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PRESERVACION DE LA FERTILIDAD EN LA PACIENTE ONCOLOGICA

Begoña Díaz de la Noval

MIR3 Ginecología y Obstetricia HUCA

Oviedo, 18 de Abril de 2012.

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¿POR QUÉ PRESERVAR LA FERTILIDAD?

1. Incrementos de la incidencia de cáncer del 1,5%/año.

2% mujeres <40 años serán diagnosticadas de un cáncer .

7% mujeres diagnosticadas de cáncer son <40años.

2. Planteamiento reproductivo tras la curación del cáncer. Aumento de la esperanza de vida (80%). 7.300 supervivientes /año de cáncer <40años.

3. Tendencia a retrasar la maternidad.

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INDICACIONES

1. Paciente oncológica: tumores hematológicos (LH, LNH, Leucemia),

ginecológicos, NRL (ependimoma, astrocitoma). Tumores de la infancia:

Sarcoma de Ewing, pinealoblastoma, disgerminoma.

2. No oncológicas:

1. Ginecológicas: endometriosis, quistes ováricos recurrentes, torsión de ovario,

2. Enfermedades autoinmunes tto con QT: LES, AR. Behcet, Wegener, EM.

3. Drepanocitosis.

4. Metabolopatías: Galactosemia.

5. Cardiopatías congénitas.

6. AF FOP: Sd X frágil.

7. Sd Turner: mosaicos 45XO-46XX

3. Indicación social: posponer la maternidad.

4. TMO: anemia de células falciformes, talasemia mayor, anemia aplásica.

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LA LESIÓN GONADAL DEPENDERÁ DE VARIOS FACTORES:

Edad de la pacienteA MENOR EDAD, MENOR DAÑO.

Estado de fertilidad previo al tratamiento.

Tipo de Tumor algunos tumores afectan a la fertilidad por sí mismos (ovario - cérvix - endometrio).

Tipo, dosis y duración de quimioterápicos.

Campo y dosis de Irradiación.

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ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA FERTILIDAD.1. Reducción de la GONADOTOXICIDAD.

2. CRIOPRESERVACION3. CIRUGIA-TTO CONSERVADOR

RT Pélvica

Trasposición Ovárica

QT

Agonistas GnRH

QT menos tóxica

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RT, EFECTOS EN LOS ÓRGANOS REPRODUCTIVOS

Útero: (90-100Gy) Atrofia glándulas endometriales y estroma. Necrosis del

endometrio (hematometra). Atrofia musculatura. Fibromatosis. Daño en el flujo vascular uterino. Estenosis del Orificio Cervical.

Ovario: (3-12Gy) Destrucción de las células granulosas del folículo y atrofia del

folículo. ↓1/2 dotación folicular 2Gy

20Gy en <40 a 6Gy en >40 a

15Gy en >20años: 100% FOP. Disfunción sexual.

Qt potencia el efecto de la RT. No hay descritos estudios en útero-cérvix sobre TE tras

RT.

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TRASPOSICION OVARICA

Objetivo: Desplazar los ovarios del campo de irradiación antes de

inicio de RT.

Indicación: En tumores que precisen RT pélvica.

Técnica: Vía Laparoscópica – Laparotómica.

Medial - retrouterino Lateral – gotieras paracólicas

Importante: Preservar vascularización para evitar necrosis ovárica. Acceso fácil para la aspiración folicular.

Opción: Criopreservar fragmento ovárico.

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TRASPOSICION OVARICAVentajas: Conservación de la función

ovárica en el 88% de las pacientes < 40 años. 85% ciclos regulares.

(Tulandi T et al, Fetil Steril 1998)

Desventajas: Atresia folicular acelerada,

período de fertilidad disminuido.

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ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA FERTILIDAD.1. Reducción de la GONADOTOXICIDAD.

2. CRIOPRESERVACION3. CIRUGIA CONSERVADORA

RT Pélvica

Trasposición Ovárica

QT

Agonistas GnRH

QT menos tóxica

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EFECTO GONADOTOXICO DE LA QT

Apoptosis sobre las células en división (folículos primordiales).

