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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Prevención de la ECV en el DiabéticoPrevención de la ECV en el DiabéticoPresente y Futuro del Tratamiento Presente y Futuro del Tratamiento

HipolipemianteHipolipemiante

J.R. González JuanateyHospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela.


Riesgo de Enfermedad Cardiovascular en Diferentes Categorias de Tolerancia a la Glucosa

Normoglicemia Prediabetes Diabetes tipo 2

Rie

sgo

CV

C

0

1

2

3

4

CI CI x 2-3 - ↑

IctusIctusx 2-3 - ↑

EVP EVP x 3-5 - ↑

Glucosa Aterada en Ayunas

Intolerancia a la Glucos

Síndrome Metabólico


Obesidad Hiperglucemia Síndrome metabólico

Dislipemia Hipertensión Disfunción renal

Miocardiopatía diabética

Cardiopatía hipertensión

Disfunción endotelial, oxidación, inflamación, remodelado vascular

Aterogénesis

Enfermedad coronaria

Cardiopatía diabética


Proteína Glicada

Páncreas

HígadoHígado

Predisposición genética

Hipertensión

Hiperglicemia

Productos avanzados de la

glicación

Músculo esquelético Insulinorresistencia:

↑ AGL Hiperglicemia

DislipemiaVLDL (↑TG)

↑ Fibrinógeno

↑ AGL

Lipemia

Hiperinsulinemia

↓HDL

TNF α

Obesidad


AdipocitosAdipocitos LHígadoLHígadoFFAs, glicerol &glucosa

Sobre-producciónde VLDL1-2 y apoB

LDL pequeñas y densas

HDL colesterol Bajo

Resistencia a la Insulina y Dislipemia

Niveles bajos deAdiponectina

Grasa en elHígado


Estudio DIVAFactores de riesgo cardiovascular en Diabéticos

17,3%

14,8%20,0%

22,9%47,2%

60,4%71,6%

73,2%

75,5%92,3%

100,0%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

HDL >= 60 mg/dL (n=393)

Con hábito tabáquico (n=361)

Antecedentes familiares de EC(n=488)

HDL < 40 mg/dL (n=521)

Obesidad (n=1126)

Sedentarismo (n=2444)

LDL > 100 mg/dL (n=1546)

Dislipemia (n=2444)

Con hipertensión (n=1845)

Edad > a 45 años en varones y 55en mujeres (n=2235)

Riesgo equivalente deenfermedad coronaria (n=2444)

* Factores de riesgo cardiovascular según clasificación NCEP-ATP III* Porcentajes caculados sobre el total de pacientes valorables (n=2444), excepto para los FR cardiovascular con HDL (n=2275), el FR

con LDL (n=2159) y el FR de la edad (n=2421) al no haber especificado el dato todos los pacientes

González-Juanatey et al. Rev Esp Cardiol 2006.

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago González-Juanatey et al. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 801-806

Estudio ACORISC.Aplicación de las Guías de Práctica Clínica en España

PA cLDL cHDL Gluc/HbA1c

IMC Tabaco MAU

100%

50

0

Con

trol

In

adec

uad

o

Diabetes

HTA

Cardiopatía Isq.


Aspirina Clopidogrel

Hipertensión

Agregación y Activación Plaquetaria

Prevención Cardiovascular y Renal

Alts. Metab. HCB

Dislipemia

HiperglicemiaInsulinorresistencia

Insulina Metformina

Tiazolidindionas Sulfonilureas Secretagogos

IECAsARA II

β-bloqueantesCalcioantagonistas

DiuréticosAntialdosterónicos

Estatinas Fibratos

Inh. de la absorción

Cambios estilo Vida


Turner RC y cols. BMJ 1998;316:823-828.

