica, colitis
ulcerosa, pancreatitis o un infarto esplénico.
Desde el punto de vista de los fenómenos que ocurren, se puede clasificar en:
serofibrinosa, purulentofibrinosa, fecal, biliar, hemorrágica, química y por cuerpo extraño
(talco) y desde el punto de vista de la extensión la podemos clasificar en: difusa y
localizada, siendo mucho más frecuente la difusa, que representa el 73% de las agudas.
Es fundamental entender que las infecciones intraabdominales en la gran mayoría de los
casos suelen ser de origen mixto; es decir, que se encuentra la presencia de gérmenes
aerobios y anaerobios, y por tal razón el tratamiento antimicrobiano debe cubrir dichos
microorganismos. En 6 estudios independientes, con un total de cerca de 900 infecciones,
18
los gérmenes más comúnmente aislados fueron E.coli y Bacteroides sp. En un estudio de
1996, llevado a cabo por el Comité de Infecciones de la Sociedad Colombiana de Cirugía,
con un análisis de más de 100.000 egresos quirúrgicos, se vio que gérmenes conocidos
como E. coli y la K. pneumoniae, siguen siendo los gérmenes más aislados; sin embargo,
uno de los resultados sorpresivo s fue la presencia de Cándida en el tercer lugar de
frecuencia en dichos aislamientos. En Colombia, el 5% de los pacientes intervenidos
quirúrgicamente presenta infección nosocomial por hongos, lo que urge la necesidad de
una mejor preparación para la identificación y el tratamiento adecuado de éstos. Más aún,
el 8% de los pacientes con infección intraabdominal en nuestro país, ésta es producida por
hongos, siendo el 92.86% de ellas por Cándida.
La dispersión bacteriana dentro de la cavidad abdominal, ya sea por ruptura de un absceso
o cualquier otro mecanismo, tiene como consecuencia un daño mesotelial importante en
el peritoneo. Esta lesión celular lleva a la activación de dos vías importantes de la
inflamación: la activación de los mastocitos y la activación del complemento. La primera
lleva a la liberación de sustancias vasoactivas que aumentan la permeabilidad vascular e
incrementan el exudado de la cavidad. La segunda, a su vez, produce un aumento
importante de la quimiotaxis a través de los granulocitos y propicia la fagocitosis a través
de los macrófagos.
Posteriormente, se presenta la absorción del exudado (pus) a través de los canales
diafragmáticos y se desencadena una respuesta inflamatoria sistémica. Esta respuesta
puede tomar dos caminos principales: cese de la invasión microbiana o instauración de un
círculo vicioso que se manifiesta en una respuesta inflamatoria exagerada, falla
multiorgánica, sepsis y finalmente la muerte.
Esta trágica consecuencia se desarrolla una vez se presenta el síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica; de allí que como parte esencial del tratamiento, debe estar
contemplada la optimización del sistema inmune y los mecanismos de defensa.
Una gran controversia se presenta hoy en día con respecto al uso de antibióticos antes de
evacuar el foco de la contaminación. Esta conducta produce más efecto sobre quien
formula los antibióticos que sobre quien los recibe. La muerte masiva de bacterias que
sigue a la administración de antibióticos, libera una gran cantidad de toxinas que
aumentan toda la respuesta inflamatoria y llevan más rápidamente hacia la aparición del
shock séptico, con todas las repercusiones que éste tiene sobre el sistema cardiovascular,
respiratorio, renal, hematológico y endocrino y, sobre todo, hacia la perpetuación o
agravamiento de la respuesta inflamatoria y sus consecuencias.
La terapia óptima de toda infección intraabdominal se fundamenta en tres pilares que
cumplen con la estrategia terapéutica ya antes mencionada: los antimicrobianos, el
cuidado intensivo y la cirugía.
