prevención y detección del cáncer ováricoen la mayoría de las poblaciones, la incidencia de...

Español Obstetrics & Gynecology

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Menon, Karpinskyj, y Gentry-Maharaj Prevención y detección del cáncer ovárico (Obstet Gynecol 2018;131:909–27) www.greenjournal.org © 2018 The American College of Obstetricians and Gynecologists

Series de Especialidad Clínica

Prevención y detección del cáncer ovárico

Usha Menon, MD, FRCOG, Chloe Karpinskyj, BSc, y Aleksandra Gentry-Maharaj, PhD _____________________________________________________________________________________________

En los últimos años se ha avanzado en gran medida en la detección y prevención del cáncer ovárico. Las herramientas mejoradas que combinan factores genéticos y epidemiológicos para predecir el riesgo de cáncer de ovario de una paciente están dispuestas para adaptarlas al desarrollo de métodos preventivos y de detección. La creciente evidencia sobre el origen tubárico de cierta proporción del cáncer de ovario ha allanado el camino para el uso de la salpingectomía bilateral oportunista durante la ligadura de trompas y la histerectomía en la población general. Existen estudios clínicos actualmente en curso para estimar los efectos a largo plazo en la función endócrina. En las mujeres con alto riesgo, la salpingooforectomía para reducción de riesgo sigue siendo la norma de atención, enfocándose actualmente en el manejo de las variables clínicas no malignas resultantes, especialmente la disfunción sexual en mujeres más jóvenes. Esto ha llevado a la evaluación de la salpingectomía bilateral temprana y la ooforectomía postergada en esta población. Mientras tanto, la modelización matemática sugiere que las portadoras de mutaciones BRCA deberían considerar el uso de anticonceptivos orales para quimioprevención. En la población general, el estudio de detección de cáncer de ovario más grande hasta la fecha, el Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido, reportó una modificación en los estadios con detección multimodal anual, utilizando el algoritmo longitudinal de riesgo de cáncer de ovario con CA 125, y no la detección transvaginal anual por ultrasonido, pero no se presentó una reducción definitiva de la mortalidad con las estrategias de detección utilizadas, en comparación con no realizar exámenes de detección; se encuentra en curso un seguimiento adicional hasta diciembre de 2018. También se informó de cambios de estadio e índices más altos de citorreducción óptima durante los estudios de detección multimodal cada 3 a 4 meses en el Reino Unido y de detección de alto riesgo en EE. UU. A pesar de que el acuerdo es común en cuanto a que aún no hay evidencia que respalde la detección en la población general, las recomendaciones para la detección de alto riesgo varían según los países. Un hallazgo clave de los estudios de detección ha sido el mejor funcionamiento de los algoritmos longitudinales en comparación con un único punto de corte para CA 125. Uno de los principales puntos en que se ha centrado el trabajo de descubrimiento de biomarcadores para cáncer de ovario han sido los marcadores de ADN tumoral tanto en plasma como en muestras nuevas, tales como las muestras de citología cervical.

(Obstet Gynecol 2018;131:909–27) DOI: 10.1097/AOG.0000000000002580 __________________________________________________________________________________________________

Del Centro de Investigación de Cáncer Ginecológico, Departamento de Cáncer de la Mujer, Instituto para la Salud de la Mujer, University College London, Londres, Reino Unido.

Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/B84

Cada autora ha indicado que ha cumplido con los requisitos de autoría de la revista.

Autor a quien se puede remitir correspondencia: Usha Menon, MD(Res), FRCOG, Gynaecological Cancer Research Centre, Department of Women’s Cancer, Institute for Women’s Health, University College London, Maple House 1st Floor 149, Tottenham Court Road, London W1T 7DN, UK; email: [email protected]. _________________________________________________________________________________________________________

http://links.lww.com/AOG/B84


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Declaración Financiera La Profr. Menon es propietaria de acciones y ha recibido financiamiento para investigación de Abcodia Ltd., una compañía derivada de las investigaciones universitarias de UCL con interés en biomarcadores y derechos comerciales del Algoritmo de Riesgo de Cáncer de Ovario utilizado en detección del cáncer ovárico. Las otras autoras no reportaron conflicto potencial de interés alguno. _________________________________________________________________________________________________________

© 2018 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados. ISSN: 0029-7844/18 _________________________________________________________________________________________________________

l cáncer de ovario es responsable de la mortalidad más alta de todas las neoplasias ginecológicas malignas. En todo el mundo, existen 239,000 nuevos casos y 152,000 muertes por cáncer de ovario cada año.1 A pesar de las mejoras en las tasas de supervivencia en los últimos 40 años, dos tercios

de las mujeres aún mueren dentro de los 10 años siguientes al diagnóstico.2 La supervivencia a cinco años es de menos del 20% en mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario epitelial invasivo en etapa avanzada (estadio III o IV), pero supera el 90% en aquellas detectadas en estadio I.3 Por tanto, los esfuerzos se han enfocado en el diagnóstico de la enfermedad en estadio temprano o con bajo volumen, mediante predicción de riesgo, prevención y detección. En la última década, ha surgido una vía dualista para la carcinogénesis epitelial ovárica. Los cánceres de ovario epiteliales invasivos tipo I son genéticamente estables, indolentes, e incluyen subtipos serosos, endometrioides, de células claras y mucinosos de bajo grado. Los cánceres tipo II, principalmente serosos de alto grado, son tumores agresivos y genéticamente inestables que por lo general albergan mutaciones p53. Los subtipos difieren en epidemiología, etiología y tratamiento, lo que hace que el cáncer de ovario epitelial invasivo sea una enfermedad heterogénea en la que una estrategia puede no ser igualmente efectiva para todas las personas. Debido a que los cánceres serosos de alto grado representan el 75% de los cánceres de ovario y la mayoría de la mortalidad, la necesidad más urgente es contar con nuevas estrategias preventivas y de detección dirigidas a este subtipo. La estratificación del riesgo es clave para la implementación de todos estos métodos. Se realizó una revisión de la literatura sobre los factores de riesgo del cáncer de ovario, su prevención, y detección, para el período 2010–2017. La evidencia, resumida posteriormente, se basa en lo posible en revisiones sistemáticas de factores de riesgo y estudios controlados aleatorios (ECA) y en estudios prospectivos de cohorte sobre detección.

FACTORES DE RIESGO El riesgo vitalicio de cáncer de ovario varía de 1.3% (1/71)4 a 1.9% (1/52),5 en la población en general y hasta 45% en mujeres con mutaciones en el gen BRCA1.6 Para estar en concordancia con los objetivos de la medicina de precisión, la creciente base de evidencia sobre factores de riesgo genéticos y epidemiológicos permite que el riesgo se personalice aún más y represente una mejor información para el diseño de métodos preventivos y de detección.

Predisposición genética Las condiciones hereditarias representan 5–15% de los casos de cáncer de ovario. A pesar de la creciente lista de genes predisponentes para este cáncer, aproximadamente el 60% del excedente de riesgo familiar permanece sin explicación.7

Mutaciones en genes de alta penetrancia Las mutaciones BRCA1 y 2 son las más comunes, confiriendo un riesgo vitalicio (acumulativo) de cáncer de ovario epitelial invasivo para la edad de 80 años del 44% (BRCA1) y 17% (BRCA2).8 En la mayoría de las poblaciones, la incidencia de mutaciones BRCA está entre 1 en 300 y 1 en 500, aunque en ciertas comunidades, como la judía asquenazi, la incidencia es mucho más alta (1/40). Hasta el momento, la identificación de las portadoras de la mutación se ha basado en la historia familiar, que tiene poca sensibilidad. Incluso en la población judía asquenazí, el 56% de las portadoras de BRCA no tienen antecedentes familiares.9-11 Entre los diversos métodos explorados para abordar esta situación,

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uno que ha ganado amplia aceptación es la integración de las pruebas genéticas, es decir, incluir las pruebas en la trayectoria de la paciente con cáncer. Para el cáncer de ovario, esto implica ofrecer pruebas a todas las mujeres con cáncer de ovario epitelial invasivo no mucinoso en el momento del diagnóstico. Esto se basa en la prevalencia estimada de mutaciones de línea germinal BRCA del 14% en mujeres con cáncer de ovario epitelial no mucinoso invasivo y del 22% en aquellas con cáncer seroso de alto grado.12 Hasta ahora, no hay estudios publicados sobre la efectividad en relación a los costos de dicha estrategia.13 Un segundo método es la prueba sistemática de poblaciones con una alta prevalencia de portadoras de mutaciones. Se ha encontrado que las pruebas sistemáticas en la población judía asquenazí son aceptables y rentables,14 y se estima que previenen el 3.6% de los cánceres de ovario. Finalmente, Mary-Claire King (quien identificó por primera vez el vínculo entre las mutaciones BRCA1 y los cánceres de mama y ovario) ha sugerido ofrecer detección universal de mutaciones BRCA a todas las mujeres jóvenes, independientemente de los antecedentes familiares.15 Debido a que la rentabilidad depende en gran medida del costo de las pruebas genéticas,16 tanto la secuenciación de próxima generación como la agrupación de pruebas BRCA con otros genes asociados al cáncer podrían mejorar las estimaciones. En mujeres con síndrome de Lynch (anteriormente denominado cáncer colorrectal hereditario no polipósico [CCHNP]), el riesgo vitalicio de cáncer de ovario es menor (aproximadamente de 2 a 15%) y varía según el gen que alberga la mutación,17 estando en más alto riesgo las portadoras de MLH1 y MSH2.

