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ÍNDICE

¿QUÉ SON Y CÓMO ESTUDIAMOS LOS GIST? • Epidemiología • Forma de presentación y estudio diagnóstico • Biología Molecular

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA: • Estimación Riesgo Recidiva • Adyuvancia • Protocolo de seguimiento • Neoadyuvancia

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA: • Tratamiento 1ª línea: Imatinib • Evaluación de Enfermedad • Progresión Limitada de Enfermedad • Tratamiento tras progresión a Imatinib: Sunitinib, Regorafenib, otros ITK… • Resección de las metástasis

CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓN

Tumores raros:

• 1% de las neoplasias primarias GI. Tumor mesenquimal GI más frecuente.

• Incidencia 0.68/100000 hab /año (relevancia clínica).

Edad Media (60-65 años). Amplio rango.

Origen presumible en las células intersticiales de Cajal.

Clínica digestiva variable.

Origen posible en todo el tracto GI

Diseminación hepática y cavidad abdominal.

Estómago 60%

I. Delgado 30%

Duodeno 4-5%

Recto 4 %

Apéndice 1-2 %

Esófago < 1%

DIAGNÓSTICO A-P

TIPOS MORFOLÓGICOS:

FUSIFORMES (70%) EPITELOIDES (20%) MIXTOS (10%)

CELULARIDAD:

ALTA BAJA

DIAGNÓSTICO A-P

INMUNOHISTOQUÍMICA: Sobreexpresión KIT (95%)

CD117/KIT – Citoplásmico difuso CD117/KIT – Patrón de Golgi

DOG1 CD34 (40%) SMA (34%)

Am J Surg Pathol 2006;30:477–489

Science, 1998

BIOLOGÍA MOLECULAR

MUTACIÓN KIT: Mutación DRIVER

Activación constitutiva de KIT independiente de ligando

Activación de vías inferiores implicadas en supervivencia, crecimiento y proliferación

(85%) (5-10%)

GIST = TERAPIA DIRIGIDA

IMATINIB ITK selectivo frente KIT,

PDGFRA, Abl

IMPACTO FRANCO EN LA SUPERVIVENCIA

20 meses 60 meses (formas avanzadas)

BIOLOGÍA MOLECULAR

MUTACIONES GENÉTICAS EN GIST

KIT (80-85%)

PDGFRA (5-10%)

(12-15% KIT/PDGFRA wt)

NF-1 BRAF/RAS

WILD TYPE GIST

NO MUTACIÓN EXÓN 9,11,13,17 (KIT) NO MUTACIÓN EXÓN 12-14-18 (PDGFRA) NO MUTACIÓN EXÓN 8,9,11,13,17 (KIT)

NO MUTACIÓN EXÓN 12-14-18 (PDGFRA) NO MUTACIÓN SDH (A,B,C,D), NF-1, BRAF, KRAS, NRAS

ESTADO MUTACIONAL

IMPLICACIÓN PRONÓSTICA Y PREDICTIVA DE RESPUESTA

(20-40% KIT/PDGFRA wt)

Déficit SDH Mutaciones en SDH A, B, C o D

LA INMENSA MAYORIA DE GIST SON ESPORÁDICOS

SÍNDROMES RELACIONADOS CON GIST (formas presentación atípicas):

• GIST FAMILIAR: • Mutaciones autosómicas dominantes en línea germinal de KIT / PDGFRA

GIST Gástricos, Paragangliomas, cordomas pulmonaresMujeres jóvenes

Habitualmente no hereditario (hipermetilación gen SDHC) (10% sí mutaciones línea germinal SDH A, B o D)

Localización Intestinal. Múltiple Fusocelulares y con bajas mitosis

Ocasionalmente sí sobrexpresan KIT (sin mutación en KIT/PDGRFA)

GIST & Paraganglioma Herencia AD (penetrancia incompleta)

Mutaciones en línea germinal SDH (subunidad B, C y D)

