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BERNARDO CAMACHO MD, MSC, MG CTI D I R E C TO R

MEDICINA TRASLACIONAL EN TERAPIAS REGENERATIVAS

Término Medicina traslacional antecedentes

• Termino Medicine Translational Pubmed 1983. aplicación biología molecular para identificar biomarcadores para mejorar estrategias preventivas control del cáncer.

• Termino poco usado en años siguientes.

• Uso del termino de manera explosiva década 2.000. Más de 16.000 artículos y varias revistas indexadas.

Rey, R. Rev. Hosp. Niños (B. Aires) 2016;58(262):142-148 / 142

BRECHAS TRASLACIONALES EN INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA

Figura 3.

Las brechas en la investigación biomédica: la primera, entre la investigación básica y la investigación

clínica; la segunda, entre la investigación clínica y la implementación en la población.


Publicaciones Medicina Traslacional

Medicina o traslacional Definición

Según la Sociedad Europea de Medicina Traslacional (European Society for Translational Medicine, EUSTM):

La Medicina Traslacional es una rama interdisciplinaria de la investigación biomédica que se apoya en tres pilares principales:

• El Laboratorio de investigación

• La atención médica: consultorio, cama del paciente.

• La comunidad.

Meta: es combinar disciplinas, recursos, experiencias y técnicas para promover mejorías en la prevención,

diagnóstico y el tratamiento de enfermedades.

Medicina traslacional propósito.

Medicina Traslacional es:

• Generar conocimientos en ciencias básicas para producir nuevas opciones de diagnósticos o tratamientos.

• Traducir efectivamente el conocimiento sobre nuevos mecanismos y técnicas en nuevos enfoques de prevención, diagnóstico y terapéutica para mejorar la salud.


Medicina Traslacional: Una Doble Vía Laboratorio

Donde la investigación es hecha

Consultorio Donde la investigación es aplicada

Laboratorio Consultorio

“Facilitar la transición de la investigación básica en aplicaciones clínicas que redunden en beneficio de la salud”

Anaya JM, et al. Expert Rev Precis Med Drug Dev 2018;3:119-35

Marincola FM. J Transl Med 2003;1:1. Wehling M. J Transl Med 2008;6:31.

El CREA es un Centro de Medicina Traslacional Del laboratorio al Paciente y del Paciente al Laboratorio

Generación y divulgación de conocimiento Publicaciones científicas, libros, simposios y congresos

Formación de recurso humano. Pregrado y posgrado Ejecución de Proyectos. Internacionalización

Equipo Médico (Especialistas)

Enfermería

Coordinación de Datos

Coordinación de Análisis

Laboratorio Inmunología

Biología Molecular

Investigadores Básicos

Comité de Ética

Dirección y Administración

Atención de Pacientes

Asistentes de Investigación

Coordinación Clínica

Publicaciones & Divulgación

Anaya JM. Autoimmun Rev 2014

Desarrollo de la Medicina Traslacional

• Biología celular y molecular

• La inmunología

• Bioinformática

• Nanotecnología

• Técnicas de secuenciación

• Biobancos

• Desarrollos de ómicas:

• Genómica

• Transcriptómica

• Proteómica

• Metabolómica

• Epigenética

Medicina regenerativa

TERAPIAS AVANZADAS

TERAPIA CELULAR TERAPIA GÉNICA INGENIERIA TISULAR

TERAPIA GÉNICA. Se administra material genético para reparar sustituir un gen anómalo o ausente, o bien las células del propio paciente son modificadas genéticamente antes de ser nuevamente administradas con el objetivo de corregir defectos genéticos.

LA TERAPIA CELULAR Incluye la utilización de muy diferentes tipos celulares (autólogos o alogénicos): células adultas diferenciadas, células progenitoras, células troncales adultas y embrionarias.

Las células pueden ser utilizadas sin haber sido sometidas a manipulaciones sustanciales, o bien tras haber sido cultivadas, expandidas o diferenciadas a otros tipos celulares.

INGENIERÍA TISULAR: Utilización de grupos celulares combinados con dispositivos biológicos o sintéticos, biomoléculas o matrices, utilizados para la reparación de determinados defectos.