Genes de penetrancia moderada Los paneles de pruebas genéticas más nuevos incluyen genes de penetrancia moderada descritos recientemente (Tabla 1). Estas mutaciones son poco comunes (menos del 1% en la población general) y explican aproximadamente el 20% del excedente de riesgo familiar.7 Aunque las estimaciones del riesgo vitalicio para la edad de 70 años están disponibles para RAD51C (5.2%, 95% CI 1.1–22),18,19 RAD51D (12%, 95% CI 1.5–60),18,20 y BRIP1 (5.8%, 95% CI 3.6–9.1),21 el riesgo a largo plazo de cáncer asociado con mutaciones en FANCM,22 BARD1 y NBN21 todavía es incierto. Los estudios más recientes no reportan asociación entre PALB2 y un aumento del riesgo de cáncer de ovario.21,23

Loci de bajo riesgo Las variantes que son comunes en la población (1/100 personas) probablemente representan la mayor parte del componente de riesgo heredado inexplicado. Hasta el momento, se han identificado 37 variantes genéticas hereditarias de baja penetrancia7 a través del Consorcio de Asociación del Cáncer Ovárico (OCAC por sus siglas en inglés)24-29 y trabajos conjuntos más amplios.27,30 Estos polimorfismos de un sólo nucleótido confieren individualmente un aumento de 1.2 a 1.4 veces el riesgo de cáncer de ovario epitelial, siendo pocos los que confieren una reducción del riesgo relativo (hasta 0.8).27 Veintisiete de estos explican aproximadamente 6.4% del riesgo poligénico en la población general,7 y, más recientemente, se ha descrito un riesgo específico de un subtipo.27,31,32 Es probable que haya muchas más variantes genéticas, cada una con un efecto extremadamente pequeño. Debido a que la mayoría de estas son comunes, algunas mujeres portarán múltiples variantes de riesgo; sin embargo, incluso en combinación, estas variantes no conferirán un gran aumento en el riesgo; se estima que las mujeres con el mayor número de variantes tienen un riesgo vitalicio absoluto de cáncer de ovario de sólo alrededor del 2.8%.33

Factores hormonales, reproductivos y de estilo de vida El 21% de los cánceres epiteliales de ovario están relacionados con el estilo de vida principal y otros factores de riesgo.34,35 Existe una gran cantidad de literatura sobre éstos (Tabla 1). Muchos, como el uso de anticonceptivos orales (OCP), embarazo, lactancia y ligadura de trompas, son factores de protección bien establecidos; por el contrario, la nuliparidad y la infertilidad se asocian a un mayor riesgo. Se cree que este efecto es el resultado de la reducción en el número de ciclos ovulatorios (hipótesis de la ovulación incesante). El uso de anticonceptivos orales tiene un efecto protector proporcional a la duración del uso: 10 años de uso proporcionan una reducción del 50% tanto en la población general36 como en las mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA237,38. La reducción persiste después de interrumpir el uso36 y aplica a todos los subtipos.32 Por el contrario, la terapia hormonal (TH, tanto de estrógeno únicamente, como de


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estrógeno y progesterona), especialmente si se toma por más de 5 años, se asocia con un aumento del riesgo.39 Durante mucho tiempo se ha establecido que la paridad disminuye el riesgo en mujeres con uno, dos, tres o más embarazos, con un riesgo reducido de 28%, 43% y 54% en comparación con mujeres nulíparas.40 También se confirmó una tendencia dependiente de la duración de la lactancia materna que confiere una reducción del riesgo de 21%, 28% y 33%, durante menos de 6 meses, 6–12 meses y más de 13 meses, respectivamente, en comparación con la ausencia de lactancia materna. Debido a que estos eventos están inexorablemente relacionados, es importante considerar el efecto de ambos combinados.40 Las mujeres que tienen dos partos de nacidos vivos y que han amamantado en total durante menos de 6 meses tienen una reducción del 50% en el riesgo de cáncer de ovario en comparación con las nulíparas que no han amamantado40. Se cree que el aumento en la incidencia de cáncer de ovario en Europa meridional y oriental se ha visto afectada por un cambio en las opciones reproductivas, donde las mujeres tienen menos hijos y amamantan menos tiempo.41 Se ha reportado una reducción que va del 13% al 34% en el riesgo de cáncer epitelial invasivo de ovario con ligadura de trompas (esterilización),32,42-44 con una magnitud que varía según el subtipo. Existe cierta evidencia emergente de que los cánceres tipo I son más estimulados por hormonas en comparación con los tipo II. La protección que confiere la paridad es mucho menor en cánceres de tipo II: 0.81 (95% CI 0.72–0.92) para cánceres serosos de alto grado en comparación con 0.35 (95% CI 0.27–0.47) para cánceres de células claras.32 Estas diferencias de subtipos son relevantes en modelos de predicción de riesgo, especialmente si van a ser utilizados como ayuda para diferentes estrategias de detección temprana específicas para cierto tipo. En cuanto a la histerectomía, existe evidencia contradictoria sobre los efectos de ésta en el riesgo de cáncer de ovario. Aunque los estudios más antiguos muestran un efecto protector,45 recientemente no se ha reportado asociación (oportunidad relativa [OR] 0.97, 95% CI 0.81–1.14).46 Parece haber un cambio temporal con un efecto protector en las pacientes diagnosticadas con cáncer epitelial de ovario antes del 2000 (riesgo relativo 0.70, 95% CI 0.65–0.76), pero mayor riesgo (riesgo relativo 1.18, 95% CI 1.06–1.31) en las mujeres diagnosticadas después del 2000.45 Sin embargo, los datos sobre el cambio en el riesgo de protector a nocivo son limitados y el cambio temporal es probablemente multifactorial: disminución general de los índices de histerectomía, uso de abordaje vaginal más que abdominal, baja de salpingooforectomía realizada al mismo tiempo, captura deficiente de datos en la extirpación de los ovarios en la histerectomía en estudios más antiguos y aumento en la edad de las pacientes sometidas al procedimiento. La endometriosis aumenta el riesgo de cáncer epitelial invasivo de ovario con riesgo asociado a cánceres de células claras, serosos de bajo grado y endometrioides, pero no con cánceres serosos de alto grado, mucinosos o tumores ováricos limítrofes o de bajo potencial de malignidad.47 El efecto nulo en cánceres de tipo II hace que este factor sea menos importante cuando se trata de estimar el riesgo individual de desarrollar estos cánceres agresivos.32 El tratamiento oportuno de la endometriosis podría reducir el riesgo de cáncer de ovario. Un metaanálisis reciente sugiere una modesta reducción del riesgo de cáncer de ovario en la población en general con el uso de aspirina (riesgo relativo 0.89; 95% CI 0.83–0.96)48 con resultados ambiguos para los fármacos antiinflamatorios no esteroideos distintos de la aspirina.49 Se ha informado de asociaciones inversas más fuertes con el uso regular de aspirina a dosis bajas, a largo plazo.48 Se observó una reducción no significativa del riesgo de cáncer de ovario con el uso de aspirina en mujeres con síndrome de Lynch en el estudio Proyecto de Prevención del Cáncer (CaPP2).50 Por otro lado, los datos preliminares que sugieren una disminución del riesgo con estatinas no fueron confirmados en un gran estudio nacional danés que encontró una asociación neutral (OR 0.98, 95% CI 0.87–1.10).51 Existe amplia literatura sobre la reducción del riesgo asociado a otros factores del estilo de vida (como bebidas alcohólicas,52 obesidad,53,54 tabaquismo,55 uso de talco56, dieta y actividad física), que se resumen en la Tabla 1. Aunque algunos tienen un efecto general sobre el riesgo de cáncer de ovario, otros, como el tabaquismo y la obesidad, son específicos para ciertos subtipos.


