Dra. Marcela MuñozClínica de Tuberculosis

Diseño de esquemas de tratamiento

TUBERCULOSIS FARMACORESISTENTE

Historia de la tuberculosis en la humanidad

EdadAntiguaEdad

AntiguaEdadMediaEdadMedia

Edadmoderna

Edadmoderna

EdadContemporánea

EdadContemporánea

4,000 AC Siglo V - XV Siglo XVI-XVIII Siglo XIV

Niño egipcio muerto porTB hace 2,700 años Máxima incidencia por

Tuberculosis 500-900/100,00 hab

El Rey te toca yDios te cura""

Robert Koch24 de marzo 1882

Vacuna BCG(1925)

La era farmacologica (Enero 1944)

Waksman y Shatz trabajando en el laboratorio en la Universidad de Rutgers

Evolución de los fármacos anti-TB

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

1943Estreptomicina (S)

1952Isoniacida (H)

1954Pirazinamida (Z)

1961Etambutol (E)

1963Rifampicina (R)

1965Rifapentina

1975Rifabutina

1948PAS

1955Cicloserina (Cs)

1957Kanamicina (Km)

1961Etionamida

(Eto)1963

Capreomicina (Cm)

1972Amikacina (Am)

1980Ofloxacino (Of)

1992Levofloxacino (Lfx)

1997Moxifloxacino (Mfx)

2012Bedalquiline (Bdq)

2013Delamanid (Dlm)

Primera Línea

Segunda Línea

Evolución del Tx anti-tuberculosis

La administración de monoterapia causa laaparición de cepas resistentes.

Estreptomicina1943

1944 S

1948 S vs PAS vs S/PAS

1952 S/PAS Vs H Vs S/H

1955 1ra Encuesta Nacional de TB

PAS1945

Se demostró que es necesario laasociación de drogas.

Tratamiento prolongado

1964 3SPH/9PHH, S, PAS por 12 a 18m

1970’s H, R, E, S por 9m

1980’s H, R, E, Z por 6m

Isoniacida1952

Eto/Pto y Cs1956

Etambutol1961

Rifampicina1966

Actividad Bactericida Actividad esterilizante

976 cepas2.5% S2.6% PAS1.4% H

Terapia triple

Mecanismos de acción

Ribosoma (50S)• PNU-100480• MacrólidosRibosoma (30S)• Estreptomicina• Kanamicina/Amikacina• Capreomicina

RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa

Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF Translación

Producción de Energía• Pirazinamida• Inhibidores de Maleato

sintetasa• Inhibidores del metabolismo de

energía

Metabolismo de Energía

Diaril• TMC-2017

Síntesis de laPared celular• Isoniacida• Cicloserina• Etambutol• Etionamida/Proteonamida

Replicación yTranscripción

DNA Girasa• Levofloxacino• Moxifloxacino• Gatifloxacino• Nuevos inhibidores de la DNA girasa

RNA polimerasa• Rifampicinas• Nuevos inhibidores de la RNAp

AD ATH+

PABA

DFHA Especiesreactivas

Reducción delNitrógeno

mRNA

Péptidos

Metabolismo del Ac. Fólico• PAS

Múltiples objetivos• OPC-67683• PA-824• Nitroimidazoles

TRATAMIENTOBases bacteriológicas

Asociación de fármacos

Tiempo de terapia suficiente

Administración en una sola toma diariay bajo observación directa.

Asociación de fármacos

La resistencia en tuberculosis escromosómica, definitiva e irreversible.

Causada por mutaciones espontáneas en genes específicos.

Células procariotas, tasa de mutación espontánea 0.0033 por replicación

Mutantes resistentes

Isoniacida 1 x 105-106 BacilosRifampicina 1 x 107-108 BacilosEstreptomicina 1 x 105-106 BacilosEtambutol 1 x 105-106 BacilosPirazinamida 1 x 102-104 BacilosQuinolonas 1 x 105-106 BacilosResto 1 x 105-106 Bacilos

Carga bacilar según población radiológica

TB BK (+) 107-109 Bacilos

Cavitaria 107-109 BacilosInfiltrado 104-107 BacilosNódulos 104-106 BacilosAdenopatías 104-106 BacilosTB Renal 107-109 BacilosTBExtrapulmonar

104-106 Bacilos

Asociación de fármacos

Prevención de la aparición de resistencias

Fenómeno de “Fall and rise”

Los Fármacos Anti-TB SELECCIONANlos Mutantes Resistentes

NO causan lasMUTACIONES

Tiempo de terapia suficiente

Diferentes poblaciones bacilares

Poblaciones bacilares

Poblaciónpersistentedurmiente

Gérmenes metabólicamenteActivos

104 - 109

Gérmenes en fase deinhibición ácida

103 - 105

Gérmenes enmultiplicación

esporádica103 - 105

Población metabólicamente activa

107– 109 bacilos. Son extracelulares. Localizados en las

paredes de lascavernas.