% de aumento del riesgo de CC

57-151511

C-LDL de 1 mmol/l (38,7 mg/dl)

C-HDL de 0,1 mmol/l

Presión arterial sistólica de 10 mm Hg

Nivel de HbA1c del 1%

El tabaquismo también fue un factorprincipal de riesgo de CC

En el UKPDS el C-LDL fue el mejor factorpredictivo del riesgo de Complicaciones

Coronarias en diabéticos


Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y ADA

Objetivo NECP ATP III ADA

Primario LDL colesterol LDL colesterol

Secundario No-HDL colesterol HDL colesterol

Terciario NO Triglicéridos


EVIDENCIAS CON ESTATINAS EN PREVENCIÓN CVC

Sindrome Coronario Agudo

4S

CARE/LIPID

Sin Enfermedad Coronaria AI/IAM

3 m6 m

Enf Coronaria Estable

Prevención secundariaPrevención primaria

AFCAPS/TexCAPS WOSCOPS

Hipertensión

HPS

CARDSMIRACL / TNT / IDEAL

PROVE IT / REVERSAL / A TO Z

ASCOT-LLA

Ictus/AIT

4 mSPARCL


* N (% riesgo)

Tratamiento hipolipemiante en diabéticos

4 (4,76%)

--

2 (3,39%)

5 (7,81%)

32 (16,75%)

83 (5,84%)

601 (20,18%)

70 (23,10%)

24 (22,86%)

81 (28,72%)

76 (19,19%)

26 (21,67%)

9 (14,29%)

88 (28,48%)

1107 (14,88%)

0,56 (0,17-1,92)

0,89 (0,71-1,10)

0,32 (0,07-1,46)

0,31 (0,12-0,80)

0,84 (0,55-1,28)

0,63 (0,48-0,83)

0,81 (0,73-0,89)

1,25 (0,92-1,71)

0,57 (0,37-0,89)

0,50 (0,33-0,76)

0,78 (0,62-0,98)

0,84 (0,64-1,11)

0,54 (0,25-1,15)

0,78 (0,62-0,99)

0,78 (0,73-0,84)

6 (8,45%)

--

8 (10,53%)

16 (25,00%)

28 (13,66%)

127 (9,08%)

748 (25,06%)

59 (18,44%)

44 (45,36%)

112(36,84%)

88 (22,80%)

31 (37,80%)

14 (26,42%)

116 (36,48%)

1415 (19,05%)

AFCAPS/TexCAPS

ALLHAT

HHS

SENDCAP

ASCOT

CARDS

HPS

PROSPER

LIPS

4S

CARE

LIPID

Post-CABG

VA-HIT

Total

A favor Intervención0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

Estudio Riesgo Relativo

A favor Control

Intervención*Control* RR (IC)


* N (% riesgo)

Diabetes: Prevención Secundaria

24 (22,86%)

81 (28,72%)

325 (33,44%)

76 (19,19%)

26 (21,67%)

9 (14,29%)

38 (33,93%)

88 (28,48%)

667 (28,27%)

0,50 (0,33-0,76)

0,78 (0,62-0,99)

0,89 (0,79-1,00)

0,84 (0,64-1,11)

0,57 (0,37-0,89)

0,54 (0,25-1,15)

1,26 (0,85-1,87)

0,78 (0,62-0,98)

0,82 (0,75-0,89)

44 (45,36%)

112 (36,84%)

381 (37,76%)

88 (22,80%)

31 (37,80%)

14 (26,42%)

31 (26,96%)

116 (36,48%)

817 (34,56%)

4S

CARE

HPS

LIPID

LIPS

Post-CABG

PROSPER

VA-HIT

Total


Intervención*Control*Estudio RR (IC)Riesgo Relativo

A favor Control


* N (% riesgo)

Diabetes: Prevención Primaria

4 (4,76%)

2 (3,39%)

276 (13,76%)

5 (7,81%)

32 (16,75%)

38 (3,02%)

83 (5,84%)

440 (8,66%)

0,56 (0,17-1,92)

0,89 (0,71-1,10)

0,32 (0,07-1,46)

0,74 (0,64-0,85)

0,31 (0,12-0,80)

1,23 (0,77-1,96)

0,84 (0,55-1,28)

0,63 (0,48-0,83)

0,73 (0,65-0,82)

6 (8,45%)

8 (10,53%)

367 (18,57%)

16 (25,00%)

28 (13,66%)

46 (3,61%)

