preformulacion20de20medicamentos-120629191141-phpapp01

La PreformulaciLa Preformulacin implica la realizacin implica la realizacin de n de diferentes estudios destinados a conocer la diferentes estudios destinados a conocer la compatibilidad de los componentes de una compatibilidad de los componentes de una forma farmacforma farmacutica, que frecuentemente esta utica, que frecuentemente esta supeditada a exigencias clsupeditada a exigencias clnicas. nicas.

Todos los componentes se eligen de manera Todos los componentes se eligen de manera intencionada para obtener el producto final, de intencionada para obtener el producto final, de acuerdo a su funciacuerdo a su funcin especifica determinadan especifica determinada..

Para ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedadePara ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedades fisicoqus fisicoqumico mico biolbiolgicas de los componentes gicas de los componentes

Pureza: Pureza: Que determina Que determina llmites mmites mximos permitidosximos permitidos de lasde lasimpurezas habituales de los componentes. Ya que pueimpurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir elde existir elcontenido de sales, compuestos orgcontenido de sales, compuestos orgnicos, metales pesados etc.nicos, metales pesados etc.

Solubilidad: Solubilidad: (par(parmetro fisicoqumetro fisicoqumico que determina lamico que determina lavelocidad de disolucivelocidad de disolucin, y tiene que ver con:n, y tiene que ver con:el el pHpH, , pKapKa, , Polimorfismo, hidrataciPolimorfismo, hidratacin, formacin, formacin de n de

sales, tamasales, tamao de parto de partculas, cosolvencia, balance HLB, culas, cosolvencia, balance HLB, complejometrcomplejometra, tenso actividad, y biofarmaca, tenso actividad, y biofarmacuticautica).).

Capacidad de absorciCapacidad de absorcin:n: Que tiene que ver con: Que tiene que ver con: (absortibidad, coeficiente de reparto, constante de (absortibidad, coeficiente de reparto, constante de ionizaciionizacin y de permeabilidad).n y de permeabilidad).

Estabilidad que se logra modificando losEstabilidad que se logra modificando los::parparmetros como son: Ajuste de metros como son: Ajuste de pHpH, control de , control de temperatura, de polaridad del medio, proteccitemperatura, de polaridad del medio, proteccin frente a n frente a la luz, restriccila luz, restriccin de oxigeno, evitando presencia de n de oxigeno, evitando presencia de metales pesados, la adicimetales pesados, la adicin de antioxidantes, alterando n de antioxidantes, alterando la estructura cristalina, la homogeneidad de distribucila estructura cristalina, la homogeneidad de distribucin, n, el estado de hidrataciel estado de hidratacin, etc.n, etc.

Compatibilidad con excipientes: Que Compatibilidad con excipientes: Que considera, la densidad, la capacidad de considera, la densidad, la capacidad de flujo, de compresiflujo, de compresin, etc.n, etc.

TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL PRODUCTO TERMINPRODUCTO TERMINL Y LA L Y LA EFECTIVIDAD DEL MISMO.EFECTIVIDAD DEL MISMO.

Cambio en la estructura cristalina Cambio en la estructura cristalina por cambio de disolventes, por cambio de disolventes, temperatura de enfriamiento, temperatura de enfriamiento, que da redes solvatadas.que da redes solvatadas.

La forma asegura estabilidad La forma asegura estabilidad ffsica y qusica y qumica bajo ciertas mica bajo ciertas condiciones.condiciones.

Se da en esteroles (estradiol), en Se da en esteroles (estradiol), en ffrmacos como digoxina, rmacos como digoxina, teofilina, espirolactona etc.teofilina, espirolactona etc.

Se determina por microscopia, Se determina por microscopia, espectroscopia infrarroja, espectroscopia infrarroja, difraccidifraccin de rayos X, ann de rayos X, anlisis lisis ttrmico diferencial etc. a travrmico diferencial etc. a travs s de un difractograma.de un difractograma.Ampicilina amorfaAmpicilina cristalina

Difractograma de ampicilina amorfa y cristalina

OBJETIVO: OBJETIVO:

SELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCISELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCIN N DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL PRODUCTO TERMINAL.PRODUCTO TERMINAL.

DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS COMPONENTES EN EL DISECOMPONENTES EN EL DISEO. O.

CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE FORMULACIFORMULACIN.N.

PREFORMULACINFORMULACIN

ESTUDIOS FARMACOLGICOSY TOXICOLGICOS DE LOS COMPONENTES

CONOCIMIENTO AMPLIO DE LA BIOQUIMICA DE LOS COMPONENTES

ESTUDIOANALTICO

ESTUDIO ORGNICO

ESTUDIOPILOTO

ESTUDIOCLNICO

COMERCIALIZACIN

En relaciEn relacin al diagrama anterior, se indica n al diagrama anterior, se indica que disponiendo de tque disponiendo de tcnicas analcnicas analticas, ticas, que reque renan las caracternan las caractersticas y la debida sticas y la debida determinacideterminacin cuali y cuantitativa de los n cuali y cuantitativa de los componentes (por espectroscopia IR, componentes (por espectroscopia IR, cromatografcromatografa de la de lquidos, termografquidos, termografa, a, etc. Se puede lograr etc. Se puede lograr brinde estabilidad, brinde estabilidad, seguridad y eficacia en una seguridad y eficacia en una formulaciformulacin llevada bien acabo.n llevada bien acabo.

CONSERVAR:CONSERVAR:

1) LA ESTABILIDAD FISICOQU1) LA ESTABILIDAD FISICOQUMICA Y MICA Y BIOLBIOLGICA.GICA.

Tanto: Tanto: biofarmacbiofarmacutica, como la utica, como la biodisponibilidad.biodisponibilidad.

2) LA BIODISPONIBILIDAD DEL 2) LA BIODISPONIBILIDAD DEL MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y

FARMACOCIFARMACOCITICA)TICA)

1) DETERMINAR LA EFECTIVIDAD, OBTENIDA 1) DETERMINAR LA EFECTIVIDAD, OBTENIDA MEDIANTE ESTUDIOS CLMEDIANTE ESTUDIOS CLNICOS NICOS (FARMACOL(FARMACOLGICOS Y TOXICOLGICOS Y TOXICOLGICOS DEL GICOS DEL PRINCIPIO ACTIVO).PRINCIPIO ACTIVO).

2) LA BIOFARMAC2) LA BIOFARMACUTICA DEL MEDICAMENTO UTICA DEL MEDICAMENTO (ESTABILIDAD DE LOS COMPONENTES Y DEL(ESTABILIDAD DE LOS COMPONENTES Y DELPRODUCTO TERMINAL) LO ANTERIOR PRODUCTO TERMINAL) LO ANTERIOR MEDIANTE: MEDIANTE: PRUEBAS DE DISOLUCIPRUEBAS DE DISOLUCIN, O POR ANN, O POR ANLISIS LISIS QUE MARCA LA FEUM.QUE MARCA LA FEUM.

Prueba de disoluciPrueba de disolucin: ensayo de simulacin: ensayo de simulacin de las condiciones n de las condiciones fisiolfisiolgicas que evalgicas que evalan la cantidad de principio activo que entra an la cantidad de principio activo que entra en solucien solucin.n.

PROPIEDADES FISICASPROPIEDADES FISICAS

DESCRIPCIN

Aspecto general

Olor

sabor

EXAMEN MICROSCEXAMEN MICROSCPICOPICO

Cada lote de cada sustancia quCada lote de cada sustancia qumica se mica se examina al microscopio para determinar el examina al microscopio para determinar el tamatamao de la parto de la partcula y caractercula y caractersticas de sticas de los cristales, y se toma una los cristales, y se toma una microfotografmicrofotografa con la que se determina la a con la que se determina la constancia del tamaconstancia del tamao de la parto de la partcula y el cula y el modo de cristalizacimodo de cristalizacin del lote.n del lote.

TAMATAMAO DE LA PARTO DE LA PARTCULACULA

El tiempo de disoluciEl tiempo de disolucin, absorcin, absorcin, n, sedimentacisedimentacin, la uniformidad del n, la uniformidad del contenido , el color, sabor, textura, contenido , el color, sabor, textura, dependen en grados variables del tamadependen en grados variables del tamao o y distribuciy distribucin de las partn de las partculas.culas.