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Antimicrobianos
La terapia antibiótica debe dirigirse al carácter mixto de la infección, y tener en
consideración los patógenos más usuales que se presentan en la infección intraabdominal
y las sensibilidades para el medio donde se presenten. La elección de los antibióticos,
además, debe ser inteligente en el sentido de tener en cuenta la concentración tisular, el
sitio y tejido de la infección y la vida media del antibiótico para su dosificación.
Deben tenerse en cuenta también los efectos adversos que pueden presentar los
antibióticos sobre los diferentes sistemas y principalmente su acción sobre el sistema
inmune, ya sea benéfico o deletéreo.
No hay un criterio estandarizado para el manejo antibiótico de estos pacientes. Pueden
usarse regímenes únicos o combinados y dejar los más potentes para cuando se ameriten.
Cuidado Intensivo
Como ya se mencionó anteriormente la respuesta inflamatoria sistémica de estos pacientes
es un factor importante en la fisiopatología de esta entidad. El papel del cuidado intensivo
no sólo es el de monitorizar adecuada y rigurosamente a estos pacientes, sino que en una
importante cantidad de éstos, debe darles el apoyo multiorgánico según lo vayan
requiriendo. La hemodiafiltración no sólo sirve para dar un soporte renal adecuado sino
que remueve sustancias implicadas en la respuesta inflamatoria sistémica. Asímismo, es
importante ante la sospecha de desarrollo de falla multisistémica o sepsis, la optimización
del sistema inmune, donde entra a jugar un papel fundamental la globulina hiperinmune.
Cirugía
Este es un pilar fundamental puesto que cumple con dos de los postulados de la estrategia
en el manejo de la infección intraabdominal: la eliminación de la causa de infección y la
remoción del material infectado, necrosis y toxinas.
La cirugía puede ofrecer al menos tres diferentes métodos de acceso a la infección
intraabdominal: procedimientos de lavado, manejo abierto del abdomen y múltiples
reoperaciones planeadas. Todo hallazgo intraoperatorio debe ser llevado a estudio
microbiológico.(2)
1. OBJETIVOS
1.1. Objetivo general
Evaluar los beneficios y desventajas clínicas y económicas del uso de ertapenem en
pacientes adultos hospitalizados con infección intraabdominal complicada en el contexto
colombiano.
1.2. Objetivos específicos
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Diseñar las estrategias de búsqueda de Guías de Práctica Clínica y la evidencia clínica
disponible en la literatura que den respuesta a la pregunta de investigación de efectividad
y seguridad de la molécula.
Realizar la selección y calificación de la evidencia que será usada para dar respuesta a las
preguntas clínicas.
Evaluar los modelos económicos existentes y con la evidencia identificada determinar el
tipo de evaluación económica que se desarrollará.
Desarrollar una evaluación económica desde la perspectiva del tercer pagador del uso de
ertapenem en pacientes adultos hospitalizados con infección intaabdominal en el contexto
colombiano.
2. ALCANCE
La evaluación de efectividad y seguridad permitirá evaluar los beneficios y desventajas
clínicas que tiene el uso de ertapenem frente a sus comparadores que presenten la misma
indicación y se encuentren disponibles en el país. Adicionalmente, con la evaluación
económica se evaluarán las ventajas o desventajas en términos de costos y/o calidad de
vida del uso de ertapenem en pacientes adultos hospitalizados con infección
intraabdominal en el contexto colombiano.
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3. PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN
3.1. Efectividad y seguridad
Teniendo en cuenta las recomendaciones del manual metodológico de evaluación de
tecnologías del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), para el desarrollo de
evaluaciones de efectividad y seguridad se parte de una pregunta de investigación bajo la
estructura PICOT (tabla 1)(3).
Tabla 1. Pregunta de investigación preliminar bajo la estructura PICOT
P Pacientes adultos hospitalizados con infección intraabdominal
complicada
I Ertapenem
C Meropenem, Piperacilina tazobactam, cefalosporinas, regímenes
combinados: metronidazol +aminoglucósidos, metronidazol+
cefalosporinas, metronidazol + quinolonas.