FORMAS ATÍPICAS DE PRESENTACIÓN

Tipo genético Frecuencia relativa Sitio anatómico Características notables

Mutación KIT 77%

Exon 8 Raro Intestino delgado Respuesta a dosis altas de imatinib

Exon 9 8% Intestino delgado, colon Respuesta a dosis altas de imatinib

Exon 11 67% Todas Sensible a imatinib

Exon 13 1% Todas Responde a imatinib

Exon 17 1% Todas Puede responder a imatinib

Mutación PDGFRA 10%

Exon 12 1% Todas Sensible a imatinib

Exon 14 1% Estomago Sensible a imatinib

Exon 18 D842V 5% Estómago, mesenterio, omento

Resistente a imatinib

Exon 18 otra 1% Todas Algunas sensibles a imatinib

No mutación KIT o PDGFRA 13%

SDHB negativo

Mutación SDH (A/B/C/D) 2% Estómago Síndrome Carney-Stratakis

Triada de Carney Raro Estómago, intestino delgado No hereditario

Otros (SDHA/B/C/D nativo) 50-70% de GIST pediátricos, pero 2%

de todos los GIST

Sólo estómago La mayoría de GISTs en < 30-40 años

SDHB positivo

BRAF V600E 2% Todas

NRAS <1% Estómago

Relacionado con NF1 1% Intestino delgado Múltiples, rara vez malignas

Otra 5-10% Todas Mayoría en pacientes > 40 años.

EVALUACIÓN INICIAL

TC abdomen/pelvis con contraste

TÉCNICA DE 1ª ELECCIÓN

• Masa sólida, contornos alisados y que realza contraste • Los más grandes pueden tener fenómenos de necrosis,

sangrado o degeneración siendo difícil determinar su origen (crecimiento exofítico)

Localización rectal (planificar cirugía) Sospecha de M1 hepáticas

Contraindicación TC

RESONANCIA MAGNÉTICA PET

Alta sensibilidad No papel en evaluación inicial

Affifi HA et al. 2012 Van den Abeele

PAPEL DE LA ENDOSCOPIA/ECOENDOSCOPIA

PUEDE SER ÚTIL PARA EL DIAGNÓSTICO INSUFICIENTE PARA ESTRATIFICAR RIESGO

González RA.

ECOENDOSCOPIA CON PAAF

Análisis citológico IHQ (KIT)

PCR (mutaciones KIT)

Sensibilidad 82%

Especificidad 100%

Watson RR et al. Dig Dis Sci, 2011

Diagnóstico diferencial Leiomioma (Desmina, Actina)

Schwanoma (S100)

OBTENCIÓN DE BIOPSIA (GIST >2cm)

GUÍAS ESMO (2014):

Si la resección quirúrgica es compleja.

Tanto por vía ecoendoscópica como percutánea guiada por ECO/TC.

Asumen un riesgo de contaminación marginal.

NCCN (2018):

Tumores frágiles (riesgo de rotura y diseminación)

Sólo si es necesario (duda diagnóstica o neoadyuvancia) y mediante ecoendoscopia.

OBTENCIÓN DE BIOPSIA (GIST >2cm)

UPTODATE

NO REALIZAR Sospecha radiológica clara

Lesión resecables

SÍ REALIZAR Duda diagnóstica clara (linfoma, fibromatosis)

Indicación de neoadyuvancia Enfermedad metastásica (biopsiar la M1)

Intentar por ecoendoscopia preferiblemente

GIST GÁSTRICOS < 2cm

Bordes irregulares, espacios quísticos. Ulceración, focos ecogénicos o heterogeneidad

NCCN 2.2018 Adaptado de Sepe PS et al. 2009

Discutir con paciente pros y contras

Series con GIST <1cm en 20-30% pacientes ancianos.

Bajo potencial de progresión… aunque algunos progresan.

Tienen índices de proliferación más bajos.