1.células capaces de auto-renovarse

2.células capaces de diferenciarse a tejidos más especializados

Estas capacidades varían dependiendo del origen de las células madre su programación y el microambiente

CÉLULAS TRONCALES (Madre)

Tipos de células troncales (madre): 1. Embrionarias 2. Fetales 3. Cordón umbilical 4. Adultas sangre periférica

Se refiere a un numero de aproximaciones terapéuticas orientadas a activar el sistema inmune para inducir respuestas clínicas objetivas y estabilización de una enfermedad

Transplante de células madre hematopoyéticas

Terapia estándar con alto grado de éxito clínico para desórdenes hematopoyéticos malignos (65%) y no malignos (90%)

INMUNOTERAPIA

Repara, remplaza o regenera células, tejidos u órganos humanos para reestablecer o restaurar una función normal. Tiene el potencial de introducir nuevas terapias innovativas o incluso curativas, donde las terapias convencionales no han logrado demostrar beneficio a mediano y largo plazo

INMUNOTERAPIA

Ingeniería de Tejidos

Andamios

Células

Moléculas bioactivas

Sintéticos Hidrogeles Componentes de matriz extracelular:Col y GAG Derivados de Tejidos: Matriz descelularizada

Autólogas Alogénicas

MSC ESC iPSC

Citoquinas Factores de crecimiento

Proteínas, iRNA

Andamios + moléculas bioactivas actúan como

sistemas de liberación de drogas para mejorar la

reparación in vivo

moléculas bioactivas inducen diferenciación, proliferación actividad

metabólica de las células.

sustrato de unión y fuente de Señales

inductivas e instructivas para la diferenciación,

migración, proliferación y orientación celular

Ulceras Venosas

Pie diabético

Úlceras por presión

Fracturas

INGENIERIA TISULAR

INGENIERÍA DE TEJIDOS

Lesiones Óseas

Lesiones Cutáneas

Impresión 3D

Membranas electrohilado

Dermis acelular

Membrana electrohilado

Perlas de atelocolágeno

CEM-GW

Potencial Uso

1985- 1986:

1995- 1995:

1996-1998:

1998-2001:.

1 Marzo 2001:

2001-2007:

2006-2009:

Agosto 2010:

Marzo 2012:

Marzo 2015:

Abril 2016:

1 Marzo 2017:

2018- 2019

Sept 2019:

“Nace una idea, nace un sueño”.

Se propone una idea y se concreta en un proyecto.

Se elaboran unos diseños y se establece un perfil técnico.

Se materializa en una gran construcción y dotación.

Inicia operaciones el Banco Distrital de Sangre.

Consolidación y desarrollo del Banco Distrital de Sangre

Montaje Banco Distrital de Tejidos-BDT

Inicia operación el Banco Distrital Multitejidos

Inicia operación el Banco Público de Sangre de Cordón-BSCU

Inicia operación la Unidad de Terapias Avanzadas-UTA

Creación del IDCBIS (Acuerdo 641/16 H. Concejo de Bogotá)

Inicio de operación del IDCBIS.

Avances y consolidación como Centro de Investigación Biomédica

Grupo de Investigación GIMTTyC Clasificado Grupo A

PLANEACIÓN Y CONSTRUCCIÓN DEL HEMOCENTRO DISTRITAL - IDCBIS

REFERENCIACION TÉCNICA Y CIENTIFICA BST BARCELONA

Instituto Distrital de Ciencia Biotecnología e Innovación en Salud –

IDCBIS-SDS

Primer centro público en investigación biomédica en Terapias Avanzadas y Medicina Regenerativa

MISIÓN

El IDCBIS es un instituto de investigación, innovación y gestión del conocimiento en ciencias biomédicas, que provee servicios e insumos biológicos humanos, en pro de la salud individual y colectiva para el mejoramiento de la calidad de vida y el bienestar de la comunidad en Colombia.

MISIÓN

Para el año 2021 seremos un centro de excelencia en investigación de ciencias biomédicas y líderes en innovación, emprendimiento y desarrollo de productos biológicos y servicios para la salud.

1

2

3

4

5

Calidad y excelencia técnica y científica

Ética

Transparencia

Propósito social

Gestión eficiente

EJES QUE MARCAN COMPROMISO INSTITUCIONAL

FORTALECIMIENTO CAPACIDADES DE INVESTIGACIÓN

1

2

3

4

5

Talento humano de excelencia

Infraestructura moderna

Equipamiento y tecnología

Organización flexible

Gestión de recursos financieros

6 Gestión eficiente de CTI

Clasificación Grupo A

Convocatoria Nacional para el reconocimiento y medición de grupos de investigación, desarrollo tecnológico o de innovación y para el reconocimiento de investigadores del Sistema Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación – SNCTeI, 2018 – 833.