POR EJEMPLO:POR EJEMPLO:

En una suspensiEn una suspensin el color puede n el color puede relacionarse con diferencias en el tamarelacionarse con diferencias en el tamao o de la partde la partcula, cuando las partcula, cuando las partculas son culas son pequepequeas tienden a aglomerarse, puede as tienden a aglomerarse, puede haber un cambio sutil en el color o en la haber un cambio sutil en el color o en la textura.textura.

El tamaEl tamao de la parto de la partcula tambicula tambin afecta n afecta la velocidad de disolucila velocidad de disolucin de las n de las partpartculas. Las mas pequeculas. Las mas pequeas tienden a as tienden a disolverse mas rdisolverse mas rpido en comparacipido en comparacin n con las mcon las ms grandes s grandes

MMTODOS PARA DETERMINAR EL TAMATODOS PARA DETERMINAR EL TAMAO O DE LA PARTDE LA PARTCULACULA

TamizadoTamizado

MicroscopMicroscopaa

SedimentaciSedimentacinn

Rastreo de corrienteRastreo de corriente

TAMIZADOTAMIZADO

Es uno de los mEs uno de los mtodos mas antiguos para medir todos mas antiguos para medir partpartculas.culas.

Desventajas:Desventajas: El gran tamaEl gran tamao que debe tener la muestrao que debe tener la muestra El bloqueo de los tamices por cargas estEl bloqueo de los tamices por cargas estticas u ticas u

oclusioclusin mecn mecnicanicaVentajas:Ventajas: Es simpleEs simple Bajo costoBajo costo

MICROSCOPMICROSCOPAA

Es el mEs el mtodo mtodo ms aceptado, pero el mas largo s aceptado, pero el mas largo y tedioso.y tedioso.La tLa tcnica usada en este mcnica usada en este mtodo es la del todo es la del cono y el fraccionamiento en cuartos.cono y el fraccionamiento en cuartos.La muestra debe suspenderse, dispersarse y La muestra debe suspenderse, dispersarse y mezclarse muy bien en un lmezclarse muy bien en un lquido que tenga quido que tenga un un ndice de refraccindice de refraccin distinto al de las n distinto al de las partpartculas. Se monta una muestra culas. Se monta una muestra representativa en el porta objeto. El recuento representativa en el porta objeto. El recuento se hace en campos elegidos al azar en el se hace en campos elegidos al azar en el portaobjeto y las partportaobjeto y las partculas se miden y se culas se miden y se cuentan.cuentan.

SEDIMENTACISEDIMENTACINN

En las tEn las tcnicas de sedimentacicnicas de sedimentacin se juzga n se juzga la velocidad de la cala velocidad de la cada de las partda de las partculas culas de acuerdo a su tamade acuerdo a su tamao.o.Para esto se aplica la ecuaciPara esto se aplica la ecuacin de Stokes n de Stokes que describe la relacique describe la relacin entre la n entre la velocidad a la cual una partvelocidad a la cual una partcula cula sedimenta en un medio lsedimenta en un medio lquido y el quido y el tamatamao de la parto de la partcula.cula.

RASTREO DE CORRIENTERASTREO DE CORRIENTE

El rastreo de corriente es una tEl rastreo de corriente es una tcnica en cnica en la cual una suspensila cual una suspensin ln lquida pasa por quida pasa por una zona sensora donde las partuna zona sensora donde las partculas son culas son medidas, contadas y tabuladas medidas, contadas y tabuladas electrelectrnicamente.nicamente.La gran ventaja es que se pueden contar La gran ventaja es que se pueden contar millares de partmillares de partculas en cuesticulas en cuestin de n de segundos.segundos.

SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

En sistemas acuosos debe poseer alguna En sistemas acuosos debe poseer alguna solubilidad limitada, si una droga tiene solubilidad limitada, si una droga tiene una solubilidad acuosa menor de 1 mg/mL una solubilidad acuosa menor de 1 mg/mL en pH fisiolen pH fisiolgico, se observa un problema gico, se observa un problema de biodisponibilidad y hay que emplear los de biodisponibilidad y hay que emplear los estudios de preformulaciestudios de preformulacin.n.


