Proteínas moduladoras de la expresión genética.Expresión génica es el proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y células eucariotas transforman la información codificada por los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para su desarrollo y funcionamiento.Cada cromosoma está asociado a miles de moléculas de proteínas, principalmente histonas, que se encargan de dar forma a su estructura.

Gracias al trabajo de Ochoa, Crick, Brenner y Niremberg entre otros, se describieron los mecanismos principales de la síntesis de proteínas a partir de la información génica. Se comprobó que durante este proceso tienen lugar dos tareas

principales a nivel celular: transcripción del ADN en ARN mensajero, y posterior traducción de dicho ARN mensajero en proteína.

En la síntesis de proteínas, el primer paso consiste en tomar como molde un segmento (gen) de una de las dos cadenas de ADN, y formar una molécula de ARN específica para ese gen (cf. Figura 1.7). Al ser el ARN (´ácido ribonucleico) una molécula muy parecida a una de las cadenas del ADN, la información dada por la secuencia de nucleótidos correspondiente a uno o varios genes, se transfiere a una secuencia complementaria en el proceso de síntesis de ARN. Este proceso se denomina transcripción y esta mediado por la enzima ARN polimerasa. Generalmente, sólo una de las dos hebras de ADN se transcribe en una molécula de ARN.

El otro tipo de moléculas

informacionales son las proteínas. Gracias a estas, las células pueden realizar la mayor parte de sus funciones. Al igual que el ADN es una molécula formada por la polimerización (unir en forma de collar) de varios millones de nucleótidos, las proteínas también son polímeros cuyas unidades son los amino ácidos. Una proteína está formada por decenas o centenas de amino ácidos, y existen veinte tipos diferentes con los que se pueden formar combinaciones.

Es por esto que un único nucleótido de un gen no puede codificar un amino ácido. De hecho, se pudo comprobar que cada amino ácido está codificado por grupos de tres nucleótidos. Esta agrupación se denomina triplete o codón, y además de codificar amino ácidos, permite identificar señales de iniciación o terminación de la síntesis proteica. También es posible que varios tripletes codifiquen un mismo amino ácido. Este código genético es universal ya que es el mismo para todos los seres vivos.

La síntesis proteica es un proceso enzimático que se realiza en unos organelos celulares llamados ribosomas. En este proceso, la información génica contenida en cada molécula de ARNm es traducida de forma apropiada para dar lugar a la molécula de proteína correspondiente. En la traducción participan fundamentalmente tres tipos de ARN: el ARN ribosoma (ARNr), que forma parte de los ribosomas; el ARNm que es el portador de la información génica y los ARN de transferencia (ARNt), que son unos adaptadores específicos para cada tipo de amino ácido (cf. Figura 1.9). En la polimerización de amino ácidos en proteínas, la secuencia del ARNm se va leyendo de tres en tres nucleótidos, de tal manera que en cada paso se va incorporando a la cadena proteica el amino ácido correspondiente al codón leído.

En general, la regulación génica se puede dividir en dos tipos: positiva, si la expresión de los genes aumenta significativamente, o negativa, si dicha expresión disminuye. En ambos tipos de regulación, intervienen proteínas y ARN que son capaces de reconocer secuencias específicas, en regiones cercanas a los genes que regulan. Incluso algunas secuencias de nucleótidos en el ADN, son capaces de modular por sí mismas la expresión de algunos genes.

Proteínas de transducción de señal

Las Proteínas Adaptadoras Transductoras de Señales carecen de actividad enzimática, sin embargo su actividad puede ser modulada por otras Enzimas de Transducción de Señal.

Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca: Los receptores de esta familia tiene un dominio de unión al ligando extracelular, una región transmebrana y una cola citoplasmática dotada de actividad tirosina cinasa intrínseca. La unión del ligando determina la dimerización del receptor, la fosforilación de la tirosina y la activación del receptor tirosina cinasa. La actividad de las moléculas efectoras puede ser directa o mediada por una proteína adaptadora. Un ejemplo típico es la GRB-2 que se une al factor de intercambio de GTP por GDP.

Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca que reclutan cinasas: Los ligandos para estos receptores incluen muchas citocinas, como IL-2 e IL-3, y otras interleucinas. Estos receptores transmiten señales extracelulares hacia el núcleo mediante la activación de los miembros de la familia de proteínas JAK (cinasa Janus) (1)

Receptores acoplados a proteína G: estos receptores transmiten señales a la célula mediante proteínas triméricas que se unen al GTP y supone la familia más extensa de receptores de la membrana plasmática. La unión del ligando induce cambios en la forma de los receptores y determina su actividad. (1)

Receptores de las hormonas esteroideas: estos receptores suelen localizarse en el núcleo y se comportan como factores de transcripción dependientes de ligandos. (1)

ONCOPROTEÍNAS

Las oncoproteínas que imitan la función de las proteínas traductoras de señales citoplasmáticas ya mensionadas están situadas en su mayoría en la capa interna de la membrana plasmática, donde reciben señales del exterior de la células. Bioquímicamente son heterogéneas. El ejemplo mejor estudiado de una oncoproteína trasductora de señal es la familia RAS de proteínas que se unen al GTP (Proteína G). (1)

Receptores asociados a proteínas G

Receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por lo que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).

Hay un gran número de ligandos que utilizan estos receptores, como las quimiokinas, vasopresina, serotonina, histamina, adrenalina, noradrenalina, calcitonina, glucagón y hormona paratiroidea, entre

otros. Muchas drogas farmacéuticas comunes tienen como diana estos receptores. La unión del ligando provoca cambio de conformación y activación del receptor, que puede interaccionar con otras muchas proteínas G. La forma inactiva une GDP, mientras que la forma activa une GTP. En algunos casos, esta vía de señalización incluye AMPc como segundo mensajero.

Los fenómenos de transducción (cambio en la naturaleza físico-química de señales)

están mediados por proteínas. Así, durante el proceso de la visión, la rodopsina de la retina convierte (o mejor dicho, transduce) un fotón luminoso (una señal física) en un impulso nervioso (una señal eléctrica), y un receptor hormonal convierte una señal química (una hormona) en una serie de modificaciones en el estado funcional de la célula.

Las respuestas

desencadenadas por las señales de transducción incluyen la regulación de la expresióngenética como la activación de genes, la regulación de una vía metabólica como la producción de energía por medio del metabolismo y la locomoción celular por medio de cambios en el citoesqueleto.

La activación de genes provoca muchos efectos, desde la expresión de genes en proteínas, muchas de las cuales son enzimas, factores de transcripción u otras proteínas reguladoras de la actividad metabólica. Debido a que los factores de transcripción pueden activar aún más genes, un estímulo inicial puede activar a través de la transducción de señales la expresión de una gama entera de genes y una gran diversidad de eventos fisiológicos. Tal conjunto de activación a menudo se llama programa genético.

Proteínas de reconocimiento de señal

La superficie celular alberga un gran número de proteínas encargadas del reconocimiento de señales químicas de muy diverso tipo (figura de la izquierda). Existen receptores hormonales, de neurotransmisores, de anticuerpos, de virus, de bacterias, etc. En muchos casos, los ligandos que reconoce el receptor ( hormonas y neurotransmisores) son, a su vez, de naturaleza proteica.

Los eventos generados por el receptor activado estimulan la actividad catalítica de proteínas destinarias del citoplasma. Estas proteínas pueden ser activadas directamente por la señal originada en el receptor o a través de un efector cuyo producto es una pequeña molécula conocida como segundo mensajero. (Taleisnik, 2006)

La actividad de las proteínas destinatarias, estimulada por la unión del ligando o por el segundo mensajero, es alterada por modificaciones covalentes y por cambios posteriores de conformación o número de subunidades. La mayoría de las modificaciones covalentes son fosforilaciones, en residuos de tirosina (proteínas de membrana) o serina/treonina, por quinasas específicas. Algunas de estas proteínas quinasas son sustratos de otras quinasas o modulan su propia actividad por reacciones de fosforilación. (Taleisnik, 2006)