PresentaciPresentacióón del MGA 0291n del MGA 0291

DISOLUCIDISOLUCIÓÓNN

M. en C. Hilda Lilia Cárdenas Rodríguez

Dr. Gabriel Marcelín Jiménez

Comité de Métodos Generales

Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

MMééxico D.F., agosto de 2009xico D.F., agosto de 2009

¿¿QuQuéé es lo nuevo?es lo nuevo?

�� Propuesta de CalibraciPropuesta de Calibracióón mecn mecáánica.nica.

�� Uso opcional de Tabletas calibradoras.Uso opcional de Tabletas calibradoras.

FEUM 9ª ed,1er Suplemento.

Antecedentes histAntecedentes históóricosricos

�� 1978 Tabletas de prednisona 50 mg (Upjohn) 1978 Tabletas de prednisona 50 mg (Upjohn) Control desintegrable. Control desintegrable. Tabletas de Tabletas de áác. salicc. salicíílico 300 mg (Roche) lico 300 mg (Roche) Control no desintegrable.Control no desintegrable.

�� 1997 Upjohn descontin1997 Upjohn descontinúúa la tableta dprednisona 50 mga la tableta dprednisona 50 mg

�� 1999 USP adopta la tableta de Prednisona 10 mg fabricada por la1999 USP adopta la tableta de Prednisona 10 mg fabricada por laUniversidad de Maryland.Universidad de Maryland.

�� 2000 Pharmacopeial forum: Tabletas de 2000 Pharmacopeial forum: Tabletas de áác. salicc. salicíílico son lico son insensibles a cambios hidrodininsensibles a cambios hidrodináámicos (perturbaciones) en los micos (perturbaciones) en los Aparatos 1 y 2.Aparatos 1 y 2.

Antecedentes histAntecedentes históóricosricos

�� 2004 Cambio de l2004 Cambio de líímites del lote O0C056mites del lote O0C056Aparato 1 de 53 Aparato 1 de 53 –– 77% a 51 77% a 51 –– 81% 81% Aparato 2 de 27 Aparato 2 de 27 –– 48% a 26 48% a 26 –– 47%47%

�� 2005 Nuevo lote P0E203. L2005 Nuevo lote P0E203. Líímites para mites para Aparato 1 de 47 Aparato 1 de 47 –– 82%82%Aparato 2 de 37 Aparato 2 de 37 –– 70%70%

�� 2007 En virtud de la alta variaci2007 En virtud de la alta variacióón de la Calibracin de la Calibracióón n QuQuíímica, USP emite la mica, USP emite la GuGuíía para calibracia para calibracióón n mecmecáánicanica (DPA(DPA--LOP.002)LOP.002)

Tres aspectos sobre los que hay Tres aspectos sobre los que hay que que filosofarfilosofar

�� PremisaPremisa: Usar un producto altamente uniforme : Usar un producto altamente uniforme (Tableta calibradora) va a evidenciar una (Tableta calibradora) va a evidenciar una ““variacivariacióónn””propia del mpropia del méétodo, que podrtodo, que podráá ser restada de la ser restada de la variacivariacióón del producto a probar.n del producto a probar.

1.1. No hay una manera realista de demostrar No hay una manera realista de demostrar a prioria priorique las Tabletas calibradoras estque las Tabletas calibradoras estáán libres de n libres de variacivariacióón (p.ej. Lote P USP). Si supin (p.ej. Lote P USP). Si supiééramos como ramos como eliminar la variacieliminar la variacióón de las tabletas calibradoras n de las tabletas calibradoras podrpodrííamos remover la variabilidad de las formas amos remover la variabilidad de las formas farmacfarmacééuticas suticas sóólidaslidas, haciendo innecesaria la pba. , haciendo innecesaria la pba. de disolucide disolucióón.n.

2. La variabilidad de una forma sLa variabilidad de una forma sóólida lida depende de su peso, geometrdepende de su peso, geometríía, y a, y adherencia de activo y excipientes, que adherencia de activo y excipientes, que serseráá muy diferente de lo muy diferente de lo experimentado con una tableta experimentado con una tableta calibradora; por lo que calibradora; por lo que no hay tableta no hay tableta calibradora perfectacalibradora perfecta..

3. Los mecanismos de humectaci3. Los mecanismos de humectacióón, n, desintegracidesintegracióón y disolucin y disolucióón de la n de la ffóórmula srmula sóólida pudieran no ser los lida pudieran no ser los mismos que los de la tableta mismos que los de la tableta calibradora.calibradora.

Datos tomados de: Armenta P. and Muzzio F. “Inherent method

Variability in dissolution testing: The effects of hydrodynamics

in the USP II apparatus”. Technical report submitted to FDA. 2008.

¿¿QuQuéé dicen otras farmacopeas?dicen otras farmacopeas?