Si la solubilidad de la droga es menor que Si la solubilidad de la droga es menor que la concentracila concentracin necesaria para la dosis n necesaria para la dosis recomendada, hay que mejorar su recomendada, hay que mejorar su solubilidad, esto depende de la qusolubilidad, esto depende de la qumica de mica de la droga y el producto que se desela droga y el producto que se desepreparar.preparar.


Si la droga es Si la droga es cida o bcida o bsica su solubilidad sica su solubilidad puede estar influenciada por el pH. La aplicacipuede estar influenciada por el pH. La aplicacin n de la ley de accide la ley de accin de masas puede n de masas puede preveerpreveer con con exactitud la solubilidad de las drogas que son exactitud la solubilidad de las drogas que son cidas o bases dcidas o bases dbiles en funcibiles en funcin de pH. La n de pH. La ecuaciecuacin es:n es:

SStt = = KKss ( 1 + K( 1 + Kaa/[H/[H++] ] cido dcido dbilbil

SStt = = KKss ( 1 + [H+/K( 1 + [H+/Kaa] Base d] Base dbilbil


Soluciones que no se disuelven aunque se ajuste Soluciones que no se disuelven aunque se ajuste el pH. Las drogas el pH. Las drogas cidas o bases muy dcidas o bases muy dbiles, biles, pueden requerir de un pH fuera de los lpueden requerir de un pH fuera de los lmites mites fisiolfisiolgicos tolerables o con problemas de gicos tolerables o con problemas de estabilidad con los componentes de la estabilidad con los componentes de la formulaciformulacin. n.

Ejemplo: INDOL. Experimentalmente tiene una solubilidad de Ejemplo: INDOL. Experimentalmente tiene una solubilidad de equilibrio de 50 mg/mL a pH de 1.2 pero al ajustar su pH equilibrio de 50 mg/mL a pH de 1.2 pero al ajustar su pH cerca de 2 la solubilidad se reduce a menos de 0.1 mg/mL, cerca de 2 la solubilidad se reduce a menos de 0.1 mg/mL, casos como este o los no electrolcasos como este o los no electrolticos hay que mejorar su ticos hay que mejorar su solubilidad por otro msolubilidad por otro mtodo.todo.


SISTEMAS DICOVALENTESSISTEMAS DICOVALENTESHan tenido buenos resultados. Ejemplos de Han tenido buenos resultados. Ejemplos de estos son:estos son:

PropilenglicolPropilenglicol GlicerinaGlicerina SorbitolSorbitol Polietilenglicoles (mPolietilenglicoles (ms utilizados y ms utilizados y ms s

aceptados)aceptados)


Otros disolventes son:Otros disolventes son:GlicerilformalGlicerilformalGlucofurolGlucofurolCarbonato de etiloCarbonato de etiloLactato de etiloLactato de etiloDimetil acetamidaDimetil acetamidaEs importante mencionar que salvo la posible Es importante mencionar que salvo la posible excepciexcepcin de la dimetil acetamida ninguno se n de la dimetil acetamida ninguno se puede utilizar en productos orales y su puede utilizar en productos orales y su aceptaciaceptacin puede ser dudosa.n puede ser dudosa.


LOS COSOLVENTES LOS COSOLVENTES Sirven para una finalidad dual en muchos Sirven para una finalidad dual en muchos productos farmacproductos farmacuticos como son:uticos como son:

1.1. La disoluciLa disolucin de la drogan de la droga2.2. Mejorar la solubilidad soporMejorar la solubilidad soporferos feros

agregados al producto.agregados al producto.


LOS TENSOACTIVOS LOS TENSOACTIVOS Son diversos tipos como los no iSon diversos tipos como los no inicos y nicos y caticatinicos se usan mucho como agentes nicos se usan mucho como agentes solubilizantes para las sustancias solubilizantes para las sustancias medicinales. Se debe semedicinales. Se debe sealar la alar la aceptabilidad de un agente solubilizante y aceptabilidad de un agente solubilizante y en particular depende de otros factores que en particular depende de otros factores que determinan si se presta para el uso que se determinan si se presta para el uso que se le quiere dar.le quiere dar.