Fármacos con actividad Bactericida:Isoniacida y Estreptomicina

Poblaciones en fase de inhibición ácida

103– 105 bacilos. Son intracelulares. Sin actividad metabólica

importante.

Fármacos con actividad: Pirazinamida

Población en fase de multiplicaciónintermitente

103– 105 bacilos Presentes en el

caseum

Fármacos con actividad esterilizante: RifampicinaPirazinamida

La cuarta población?

Población persistente ototalmente durmiente

Bacilos sin actividadmetabólica

Teóricamente responsables delas recaídas tardías

Bacilos durmientes

Característica bacteriológica Microorganismos en un estado de baja

actividad metabólica.

Permanecen viables pero que no producencolonias.

Pueden ser resucitadas dadas las condicionesadecuadas.

Bacilos persistentes

Microorganismos sensibles

Capaces de sobrevivir indefinidamente en lostejidos a pesar de la exposición continua yapropiada a fármacos antituberculosis

Pueden o no formar colonias

Poblaciones bacilares

Núm

ero de bacilos

TIEMPO

Recaída por selecciónde cepas resistentes

Recaída por cepaspersistentes

Bacilos en fase demultiplicación activa107-109

Bacilos intracelulares enmultiplicación lenta(≤105)

Bacilos extracelularesen multiplicación lenta(105)

Bacilos persistentes

Tratamiento supervisado

Tratamiento en una sola toma

Estrategia TAES

Tipos de resistencia

Monoresistencia

Poliresistencia

Multi-farmaco Resistencia

Extremadamente resistente

Totalmente Resistente

Guías de Tratamiento

PREVENCION DERESISTENCIAS

ACTIVIDADBACTERICIDA

ACTIVIDADESTERILIZANT

ETOXICIDAD

Rifampicina Isoniacida Rifampicina Etambutol

Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Rifampicina

Etambutol FQ FQ Isoniacida

FQ

Inyectables Inyectables Linezolid

FQ Linezolid Clofazimina Inyectables

Pto/Eto Bedaquiline? Bedaquiline? Pirazinamida

Cs/Trd Delamanid? Delamanid?

PAS

Linezolid?

Pirazinamida Pto/Eto Otros

Pirazinamida

ALTA

MO

DER

ADA

BAJ

AB

AJAB

AJAM

OD

ERAD

AM

OD

ERAD

AALTAALTA

BAJA

MO

DER

ADA

ALTA

Rev Clin Esp. 2016;216(2):76-84

Clasificación de los fármacos

GRUPOS FARMACOS

GRUPO 1 Fármacos orales deprimera línea

Etambutol (E); Pirazinamida (Z): Isoniacida (H);Rifampicina (R); Rifabutina (Rfb); Rifapentina (Rpt)

GRUPO 2 Fármacos parenteraleso inyectables

Capreomicina (Cm); Kanamicina (Km); Amikacina(Am); Estreptomicina (S)*

GRUPO 3 Fluoroquinolonas Levofloxacino (Lfx); Moxifloxacino (Mfx);Gatifloxacino (Gfx)

GRUPO 4 Bacteriostáticos oralesde segunda línea

Etionamida/Protionamida (Eto/Pto); Cicloserina (Cs);terizidona (Trd); Ácido p-aminosalicílico (PAS)

GRUPO 5

Fármacos de eficaciapoco clara y/o usoseguro por tiemposprolongados

Bedaquiline (Bdq); Delamanid (Dlm); Linezolid (Lzd);Clofazimina (Cfz); Amoxicilina/clavulanato (Amx/Clv);Tioacetazona (T); Imipenem/cilastatín (Ipm/Cln);Meropenem (Mpm); dosis altas de isoniazida;Claritromicina (Clr)

Fármacos disponibles

Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2014

Drogas de 1ra Línea

• Etambutol• Pirazinamida

Fluoroquinolonas

• Levofloxacino• Moxifloxacino

Inyectables

• Capreomicina• Kanamicina• Amikacina

Drogas de 2da Línea

• Etionamida/Proteonamida• Cicloserina/Tirezidona• PAS

Drogas de 3ra Línea• Linezolid• Clofazimina• Imipenen/cilastatin; Meropenem• Amoxicilida/Clavulanato• Isoniacida a dosis altas• Bedaquiline/Delamanid

Utilizar una o masUtilizar una o masPASO 2PASO 2

Agregar un bacteriostáticooral de 2da línea hastatener al menos 4 fármacosútiles

Considerar utilizarConsiderar utilizarPASO 3PASO 3

SOLO considerar el grupo 5si no logro obtener almenos 4 fármacos activos

Utilizar cualquieradisponible

Utilizar cualquieradisponible Uno de este grupoUno de este grupo Uno de este grupoUno de este grupoPASO 1PASO 1