A nivel molecular, hay algunas diferencias:

No hay datos de técnicas de resección endoscópica

Genotipo GIST<2cm GIST p

Mut KIT/PDGFRA

74% 84% 0.078

Kit exón 11 46% 61% 0.025

Rossi S et al. Am J Surg Pathol, 2011

ÍNDICE




CONCLUSIONES

ENFERMEDAD LOCALIZADA

ENFERMEDAD LOCALIZADA

Resección GIST ≥ 2cm Controversia si < 2 cm

Resección Segmentaria

(R0 amplia) Evitar Rotura Tumoral

Explorar M1 No precisa linfadenectomía

LAPAROSCOPIA Sólo en centros con experiencia

Tumores < 5cm Usar bolsa para evitar siembra

LOCALIZACIONES ATÍPICAS (Esófago/Duodeno/Recto)

Individualizar

Considerar neoadyuvancia

ESTIMACIÓN RIESGO RECAÍDA

¿ESTADO MUTACIONAL?


NO CONSENSO


PARÁMETROS TUMORALES RIESGO DE PROGRESIÓN (vivo con progresión o muerte por tumor) %

Índice mitótico ≤ 5 per 50 HPF

Tamaño, cm Gástrico[1] Duodeno[2] Yeyuno-ileon[3] Recto[4]

≤ 2 Ningún (0) Ningún (0) Ningún (0) Ningún (0)

> 2 to ≤ 5 Muy bajo (1.9) Bajo (8.3) Bajo (4.3) Bajo (8.3)

> 5 to ≤ 10 Bajo (3.5) Alto (34)

Moderado (24) Alto (57)

> 10 Moderado (12) Alto (52)

Índice mitótico > 5 per 50 HPF

≤ 2 Ninguno

(escasos pacientes) (Datos

insuficientes) Alto

(escasos pacientes) Alto (54)

> 2 to ≤ 5 Moderado (16) Alto (50) Alto (73) Alto (52)

> 5 to ≤ 10 Alto (54) Alto (86)

Alto (85) Alto (73)

> 10 Alto (82) Alto (90)

1. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2005;29:52-68. 2. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2003;27:625-641. 3. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2006;30:477-489. 4. Miettinen M, et al. Am J Surg Pathol. 2001;25:1121-1133.


CONTORNO DE MAPAS

MODELO PREDICTIVO NO LINEAL

Tamaño Índice Mitótico

Localización Rotura

Predice de forma precisa el riesgo de progresión

a 10 años

(AUC: 0.88; 95% CI: 0.86-0.90)

Joensuu H, et al. Lancet Oncol. 2012;13:265-274


J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 10006)

IMPACTO DEL ESTADO MUTACIONAL

Martín J et al. J Clin Oncol. 2005;23(25):6190-8

ADYUVANCIA

Ensayos clínicos fase III prospectivos aleatorizados evaluando Imatinib en adyuvancia

Ensayo Población diana

Diseño OBJETIVO1º

Intervención Mediana segumiento

(meses)

Principales resultados

ACOSOG Z9001

GIST Kit + Tamaño >3 cm

Doble ciego Multicéntrico (USA, Canada)

SLR (RFS) Imatinib (400mg/dia durante 1 año; n=359)

Vs

Placebo (1 año; n=354)

19’7 SLR 1a: 98% vs 83% (HR=0,35; p<0.0001) SG 1a: 99,2% vs 99,7% (HR=0,66; p=0.47)

SSGXVIII/AIO GIST Kit + Alto riesgo

(criterios de consenso NIH) Rotura tumoral

Abierto Multicéntrico

(Finlandia, Alemania, Noruega, Suecia)

SLR (RFS)

Imatinib (400mg/dia durante 3 años; n=200)

Vs

Imatinib (400mg/dia

durante 1 año; n=200)

54 SLR 5a: 65,6% vs 47,9% (HR=0,46; p<0.0001) SG 5a: 92% vs 81,7% (HR=0,45 p=0.019)

EORTC 62024 GIST Kit + Mod/Alto riesgo

(criterios de consenso NIH)