127 (9,08%)

598 (11,81%)

AFCAPS/TexCAPS

ALLHAT-LLT

HHS

HPS

SENDCAP

PROSPER

ASCOT-LLA

CARDS

Total


Intervención*Control*Estudio RR (IC)Riesgo Relativo

A favor Control


Enfermed. Previa:Post IM 1681 (11·7%) 2207 (15·4%)Otra Enf. CV 568 (8·7%) 744 (11·4%)Ninguna 1088 (4·5%) 1469 (6·1%)Edad (años):≤ 65 1671 (6·1%) 2344 (8·5%)>65 1666 (9·5%) 2076 (11·9%)Sexo:Hombre 2686 (7·8%) 3630 (10·6%)

Historia DiabetesSi 776 (8·3%) 979 (10·5%)No 2561 (7·2%) 3441 (9·6%)PAS≤ 90 2711 (7·8%) 3590 (10·3%)>90 618 (6·1%) 827 (8·2%)

Mujer 651 (6·1%) 790(7,3%)HTA tratadaSi 2038 (8·2%) 2596 (10·4%)No 1299 (6·4%) 1824 (9·1%)

0·78 (0·74–0·84)0·77 (0·68–0·87)0·72 (0·66–0·80)

0·74 (0·69–0·79)0·81 (0·76–0·88)

0·77 (0·73–0·81)0·76 (0·68–0·85)

0·77 (0·73–0·81)

0·76 (0·72–0·80)0·82 (0·73–0·93)

0·79 (0·74–0·84)0·75 (0·70–0·81)

0·78 (0·69–0·87)

A favor tratamiento A favor Control0,5 1,0 1,5

Efecto p<0·0001

Grupos Enfermedades (%)Tratamiento

(45 002)Control(45054)

IR (IC)Meta-análisis.

Lancet 2006.

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago Nissen, S. E. et al. JAMA 2006;0:295.13.jpc60002-10.

Regresión Ateroesclerosis. Paciente del Estudio ASTEROID

Basal Seguimiento


-1,2

-0,6

0,0

0,6

50 60 70 80 90 100 110 120

Nissen, S. E. et al. JAMA 2006;0:295.13.jpc60002-10.

Cambio en LDL-Colesterol y en Volumen de Ateromatosis Coronaria

REVERSAL PravastatinaCAMELOT

Placebo

REVERSAL Atorvastatina

ASTEROID Rosuvastatina

A-PLUS Placebo

R2=0,97 P<0,001

Colesterol LDL medio, mg/dLCam

bio

med

io e

n e

l por

cen

taje

del

volú

men

de A

tero

ma

DEL REVERSAL AL SPARCLRelación entre Reducción del LDL-colesterol y

Volumen de Ateroma Coronario

% Cambio en Colesterol LDL

Cam

bio

en e

l Vol

úm

ende

Ate

rom

a,

mm

3

50% reduccióncolesterol LDL

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

SPARCL-A. Prevención C.I.

SPARCL-A. Prevención Ictus R.


Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y

ADA






Third Report of the NCEP Expert Panel.

Disminución del 1% en LDL-C

reduce el riesgoCV en 1%

Incremento del 1% en HDL-C

reduce el riesgoCV en 3%


30354045505560657075

Selección Basal 2 4 6 8

90 mg60 mg30 mg10 mgPlacebo

Col

este

rol -

HD

L(m

g/dl

)

Semanas de tratamiento combinado

Atorvastatina 20 mg8 semanas

TorcetrapidTorcetrapid + Atorvastatina 20 mg8 semanas

McKenney et al. JACC 2006;48:1782

Impacto del Tratamiento con TORCETRAPID sobre el Perfil Lipídico de los Pacientes con

Niveles Bajos de HDL


60708090

100110120130140150160

Selección Basal 2 4 6 8

90 mg60 mg30 mg10 mgPlacebo

Col

este

rol -

LDL

(mg/

dl)