Utilizar todos los fármacos de1ra línea que se demuestresensibilidad

Utilizar una Fq y un inyectablede acuerdo a la sensibilidad ydisponibilidad

Clasificación 2016A Fluoroquinolonas Levofloxacino

MoxifloxacinoGatifloxacino

LfxMfxGx

B Inyectables de segunda línea AmikacinaCapreomicinaKanamicina(Estreptomicina)*

AmCmKm(S)

C Otros fármacosde 2da línea centrales

Etionamina/ProteonamidaCicloserina/TirezidonaLinezolidClofazimina

Eto/PtpCs/TrdLzdCfz

D Fármacos complementarios D1 PirazinamidaEtambutolDosis altas de Isoniacida

ZEH

D2 BedaquilineDelamanid

BdqDlm

D3 Ac. Para-amino salicílicoImipenem/CilastatinaMeropenemAmoxicilina/Clavulanato(Tiacetazona)

PASIpmMpmAmx/Clv(T)

FAR

MA

CO

SFU

ND

AM

EN

LALE

SFA

RM

AC

OS

FUN

DA

ME

NLA

LES

• Bdq, Dlm

• PAS• Ipm ó Mpm + Amx-Clv• (T)

• FluoroquinolonasLfx, Mfx, GfxAA

• Inyectables de 2da LíneaCm Km AmBB

• Otros fármacos Fundamentales• Pto Cs Lzd CfzCC• Siempre agregar Z• E o H SOLO si aportan Beneficio

FAR

MA

CO

SC

OM

PLE

ME

NTA

RIO

SFA

RM

AC

OS

CO

MP

LEM

EN

TAR

IOS

DD

Al menos 5 drogas efectivas, incluyendo 4 drogas esenciales + PirazinamidaAl menos 5 drogas efectivas, incluyendo 4 drogas esenciales + Pirazinamida

D2 Y D3 SOLO SI NO PUEDO COMPLETAR EL ESQUEMA

SOLO UNA

SOLO UNA

LO NECESARIO

LO NECESARIO

LO NECESARIO

El numero total de fármacos aincluir SE DEBE BALANCEAR deacuerdo al beneficio a obtener y el

riesgo de efectos adversos yadherencia al tratamiento

Por cuanto tiempo?

Fase Intensiva: por lo menos 8 meses

Fase De Mantenimiento: por lo menos 12 meses

LA DURACION DE CADA FASE SE PUEDE MODIFICAR DEACUERDO A LA RESPUESTA CLINICA Y BACTERIOLOGICA DE

CADA PACIENTE

LA DURACION DE CADA FASE SE PUEDE MODIFICAR DEACUERDO A LA RESPUESTA CLINICA Y BACTERIOLOGICA DE

CADA PACIENTE

Estudios publicados a partir 1970 32 cohortes (Mínimo 25 pacientes) 23 países TBP MDR confirmado por microbiología. EXCLUSION XDR

TB extra pulmonar

PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug 28.

PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug 28.

Tratamiento en casos XDR

Siempre agregar una Fq de ultima generación Agregar un inyectable que nunca ha recibido Extender fase intensiva con inyectable hasta

12 meses Utilizar agentes que el paciente nunca ha

usado Considerar el uso de fármacos nuevos

Éxito del Tratamiento

Muy variable Depende: Programa en el que se recibe el Tx Adherencia al Tx Presencia de efectos adversosCalidad de los farmacos antituberculosis

empleados Esquemas de Tx: Individualizado Vs

Estandarizado

Probabilidad de Exito

62-69%62-69% • TB MDR (H,R)

56%56% • TB MDR + Inyectable 2da Línea (Cm, Km, AM)

48%48% • TB MDR + Fq (Ofx, Lfx, Mfx)

44%44% • TB XDR (H,R,Fq,Inyectables)

Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010

Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692,2010

l Muerte Abandono Recaída☐ Fracaso

Tratamientos acortados (9-12m)

Fase intensiva (4-6m): Km, Mfx, Pto, Cfz, E, Z, H (dosis altas)

Fase de Mantenimiento (5m): Mfx, Cfz,Pto E,Z

Costo aproximado: <1,000 USD Éxito terapéutico: ≅89.9% Pacientes con TB RR, MDR SIN historia de Tx previo SIN posibilidad de resistencia a Fq y/o

inyectables de 2da línea

Conclusiones

La tuberculosis es una enfermedad detratamiento medico, SIEMPRE bajo esquemasde Tx.

Es importante IDENTIFICAR los casosfármaco-resistentes de manera temprana.

TODO paciente fármaco-resistente essusceptible de Tx médico