CAMPOS DE ACCIÓN

Form

ació

n y

en

tren

amie

nto

Inve

stig

ació

n

MEMBRANA AMNIÓTICA

B S C U B D T

Equipos apropiados de tecnología de

punta

Recursos

garantizados

hacia futuro

para investigación

Plena autonomía

administrativa

y financiera

en el manejo

del IDCBIS

Convenios especiales de cooperación científica con centros reconocidos en líneas de investigación específicas.

MEMBRANA AMNIÓTICA

DERMIS CELULAR

TEJIDO OSTEOARTICULAR

UNIDAD DE TERAPIA AVANZADAS DESARROLLO GMP

Línea de desarrollo clínico en

Terapias Avanzadas (GMP)

Línea de innovación

e investigación

Terapias Avanzadas

DESARROLLO GMP

R & D

TERAPIA CÉLULAS ESTROMAL MESENQUIMAL

Inmunomodulador

Adyuvante en Tx CPH

TERAPIA CÉLULAS PROGENITORAS

HEMATOPOYÉTICAS

Trasplante CPH en Inmunodeficiencias primarias

Trasplante CPH en enfermedades de depósito

Lisosomal

Trasplante CPH en otros desórdenes metabólicos

MSC en Inmunoterapia

Aplicaciones en Ingenieria Tisular

Exosomas/Micropartículas efecto

inmunomodulador

Terapia Génica (Trasplante CPH, Terapias

Adoptivas)

2016 -

2020

Hoy están en curso más de 840 ensayos clínicos con

células estromales mesenquimales aplicadas a mas

de 30.000 pacientes con mas de 80 enfermedades

diferentes, con resultados prometedores en pacientes

con enfermedades autoinmunes, defectos y daños

osteo-articulares y trasplante entre otros.

ENSAYOS CLÍNICOS CON MSC

1 1 1 2 2 3 3 3 5 6 7 7 8 9 10 11

18 19 25 30 30 32 34 39

49 54 57

69 75

84 146

0 50 100 150 200

Sweat Gland Diseases

metabolic

Breast Implant

Hemophilia

Aging

Xerostomia

Sepsis

Radiation

Duchenne Muscular Dystrophy

Oftalmologic disorders

Psychiatric disorders

Kidney/Urinary Tract

Burn Injury

Fistula

Inflammatory Bowel…

Oncology

Genital/Sexual disorders

HSCT/Myelodysplasia

Stroke

Vascular/Ischemia

Skin Ulcers/Wounds

Spinal Cord Injury/Fusion

Diabetes

GVHD

CNS/Epilepsy/Ataxia/Alzheimer/Parkin…

Liver Failure/Cirrosis/Hepatitis

Air way/Bronchopulmonary…

Cardiomyopathy / Myocardial Infarction

Transplant

Autoinmmune

Orthopedic Conditions/Maxilofacial

840 CLINICAL TRIALS 2003 – 2019 (36.337 patients)

Orthopedic & Maxilofacial

Autoimmunity

Organ Transplant

AMI & Cardiomiopathy

GvHD

842

5.881

12.231

9.386

1.893

5.870

234 -

50

100

150

200

250

300

350

-

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

14.000

EarlyPhase 1

Phase 1 Phase1|Phase

2

Phase 2 Phase2|Phase

3

Phase 3 Phase 4

SALA BLANCA GMP

EJE CENTRAL DE LA INVESTIGACIÓN

Y ENSAYOS CLÍNICOS EN TERAPIAS AVANZADAS

AVANCES

SALA BLANCA

GMP

Ingeniería de Tejidos

Andamios Células

Moléculas bioactivas

Sintéticos Hidrogeles

Componentes de matriz extracelular:Col y GAG Derivados de Tejidos:

Matriz descelularizada

Autólogas Alogénicas

MSC ESC iPSC

Citoquinas Factores de crecimiento

Proteínas, iRNA

Andamios + moléculas bioactivas actúan como sistemas de liberación de drogas para

mejorar la reparación in vivo

moléculas bioactivas inducen diferenciación, proliferación actividad metabólica de las

células.