Semanas de tratamiento combinado

Atorvastatina 20 mg8 semanas

TorcetrapidTorcetrapid + Atorvastatina 20 mg8 semanas

McKenney et al. JACC 2006;48:1782

Impacto del Tratamiento con TORCETRAPID sobre el Perfil Lipídico de los Pacientes con

Niveles Bajos de HDL


Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y

ADA






Estudio FIELD: Objetivo 1ºEventos Coronarios (Mortalidad CI + IM No fatal)

HR = 0.8995% CI = (0.75 – 1.05)

p=0.16

Years from randomisation

Cum

ulat

ive

risk

(%)

0 1 2 3 4 5 6

0

2

4

6

8

10

Placebo 4900 4835 4741 4646 4547 2541 837Fenofibrate 4895 4837 4745 4664 4555 2553 850

PlaceboFenofibrato


Estudio FIELD: Objetivo 1ºEventos Coronarios (Muerte CI + IM No fatal)

IM No FatalHR = 0.76

95% CI = (0.62 – 0.94)p=0.010

Years

Cum

ulat

ive

risk

(%)

0 1 2 3 4 5 6

0

2

4

6

8

10

Mortalidad CoronariaHR = 1.19

95% CI = (0.90 – 1.57)p=0.22

PlaceboFenofibrato


Proteína Glicada

Páncreas

HígadoHígado

Predisposición genética

Hipertensión

Hiperglicemia

Productos avanzados de la

glicación

Músculo esquelético Insulinorresistencia:

↑ AGL Hiperglicemia

DislipemiaVLDL (↑TG)

↑ Fibrinógeno

↑ AGL

Lipemia

Hiperinsulinemia

↓HDL

TNF α

Obesidad

Futuro Tratamiento Dislipemia Diabética


7 Dominios TransmembranaNo Acoplados a Proteínas G¿Nueva Familia de Receptores?

AdipoR1 y AdipoR2

AMPK

UC

Ps?

ATP

/AD

P fo

sfat

a sa s

?

Activación de Caspasas

Apoptosis

ACCOxidación FFA

Metabolismo de la GlucosaAngiogénesis

AterosclerosisInflamación

PPAR-αExpresión génica

enzimas oxidación FFA

Expresión génicaGLUT4

enzimas mitocondrialesPEPCKGP6ase

p38

??

?

PI-3K

Akt

eNOS

TNF-αE-selectinaVCAM-1ICAM-1

NF-κ

B


Adiponectina y sus Receptoresen Cardiomiocitos

AdipoR1 AdipoR2

Híg

ado

Mús

culo

E.

Car

diom

ioci

tos

Car

diom

ioci

tos

HL-1 Ratón

Rata

Humano

Adiponectina

HL-1 Ratón

Humano

Car

diom

ioci

tos

Gra

sa

Mio

card

io

(Piñeiro y col. FEBS Lett. 2005)


Adiponectina Estimula la Incorporación de Glucosaen Cardiomiocitos

50

100

150

200

250

300

*

***

**

Inco

rpor

ació

n de

2-d

eoxy

-D-g

luco

se

(% s

obre

con

trol

)

Inco

rpor

ació

n de

2-d

eoxy

-D-g

luco

se

(% s

obre

con

tro)

50

100

150

200***

***

*

Adiponectina - + + -

Insulina - - + +

Adiponectina - + + -

Insulina - - + +

Cultivo Primario de Cardiomiocitos Neonatales de Rata

Cardiomiocitos HL-1

(Piñeiro y col. FEBS Lett. 2005)


Varones Mujeres

Elevados AGEs

Bajos AGEs

Niveles de AGEs Predice la Mortalidad CVC en Diabéticos Tipo 2: 18 años de seguimiento

Bajos AGEs

Elevados AGEs

Kilhovd B et al. Diabetologia 2007.

p<0.001

20Seguimiento (años)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 10 155 20Seguimiento (años)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 10 155

Supe

rviv

enci

a

Supe

rviv

enci

a


Los Niveles de RAGE Potencia el Reclutamiento de Células Inflamatorias

AGEsAGEs

RAGERAGE

NF-ĸB

NF-ĸB

NF-ĸB

IĸBαIĸBα

Activación de Leucocitos

Inducción de moléculas de

adhesión reguladas por

NF-ĸB

Iniciación

Otros factores de transcripciónNF-ĸB

Inflamación y perpetuación

RAGERAGE ICAMICAMVCAMVCAM

Bierhaus A et al. J Mol Med 2005; 83:876-86.