�� La Farmacopea Europea establece que La Farmacopea Europea establece que dentro de la calificacidentro de la calificacióón de los aparatos n de los aparatos de disolucide disolucióón existen parn existen paráámetros metros crcrííticos, tales como:ticos, tales como:

•• TemperaturaTemperatura•• VolumenVolumen•• Velocidad angularVelocidad angular•• Sistema de muestreoSistema de muestreo

¿¿Y la postura de ICH?Y la postura de ICH?

�� Emite en noviembre 2008 Emite en noviembre 2008 ““Evaluation Evaluation and recomendation of pharmacopoeial and recomendation of pharmacopoeial dissolution test. General chapter Q4Bdissolution test. General chapter Q4B--anexo 7anexo 7””

�� Establece que la nomenclatura de Establece que la nomenclatura de Aparato 1 y 2 son universales.Aparato 1 y 2 son universales.

�� Pide una estricta calibraciPide una estricta calibracióón mecn mecáánica nica (DPA(DPA--LOP.002)LOP.002)

¿¿QuQuéé contiene el DPAcontiene el DPA--LOP.002?LOP.002?

�� GuGuíía de calibracia de calibracióón mecn mecáánica, haciendo nica, haciendo éénfasis en aspectos tales como:nfasis en aspectos tales como:

1.1. BamboleoBamboleo2.2. Verticalidad (de los ejes y del equipo).Verticalidad (de los ejes y del equipo).3.3. Centrado de vasosCentrado de vasos4.4. Verticalidad de los vasosVerticalidad de los vasos5.5. Distancia del dispositivo al fondo del vaso.Distancia del dispositivo al fondo del vaso.6.6. Velocidad angular.Velocidad angular.

Fundamento del MGA 0291Fundamento del MGA 0291

�� La prueba de DisoluciLa prueba de Disolucióón implica una serie n implica una serie de variables de origen diverso que afectan de variables de origen diverso que afectan el patrel patróón de flujo hidrodinn de flujo hidrodináámico en la mico en la interfaz sinterfaz sóólidolido--llííquido, el cual a su vez es quido, el cual a su vez es determinante en la velocidad de disolucideterminante en la velocidad de disolucióón, n, y para la obtenciy para la obtencióón de resultados repetibles n de resultados repetibles de la prueba. Por lo anterior, es de suma de la prueba. Por lo anterior, es de suma importancia la importancia la calibracicalibracióón mecn mecáánica nica del del equipo.equipo.

DescripciDescripcióón de la canasta del n de la canasta del Aparato 1Aparato 1

DescripciDescripcióón de la paleta del n de la paleta del Aparato 2Aparato 2

CalibraciCalibracióón mecn mecáánica de los nica de los Aparatos 1 y 2.Aparatos 1 y 2.

�� VariableVariable: Linealidad : Linealidad del dispositivo de del dispositivo de agitaciagitacióón.n.

�� MMááximo ximo permitidopermitido: : ±±1 mm1 mm

�� ObservacionesObservaciones: : Medir a lo largo del Medir a lo largo del eje.eje.

Verticalidad de los agitadores a Verticalidad de los agitadores a 9090°°

�� MMááximo permitidoximo permitido: : 1,51,5°° con respecto a la con respecto a la perpendicular.perpendicular.

�� ControlControl: Ajustar : Ajustar alineamiento y alineamiento y nivelacinivelacióón.n.

�� ObservacionesObservaciones: : Guardar los vGuardar los váástagos en stagos en un dispositivo adecuado un dispositivo adecuado para conservarlos para conservarlos derechos.derechos.

Balanceo Balanceo óó bamboleo de las bamboleo de las flechas o vflechas o váástagosstagos

�� MMááximo permitidoximo permitido: : Sin bamboleo.Sin bamboleo.

�� ControlControl: Ajustar alineaci: Ajustar alineacióón, n, nivelacinivelacióón. Verificar pernos, n. Verificar pernos, poleas, ejes, correas, etc.poleas, ejes, correas, etc.

�� ObservacionesObservaciones: Medir el : Medir el movimiento oscilatorio a la movimiento oscilatorio a la altura de donde termina la altura de donde termina la canastilla o donde empieza canastilla o donde empieza la paleta.la paleta.

Centrado de los agitadoresCentrado de los agitadores

�� MMááximo permitidoximo permitido: : ±± 2 mm2 mm

�� ControlControl: Centrar cada vaso : Centrar cada vaso de manera individual.de manera individual.

�� ObservacionesObservaciones: Verificar : Verificar posiciposicióón y estado del perno n y estado del perno colocado de fcolocado de fáábrica y la brica y la posiciposicióón de cada vaso.n de cada vaso.