Combinación de poliQT o RT aumenta la toxicidad.

No hay descritos efectos de la QT

en el útero y cérvix.

Amenorrea inducida por la QT:

Reversible, Gonadotoxicidad aguda en 6-12meses

Permanente

Aunque se recupere la función ovárica, existe elevado riesgo de

FOP: 15-90%.

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1. REDUCCIÓN DE LA GONADOTOXICIDAD Quimioterapia menos tóxica pero

efectiva.(alta toxicidad: ALQUILANTES (OR 3.98)

>cisplatino>paclitaxel) Dependerá del tipo de tumor de la paciente Tener siempre en cuenta que es prioritaria la

curación de la enfermedad.

Ca de mama RE+ no evidencia suficiente en quimioprevención, ni en resultados a largo plazo en estas técnicas en pacientes a tto con AcMo, Avastin, Herceptin, Gemcitabina, lapatinib.

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2. QUIMIOPROFILAXIS CON AGONISTAS DE GNRH

QT→

Indicación: Pacientes que van a ser

sometidas a QT desde 7-10 días antes del inicio y hasta 1-2sem de fin QT.

Mecanismo de Acción Frena folículos que entran en

diferenciación. ↓ vascularización ovario

→↓llegada del fármaco.

↓E2 ↓Inhibina

↑ FSH↑

Reclutamiento Folicular

Atresia Folicular

FOP

GnRHa

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QUIMIOPROFILAXIS CON AGONISTAS GNRHVentajas Tto Sencillo (depot mensual y/o diario vo)Desventajas Efectos adversos derivados del

hipoestrogenismo prolongado. Tto experimental con Resultados conflictivos:

Receptores de FSH en folículos primordiales?

Otros mecanismos de acción de los QT.

(Castelo-Branco C et al, Fertil Steril 2007; Blumenfeld Z et al, The Oncologist 2007; Oktay K et al, The Oncologist 2007)

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ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA FERTILIDAD.

1. Reducción de la GONADOTOXICIDAD.

2. CRIOPRESERVACION2. Embriones3. Ovocitos4. Tejido Ovárico

3. CIRUGIA CONSERVADORA

RT Pélvica

Trasposición Ovárica

QT

Agonistas GnRH

QT menos tóxica

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CRIOPRESERVACION DE EMBRIONES Único método eficaz y seguro establecido de

preservación de la fertilidad en la mujer <35-37años.

Método más eficaz: TE acumulada del 60% (25-35%)

• SELL E ET AL, CURR OPIN OBSTET GYNECOL 2005.

Requisitos: Post pubertad. Pareja o aceptación de semen de donante. No contraindicación de estimulación ovárica (hiperestronismo): tumores hormonosensibles – mama y

endometrio. Tiempo para estimular: 2-6 semanas.

Fertility preservation in women. FertiProteck network, 2011.

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CRIOPRESERVACIÓN DE OVOCITOS Requisitos:

Post púber. No contraindicación de estimulación ovárica. Tiempo para estimular de 2-6 semanas.

Ventajas: No necesidad de pareja/aceptación de donación de semen.

Inconvenientes: ¿Optimo rendimiento de la técnica? Condiciones de la paciente – situación. Mínimo 10 ovocitos criopreservados. (21 pctes: 8.6; 205

punciones: 11,6)

TE/ovocito 2% en congelación lenta. TE/ovocito 6% en Vitrificación. (falta de estudios en técnica prínceps)

Maltaris T et al, Breast Cancer Research 2008.Schattman G.L. et al, Placenta 2008.

Maltaris et al, In vivo 2008.

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CRIOPRESERVACIÓN DE TEJIDO OVÁRICO

Único método en Niñas. Técnica: experimental

Extracción vía laparoscópica /Laparotómica de: Fragmento de córtex ovárico. Ovario entero. Preservar vascularización.