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Tabla 1. Factores de riesgo reproductivos, de estilo de vida y genéticos para el cáncer de ovario

Factores de Riesgo

Efecto en el riesgo de cáncer de ovario

Diseño del estudio

OR/RR

95% CI

Autor, año

Factores de riesgo reproductivos

OCP El uso disminuye el riesgo

Revisión sistemática: se incluyeron 55 estudios

0.73 (alguna vez usado)

0.43 (más de 10 años de uso)

0.66-0.81

0.37-0.51

Havrilesky et al, 2013113

Paridad El riesgo disminuye con cada embarazo

Revisión sistemática y metaanálisis

0.72 (para 1) 0.57 (para 2)

0.46 (para 3 ó más)

0.65-0.79 0.41-0.52 0.41-0.52

Sung et al, 201640

Estudio de cohorte (1,245 casos) 0.68 0.57-0.80 Fortner et al, 2015154

Estudio de cohorte (623 casos) 0.79 0.63-0.98 Bodelon et al, 2013155

Análisis combinado de 21 estudios (5,584 casos)

0.69 0.64-0.74 Wentzensen et al, 201632

Lactancia materna

El riesgo disminuye con la duración


0.79 (menos de 6 meses)

0.72 (6-12 meses) 0.67 (más de 13

meses)

0.72–0.87

0.64-0.81 0.56-0.79

Sung et al, 201640

Uso de TH: combinada

El uso aumenta el riesgo

Metaanálisis, 52 estudios (2,208 casos)

1.55 1.38-1.74 Grupo de Colaboración

sobre Estudios Epidemiológicos

de Cáncer Ovárico (Beral et al), 201539

Casos y controles (602 casos) 1.10 1.01-1.18 Koskela-Niska et al, 2015156

Uso de TH: sólo estrógeno

Metaanálisis, 52 estudios (2,208 casos)

Grupo de Colaboración

sobre Estudios Epidemiológicos

de Cáncer Ovárico (Beral et al), 201539

Uso de TH: cualquiera


1.36 1.28-1.46 Wentzensen et al, 201632

Procedimientos ginecológicos

Ligadura de trompas

Disminuye el riesgo Análisis combinado de 13 estudios de casos y controles

0.81 0.74-0.89 Sieh et al, 2013157

Metaanálisis, 13 estudios 0.66 0.60-0.73 Cibula et al, 201142

Disminuye riesgo


0.85

0.73-0.93

Wentzensen et al, 201632

Neutro (sólo cánceres serosos de alto grado)

0.92 0.76-1.11

Disminuye el riesgo (sólo células claras)

0.35

0.18-0.69

Disminuye el riesgo (sólo endometrioide)

0.6 0.41-0.88

Disminuye el riesgo Estudio de casos y controles (1,684 casos)

0.87 0.78-0.98 Madsen et al, 201444

Sólo histerectomía

Neutro Estudio de casos y controles (2,265 casos, 2,333 controles)

1.09 0.83-1.42 Rice et al, 201343


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Disminuye el riesgo Revisión sistemática y metaanálisis

0.70 (antes 2000)

0.65-0.76 Jordan et al, 201345

Aumenta el riesgo 1.18 (después 2000)

1.06-1.31

Aumenta el riesgo Estudio de cohorte de 66,802 mujeres (403 casos)

1.36 1.03-1.78 Gaudet et al, 2014158

Neutro Metaanálisis de 38 estudios

0.97 0.81-1.14 Wang et al, 201646

Histerectomía + salpingooforectomía unilateral

Disminuye el riesgo Estudio de casos y controles (2,265 casos, 2,333 controles)

0.65 0.45-0.94 Rice et al, 201343

Salpingectomía Disminuye el riesgo Revisión sistemática 0.58 0.36-0.95 Darelius et al, 2017103

Disminuye el riesgo Estudio de cohorte de 5.4 millones de mujeres (34,433 con

salpingectomía)

0.35 (bilateral)

0.71 (unilateral)

0.17-0.73

0.56-0.91

Falconer et al, 2015101

Falconer et al, 2015101

Disminuye el riesgo Casos y controles (16,846 casos) 0.58 0.36-0.95 Madsen et al, 201444

Medicamentos o modificaciones en el estilo de vida

Uso de aspirina

El uso disminuye el riesgo (baja dosis

continua largo plazo)

Estudio de casos y controles (4,103 casos, 58,706 controles)

0.56 0.32-0.97 Baandrup et al, 2014159

El uso disminuye el riesgo

Casos y controles combinados, 12 estudios (OCAC)

0.91 0.84-0.99 Trabert et al, 2014160

Metaanálisis, 22 estudios 0.89 0.83-0.96 Zhang et al, 201648


0.85 0.83-0.96 Burn et al, 201650

Obesidad IMC más alto aumenta el riesgo

Estudio de cohorte de 5.24 millones de mujeres (4,733

cánceres ováricos)

1.07 (por 5 kg/m2

por arriba de 22) 1.02-1.12 Bhaskaran et

al, 2014161

Casos y controles, 11 estudios (13,548 casos, 17,913 controles)

(OCAC)

1.22 (40 kg/m2 o mayor)

1.05-1.41 Olsen et al, 201354

Endometriosis Aumenta el riesgo 13 estudios de casos y controles, 7,911 casos

1.46 1.31-1.63 Pearce et al, 201247

Tabaquismo (cigarrillos)

Neutro Análisis combinado de 21 estudios, 5,584 casos

0.99 0.94-1.05 Wentzesen et al, 201632

Neutro

Análisis combinado de 21 estudios de casos y controles,

11,972 casos de cáncer ovárico epitelial invasivo

0.89

0.76-1.05

Faber et al, 201355

Aumenta el riesgo (sólo mucinoso)

1.31

1.03-1.65

Disminuye el riesgo (sólo células claras)

0.96 0.92-0.99

Té, café, cafeína

El té negro aumenta el riesgo

Casos y controles (524 casos, 1,587 controles)

1.56 1.07-2.28 Leung et al, 2016162

Consumo de alcohol

Neutro Análisis combinado de 12 estudios de casos y controles, 5,342 casos, 10,358 controles

0.94 (1 bebida)

0.83-1.02

Kelemen et al, 201352

0.92 (más de 3 bebidas)

0.76-1.01

Uso de estatinas

Neutro Casos y controles (4,103 casos, 58,706 controles)

0.98 0.87-1.10 Baandrup et al, 201551

Actividad física Tendencia hacia disminuir el riesgo

Casos y controles (638 casos, 638 controles)

0.69 0.47-1.00 Moorman et al, 2011163


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Uso de talco Aumenta el riesgo (todos los subtipos)


1.31

1.24-1.39

Penninkilampi y Eslick, 201756

Aumenta el riesgo (seroso)

1.32

1.22-1.43

Aumento de riesgo (endometrioide)

1.35 1.14-1.60

Metaanálisis 1.22 1.13-1.30 Berge et al, 2017164

Factores genéticos de riesgo

Alta penetrancia de mutaciones BRCA1

Aumenta el riesgo Norquist 2016, 1345 y 570 casos 29.0 48.9

22.7-37.1 24.0-100.0

Norquist et al, 2016165

Mutaciones BRCA2

12.7 14.0

9.7-16.4 8.2-23.8

Síndrome de Lynch: Mutación MLH1

248 con mutación Riesgo acumulado de 20% para los 70

años

1-65 Bonadona et al, 201117

Síndrome de Lynch: Mutación MSH2

256 con mutación Riesgo acumulado de 24% para los 70

años

3-52

Penetrancia moderada

Mutación RAD51C

Aumenta el riesgo Norquist 2016, 1,345 y 570 casos; Song 2015, 3,429 casos, 2,772 controles; Loveday 2012,

480 casos, 2,912 controles

3.4-15.8 Loveday et al, 201219


Song et al, 201518

Mutación RAD51D

Norquist 2016, 1,345 y 570 casos; Song 2015, 3,429 casos, 2,772 controles; Loveday 2011,

911 casos, 1,060 controles

6.3-12.0 Norquist et al, 2016165

Song et al, 201518

Loveday et al, 201120

Mutación BRIP1

Norquist 2016, 1,345 y 570 casos; Ramus 2015, 3,374 casos,

3,487 controles; Rafnar 2011, 601 casos y 43,455


Ramus et al, 201521

Rafnar et al, 2011166

OR, oportunidad relativa; RR, riesgo relativo; OCP, anticonceptivo oral; TH, terapia hormonal (HT, en inglés); OCAC, Consorcio de Asociación del Cáncer Ovárico (Ovarian Cancer Association Consortium); IMC, índice de masa corporal (BMI, en inglés).