Segunda línea: Tigeciclina.
O Eficacia
Éxito microbiológico
Éxito clínico
Mortalidad
Seguridad
Eventos adversos
T 14 días
T Fuente: elaboración de los autores, 2017
Con la información de la pregunta PICOT la pregunta de investigación seria:
En pacientes adultos hospitalizados con infección intraabdominal complicada ¿Cuál es la
eficacia y seguridad de ertapenem frente a sus comparadores para los desenlaces de éxito
microbiológico, éxito clínico, mortalidad y eventos adversos?
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3.2. Evaluación económica
Teniendo en cuenta las recomendaciones del IETS para la evaluación económica de
tecnologías sanitarias en la tabla 2 se desarrolla una pregunta de investigación preliminar
de la evaluación económica de esta tecnología (4).
Tabla 2. Pregunta de investigación económica preliminar bajo la estructura PICOT
P Pacientes adultos hospitalizados con infección intraabdominal
complicada
I Ertapenem
C Meropenem, Piperacilina tazobactam, cefalosporinas, regímenes
combinados: metronidazol +aminoglucósidos, metronidazol+
cefalosporinas, metronidazol + quinolonas.
Segunda línea: Tigeciclina.
O Eficacia
Éxito microbiológico
Éxito clínico
Mortalidad
Seguridad
Eventos adversos
T 1 mes
T Fuente: elaboración de los autores, 2017
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4. METODOLOGÍA DE LA REVISIÓN DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD
Siguiendo las indicaciones del manual metodológico de evaluación de tecnologías, se
partirá de una pregunta de evaluación y criterios de inclusión y de exclusión para la
revisión sistemática de la literatura que permitan evaluar la efectividad y seguridad de la
tecnología.
4.1. Criterios de inclusión
• Población: pacientes adultos hospitalizados con infección intraabdominal complicada
• Subgrupos: No aplica.
• Tecnología de interés: Ertapenem
• Comparadores: Meropenem, Piperacilina tazobactam, cefalosporinas, regímenes
combinados: metronidazol +aminoglucósidos, metronidazol+ cefalosporinas,
metronidazol + quinolonas.
Segunda línea: Tigeciclina.
• Desenlaces: Éxito microbiológico, éxito clínico, mortalidad y eventos adversos.
• Tiempo: 14 días.
• Tipos de estudios:
o Revisiones sistemáticas literatura (RSL). Este tipo de estudios son prioritarios
para determinar qué tan actualizada está la información disponible en las
bases de datos de búsqueda.
o Metaanálisis. Estos reúnen los ECA de más alta calidad que se encuentran en
la literatura hasta el momento en que fueron desarrollados, permitiendo
evaluar si hay estudios más recientes en los que se hacen comparaciones
entre las diferentes tecnologías conocidas.
o En caso de no identificar metaanálisis o revisiones sistemáticas de menos de
años se direccionara la búsqueda a identificar los estudios primarios en los
que se evalúe la tecnología así:
Ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) fase III-IV. Estos
estudios tiene un bajo riesgo de sesgos, bajo porcentaje de pérdidas
en el seguimiento, priorizando estudios cabeza a cabeza entre las
tecnologías evaluadas y sus comparadores.
Ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) fase II. Estos
estudios brindan información sobre los efectos clínicos de la
tecnología de interés, permiten evaluar los efectos a diferentes
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rangos de dosis, no permite comparar la tecnología evaluado con
posibles comparadores.
Estudios de seguimiento de cohorte. En caso de que no existan ECA
se seleccionan los estudios de cohorte que demuestren bajo riesgo
de sesgos, menos del 20 % de pérdidas en el seguimiento y un
adecuado control de variables de confusión.
