GENERALIDADES DEL PRINCIPIO ACTIVO

Ketoconazol

Nombre químico

Cis-1-Acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina

Estructura química desarrollada

Grupos funcionales presentes en la molécula

Fenol

Imidazol

Piperazina

Peso molecular: 531.44 g/mol

Punto de fusión: 146 oC.

Valoración: Contiene no menos de 98.0 % y no más de 102.0 %.

Material de empaque: Envases foto protectores.

Estabilidad y reactividad

Estabilidad: Es fotosensible.

Incompatibilidades: Agentes extremadamente oxidantes.

Productos de descomposición peligrosos: Humos tóxicos de monóxido de carbono, dióxido de carbono. Óxidos de nitrógeno. Gas clorhídrico.

Polimerización peligrosa: No se producirá.

Polimorfismo: Sólido cristalino

GENERALIDADES DEL PRODUCTO DE REFERENCIA

Nombre del medicamento: Lizovag

Nombre del laboratorio: Novag infoncia S.A de C.V

Fecha de caducidad: Mayo 2017

No. Lote: 350195

Forma farmacéutica: crema

Propiedades organolépticas:

Aspecto: Crema homogénea, sin partículas visibles.

Olor: característico al principio activo.

Color: blanco

Empaque:

Primario: tubo suave de aluminio con tapa de rosca.

Secundario: Caja de cartón.

Propiedades fisicoquímicas:

pH: 7.0 – 8.0

Viscosidad relativa:

Placa de acrílico: 6.37 cm de diámetro /gramo de producto

Placa de vidrio: 8 cm de diámetro /gramo de producto

Investigación de patentes en esta forma farmacéutica

Emulsiones tópicas de ketoconazol

La invención del título proporciona emulsiones estables de ketoconazol para uso tópico que carecen de sulfito de sodio, reduciendo de este modo el potencial de irritación o sensibilización cutánea de este agente. Las preparaciones del tema tienen una vida útil comparable con la fórmula original de la crema, pero con una mejora significativa en la tolerancia.

El ketoconazol, su preparación y su utilidad como antifúngico han sido descritos en US-4,335,125. Desde hace muchos años y en varios países existe a la venta una crema dérmica de ketoconazol al 2% que contiene ketoconazol, propilenglicol, 1-octadecanol, 1-hexadecanol, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, polisorbato 80, miristato de isopropilo, sulfito de sodio y agua. Si bien esta crema es eficaz en el tratamiento de micosis cutáneas, se deseaba mejorar la tolerancia de la preparación manteniendo al mismo tiempo una vida útil satisfactoria.

El ketoconazol está sujeto a degradación por oxidación. La crema dérmica original de ketoconazol se estabilizó con sulfito de sodio que es un antioxidante común. Inesperadamente, se encontró que no se observaba ninguna degradación significativa del ketoconazol después de omitir el antioxidante de la emulsión, con tal que se mantuviera el pH de la fórmula dentro de un intervalo estricto.

En particular, la invención actual se refiere a una emulsión para aplicación tópica a la piel que comprende

(a) ketoconazol microfino;

(b) solución amortiguadora, ácido o base para mantener el pH de la emulsión en el intervalo de 6 a 8;

(c) suficientes conservantes antimicrobianos dermatológicamente aceptables para evitar la degradación de la emulsión;

(d) 0,5 a 10% en peso sobre la base del peso total de la emulsión de un estabilizante que es el propilenglicol;

(e) un aceite dermatológicamente aceptable; y

(f) agua para 100% en peso sobre la base del peso total de la emulsión, siempre que la emulsión carezca de sulfito de sodio como antioxidante.

Estabilidad: preparaciones donde la disminución en el contenido de ketoconazol es inferior al 10%, preferentemente inferior al 5% y muy preferentemente inferior al 2%, después del almacenamiento a 40ºC o por debajo hasta por 12 meses.

La concentración de ketoconazol en las emulsiones de acuerdo con la invención puede variar de 0,1% a 10%, preferentemente de 0,5% a 5%, más preferentemente de 1% a 3% y en particular ser de aproximadamente 2%.

Las emulsiones de la invención actual consisten en una fase acuosa y una fase oleosa. Las preparaciones pueden tomar la forma de una emulsión de agua en aceite o, preferentemente, una emulsión de aceite en agua. De manera adecuada, las emulsiones comprenden de 50 a 80% de agua. La fase oleosa de la emulsión puede contener, por ejemplo, aceite de parafina, aceite de coco fraccionado, miristato de isopropilo; alcoholes grasos como alcohol cetílico (hexadecanol), alcohol estearílico (octadecanol) y similares; ésteres de ácidos grasos como monoestearato de sorbitán y similares.