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGOS El objetivo de la estratificación del riesgo es clasificar a las mujeres, de manera que se les pueda ofrecer estrategias quirúrgicas preventivas a aquellas con mayor riesgo de cáncer de ovario, pruebas de detección y quimioprevención a aquellas con riesgo moderado y conocimiento de los síntomas a las que tengan un menor riesgo. Las poblaciones objetivo para los programas de detección poblacional de cáncer han utilizado, hasta la fecha, edad y género. En el cáncer de ovario, estas generalmente son mujeres con riesgo bajo (1–2%) o moderado (3–10%) que no tienen antecedentes familiares de cáncer de ovario, un solo pariente en primer grado con cáncer de ovario o una historia más significativa, pero sin mutaciones en los genes BRCA. La efectividad podría mejorar al dirigirse a quienes están en mayor riesgo y, por tanto, con más probabilidades de beneficiarse. La introducción de la detección de cáncer estratificada por riesgo en los próximos 5 años57 es, de hecho, una de las prioridades de la Estrategia Contra el Cáncer del


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Reino Unido.58 Actualmente se está evaluando la estratificación del riesgo utilizando factores genéticos y no genéticos en estudios de detección del cáncer de mama.57,59. Para el cáncer de mama, la modelización sugiere que la detección de acuerdo a riesgo (si se establece un riesgo a 10 años de 2.5%) podría dar como resultado un 31% menos de mujeres que se sometan a detección y sólo un 2% menos de casos detectados.57 Esto podría tener un efecto importante en la reducción de los costos de atención médica. La elegibilidad para los programas de alto riesgo (a menudo definidos como riesgo vitalicio superior al 10%) incluye antecedentes familiares y mutaciones genéticas predisponentes para el cáncer. La mayoría de los modelos predictivos actuales (ej., BRCAPRO, BODICEA, Myriad II), que tienen una capacidad discriminatoria similar,60 utilizan los antecedentes familiares para estimar el riesgo de mutación en los genes BRCA y el riesgo vitalicio de cáncer de ovario. Las estimaciones de riesgo de cáncer de ovario en portadoras de la mutación BRCA varían de acuerdo a los antecedentes familiares, lo que sugiere que otros factores genéticos modifican el riesgo en esta población.8 Se ha mostrado que un subconjunto de polimorfismos comunes de un sólo nucleótido que influyen en el riesgo de cáncer ovárico en la población general también modifican el riesgo en las portadoras de la mutación BRCA.61 En la actualidad se está trabajando en refinar la predicción del riesgo individual de cáncer de ovario en estas mujeres con alto riesgo, al incorporar estos y otros factores de riesgo. En la población de bajo riesgo (general), el trabajo se ha centrado en la construcción de modelos que usen factores de riesgo genéticos y epidemiológicos (estilo de vida y reproductivos). Se han desarrollado herramientas de ayuda para tomar la decisión de comunicar ese riesgo60,62 y se han incorporado en aplicaciones para teléfonos inteligentes y tabletas; por ejemplo, QCancer.63 Un modelo que combina el uso de anticonceptivos orales (OCP), paridad, ligadura de trompas, endometriosis, antecedentes familiares de primer grado de cáncer de ovario y 13 polimorfismos de un sólo nucleótido de bajo riesgo sugiere que el riesgo podría variar desde uno muy bajo, de aproximadamente 0.35%, hasta 8.78% y la mayoría de quienes se encuentran en el cuartil más alto de riesgo, no presentan antecedentes familiares.64 Adicionalmente, casi todas las mujeres con un riesgo vitalicio estimado de 4–9% no han usado OCP ni se han sometido a ligadura de trompas. Se necesita urgentemente una validación de los modelos de riesgo de cáncer de ovario en la población general antes de que puedan ser ampliamente utilizados en la práctica clínica. Es necesario considerar la efectividad, rentabilidad, aceptabilidad, facilidad de acceso, efecto sobre la ansiedad y factibilidad de tales métodos. Las dificultades de implementación deben abordarse de forma paralela a la capacitación de los profesionales de la salud para proporcionar la información de riesgo.

ESTRATEGIAS DE REDUCCIÓN DE RIESGO Al igual que con todas las intervenciones, estas estrategias están relacionadas con daños, que deben sopesarse tomando en cuenta el riesgo de cáncer de ovario de una paciente. La cirugía se ofrece a aquellas en riesgo más alto. Tradicionalmente, esto se ha establecido en 10% de riesgo vitalicio, en muchas ocasiones limitando la oferta de cirugía sólo para portadoras de mutaciones; pero este umbral se debate en la actualidad, ya que la modelización sugiere que la cirugía reductora de riesgo podría ser rentable con umbrales más bajos: un riesgo vitalicio superior a 4% en mujeres premenopáusicas con la condición de tomar terapia hormonal (TH) hasta los 50 años y 5% o más en mujeres posmenopáusicas mayores de 50 años.65

CIRUGÍA DE REDUCCIÓN DE RIESGO La creciente evidencia de los orígenes tubáricos del cáncer epitelial de ovario ha llevado a incluir la salpingectomía sola además de la salpingooforectomía bilateral.

Salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo Las revisiones y metaanálisis recientes de estudios publicados de salpingooforectomía bilateral para reducción de riesgo (a menudo denominada en inglés "RRSO”) han mostrado una reducción significativa del riesgo de cáncer de ovario de aproximadamente 80% y una reducción de mortalidad por todas las causas del 70% en portadoras de mutaciones BRCA.66,67 Esto se basó en un seguimiento relativamente corto (4 años).66


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Una reducción del riesgo de cáncer de mama del 50% se considera un beneficio adicional de la ooforectomía en portadoras de mutaciones BRCA.67,68 Sin embargo, los datos recientes sugieren que podría haber poco o ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de mama (cociente de riesgo 1.09; 95% CI 0.67–1.77).69,70 Cabe señalar que se observó una tendencia a la reducción del riesgo de cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años en las portadoras de la mutación BRCA2 (cociente de riesgo ajustado a la edad 0.18, 95% CI 0.05–0.63, P=.07).70 A las portadoras de la mutación BRCA1 y las pacientes mayores con BRCA2, se les debe advertir que el efecto de la ooforectomía en la reducción del riesgo de cáncer de mama es incierto. La salpingooforectomía bilateral para reducir el riesgo se recomienda rutinariamente a las mujeres en alto riesgo después de que han tenido los hijos que deseaban. En las portadoras de mutaciones BRCA1, esto generalmente es a partir de los 35 años y definitivamente a los 40 años, porque por debajo de los 40, el riesgo de cáncer de ovario es de sólo 2%.8 Para las mutaciones del gen BRCA2, hay una aceptación creciente de que las mujeres tienen hasta la edad de 45 años para someterse a cirugía porque su riesgo acumulativo de cáncer de ovario a los 50 años es de sólo 0–1% .8,66 La ruta preferida para la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo es laparoscópica y la inspección del abdomen y la pelvis es imperativa. Se asocia con un índice general de complicaciones de aproximadamente 3–4% (incluyendo complicaciones menores, como infección de la herida).71 Es esencial que las muestras se sometan a seccionamiento detallado de acuerdo al Protocolo de Sección y Examinación Exhaustiva del Extremo Fimbriado72 para garantizar que no se pase por alto un cáncer oculto o lesiones de carcinomas intraepiteliales serosos en las trompas. En un análisis de más de 3,000 portadoras de mutaciones de BRCA que se sometieron a salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo, la incidencia de cánceres ocultos fue de 5.7% (3% carcinoma seroso intraepitelial de trompas, 2.7% cáncer epitelial invasivo de ovario).73 Esto es similar a los hallazgos en series de casos más recientes.71,74 Los lavados peritoneales para citología75 contribuyen a la estadificación precisa de cánceres ocultos. Se ha informado que 4.5–6% de los carcinomas serosos intraepiteliales de trompas recurren 43 meses después de la cirugía de reducción de riesgo.76 Existe controversia sobre la necesidad de terapia adyuvante en mujeres con lesiones de carcinoma intraepitelial seroso en las trompas, especialmente aquellas con lavados peritoneales positivos.77 La opinión mayoritaria es que no se justifica la vigilancia de rutina con marcadores tumorales e imagenología. Existen aspectos negativos relacionados con la menopausia prematura que podrían contribuir al aumento de la morbilidad y mortalidad. Por tanto, es importante seguir las pautas para mujeres sometidas a menopausia prematura78 y aconsejar el uso de TH hasta la edad de la menopausia natural (una mediana de 51 años), a menos que existan contraindicaciones como cáncer de mama con receptores hormonales positivos.79 A diferencia de las mujeres posmenopáusicas mayores,80 en esta población más joven, el uso de TH no ha mostrado aumentar el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, debe destacarse que la duración media del seguimiento en los estudios publicados en relación a portadoras de mutaciones BRCA es actualmente de aproximadamente 3.6–5.5 años.81-83 El centro de atención actual está en el manejo de criterios de valoración no relacionados con el cáncer, incluyendo el control de la salud ósea y la cardiovascular84 y los ajustes a los regímenes de TH en mujeres que experimentan resequedad vaginal y malestar sexual. Aunque las usuarias de TH después de la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo tienen significativamente menos síntomas endócrinos en comparación con quienes no la usan, sus niveles de síntomas permanecen muy por encima de los de las mujeres premenopáusicas sometidas a detección y el malestar sexual no se alivia con TH.85,86 Esto último ha sido analizado en un estudio prospectivo más reciente, que encontró que las mujeres que usan TH después de la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo reportan aproximadamente los mismos niveles de síntomas endócrinos y función sexual que las mujeres que no se someten a cirugía.87 En mujeres con síndrome de Lynch, la cirugía de reducción de riesgo incluye la histerectomía, en vista de su riesgo de cáncer endometrial. Por otra parte, en las portadores de mutaciones BRCA, el consenso actual es no realizar una histerectomía; sin embargo, un estudio prospectivo multicéntrico de cohorte ha mostrado un pequeño aumento en el riesgo de carcinoma endometrial seroso o parecido al seroso en portadoras de la mutación BRCA1.88 La histerectomía puede simplificar la TH para el manejo de la menopausia prematura y puede ser de importancia para aquellas que usan tamoxifeno en la reducción del riesgo de cáncer de mama, debido a que el medicamento se asocia con un pequeño riesgo