• Idioma de los estudios: español o ingles
• Fecha de la publicación: para metaanálisis y revisiones sistemáticas se limitará la
búsqueda a los últimos 5 años, en caso de no identificar metaanálisis se abrirá la
búsqueda y esta se dejara sin límite en la fecha de publicación para garantizar que
se identifiquen la evidencia disponible frente a los efectos de la molécula de
intervención.
4.2. Criterios de exclusión
Publicaciones duplicadas.
Idiomas diferentes a inglés o español
Publicaciones de Ertapenem para otras indicaciones terapéuticas.
4.3. Búsqueda de evidencia
Se realizará una revisión de literatura científica por medio de una búsqueda sistemática en
siete bases de datos:
MEDLINE (ovid)
ScienceDirect (elservier)
EbscoHost
Cochrane Database of Systematic Reviews
LILACS
Cochrane Central Register of Controlled Trials (Library)
ClinicalTrials.gov.
Para realizar las búsquedas se identificaron como términos MeSH y términos libres:
“ertapenem”, “Intraabdominal Infections”, “Hospitalization”. Teniendo en cuenta los
criterios de inclusión se usarán límites de tipo de estudio (metaanálisis, revisiones
sistemáticas) y según los resultados se usarán límites de tiempo para evaluar la necesidad
de actualizar alguna revisión sistemática existente.
4.4. Evaluación de la calidad de la evidencia
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La calidad de los estudios seleccionados se evaluará de acuerdo con las herramientas y el
tipo de estudio que se señalan a continuación:
Revisión sistemática de literatura: AMSTAR.
Revisiones sistemáticas con ITC o MTC: ISPOR.
Ensayo Controlado Aleatorizado: riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane.
Estudios de cohortes: riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane.
4.5. Extracción de datos y síntesis de la evidencia
Se realizará extracción de datos de la evidencia encontrada relevante para la comprensión
de la efectividad y seguridad cuyos datos serán tenidos en cuenta al momento de decidir
el tipo de evaluación económica que se puede llevar a cabo.
5. METODOLOGÍA DE LA EVALUACIÓN ECONÓMICA
Teniendo en cuenta las recomendaciones del manual para la elaboración de evaluaciones
económicas en salud del IETS (4), la evaluación económica se basa en los hallazgos de la
revisión de efectividad y seguridad de la tecnología. De acuerdo a esta información se lleva
a cabo el planteamiento de un caso base, que, junto a la comprensión de la historia natural
de la enfermedad, da origen a los parámetros necesarios la creación de la estructura del
modelo.
Una vez estructurado el modelo, se introducen las diferentes variables clínicas y
económicas disponibles. Con esto el modelo que se desarrolle permitirá estimar si la
tecnología es costo-efectiva, costo-útil, muy costosa o dominante frente a sus
comparadores.
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6. Referencias
1. protocolo_infecciones_intraabdominales_hgmc_2012.pdf [Internet]. [Cited 2017 Apr 5].
Available from:
http://www.serviciofarmaciamanchacentro.es/images/stories/recursos/recursos/protoc
olo/infecciones/protocolo_infecciones_intraabdominales_hgmc_2012.pdf
2. AdrianaM. INFECCIÓN INTRAABDOMINAL, REVISTA DE CIRUGÍA, REVISTAS MÉDICAS,
MEDICINA [Internet]. encolombia.com. 2015 [cited 2017 Apr 5]. Available from:
https://encolombia.com/medicina/revistas-medicas/cirugia/vc-
133/infeccionintraabdominal/
3. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS). Manual Metodológico para la
elaboracion de evaluaciones de efectividad, seguridad y validez diagnostica de
tecnologías en salud. Bogotá: IETS; 2014.
4. Manual evaluación económica web 30 sep.pdf [Internet]. [Cited 2017 Apr 5]. Available
from:
http://www.iets.org.co/Manuales/Manuales/Manual%20evaluacio%CC%81n%20econo
%CC%81mica%20web%2030%20sep.pdf