Medida de profundidadMedida de profundidad

�� MMááximo permitidoximo permitido::25 mm 25 mm ±± 2 mm2 mm

�� Control: Control: Medir Medir individualmenteindividualmente

�� ObservaciObservacióónn: Distancia : Distancia entre el fondo del vaso y la entre el fondo del vaso y la parte inferior de la canastilla parte inferior de la canastilla o paleta.o paleta.

Velocidad de los dispositivos de Velocidad de los dispositivos de agitaciagitacióónn

�� MMááximo permitidoximo permitido: : ±± 4% con respecto a lo 4% con respecto a lo especificado en la especificado en la monografmonografíía.a.

�� ObservacionesObservaciones: : Emplear un tacEmplear un tacóómetro metro calibrado.calibrado.

rpm

NivelaciNivelacióón horizontal de equipon horizontal de equipo

�� MMááximo permitidoximo permitido: : ±± 0,50,5°°

�� ObservacionesObservaciones: Realizar las mediciones en : Realizar las mediciones en varios puntos del equipo y de la mesa donde varios puntos del equipo y de la mesa donde estestáá colocado.colocado.

VibraciVibracióónn

�� MMááximo permitidoximo permitido: : 0,00254 mm como 0,00254 mm como desplazamiento.desplazamiento.

�� ControlControl: Detectar y : Detectar y eliminar las fuentes eliminar las fuentes internas y externas.internas y externas.

TemperaturaTemperatura

�� MMááximo permitidoximo permitido: : ±±0,10,1°°CC

�� ControlControl: Termopar : Termopar calibrado.calibrado.

�� ObservacionesObservaciones: : Realizar la mediciRealizar la medicióón al n al interior del vaso hasta interior del vaso hasta estabilizar la lectura.estabilizar la lectura.

°C

Otras variables a controlarOtras variables a controlar

�� Gas disuelto en el Gas disuelto en el medio de disolucimedio de disolucióón.n.

�� pH del mediopH del medio

�� EvaporaciEvaporacióónn

�� Desgasificar con una Desgasificar con una ttéécnica eficiente.cnica eficiente.

�� ±± 0,05 unidades, con 0,05 unidades, con un potenciun potencióómetro metro calibrado.calibrado.

�� Nula, emplear tapas Nula, emplear tapas de sello hermde sello herméético tico en c/vaso.en c/vaso.

VariableVariable EspecificaciEspecificacióónn

MMáás variables a controlars variables a controlar

�� PosiciPosicióón de muestreo.n de muestreo.

�� Volumen de muestreo.Volumen de muestreo.

�� Tiempos de muestreo.Tiempos de muestreo.

�� Fija y constante. Fija y constante. Distancia media entre la Distancia media entre la superficie del medio y la superficie del medio y la base de la canastilla o base de la canastilla o paleta, y a no menos de paleta, y a no menos de 1 cm de la pared del 1 cm de la pared del vaso.vaso.

�� Lo especificado en la Lo especificado en la monografmonografíía. Considerar a. Considerar reponer volumen o reponer volumen o corregir ccorregir cáálculos.lculos.

�� ±±2% 2%

ÚÚltimas variables a controlarltimas variables a controlar

�� Toma de muestras, Toma de muestras, tubertuberíías y filtros.as y filtros.

�� CuantificaciCuantificacióón.n.

�� PatrPatróón hidrodinn hidrodináámico.mico.

�� Dispositivos de Dispositivos de hundimiento de la forma hundimiento de la forma farmacfarmacééuticautica

�� Sistema individual para Sistema individual para c/vaso.c/vaso.

�� Emplear estEmplear estáándares ndares certificados y un mcertificados y un méétodo todo analanalíítico validado.tico validado.

�� No exceder las rpm No exceder las rpm indicadas en la indicadas en la monografmonografíía, para evitar a, para evitar turbulencia.turbulencia.

�� Dispositivos validados de Dispositivos validados de material inerte.material inerte.

ConclusionesConclusiones

�� La reproducibilidad de los datos en la prueba de La reproducibilidad de los datos en la prueba de velocidad de disolucivelocidad de disolucióón estn estáá influenciada por una serie influenciada por una serie de factores (mecde factores (mecáánicos y fisicoqunicos y fisicoquíímicos) que deben micos) que deben estar perfectamente controlados para el adecuado estar perfectamente controlados para el adecuado desempedesempeñño del sistema.o del sistema.

�� Se sugiere el uso de lotes internos perfectamente Se sugiere el uso de lotes internos perfectamente caracterizados de alguna forma scaracterizados de alguna forma sóólida, para lida, para complementar la calibracicomplementar la calibracióón mecn mecáánica.nica.

�� Es importante entender el objetivo de la prueba, para Es importante entender el objetivo de la prueba, para su correcta interpretacisu correcta interpretacióón (Q n (Q óó Perfil de disoluciPerfil de disolucióón).n).

DiscutamosDiscutamos

¡¡Gracias totales!Gracias totales!