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de cáncer de endometrio. Los modelos publicados recientemente sugieren que añadir la histerectomía a la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo en una portadora de la mutación BRCA1 de 40 años de edad podría dar como resultado una ganancia media de 4.9 meses adicionales de vida y es rentable,89 pero algunos de los supuestos, tales como el bajo costo de la histerectomía en este contexto, son controversiales.

Salpingectomía bilateral La amplia aceptación de que una gran proporción de cánceres serosos de alto grado se originan en la trompa de Falopio y comprometen al ovario de manera secundaria90 ha llevado a la exploración de la salpingectomía como un medio para reducir el riesgo mientras se mantiene la función ovárica en mujeres premenopáusicas.

Salpingectomía de reducción de riesgo y ooforectomía postergada en mujeres con alto riesgo En las mujeres premenopáusicas con alto riesgo, el abordaje propuesto es la salpingectomía en lugar de la salpingooforectomía, seguida de una ooforectomía más cercana o posterior a la menopausia.91,92 Esa iniciativa puede ser una alternativa rentable y aceptable para las mujeres que no desean someterse a una salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo.91,93,94 Un metaanálisis reciente ha indicado que la salpingectomía no afecta la reserva ovárica en el corto plazo;95 sin embargo, los efectos a más largo plazo siguen sin estar claros y deben evaluarse. La extirpación radical del extremo fimbrial de la trompa de Falopio como una forma de reducir el riesgo en estas mujeres se está probando en un estudio en Francia.96 En los Estados Unidos se encuentra en curso un estudio clínico de salpingectomía bilateral con ooforectomía postergada en portadoras de la mutación BRCA,92 y en el Reino Unido, se lanzará pronto un estudio similar. Existe un debate sobre el momento de la ooforectomía, ya sea si debe realizarse a los 40 años o después de la menopausia. A este respecto, es importante señalar que existe una tendencia pequeña, pero estadísticamente significativa de menopausia precoz con una edad promedio de 48.8 años en portadoras de BRCA1 y 49.2 años en BRCA2 en comparación con 50.3 años en las no portadoras de mutación.97 Los efectos de este manejo sobre la incidencia y mortalidad del cáncer de ovario son difíciles de estimar. En un pequeño estudio histopatológico, se encontraron restos de fimbrias adheridas al ovario en 15% de las muestras de salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo.98 Esto se confirmó más recientemente en un estudio en el cual las trompas de Falopio y los ovarios se extirparon por separado durante la cirugía y se examinaron histológicamente como dos muestras separadas; se encontró tejido fimbrial residual en la superficie ovárica en 16% de los casos.99 Esto sugiere que la salpingectomía puede no prevenir todos los casos, incluso cuando los orígenes sean tubáricos, y destaca la importancia y la necesidad de estudios prospectivos bien diseñados para definir con mayor precisión el nivel de beneficio.

Salpingectomía oportunista en la población general El 75% a 85% de todos los cánceres de ovario se presentan en la población general (de bajo riesgo). La salpingectomía bilateral oportunista cuando las mujeres se someten a una cirugía abdominal, es una opción en esta población.100 Los datos retrospectivos de población sobre salpingectomía bilateral con conservación ovárica de Suecia y Dinamarca sugieren que está asociada a una reducción del riesgo de cáncer de ovario de 42%44 y 65%,101 respectivamente. Ambos estudios compararon la salpingectomía con ausencia de cirugía y la histerectomía sin salpingectomía, y ninguno estuvo libre de sesgo. Se ha completado la recopilación de datos en un estudio retrospectivo de cohorte sobre histerectomía en comparación con la histerectomía con salpingectomía concomitante (Histerectomía y Salpingectomía Oportunista)102 y sus resultados deberían ayudar a cuantificar mejor los riesgos y beneficios de tales como manejo, pero actualmente la evidencia es insuficiente para estimar la magnitud de la reducción del riesgo de cáncer de ovario epitelial con la salpingectomía oportunista. Respecto a la función endócrina, se desconoce el efecto sobre ésta a largo plazo.103,104 Las mujeres sometidas a histerectomía tienen un riesgo dos veces mayor de insuficiencia ovárica en comparación con las mujeres en un grupo control,105 y la preocupación es si la salpingectomía podría aumentar este riesgo. Es probable que esta morbilidad resultante de la menopausia prematura se magnifique en las mujeres más jóvenes sometidas a salpingectomía en lugar de ligadura de trompas. Otros problemas importantes


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incluyen la necesidad de precisión quirúrgica y un buen conocimiento de la anatomía para garantizar la eliminación completa de la trompa de Falopio, incluyendo todas las fimbrias, con un daño mínimo al suministro de sangre ovárica. Se necesita más evidencia sobre la seguridad relacionada con los procedimientos porque actualmente ésta es sólo es observacional y de corto plazo. Se recomienda llevar a cabo estudios prospectivos (idealmente ECA) para comprender plenamente los riesgos y beneficios de la salpingectomía oportunista. En Suecia está en marcha uno de estos ECA (Histerectomía y Salpingectomía Oportunista)106. Las mujeres de 20–54 años que se someten a histerectomía por una indicación benigna se asignan al azar a salpingectomía (intervención) o a no salpingectomía (control). Los resultados primarios a corto plazo, que estarán disponibles en 2021, incluyen las complicaciones quirúrgicas y el puntaje de los síntomas de la menopausia al año de seguimiento. El resultado primario a largo plazo, la reducción del riesgo de cáncer epitelial de ovario, no estará disponible sino hasta 2050, 10 a 30 años después de haberse llevado a cabo la cirugía. Aunque muchos están de acuerdo en que la salpingectomía bilateral oportunista debe ofrecerse en el contexto de un estudio clínico,104 también existe una firme opinión de que debería extenderse de inmediato a la población.107 Las sociedades nacionales de oncología ginecológica del Reino Unido, Estados Unidos, Australia , Nueva Zelanda y Alemania han emitido notificaciones para que a las mujeres sometidas a cirugía pélvica se les asesore sobre los posibles beneficios de la salpingectomía concomitante. La evidencia emergente sugiere que la salpingectomía distal también podría realizarse durante el parto por cesárea, con la misma seguridad que la ligadura de trompas y con un mínimo de tiempo necesario adicional en el quirófano.108 Una encuesta de ginecólogos del Reino Unido informó que la mayoría estaban dispuestos a realizarla durante la histerectomía (92%) y en la ligadura de trompas (65%).109 De hecho, ésta parece ser la tendencia a nivel mundial con informes de 64% y 70% de cirujanos que recomiendan o practican salpingectomía bilateral oportunista en Japón y Austria, respectivamente. La salpingectomía oportunista se ha puesto en práctica ampliamente en mujeres sometidas a cirugía pélvica en Canadá.110 Los datos de Estados Unidos también muestran un aumento significativo en la salpingectomía bilateral oportunista como método de esterilización desde 2011.111 Los encuentros de práctica y consenso probablemente encabecen la adopción futura de la salpingectomía, con la advertencia de que el efecto de adoptar este procedimiento no será reconocido durante un largo tiempo.