+ Rotura

Abierto, Multicéntrico

IFFS (Sup libre de fallo a imatinib)

Imatinib (400mg/dia durante 2 años;

VS Observación durante 2

años) N=750

56 IFFS 5ª: 87 Vs 84% (HR 0.79. p=0.21) RFS 3a: 84 Vs 66%.p=0.01 SG 5a 100 Vs 99%

ADYUVANCIA

n= 713

Imatinib 400mg 1 año Vs Placebo

GIST> 3 cm

FASE III – ACOSOG Z9001

Recaídas, n (%) 30 (8) 70 (20)

SLR (1 año) 98 83

Tasa Recaídas (%) (Alto Riesgo)

19 47

Tasa Recaídas (%) (Moderado

Riesgo)

5

14

IMATINIB PLACEBO

DeMatteo RP, et al. Lancet 2009; 373:1097

APROBACIÓN GIST TRATAMIENTO ADYUVANTE (2008)

ADYUVANCIA

n= 400 - Imatinib 400mg 3 Vs 1 año - ALTO RIESGO (NIH mod)

FASE III – Estudio SSG XVIII

Joensuu H, et al. JAMA. 2012;307:1265-1272

INDICACIÓN ACTUAL DE ADYUVANCIA

ADYUVANCIA / RESUMEN

Enero 2012: duración 36 meses NCCN: “al menos 36 meses” (3 Vs 5, 5 Vs 10; Indefinido?)

Optimización Riesgo de Recaída Alto Riesgo: Ofrecer

Moderado Riesgo: Discutir Bajo Riesgo: No

Ensayos Adyuvancia: 400mg/día

Considerar 800mg/día si mutación exón 9

SOLICITAR ESTUDIO MUTACIONAL SI SE PLANTEA ADYUVANCIA

Exon 11: Sí Exon 9: no datos. Infradosificación. ¿800mg/día?

Wild-Type: No Vs Individualizar Mutación exón 18 D842V PDGFRA: NO

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

Wozniak A et al, Clin Cancer Res 20(23), 2014

SEGUIMIENTO

ACOSOG Z9001 SSG XVIII

DURANTE ADYUVANCIA: Seguimiento radiológico menos intensivo 2 AÑOS TRAS FIN DE ADYUVANCIA: Seguimiento más intensivo

A PARTIR DE 5 AÑOS: Espaciar seguimiento FINALIZAR A LOS 10 AÑOS

PROPUESTA / EJEMPLO DE SEGUIMIENTO

(TAC Abdomen-Pelvis)

Durante adyuvancia (3 años): Cada 6 meses 2 años tras adyuvancia (3-5 años): Cada 3 meses

5-10 años: Cada 6-12 meses

TTO NEOADYUVANTE

Indicaciones de Imatinib Neoadyuvante

RESECCIÓN R0 DIFÍCIL DE OBTENER

RESECCIÓN R0 ALTA MORBILIDAD

TUMORES IRRESECABLES

RIESGO RUPTURA Y/O HEMORRAGIA

¿GIST RECTALES, ESÓFAGO, UGE, DUODENO?

TTO NEOADYUVANTE

Ensayo Fase II Prospectivo (RTOG 0132)

Wang D, et al. Ann Surg Oncol. 2012;19:1074-1080

GIST KIT (+) n=63

• 1ario marginalmente resecable

• Recaída Resecable

Imatinib 600mg/día 8-12 semanas

CIRUGÍA

SALIDA ESTUDIO

Imatinib 600mg/día 2 años

RP EE

PE

Resultado

GIST 1ario localmente avanzado

(≥ 5 cm; n = 31)

Recidiva resecable de GIST

(≥ 2 cm; n = 22)

RP/EE (%) 7/83 5/91

SLP a 5 años, % 57 30

SG a 5 años, % 77 68

Mediana de SLP, años

No alcanzado 4.4

Progresión de enfermedad*

7/11 > 2 años de seguimiento

10/13 > 2 años de seguimiento

Estrategia Factible (Vigilancia Progresiones) • PET-TAC precoz • Análisis Mutacional

¿Necesidad de Imatinib “adyuvante”

continuo?