sustrato de unión y fuente de Señales inductivas e instructivas para la

diferenciación, migración, proliferación y orientación

celular

Ulceras Venosas

INGENIERIA TISULAR

INGENIERIA TISULAR

ÁREAS DE INVESTIGACIÓN:

Lesiones cutáneas

Ulceras Venosas

Pie diabético

Úlceras por presión

Lesiones óseas

DESARROLLOS PARA LA REPARACIÓN/ REGENERACIÓN DE PIEL

Dermis acelular

Dermis acelular+ CEM-GW

Dermis acelular+ CEM-GW+ Lisado de plaquetas

Andamio Policaprolactona /colágeno

Andamio Policaprolactona/ colágeno/CEM-GW

Andamio Policaprolactona/ colágeno/ TGF-β3/ CEM-GW

Constructo con Andamio Biológico

Constructo con Andamio biosintético

CEM-GW: Células estromales mesenquimales de gelatina de Wharton


Andamio Biológico

Descelularización de piel cadavérica

Piel sin tratamiento

Dermis acelular

CEM sobre andamio biológico

CEM-GW: Células estromales mesenquimales

Membrana Electrohilade de PCL/Colágeno

Andamio Biosintético

CEM sobre andamio

biosintético


Hemostasia/Inflamación Proliferación Remodelación

Lesión

HGF

FGF-b

EGF

TGF-β2

TGF- β3

Supresión de la apoptosis, Efecto antifibrótico

Angiogénesis, síntesis tejido de granulación

Efecto antifibrótico

Angiogenesis, migración y activación de células

inflamatorias, fibroblastos a miofibroblastos


PLA/COL/HA

Liberación de factores de crecimiento

PLA: Acido poliláctico COL: Colágeno HA: Hidroxiapatita

Colágeno I

Andamios por impresión

3D Membranas

electrohiladas

PLA/HA

Producción de factores de crecimiento

asociados con la regeneración ósea

Research Article. Strategy for the

Generation of Engineered

Bone Constructs Based on

Umbilical Cord

Mesenchymal Stromal

Cells Expanded with

Human Platelet Lysate

Diferenciación in vitro de células estromales mesenquimales del cordón umbilical (UC-MSC) hacia hueso, grasa y cartílago.

Formación in vivo de tejido óseo a partir de constructos basados en células estromales mesenquimales del cordón umbilical y perlas de atelocolageno

Tejido óseo formado

Vasos sanguíneos

Osteoblastos

Zonas de mineralización

Zonas de mineralización


Introducción

Quemaduras

úlceras vasculares

Ulceras de Pie Diabético

Ulceras por presión

1.610 quemados entre diciembre 2018 y enero del 2019

1,7 millones de diabéticos 20% ulceras crónicas

3 millones de personas; 2% hombres y 4% mujeres desarrollaran ulceraciones.

UNIDAD DE TERAPIAS AVANZADAS

Proyectos de investigación en curso:

Evaluación In vitro de la actividad antimicrobiana de las

Células Estromales Mesenquimales.

Evaluación del efecto inmunomodulador de Células

Estromales Mesenquimales sobre la respuesta inmune celular

en modelos In vitro de aloreactividad e inflamación de células

de sangre de cordón umbilical.

Modelo In vitro de deficiencia constitutiva de la enzima

GALNS en Células Estromales Mesenquimales humanas

mediante el uso de CRISPR-Cas9.


Se esta realizando el estudio y búsqueda de patente para el proyecto denominado:

ANDAMIO DE POLI(ℇ CAPROLACTONA)-COLÁGENO/TGF-Β3.

Obtención de andamios de

PLA/colágeno/hidroxiapatita para potencial aplicación

en regeneración ósea.

Obtención de andamios de poli(ℇ-caprolactona)

/colágeno/ cápsulas de TGF-β3 para regeneración de

tejido cutáneo. (desarrollo de patente)

Funcionalización del óxido de grafeno/-ca3(po4)2

con ácido poliláctico en la construcción de andamios

biopoliméricos tridimensionales para la regeneración

del tejido óseo.


Fabricación de andamios impresos 3D con

micropartículas de PLA/hidroxiapatita potencialmente

aplicable en regeneración de tejido óseo.

Evaluación de la expresión de factores involucrados con

la reparación de heridas en constructos generados con

andamios biológicos y células estromales mesenquimales

derivadas de gelatina de Wharton

Publicación ingeniería tisular IDCBIS

Artículo de investigación aceptado por la revista científica

Stem Cells International:

“A strategy for the generation of engineered bone

constructs based on umbilical cord mesenchymal stromal

cells expanded with human platelet lysate”.