Quimioprevención Las estrategias de quimioprevención se dirigen mejor a quienes están en riesgo moderado a alto, según el espectro del daño. Aunque no se recomienda prescribir OCP para la reducción del riesgo de cáncer de ovario primario, estos brindan esta ventaja adicional a quienes los usan para anticoncepción u otras indicaciones médicas. Los metaanálisis tanto en la población general37 como en portadoras de BRCA112 han mostrado que haber usado OCP alguna vez no se relacionó con un aumento significativo de riesgo de cáncer de mama. Sólo se asoció un mayor riesgo a formulaciones más antiguas de OCP (antes de 1975) y no a preparaciones más recientes. En la población general, la modelización de simulación de OCP para prevención primaria concluyó que la disminución en el riesgo de cáncer de ovario probablemente era equivalente a un aumento combinado en el riesgo de cáncer de mama y cervical, y eventos vasculares.113 Se encontró protección adicional contra el cáncer de endometrio y colorrectal y aumento en la esperanza de vida de 1 mes; sin embargo, se consideró que la evidencia era insuficiente para hacer recomendaciones a favor o en contra del uso de OCP únicamente para la prevención primaria del cáncer de ovario.113,114 La excepción fueron las portadoras de la mutación BRCA, a las que la Sociedad Estadounidense de Oncología Ginecológica recomendó en 2015 tomar OCP para reducir el riesgo. Hoy en día se prescribe aspirina como agente quimiopreventivo del cáncer (600 mg/día durante al menos 2 años) a las mujeres con síndrome de Lynch de alto riesgo según los datos del ECA CaPP250 para reducir el riesgo de cáncer colorrectal, así como ovárico y endometrial. La dosis más baja que podría conferir protección aún está por definirse con el último estudio (CaPP3)115 que explora la reducción del riesgo con 100, 300 y 600 mg/día en estas mujeres. Los datos estarán disponibles en 2020. Una consideración importante es que el efecto protector de la aspirina sobre el cáncer de endometrio en mujeres con síndrome de Lynch es más fuerte para mujeres obesas y puede no beneficiar a las que tengan un peso saludable.116 Mientras estos datos completen su madurez, es importante que los riesgos, beneficios y limitaciones actuales de la evidencia disponible se analicen con las pacientes.


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DETECCIÓN DEL CÁNCER DE OVARIO Desde mediados de los años ochenta, se está trabajando en desarrollar una estrategia de detección de cáncer de ovario que pueda reducir la mortalidad de la enfermedad.

Población general Los datos del Estudio Piloto Barts de mediados de la década de 1980 sugirieron una ventaja de supervivencia en mujeres que desarrollaron cáncer de ovario en el grupo evaluado con CA 125 sérico (utilizando un punto de corte de 35 unidades/ml o más) con ultrasonografía en aquellas con niveles elevados. Desde entonces, se han establecido cuatro grandes estudios o ensayos. El estudio Kentucky de un sólo centro,117 con 37,293 mujeres que se sometieron a ultrasonido transvaginal anual demostró índices más altos de supervivencia a 5 años (Ρ<.001) en mujeres que desarrollaron cáncer de ovario en la cohorte de detección (74.8±6.6%) en comparación con las mujeres tratadas por cáncer de ovario en la misma institución, pero que no estaban en el estudio de detección (53.7±2.3%). Sin embargo, debido a que este no fue un ECA, el efecto del tiempo del proceso de detección y la posibilidad de un efecto significativo de voluntario saludable en las participantes hacen difícil interpretar los verdaderos efectos de la intervención sobre la mortalidad de la enfermedad. El Estudio Japonés de Detección de Cohorte de Shizuoka, un ECA con 82,487 mujeres, de las cuales 41,688 fueron asignadas al azar para detección utilizando ultrasonografía pélvica y CA 125 sérico con un punto de corte (35 unidades/ml o más) y examen ginecológico, y 40,799 a un grupo control (sin exámenes de detección), no ha reportado beneficios en la mortalidad. En el brazo de detección (63%), hubo un aumento no significativo (Ρ=.23) en los casos de cáncer de ovario epitelial (incluyendo los limítrofes) diagnosticados en una etapa temprana (estadio I y II) en comparación con el grupo de control (38%).118 En el brazo de ovario del Estudio Multicéntrico Estadounidense de Detección de Cáncer de Próstata, Pulmón, Colorrectal y de Ovario, un ECA de 78,216 mujeres, 30,630 se sometieron a exámenes anuales de detección con CA 125 sérico (punto de corte de 35 unidades/ml o más) y ultrasonografía transvaginal durante 4 años, seguido de CA 125 solamente, por otros 2 años. En una media de seguimiento de 12.4 años, no se encontró un beneficio en la mortalidad (cociente de índice de mortalidad de 1.18, 95% CI 0.91–1.54) entre el brazo de detección y el brazo de control para cáncer epitelial invasivo de ovario, trompas y peritoneo.119 En el brazo de detección, el 22.2% de los cánceres estaban en etapa temprana (estadio I y II) en comparación con 21.6% en el brazo de control. El índice de complicaciones en mujeres sometidas a cirugía de falsos positivos fue alta (15%). En el seguimiento medio prolongado de 14.7 años, persistió la falta de beneficio en la mortalidad (1.01, 95% CI 0.97–1.05)120. El estudio más grande y el ECA más reciente a reportar es el Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido.121 Entre 2001 y 2005, 202,638 mujeres de la población general se asignaron al azar a ninguna intervención (control, n=101,359) o a exámenes de detección anual mediante sólo ultrasonografía transvaginal (n=50,639) o CA 125 sérico utilizando el Algoritmo de Riesgo de Cáncer de Ovario con ultrasonografía transvaginal como prueba de segunda línea (detección multimodal, n=50,640). La sensibilidad para la detección de cáncer epitelial invasivo ovárico, tubárico o peritoneal diagnosticado dentro del año de detección fue de 86.2% (95% CI 80.8–90.6) con detección multimodal y 63.3% (95% CI 55.4–70.6) con ultrasonografía. Por cada 10,000 estudios de detección, 14 mujeres se sometieron a cirugía innecesaria (resultados falsos positivos con anexos benignos o normales) en el brazo multimodal y 50 en el brazo de ultrasonido. El índice de complicaciones en estas últimas mujeres fue similar en ambos brazos (3.1% multimodal; 3.5% con ultrasonografía). La detección no pareció aumentar la ansiedad, pero las pacientes que tuvieron que someterse a una prueba de detección de nivel 2 (ultrasonografía transvaginal con o sin CA 125) como resultado de resultados anormales en la revisión anual reportaron una mayor morbilidad psicológica (preocupación) y menores puntuaciones de placer. 122-124 En una media de seguimiento de 11.1 años, en comparación con el grupo control, el estudio demostró un cambio de estadio significativo (P=.0001) en los cánceres epiteliales invasivos ováricos, tubáricos y peritoneales con detección multimodal (36.1% estadio I o II) en comparación con el grupo de control (23.9%) pero no con ultrasonido (22.4%; P=.604).121 Se observó una tendencia a la reducción en la mortalidad, que no fue estadísticamente significativa en ninguno de los grupos de detección (Fig.