¿Cuánto esperar para respuesta máxima?

TTO NEOADYUVANTE ¿DURACIÓN DE LA NEOADYUVANCIA?

TIEMPO HASTA LA RESPUESTA MÁXIMA PROLONGADO (3-9 MESES)

INDIVIDUALIZAR SI EXISTE PROGRESIVA RESPUESTA RADIOLÓGICA

GIST n=63

• Gástricos • > 10 cm

Imatinib 400mg/día 6-9 meses

Fase 2

Tasa Respuestas (RECIST): 62% Resección R0: 91%

42/48 preservaron ½ estómago SLP y SG a los 2 años del 89 y 98%

Tiempo hasta máxima respuesta

(RECIST)

n, (%)

4 semanas 1 (2)

12 semanas 9 (20)

24 semanas 29 (63)

36 semanas 7 (15%)

Kurokawa Y. Br J Cancer, 2017

TTO NEOADYUVANTE

IMPORTANCIA DEL ANÁLISIS MUTACIONAL

Valorar solicitud de PET-TAC precoz, sobretodo si no se ha hecho análisis mutacional

Ajuste de dosis a 800mg/día (si mutación exón 9). Evitar uso Imatinib en formas no respondedoras (mutación PDGFRA D842V)

GIST RECTAL: NEOADYUVANCIA

Tumores grandes que requieren cirugías agresivas y mutilantes para alcanzar resecciones R0.

Mutación habitual del exón 11.

DATOS SERIES RETROSPECTIVAS: 32 GIST rectales. 22 recibieron neoadyuvancia (9 meses) con imatinib (y adyuvancia)

• 17 (77%) Resecciones R0. SLE no alcanzada tras 39 m. • Mayor tasa de preservación del esfínter (41 Vs 30 % p=0.57) • Recaídas locales 30 Vs 5%. Diseminación metastásica 70 Vs 5 %.

Tielen R. et al. J Surg Oncol 2013; 107:320

PARECE EL ESCENARIO IDEAL PARA LA NEOADYUVANCIA

34 GIST rectales de alto riesgo (> 5cm o > 5 mitosis). 13 recibieron neoadyuvancia. • Preservación de órgano (92 Vs 48%) • Resecciones R0 (69 Vs 29%) • SG, SLEespecífica, SL recaída local Y SLEdistancia mayores (condicionadas por acceso

a imatinib)

Cavnar MJ et al. Ann Surg Oncol, 2017

ÍNDICE




CONCLUSIONES

ENF. AVANZADA - IMATINIB

IMATINIB: TRATAMIENTO ESTÁNDAR 1ª LÍNEA

AUMENTO DE SUPERVIVENCIA: 18 57 meses Respuestas Completas poco frecuentes (< 10%)

Tiempo Medio Hasta Progresión: 2-3 años Pacientes sin progresar > 10 años

IMATINIB – DOSIS

MetaGIST. J Clin Oncol 2010 Mar 1;28 (7): 1247-53

400 Vs 800mg /día (n=1640)

HR 0.89 95% CI 0.79-1.0)

Pequeño pero significativo aumento de la SLP pero no de la SG

IMATINIB – DOSIS


MUTACIÓN EXÓN 9: Factor predictivo de beneficio para la dosis de 800mg/día

SLP (HR 0.58, 95% CI 0.39.091) Tasa de respuestas 47 Vs 21 %

IMATINIB – DOSIS


MUTACIÓN EXÓN 9: Factor predictivo de beneficio para la dosis de 800mg/día

NO DIFERENCIAS SI OTRO TIPO DE MUTACIÓN O WILD-TYPE

IMATINIB – DOSIS

Recomendación de realizar análisis mutacional en todos los pacientes

OPCIÓN A (No análisis mutacional)

Imatinib 400mg/día

Progresión

Imatinib 800 mg/día

OPCIÓN B (Sí análisis mutacional)