Bloqueo Bloqueo AGEsAGEs


Presión Arterial <130/80Sistólica/diastólica; (mmHg)En caso de insuficiencia renal, proteinuria > 1g/24h

<125/75

Control glucemiaHbA1c (%) ≤ 6,5Glucosa expresada como plasma venoso mmol/L (mg/dL)Fasting <6,0 (108)Post-prandial (peak) <7,5 (135) Diabetes tipo 2 7,5-9,0 (135-160)Perfil lipídico expresado en mmol/L (mg/dL)Colesterol total <4,5 (175)LDL ≤1,8 (70)HDLHombres >1,0 (40)Mujeres >1,2 (>46)Triglicéridos <1,7 (<150)TC/HDL <3

Objetivos de Teerapéuticos en Pacientes con Diabetes y CAD

(modificados de las Guías Europeas de Prevención de la Enfermedad Cardiovascular)

ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136


Aspirina ClopidogrelTiclopidina

Hipertensión


Terapia Antiaterosclerótica en Diabetes

Aterosclerosis

Dislipemia


Insulina Metformina

TiazolidinedionasSulfonilureasSecretagogos

Nonsulfonilureas

IECAsARA II


Diuréticos

Estatinas Fibratos

Tiazolidinedionas?


Porcentaje de Pacientes que Alcanzan los Objetivos Predefinidos de Tratamiento

Intensivo en el Estudio STENO 2

Colesterol < 4, 5 mmol/L (175 mg/dL)

Triglicéridos < 1,7 mmol/L (150 mg/dL)

PAS < 130 mmHg

PAS < 80 mmHg

HbA1c < 6,5%

0 20 40 60 80 100

Gaede P et al N Engl J Med 2003;348:383-393


Aspirina Clopidogrel

Hipertensión


Prevención Cardiovascular y Renal

Alts. Metab. HCB

Dislipemia


Insulina Metformina

Tiazolidindionas Sulfonilureas Secretagogos

IECAsARA II


DiuréticosAntialdosterónicos

Estatinas Fibratos

Inh. de la absorción

Cambios estilo Vida


Turner RC y cols. BMJ 1998;316:823-828.

% de aumento del riesgo de CC

57-151511

C-LDL de 1 mmol/l (38,7 mg/dl)

C-HDL de 0,1 mmol/l

Presión arterial sistólica de 10 mm Hg

Nivel de HbA1c del 1%

El tabaquismo también fue un factorprincipal de riesgo de CC

En el UKPDS el C-LDL fue el mejor factorpredictivo del riesgo de Complicaciones

Coronarias en diabéticos


Objetivo

160mg/dl

Objetivo

130mg/dl

Objetivo

100mg/dl

uopcional

70mg/dl*

Objetivo

130mg/dl

oopcional

100mg/dl**

Niv

eles

de

C-L

DL

70

190

160

130

100

Grundy SM y cols. Circulation 2004;110:227-239.

NCEP ATP III: Objetivos C-LDLModificaciones Propuestas 2004

* Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo y en pacientes con TG altos, C-No-HDL <100 mg/dl;**Opción terapéutica; 70 mg/dl =1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l

Alto RiesgoEC o riesgo

equivalente de EC(riesgo a

10 años >20%)

RiesgoModeradamente

Alto >=2 FR(riesgo a

10 años 10-20%)

Riesgo Moderado=2 FR

(riesgo a10 años <10%)

Riesgo Bajo<2 FR


REVERSALRelación entre Reducción del LDL-colesterol y

Volumen de Ateroma Coronario

% Cambio en Colesterol LDL

Cam

bio

en e

l Vol

úm

ende

Ate

rom

a,

mm

3

Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80.

50% reduccióncolesterol LDL

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

prevención de la ecv en el diabético presente y futuro del ... · c.h.u.santiago...

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