Envases

Las formulaciones se pueden acondicionar en envases adecuados conocidos por los técnicos de la profesión como tubos o potes de plástico, vidrio o cerámica, p. ej. tubos de aluminio recubiertos de PVC o frascos con un dispositivo de pulverización.

Emulsiones de dos tipos

Un primer grupo de emulsiones toma la forma de una formulación en crema (tipo I). La fase oleosa de estas fórmulas en crema comprende preferentemente miristato de isopropilo puesto que su presencia da como resultado una viscosidad y una untabilidad de la crema favorable, que mejoran la aceptación cosmética del producto.

No obstante, ciertos tipos de piel (p. ej. la piel grasa) y de enfermedades, requieren formulaciones con un bajo contenido de materias grasas. Las formulaciones con una grasitud limitada también tienen la ventaja de que se aplican más fácilmente a la piel con vello.

Estas emulsiones de tipo II sólo contienen una menor cantidad de materias grasas. Las materias grasas como se usan aquí comprenden las sustancias de la fase oleosa mencionadas anteriormente así como, por ejemplo, ácidos grasos como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico y similares. Preferentemente, la concentración de las materias grasas en las emulsiones tipo II es de 1 a 10%, más preferentemente es de aproximadamente 5%. Las emulsiones tipo II comprenden de manera adecuada, como fase oleosa, aceite de coco fraccionado.

Los emulsionantes adecuados son, por ejemplo, emulsionantes aniónicos, catiónicos o, más preferentemente, emulsionantes no iónicos, como, por ejemplo, ésteres de sacarosa; ésteres de glucosa; ésteres grasos polioxietilados, éteres de alcoholes grasos polioxietilados; ésteres de glicerol, p. ej. monoestearato de glicerol; ésteres de sorbitán, p. ej. Monopalmitato de sorbitán (= Span 40®), monoestearato de sorbitán (=-Span 60®); derivados polioxietilénicos de ésteres de sorbitán, p. ej. polisorbato 40 (=-Tween 40®), polisorbato 60 (= Tween 60®), cetil dimeticona copoliol y similares.

Las preparaciones en crema del tipo I contienen preferentemente como constituyentes emulsionantes monoestearato de sorbitán y polisorbato 60 en una cantidad de 0,5 a 10% cada uno, preferentemente en una cantidad de 1 a 2% cada uno.

Son ejemplos de humectantes adecuados los derivados polietilénicos de los ésteres de sorbitán, p. ej. Polisorbato 80 (= Tween 80®), polisorbato 20 (= Tween 20®), laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, y similares.

Preferentemente, se utiliza polisorbato 80 en una cantidad de 0,01 a 1%, preferentemente en una cantidad de 0,1 a 0,2%. Los sistemas amortiguadores comprenden mezclas de cantidades adecuadas de un ácido como fosfórico, succínico, tartárico, láctico o cítrico y una base, en particular hidróxido de sodio o fosfato ácido de sodio. Alternativamente, el pH de la preparación se puede fijar agregando un ácido como el ácido clorhídrico o una base como el hidróxido de sodio y similares. Los ácidos y/o bases se incluyen en la emulsión para mantener el pH de la formulación en el intervalo de 6 a 8, más preferentemente en el intervalo de 6,5 a 7,5, muy preferentemente en aproximadamente 7.

Los estabilizantes adecuados que mejoran la estabilidad fisicoquímica de las preparaciones son por ejemplo las sales inorgánicas, p. ej. cloruro de sodio y similares, propilenglicol, glicerina y similares. El propilenglicol también se incluye en la formulación como humectante. Las emulsiones contienen 10% o menos de propilenglicol a fin de reducir más el potencial de irritación y sensibilización. De manera adecuada, las emulsiones comprenden de 0,5 a 10%, preferentemente de 5 a 10% de propilenglicol. En un aspecto particular de la invención, las emulsiones contienen un conservante antimicrobiano, en particular dos o más conservantes antimicrobianos. Cuando se usa una combinación de conservantes, las cantidades de estos conservantes se pueden reducir en comparación con el uso de un único conservante, manteniendo al mismo tiempo el cumplimiento de los requisitos, en cuanto a recuento de microorganismos, estipulados por la Farmacopea. Disminuir la concentración de los conservantes reduce el potencial de irritación y sensibilización. Los conservantes adecuados en las preparaciones del tema son ácidos antimicrobianos y sus sales, p. ej. ácido benzoico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, ácido propiónico y sus sales; formaldehído y donadores de formaldehído, p. ej. bronopol, dialdehído glutárico, monometilol dimetil hidantoína (MDMH), dimetilol dimetil hidantoína (DMDMH), quaternium 15 (=Dowicil 200®), diazolidinil urea (=Germal II®) e imidazolidinil urea (= Germal 115®); las sales mercúricas, p. ej. acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico y tiomersal; EDTA y sus sales, p. ej. EDTA sódico; etanol; cresol y los derivados de éste, p. ej. clorocresol e isopropil cresol; alcohol bencílico; alcohol diclorobencílico (=Myacide SP®); isetionato de hexamidina; hexetidina; los compuestos cuaternarios, p. ej. cetrimida, cloruro de benzalconio y similares; los parabenos, p. ej. metilparabeno y propilparabeno; clorhexidina y las sales de ésta. De manera adecuada, en las emulsiones se emplean imidazolidinil urea, cetrimida, EDTA sódico y/o diazolidinil urea. Preferentemente, la concentración de cada conservante no excede el 0,5%, más preferentemente no excede el 0,3%.