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1). En consonancia con otros estudios de detección, el efecto de la mortalidad se retrasó con una reducción de la mortalidad por cánceres epiteliales invasivos ováricos, tubáricos y peritoneales del 4% (multimodal) y 2% (ultrasonografía) en los años 0–7 de la asignación aleatoria y 18% (multimodal) y 17% (ultrasonografía) en los años 7–14. En la censura, los índices de mortalidad por cáncer de ovario parecían estar aumentando en el grupo de control y nivelarse en los grupos de detección, lo que sugiere que no se había alcanzado el beneficio en la mortalidad en toda su extensión. Por tanto, se ha ampliado el seguimiento en el Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido hasta diciembre de 2018, con lo que se esperan los resultados de un segundo análisis de mortalidad para finales de 2019. La evaluación económica dentro del estudio encontró que la estrategia multimodal era menos costosa que la estrategia con ultrasonido, y económicamente viable según los umbrales del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica si se confirmara el beneficio en la mortalidad en 2019.125,126 Una diferencia clave entre los estudios fue que el CA 125 se interpretó en el brazo ovárico del Estudio de Detección de Cáncer de Próstata, Pulmón, Colorrectal y de Ovario utilizando un valor de corte de 35 unidades/ml, mientras que en el Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido se utilizó el algoritmo longitudinal de Riesgo de Cáncer de Ovario con CA 125 en la rama multimodal. Esto último dio como resultado una alta sensibilidad (89.7% detección de prevalencia, 83.8% detección de incidencia) y especificidad (99.8% detección de prevalencia, 99.8% detección de incidencia) para la detección de cánceres epiteliales, ováricos, tubáricos y peritoneales invasivos diagnosticados dentro de 1 año de detección con 4.4 operaciones por cáncer detectado.127 Una especificidad similarmente alta y un valor predictivo positivo del Algoritmo de Riesgo de Cáncer de Ovario se reportó en un estudio prospectivo de un solo brazo en EE. UU. con 4,051 mujeres posmenopáusicas de bajo riesgo.128 Lo que es más importante, la mitad de los cánceres encontrados durante la detección multimodal se habrían pasado por alto en la detección anual respectiva porque el CA 125 era inferior a 35 unidades/ml.127 El uso de algoritmos longitudinales de biomarcadores en lugar de un punto de corte predefinido es probablemente aplicable a la detección de otros tipos de cáncer. A pesar de los recientes datos alentadores sobre la sensibilidad, el cambio en estadio y la relación costo efectividad de la detección multimodal,121,125,126 no se recomienda la detección para el cáncer de ovario en la población general, como resultado de la falta de un beneficio definitivo en la mortalidad. Esto se ha visto reforzado en la recomendación más reciente del Grupo de Trabajo Preventivo de los Estados Unidos129 y el Comité Nacional de Detección del Reino Unido.130


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Fig. 1. Resumen de resultados del análisis de mortalidad del Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido (UKCTOCS) comparando el grupo multimodal y control (A) y ultrasonografía comparada con el grupo de control (B) para resultados primarios (cáncer ovárico, de trompas de Falopio o indefinido) y secundarios (que incluye también cáncer peritoneal primario). El análisis primario de mortalidad se realizó utilizando los riesgos proporcionales de Cox y los riesgos proporcionales de Royston Parmar (RP) con un análisis logarítmico de rango post hoc ponderado (como se hizo en el Estudio de Detección de Cáncer de Próstata, Pulmón, Colorrectal y de Ovario [PLCO]). *Jacobs IJ, Menon U, Ryan A, Gentry-Maharaj A, Burnell M, Kalsi JK, et al. Ovarian cáncer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:945–56. †Buys SS, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lamerato L, Isaacs C, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA 2011;305:2295–303. ‡Riesgos proporcionales. §Proporción de riesgo ponderada por mortalidad combinada acumulativa por cáncer de ovario. IQR, rango intercuartil. Menon. Ovarian Cancer Prevention and Screening. Obstet Gynecol 2018.

Aumento de la mortalidad Disminución de la mortalidad

Aumento de la mortalidad Disminución de la mortalidad

UKCTOCS* (seguimiento medio 11.1 años; IQR 10.0-12.0)

Resultado primario: cáncer ovárico, tubárico o indefinido Riesgos proporcionales de Cox‡ P=.10 (análisis primario) Riesgos proporcionales RP P=.11 Riesgos proporcionales RP excluyendo casos prevalentes P=.021 Rango logarítmico ponderado posthoc P=.023 Resultado secundario: cáncer ovárico, tubárico, indefinido o

peritoneal Riesgos proporcionales de Cox P=.23 Riesgos proporcionales RP P=.15 Riesgos proporcionales RP excluyendo casos prevalentes P=.047 Rango logarítmico ponderado posthoc§ P=.064

Rango logarítmico ponderado

Brazo ovárico de PLCO† (seguimiento medio 12.4 años; IQR 10.9-13.0) Resultado primario: cáncer ovárico, tubárico, o peritoneal

Resultado primario: cáncer ovárico, tubárico o indefinido Riesgos proporcionales de Cox‡ P=.21 Riesgos proporcionales RP P=.18 Rango logarítmico ponderado posthoc P=.049

Resultado secundario: cáncer ovárico, tubárico, indefinido o peritoneal Riesgos proporcionales de Cox P=.31 Riesgos proporcionales RP P=.27 Rango logarítmico ponderado posthoc P=.097

Brazo ovárico de PLCO† Resultado primario: cáncer ovárico, tubárico o peritoneal

Rango logarítmico ponderado


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Tabla 2. Resumen de biomarcadores explorados dentro de un contexto de detección (Todos son estudios anidados de casos y controles)

Biomarcador

Estudio

No. de mujeres y muestras incluidas por

estudio

Sensibilidad, tiempo de adelanto

diagnóstico o ambos

Autor, Año

CA 125, HE4, transtiretina, CA15.3, y CA72.4

EDRN, SPORE, PLCO

118 mujeres con cáncer ovárico epitelial

invasivo/trompas/peritoneo; 474 controles coincidentes

En las muestras de PLCO que prefecharon el diagnóstico por 6 meses, la sensibilidad para detectar el cáncer ovárico fue de 86%

para CA 125 y 73% para HE4

Cramer et al, 2011140

CA 125 y TP53

AOCS, MD Anderson, UKCTOCS

378 casos de cáncer ovárico epitelial invasivo; 944

controles sanos coincidentes en edad (50

casos—MD Anderson, 108 casos—AOCS, 220 casos—

UKCTOCS)

Usando un punto de corte de 78 unidades/ml y especificidad de 97.4%, se elevaron los anticuerpos TP53 en 30% de

cáncer de ovario de MD Anderson, 21.3% de AOCS y 21% de

UKCTOCS; en los cánceres encontrados por estudios de detección en UKCTOCS, los

autoanticuerpos TP53 estaban elevados 11 meses antes que el CA 125. 16% de casos pasados por alto por ROCA (algoritmo de riesgo de cáncer de ovario) en UKCTOCS tenían anticuerpos TP53 elevados, 22.9

meses antes del diagnóstico

Yang et al, 2017141

CA 125 y proteína Z

UKCTOCS 482 muestras de suero en serie de 49 mujeres con

cáncer primario de ovario (30 tipo II, 19 tipo I: 9

cáncer ovárico invasivo y 10 limítrofes) y 31 controles,

transcurriendo hasta 7 años antes del diagnóstico

CA 125 combinada con proteína Z tuvo una AUC (área bajo la curva)

significativamente más alta, comparada con CA 125

sola, tanto para OC (cáncer de ovario) tipo I (0.82 vs 0.77, P5.00033) como tipo II (0.82 vs 0.76, P=.00003); la proteína Z se redujo hasta 2 años prediagnóstico

(P=.000000411) en 8/19 OC tipo I; aumentó hasta 4 años antes del diagnóstico en OC tipo II (P=.01)

Russell et al, 2016142

CA 125, HE4, glicodelina, mesotelina, MMP7, y CYFRA 21-1

UKCTOCS

47 mujeres que desarrollaron cáncer ovárico

epitelial invasivo primario/de

trompas/peritoneal (170 muestras); 179 controles

coincidentes (893 muestras)

Un modelo que combinó CA 125, HE4 y glicodelina tuvo un AUC ligeramente

más alto (0.967) en comparación con el de CA 125 sólo (0.957), que disminuyó

en muestras a más de 6 meses del diagnóstico (0.789); HE4 fue el único

marcador significativamente elevado en los OC negativos en la detección

Blyuss et al, 2015143

CA 125, HE4, CA72-4, CA15-3 y VTCN1 (Panel de 5 marcadores de Cramer para cáncer de ovario)

EDRN Casos con la muestras más cercanas al diagnóstico

(promedio 9 m); 951 controles (475 población general, 238 con CA 125 falsos positivos y 238 con

antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario; 90 controles de calidad)

Se están generando datos para permitir el desarrollo de un algoritmo

https://edrn.nci.nih.gov/biomarkers/cra

mer-5-marker-

panel-for-ovarian-cancer

AOCS, Estudio Australiano de Cáncer de Ovario (Australian Ovarian Cancer Study); EDRN, Red de Investigación de Detección Temprana (Early Detection Research Network); PLCO, Estudio de Detección de Cáncer de Próstata, Pulmón, Colorrectal y de Ovario (Prostate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial); SPORE, Programa Especializado de Excelencia en la Investigación del Cáncer Ovárico (Ovarian Cancer Specialized Program of Research Excellence); UKCTOCS, Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido (UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening).