Nivel de maduración de tecnología TRL

ESTADO DE DESARROLLO DE LA TECNOLOGÍA

• El nivel de madurez de la tecnología es de TRL4 - TLR5

• Las validaciones en pruebas de laboratorio (in vitro)

• Evaluar la funcionalidad del sustituto en un sistema similar al de su aplicación

final, se decidió usar el cerdo para probar la tecnología debido a la similitud con

la piel del humano.

• Ensayo clínico de fase I/II para demostrar la seguridad y eficacia del producto y

escalar la tecnología a un TRL-7 - TRL-8

• La razón para realizar estudios en fase I es para determinar la mayor cantidad de

aplicaciones que pueda darse de forma segura sin causar efectos secundarios

graves.

• Grupo de 10 personas que reciba solo dos aplicaciones del tratamiento

• Grupo de 20 personas que reciban hasta cuatro aplicaciones

• Evaluar el efecto que el cuerpo tiene sobre el sustituto.

• Evaluar la eficacia para el cierre de la herida y la reducción en la formación de

cicatrices para establecer cuál es el número de aplicaciones que ofrece el mejor

balance de seguridad y efectividad.

CONSECUCIÓN RECURSOS SGR FONDO CTI

RED DE INVESTIGACIÓN EN TERAPIAS AVANZADAS Y MEDICINA REGENERATIVA (pagina web)

Equipo de trabajo de Unidad de Terapia Celular

RED COLABORATIVA Y DE REFERENCIACIÓN

RIESGOS EN TERAPIA CELULAR

• Las células pueden migrar a diferentes tipos de tejidos y

diferenciarse en tipos celulares no deseados.

• Pueden desarrollar tumores.

• Pueden fracasar en el desarrollo de la función que se busca.

• Pueden presentar grandes variaciones entre lotes, debido a las

diferentes fuentes de procedencia, a alteraciones genéticas o por el

número de pasos de cultivo.

• Pueden producir efectos adversos, que pueden no ser reversibles,

por que las células se integran en los tejidos del propio sujeto.

DIFICULTADES, RETOS Y DESAFÍOS EN INVESTIGACIÓN CON CÉLULAS MADRE

• Gran cantidad de ensayos clínicos en cursos en distintas fases de

investigación.

• Requerimientos técnicos y logísticos limitados y exigentes (sala

blanca-GMP)

• Pocos investigadores bien entrenados y con experiencia.

• Consideraciones éticas y legales: aspecto crítico.

• Falta de normatividad concernida en la mayoría de países.

• Alto manejo mediático altamente, especulativo y engañoso en la

población.

CONCLUSIONES

La Investigación Traslacional se constituye en una eficaz, inspiradora y motivadora forma de investigación que busca la solución de problemas y desafíos en salud, diagnostico y tratamiento de enfermedades.

La Terapias Avanzadas son área de investigación biomédica hacia una medicina personalizada y de precisión.

La terapia celular en conjunto con la investigación de nuevos materiales son la base de la investigación en medicina regenerativa.

CONCLUSIONES

• Algunos bancos de sangre, de tejidos y BSCU, en Latinoamérica hemos evolucionado y desarrollado capacidades de investigación traslacional aplicada a las terapias avanzadas y medicina regenerativa.

• Fortalecer redes de investigación, hacer convenios y alianzas nacionales e internacionales y trabajar en colaboración entre los centros reconocidos es imperativo.

• Fortalecer generosidad, confianza y disciplina entre nuestros centros y grupos de investigación.

• Mantener investigación bajo fundamentos científicos y éticos.

DESAFÍOS EN EL DESARROLLO CLÍNICO:

MANUFACTURACION DE TERAPIAS CELULARES: BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (BMPs) CALIDAD FARMACOLOGICA

Investigación y Desarrollo Pre-

clínico

Transferencia técnica a BMPs

Regulación Vigilancia

Apoyo Comercial

Instituciones académicas Agencias nacionales/internacionales Centros de investigación Hospitales

Fondos de inversión Fondos publico/privados

MINISTERIO SALUD - INVIMA Capital Ind. farmacéutica

BERNARDO CAMACHO MD, MSC, MG CTI Director

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