TRATAMIENTO SEGÚN MUTACIÓN

IMATINIB – DURACIÓN TRATAMIENTO

BFR-14

Suspensión Rápida Progresión y SLP

Momento

Interrupción del

tratamiento

Continuación del tratamiento

1º año PE: 81% Mediana SLP:

7 meses

PE: 31% Mediana SLP:

29 meses

2º año SLP: 16% SLP: 80%

3º año Mediana SLP: 9 meses

No alcanzada

5º año Median PFS: 13 mos

No alcanzada

Blay JY, et al. Ann Oncol. 2012;23:1659-1665

TRATAMIENTO HASTA LA PROGRESIÓN

¡ESTIMULAR CUMPLIMENTACIÓN! MANEJO TOXICIDADES

ENF. AVANZADA – EVALUACIÓN

RESPUESTA

• Alta Sensibilidad. Evaluación Precoz de Respuesta (incluso a las 24 horas) • Posible identificación precoz de resistencias secundarias • Acceso difícil y elevado precio • ¿Papel de neoadyuvancia?

• No incluyen los cambios de densidad ni la vascularización tumoral • Errores en evaluación de respuesta y/o progresión


RESPUESTA

Choi H. Oncologist, 2008; 13 Suppl 2:4-7

Definición de respuesta: disminución (>10%) del tamaño y/o (>15 %) densidad


RESPUESTA


RESPUESTA

Choi H. Oncologist, 2008; 13 Suppl 2:4-7

IDENTIFICACIÓN DE NÓDULO INTRATUMORAL COMO EQUIVALENTE DE PROGRESIÓN

PROGRESIÓN LIMITADA

Raut CP, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2325-2331.

MEJOR SLP Y SG QUE LA PROGRESIÓN GENERALIZADA

PLANTEAR TERAPIAS LOCALES

CIRUGÍA

RADIOTERAPIA

QUIMIOEMBOLIZACIÓN

RADIOFRECUENCIA

PROGRESIÓN A IMATINIB: SUNITINIB (2ª Línea)

APROBADO SI PROGRESIÓN O INTOLERANCIA A IMATINIB

Demetri GS et al. Lancet 2006; 368:1329

• Baja tasa de respuestas (7%) • Tiempo medio de tratamiento: 22 semanas. • En la última actualización (42 meses) las curvas de SG convergen (cross-over)

PROGRESIÓN A IMATINIB: SUNITINIB (2ª Línea)

George S, et al. Eur J Cancer 2009; 45:1959

Dosis estándar 50mg/día (4 semanas / 2 semanas descanso).

• Dosis equivalente 37.5 mg/día de continuo.

ACTIVIDAD SEGÚN ESTATUS MUTACIONAL

Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2008; 26:5352

• BENEFICIO CLÍNICO (RP o EE > 6m): 58 % (Exón 9) Vs 56 % (Wild Type) Vs 34 % (Exon 11)

• SLP y SG: Exón 9 > Wild Type > Exón 11 • TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN: 19 meses (exón 9 o mut. PDFGRA) Vs 11 meses (exón 11)

• CORRELACIÓN TAMBIÉN DE RESPUESTA SEGÚN MUTACIONES SECUNDARIAS:

• SLP: 7.8 (Exón 13 o 14) Vs 2.3 meses (Exón 17 o 18)

TTO. 3ª Línea: REGORAFENIB

FDA y EMA: GIST irresecable o metastásico tras progresión a Imatinib y Sunitinib

SLP (4.8 Vs 0.9 m)

SG Cross-Over (85%)

• Existen grandes supervivientes en curso de Regorafenib. • Beneficio independiente del subtipo mutacional • Principales Toxicidades G3: HTA (23%), Síndrome Mano-Pie (20%), Diarrea (5%)

Demetri GD et al. Lancet 2013; 381:295

FASE III

n=199

PROGRESIÓN: MUTACIONES 2arias

UPTODATE. Adapted with permission from: Clinical Cancer Research, 2009, Vol. 5, Issue 24, pp. 7510-7518, Gramza AW, Corless CL, Heinrich MC, Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Gastrointestinal Stromal Tumors, with permission from AACR.