Población de alto riesgo En mujeres con alto riesgo, no se recomienda la detección anual porque no es efectiva para detectar la enfermedad en estadio temprano.131 Recientemente se han reportado estudios que investigan intervalos de detección más cortos. Entre 2007 y 2012, en el Estudio de Detección de Cáncer de Ovario Familiar fase II del Reino Unido, 4,348 mujeres en alto riesgo se sometieron a detección multimodal cada 4 meses con CA 125 utilizando el Algoritmo de Riesgo de Cáncer de Ovario, y ultrasonografía transvaginal anual.


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Durante una media de seguimiento de 4.8 años, 3.7% (162/4,348) se sometieron a cirugía de prueba por detección positiva, y 12.3% (534/4,348), a salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo. Los principales hallazgos fueron que la detección multimodal dio lugar a un cambio significativo de estadio (63% estadio I-IIIA en comparación con 6%; P=.0004), índices más altos de cero enfermedad residual después de la citorreducción (95% en comparación con 72%; P=.09) e índices más bajos de quimioterapia neoadyuvante (5% en comparación con 44%; P=.008) en mujeres diagnosticadas con cánceres epiteliales invasivos de ovario, tubáricos y peritoneales dentro de un periodo de un año de su último examen de detección, en comparación con las diagnosticadas más de 1 año después de que se llevara a cabo.132 Además, aunque las mujeres con un resultado anormal experimentaron un aumento transitorio significativo de la angustia específica relacionada con el cáncer, no hubo un efecto significativo sobre la ansiedad o depresión general.133 Al mismo tiempo, se evaluó una estrategia similar utilizando detección cada 3 meses con el Algoritmo de Riesgo de Cáncer de Ovario en mujeres de alto riesgo en los Estados Unidos. (Red de Genética del Cáncer y Grupo de Oncología Ginecológica). En 3,692 mujeres (13,080 años mujer de detección), se diagnosticaron 19 cánceres durante la detección (cuatro detectados en la detección de prevalencia y seis en la de incidencia, nueve ocultos en la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo y una detección negativa).134 De los cánceres incidentes, la mitad se detectaron en estadio temprano (I o II) y 50% se detectaron mediante el Algoritmo de Riesgo de Cáncer de Ovario antes de que la CA 125 excediera las 35 unidades/ml. Existen diferencias nacionales en las recomendaciones para practicar exámenes de detección a las mujeres en alto riesgo que optan por no someterse a cirugía. Aunque los estudios de detección no están disponibles en el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, la Red Nacional Integral del Cáncer de EE. UU.135 establece que el CA 125 y el ultrasonido transvaginal, aunque de beneficio incierto, pueden considerarse a discreción del médico a partir de los 30–35 años y El Grupo de Trabajo Preventivo de EE.UU. recomienda pruebas de detección cada 6 meses.129 Las clínicas únicas multidisciplinarias de especialidad que ofrecen manejo de riesgo a la medida para estas poblaciones de alto riesgo (cirugía, detección y reclutamiento para nuevos estudios) son el camino óptimo a seguir.136-138

ESTRATEGIAS DE DETECCIÓN FUTURAS La modelización sugiere que los cánceres serosos de alto grado tienen un diámetro medio de aproximadamente 3 cm cuando se encuentran en estadio III o IV.139 Se estima que para una sensibilidad del 50% para los cánceres en estadio I o II, una detección anual necesitaría detectar tumores anexiales cuando tuvieran aproximadamente 1.3 cm de diámetro.139 Además, los marcadores necesitarían distinguir los cánceres agresivos de los más indolentes. A pesar de décadas de trabajo internacional, no se ha identificado ningún marcador superior al CA 125. Los datos más alentadores pertenecen al epidídimo humano (HE4), que sigue siendo el segundo mejor después de CA 125.140. En los últimos 5 años, los esfuerzos se han centrado en mejorar el rendimiento del CA 125 mediante la adición de nuevos marcadores como HE4,140 TP53,141 Proteína Z,142 glicodelina, MMP7, CYFRA21-1,143 CA72-4, CA15-3 y VTCN1 (Tabla 2). En paralelo, se está trabajando para mejorar la interpretación de los biomarcadores utilizando algoritmos longitudinales para el CA 125, como el Bayes144 paramétrico empírico y los métodos de tendencias medias. La evidencia emergente de que las mutaciones TP53 pueden detectarse en sangre145 abre las posibilidades de que el ADN tumoral circulante pueda servir como una prueba de detección más específica para cánceres serosos de alto grado. Cáncer-SEEK, una prueba multianalítica que combina mutaciones TP53 y un panel de ocho biomarcadores que incluye CA 125, se describió recientemente como de alta especificidad y sensibilidad para detectar el cáncer de ovario en un 98%.146 Varios estudios están también explorando la detección de ADN tumoral en muestras de citología líquida de vagina147 y endocérvix, que incluyen muestras de detección cervical recolectadas de forma rutinaria, hisopado vaginal tomado por la paciente y tampones,145,148 y muestras de lavado uterino.149,150 En una muestra pequeña de pacientes con cánceres serosos avanzados de alto grado a las que se les colocó un tampón antes de la cirugía y se les retiró en el quirófano,145 se identificaron mutaciones TP53 en tres de cinco con trompas de Falopio intactas, pero en ninguna de las tres que tenían ligadura de trompas. También hay estudios que exploran la detección de ADN utilizando el perfil de metilación.151


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Las mejoras en la imagenología incluyen esfuerzos para refinar el ultrasonido transvaginal a través del aseguramiento continuo de la calidad, flujo Doppler, ultrasonografía transvaginal potenciada con contraste de microburbujas e imágenes fotoacústicas, que permiten la detección de alta resolución de la angiogénesis con potencial para detectar la neovascularización en cánceres tempranos.152 Las más nuevas estrategias de detección se están evaluando prospectivamente en estudios de detección tanto en poblaciones de bajo como de alto riesgo.153 En los Estados Unidos está en curso un estudio aleatorio de detección semestral en mujeres con alto riesgo, y detección anual en mujeres con riesgo intermedio utilizando un algoritmo longitudinal basado en el método paramétrico empírico de Bayes para interpretar los biomarcadores. Las mujeres se asignan al azar a 1) CA 125 y HE4 como primera línea, estudios de imagen como segunda línea; o 2) CA 125 como detección de primera línea, estudios de imagen y HE4 como segunda línea.

ANÁLISIS Los conocimientos adquiridos sobre la biología del cáncer de ovario en la última década están dispuestos para traducirse en mejoras reales de prevención y detección. Existe una creciente aceptación de las limitaciones de los antecedentes familiares, lo que redunda en trabajo para identificar a aquellas pacientes con mutaciones en genes de alto riesgo (BRCA, genes de reparación de discordancias) y genes de riesgo moderado (como RAD51C, RAD51D y BRIP1) mediante la extensión de pruebas genéticas a todas las mujeres con cáncer de ovario (integración) y ofreciendo pruebas sistemáticas a poblaciones de alta prevalencia (ej., judíos asquenazíes). Las herramientas de predicción de riesgo que incorporen factores de riesgo genéticos y epidemiológicos deben estar pronto disponibles, lo que podrá mejorar drásticamente la estimación del riesgo individual, posibilitando métodos preventivos y de detección personalizados de cáncer de ovario. Estos incluyen salpingectomía bilateral oportunista (ya adoptada por la mayoría de las organizaciones profesionales) para mujeres de bajo riesgo sometidas a histerectomía, o como alternativa a la ligadura de trompas; quimioprevención con dosis bajas de aspirina en mujeres con síndrome de Lynch y OCP en portadoras de la mutación BRCA; y salpingectomía y ooforectomía postergada experimental como alternativa a la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo (norma actual) en mujeres de alto riesgo. Aunque la detección multimodal con un algoritmo CA 125 longitudinal provocó un cambio de estadio, tanto en el ECA de bajo riesgo (Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido) como en los estudios de detección de alto riesgo, la falta de un beneficio definitivo en la mortalidad en el Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido ha llevado a la reafirmación de que la detección en la población general no debe efectuarse. Se está llevando a cabo una extensión del seguimiento en el Estudio Conjunto de Detección de Cáncer de Ovario del Reino Unido para evaluar el efecto a más largo plazo. Mientras tanto, las recomendaciones para la detección de mujeres en alto riesgo difieren entre los países; desde la ausencia de detección hasta la detección dos veces al año con CA 125 y ultrasonido transvaginal. La investigación en curso sobre los biomarcadores se centra en la evaluación adicional de algoritmos de detección de biomarcadores longitudinales, imagenología para detectar mejor la neovascularización, ADN tumoral circulante y pruebas de nuevas muestras, tales como las muestras de citología cervical.

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