Estudio histológico pre y post congelación. Trasplante: (tras finalizado el tto Qt)

Ortotópico. Heterotópico (con buen acceso a la obtención de los

ovocitos)

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CRIOPRESERVACIÓN DE TEJIDO OVÁRICO Restablecen la función ovárica en 3-4 meses. Ciclos ovulatorios en el del 80% de mujeres

<40años Ventajas:

No necesidad de retrasar el tratamiento con QT ni de estimular los ovarios.

Biopsia cortical (ooforectomía) 3 días antes del inicio de la QT.

No depende de la pareja. Ambulatorio (LPS). Márgen de 6-8 años.

17 niños

nacidos vivos

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CRIOPRESERVACIÓN DE TEJIDO OVÁRICO

Inconvenientes: Necesidad de al menos 1 cirugía: LPS. Supervivencia del injerto limitada.

Pérdida del 50% de los folículos primordiales por la isquemia post trasplante.

Viabilidad del injerto muy corta: 6-12meses. Baja respuesta en ovarios de >35años.

No esperar en ciclos de estimulación a tener folículos de >17-18mm.

Menor numero folicular y calidad ovocitaria.(Donnez et al, Hum Rep 2006).

Asesorar del riesgo de FOP y mala respuesta. Riesgo de trasplantar células tumorales.

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ALTERNATIVAS EN LA CRIOPRESERVACIÓN DE TEJIDO OVÁRICO

En fase EXPERIMENTAL Criopreservación de la cortical ovárica en

vitrificación.

Aspiración de los folículos antrales visibles en la corteza ovárica extraída, IVM (Maduración In Vitro) de las vesículas germinales y vitrificación.

Trasplante, en el ovario atrófico restante, de folículos primordiales tras descongelación del tejido ovárico, madurados in vivo (IVM) o en una matriz o vector (ovario artificial).

Tao T et al, J Assist Reprod Genet 2008; Donnez J et al, Hum Rep Update 2006; Huang J y J et al, Fertil Steril 2008.

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CRIOPRESERVACIÓN DE LA FERTILIDADMétodo Ventajas Desventajas Embarazo

CONGELACION DE EMBRIONES

•Método establecido.•Gran Difusión.

•No útil para prepúberes.•Posible objeción moral.•Necesidad de semen.•Requiere estimulación ovárica.•Tiempo mínimo para estimulación de 2-3 semanas.

•50-60%

CONGELACION DE OVOCITOS

•No requiere disponer de espermatozoides.•Evita objeción moral.

•No útil en prepúberes.•Requiere ICSI.•En algunos lugares considerado experimental.•Requiere estimulación ovárica (no en MIV).•Tiempo mínimo para estimulación de 2-3 semanas.

•Congelación lenta: 1-10%.•Vitrificación: 4-45%.

CONGELACION DE TEJIDO OVARICO

•No requiere disponer de espermatozoides.•Útil en prepúberes.•Evita objeción moral.•Puede realizarse en cualquier momento del ciclo.•En ocasiones preserva la función endocrina, independientemente de las posibilidades de fertilidad.

•Requiere dos intervenciones quirúrgicas.•Pérdida del 50% folículos y viabilidad limitada del injerto.•Requiere de la aplicación de TRA en la mayoría de los casos.•Experimental.

•En la actualidad hay publicado 17 niños nacidos vivos (sólo 1 por FIV, 16 gestaciones espontáneas, incluyendo gemelares)

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ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA FERTILIDAD.

1. Reducción de la GONADOTOXICIDAD.

2. CRIOPRESERVACION2. Embriones

3. Ovocitos4. Tejido Ovárico

3. CIRUGIA CONSERVADORA

RT Pélvica

Trasposición Ovárica

QT

Agonistas GnRH

QT menos tóxica

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CIRUGIA CONSERVADORA. OBJETIVOS.

1º. Estadificación completa. Tratamiento oncológicamente satisfactorio y no con alto riesgo de recidiva.

2º. Informacion a la paciente que desea preservar su fertilidad de su situación y pronóstico así como de las posibilidades de realizar un tratamiento conservador. Preservar útero y/u ovario, o fragmento de

ovario funcional.