TRATAMIENTOS POSTERIORES

EVIDENCIA LIMITADA DE OTROS ITK:

• Sorafenib (opción en NCCN)

• Dasatinib, motesanib, nilotinib, vatalanib

• Retratamiento con Imatinib o Sunitinib

MUTACIONES DE RESISTENCIA

¿BLU-285? ¿OLARATUMAB? ¿CRENOLANIB?

Respuestas anecdóticas a Imatinib ¿Sunitinib? ¿Regorafenib?

ENSAYO CLÍNICO

Kang IK. Lancet Oncol, 2013 Vicenzi B. J Clinic Oncol, 2017 (ASCO)

ESTRATEGIAS EN INVESTIGACIÓN

ITKdeKIToPDGRF Masitinib(AB1010)

Crenolanib(CP-868,596)

Avapritinib(BLU-285)

AZD2171

Vatalanib(PTK287)

OSI-930

TKI258

DCC-2618

NCT00998751

NCT02847429,NCT01243346

NCT02508532

NCT00385203

NCT00117299,NCT00655655

NCT00513851

NCT01478373,NCT01440959

NCT02571036

InhibidoresbiológicosdeKITo

PDGFR

Olaratumab(IMC-3G3) NCT01316263

InhibidoresHSP90 Retaspimicina(IPI-5040)

BIIB021(CNF2024)

Ganetespib(STA-9090)

AUY922

AT13387

NCT00276302,NTC00688766

NCT00618319

NCT01039519

NCT01389582,NCT01404650

NCT01294202

Inhibidoresdevíasinferiores

deKITyPDGFR

RAS7RAF/MEK/ERK/MALP:MEK162

AKT:Perifosina

mTOR:everolimus

NCT01991379

NCT00455559

NCT01275222,NCT00510354,

NCT02071862

Inhibidoresdelciclocelular Alvocidib NCT00098579

InhibidoresdelavíadelIGF

(Insulin-likeGrowthFactor)

OSI-906 NCT01560260

Epacadostat + Pembrolizumab

Nivolumab +/- Ipilimumab

NCT03291054

NCT02880020

CIRUGÍA ENFERMEDAD METASTÁSICA

• Casos seleccionados. Individualizar Definir estrategia en comité de tumores. • El objetivo es aumentar la SG disminuyendo el riesgo de mutaciones

secundarias. • ¿Mantener el imatinib de “por vida”?

Mujer 45 años GIST ÍLEON (3 cm)

Metástasis hepáticas Mutación exón 11

Resección Tumor 1ario

Metastasectomía S. IV Imatinib

Valorar cirugía hígado derecho (con/sin

embolicación previa portal)

Imatinib

ÍNDICE




CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

La biología molecular es fundamental para ofrecer el mejor tratamiento en todos los estadios de la enfermedad • Delimitación de distintas mutaciones KIT y PDGFR con distinta sensibilidad a los ITK • En la población pediátrica y adulta joven importancia de la vía SDH; escasa sensibilidad

a imatinib

La cirugía es el tratamiento de elección en las formas localizadas. • Beneficio del tratamiento adyuvante en las formas de alto riesgo; más controvertido en

formas de riesgo intermedio. • Estándar: tres años de imatinib. Valorar tratamiento continuo en formas de muy alto

riesgo (rotura) • Utilidad del tratamiento neoadyuvante en las formas localmente avanzadas.

Imatinib es el tratamiento de elección en las formas avanzadas

• Dosis altas si afectación del exón 9; hasta progresión (no descansos) • Valorar tratamientos locales en progresiones limitadas. • Opciones de tratamiento sistémico tras progresión: sunitinib, regorafenib. ENSAYOS.

Importancia del manejo multidisciplinar en estos tumores.

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