La viscosidad de las formulaciones del tema se puede incrementar agregando espesantes, como, por ejemplo agentes liófobos como, por ejemplo, 1-octadecanol, 1-hexadecanol, monoestearato de glicerol. Cera carnauba, cera de abeja, trihidroxiestearato y similares; o agentes liófilos como, por ejemplo, derivados de la celulosa, p. ej. carboximetilcelulosa sódica; óxido de polietileno; quitina y los derivados de ésta, p. ej. quitosana; poloxámeros; arcillas; gomas naturales; derivados del almidón; carbómeros (derivados del ácido poliacrílico); polietilenglicol; y similares. Las emulsiones adecuadas del tipo I contienen como espesantes 1-octadecanol y 1-hexadecanol en una cantidad de 0,5 a 10% cada uno, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 7,5% y 2%, respectivamente. Las emulsionesgeles del tipo II contienen de manera adecuada un espesante carbómero en una cantidad de 0,1 a 5%, preferentemente en una cantidad de 0,3 a 0,6%. Las emulsiones-geles del tipo II que contienen un espesante carbómero presentan una untabilidad favorable en la piel con una caída muy rápida en la viscosidad durante el frotamiento (efecto de “ruptura rápida”). La última característica es particularmente útil cuando se aplica a piel con vello o inflamada o en grandes superficies corporales. Cuando se usa un espesante carbómero en las emulsiones actuales, no se precisan o se precisan muy pocas sustancias emulsionantes para obtener formulaciones estables. Emulsiones particulares del tipo II contienen además un espesante de óxido de polietileno en una cantidad de 0,1 a 1%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,2%. Preferentemente, el espesante de óxido de etileno tiene un peso molecular promedio de 200.000. El uso de óxido de polietileno en las emulsiones-geles tiene ventajas cosméticas en que se experimenta una sensación suave durante el frotamiento.

Las emulsiones del tipo I que más se prefieren (fórmula en crema) contienen aproximadamente, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a) 2% de ketoconazol;

(b) solución amortiguadora, ácido o base para mantener el pH en el intervalo de 6 a 8;

(c) 0,2% de diazolidinil urea y 0,1% de EDTA sódico;

(d) 1% de miristato de isopropilo;

(e) 7,5% de 1-octadecanol y 2% de 1-hexadecanol;

(f) 2% de monoestearato de sorbitán y 1,5% de polisorbato 60;

(g) 10% de propilenglicol;

(h) 0,1% de polisorbato 80; y

(i) agua para 100%.

Las emulsiones del tipo II que más se prefieren (emulsiones-geles) contienen aproximadamente, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a) 2% de ketoconazol;

(b) solución amortiguadora, ácido o base para mantener el pH en el intervalo de 6 a 8;

(c) 0,3% de imidazolidinil urea, 0,1% de cetrimida y 0,2% de EDTA sódico;

(d) 5% de aceite de coco fraccionado;

(e) 0,45% de carbómero y 0,2% de óxido de polietileno;

(f) 5% de propilenglicol; (g) 0,2% de polisorbato 80; y

(h) agua para 100%.

Consideraciones a tomar en cuenta para la formulación:

Es fácilmente oxidable (con el tiempo puede dar una coloración rosada en las formulaciones que puede evitarse añadiendo BHT 0,03 – 0,1 %, sodio metabisulfito 0,05 %, o ácido ascórbico 0,5 %).

No es aconsejable dar más de un mes de caducidad a las fórmulas magistrales con ketoconazol.

El ketoconazol es prácticamente insoluble en agua.

El ketoconazol se solubiliza simplemente al bajar el pH a 4 con ácido láctico.