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CIRUGÍA CONSERVADORA: CANCER DE OVARIO

Tener en cuenta:3-17% mujeres de < 40 años ( >60 a).Estadio y el tipo de tumor al diagnóstico.

Preservación en pacientes con estadios iniciales.25% dxco en Estadios Iniciales.

Diferenciar:

TUMORES BORDERLINEALGUNOS TIPOS DE TUMORES INFILTRANTES

Posibilidad de realizar tratamiento conservador.Existencia de ovario-tejido sano.

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TUMORES BORDERLINE DE OVARIO <40 años. Estadios I y II sin implantes o con implantes no

invasivos. Cirugía óptima. No se debería hacer cirugía preservadora de la fertilidad

si: Implantes invasivos, o Tumor micropapilar.

Seguimiento estricto posterior. Elevado riesgo de recidiva: mayor si quistectomía, Las recidivas, salvo que sean infiltrantes, no empeoran el

pronóstico. Fertilidad espontánea del 40%.

Si es infértil: pueden optar por TRA. Asociar a la cirugía conservadora la criopreservación. Riesgo

de recidiva en el tejido trasplantado.D Querleu, Bull Cancer 2008; 95(5):487-94

P Desfeux, Bull Cancer 2006; 93(7):723-30

M von Wolff, Arch Gynecol Obstet 2011(288):427-35

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TUMORES INFILTRANTES DE OVARIO Serosos, mucinosos, endometrioides, no en tipos

de mal pronostico.

Estadio IaG1, evidenciado tras cirugía de estadificación completa. No en G3, No en >E1.

Seguimiento muy estricto. eco y Ca125 cada 3 meses.

No establecida la seguridad de TRA. Se pueden asociar a la cirugía conservadora técnicas de

criopreservación y de trasplante de tejido ovárico. Cirugía de totalización posterior, cuando termine

su etapa fértil.

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CIRUGIA CONSERVADORACANCER DE CERVIX

40% Ca de cérvix en <40 años.

Traquelectomía radical en cáncer de cérvix E IbG1: 25-42% gestaciones (Jolley 2007), 33% (Hurtado, 2010).

No hay estudios sobre la fertilidad en úteros sometidos a RT. Hurtado EG y cols, La Traquelectomía…

Archivos de Investigación materno-infantil, 8-2010, vol II (2):74-79.

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CÁNCER DE MAMA

En tumores estrógeno dependientes las estimulaciones deben ir asociadas de Bloqueantes estrogénicos y los agonistas no se pueden utilizar.

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Estimulación ovárica en ca de mama: Ciclo inicia con la menstruación, fase lútea,

<5ºdia: antgGnRH (<SHO). Ciclo inicia en otra fase del ciclo: antgGnRH + FSH.

En mama y endometrio (RE+) asociar Letrozol (-aromatasa) 5mg/día con gonadotropinas.

Criopreservación + estimulación (fase lútea) mejora el resultado.

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www.fertiprotect.eu

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PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD. CONCLUSIONES 1. Temor por parte del médico a acortar la Esperanza de Vida del

paciente.1. Carácter de Urgencia. La curación de la enfermedad siempre es

prioritaria sobre la preservación de la fertilidad, pero realizarla puede mejorar las expectativas y la calidad de vida de las pacientes.

2. Tener en cuenta las circunstancias y el deseo de la paciente. <40 años y márgen de tto (2-6sem). Individualizar el caso.

3. Abordaje multidisciplinar.

2. Terapia Experimental, falta de estudios que aporten confianza. 1. Desconocemos el riesgo de FOP de las pacientes oncológicas: estrés, QT,

RT…2. Baja respuesta, baja tasa de éxito.3. Combinación de estrategias: criopreservación y análogos…que mejoren

efectividad.

4. Asesorar del riesgo de FOP, mala respuesta y baja tasa de éxito y, de trasplante de células tumorales.

Grupo de Trabajo de Preservación de la Fertilidad de la SEF.

Programa de Preservación de la fertilidad del IVI.

Hospital San Juan de Dios – Barcelona.

Programa de Preservación de la Fertilidad Fundación Dexeus.

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GRACIAS…