LOS FENLOS FENMENOS DE COMPLEJAMIENTO MENOS DE COMPLEJAMIENTO

Se pueden utilizar para dar mejores caracterSe pueden utilizar para dar mejores caractersticas sticas de solubilidad, pero el grado de disociacide solubilidad, pero el grado de disociacin y el n y el grado en que se puede aumentar la solubilidad no grado en que se puede aumentar la solubilidad no suelen ser adecuados para los productos suelen ser adecuados para los productos farmacfarmacuticos y algunos pueden tener actividad uticos y algunos pueden tener actividad fisiolfisiolgica.gica.

FORMACIFORMACIN DE SALESN DE SALES

El quEl qumico farmacmico farmacutico dirige utico dirige empempricamente agentes formadores de sales ricamente agentes formadores de sales por su costo de materias primas, la facilidad por su costo de materias primas, la facilidad de la recristalizacide la recristalizacin y rendimiento n y rendimiento porcentual. Las consideraciones bporcentual. Las consideraciones bsicas que sicas que pueden influir en cierta medida en la pueden influir en cierta medida en la selecciseleccin de las sales son estabilidad fn de las sales son estabilidad fsica, sica, ququmica, higroscopicidad, escurrimiento y mica, higroscopicidad, escurrimiento y solubilidad.solubilidad.


Cantidad de formas salinas disponibles de cationes y aniones preCantidad de formas salinas disponibles de cationes y aniones presentes sentes en sales comercializadas de agentes farmacen sales comercializadas de agentes farmacuticos.uticos.

3.053.05Citrato Citrato

4.174.17Cloruro Cloruro

0.510.51Benzoato Benzoato

1.261.26Acetato Acetato

%%ANIANINN

10.4910.49Calcio Calcio

0.660.66ProcaProcana na

0.330.33Colina Colina

0.660.66BenzatinaBenzatina

%%CATICATINN


Las muestras de sales se someten a condiciones Las muestras de sales se someten a condiciones exageradas de calor y luz en presencia y exageradas de calor y luz en presencia y ausencia de humedad, despuausencia de humedad, despus se analizan s se analizan para determinar el grado de descomposicipara determinar el grado de descomposicin. En n. En casos no se encuentran mcasos no se encuentran mtodos analtodos analticos que ticos que indiquen la estabilidad y entonces se recurre a la indiquen la estabilidad y entonces se recurre a la cromatografcromatografa de capa delgada para una a de capa delgada para una estimaciestimacin cualitativa de la estabilidad y se pesa n cualitativa de la estabilidad y se pesa periperidicamente la muestra para determinar el dicamente la muestra para determinar el grado de higroscopicidad.grado de higroscopicidad.


Los compuestos que tienden a absorber o Los compuestos que tienden a absorber o adsorber humedad plantean problemas de adsorber humedad plantean problemas de escurrimiento durante la encapsulaciescurrimiento durante la encapsulacin.n.

La evaluaciLa evaluacin de las caractern de las caractersticas de sticas de solubilidad se determina en sales si tienen solubilidad se determina en sales si tienen una solubilidad muy buena o mayor al una solubilidad muy buena o mayor al 10% 10%

PROPIEDADES QUPROPIEDADES QUMICASMICAS

Es importante identificar los factores que Es importante identificar los factores que podrpodran alterar el fan alterar el frmaco.rmaco.Anticipar el posible tipo de degradaciAnticipar el posible tipo de degradacin n de un compuesto examinando su de un compuesto examinando su estructura questructura qumicamicaEs fundamental que el fEs fundamental que el frmaco sea purormaco sea puro

ESTABILIDAD DEL FESTABILIDAD DEL FRMACORMACOFOTOSENSIBILIDADFOTOSENSIBILIDAD

1. Colocar la sustancia en frascos ampolla cerrados con humedad y sin ella

2. Almacenar a diversas temperaturas altas.

3. Medir la fotosensibilidad exponiendo la superficie del compuesto a la luz

HIGROSCOPICIDADHIGROSCOPICIDAD

1. Colocar la sustancia qumica en cpsulas de Petri abiertas en ambientes con un 30 a 100% de humedad relativa.

1. Examinar peridicamente las muestras para verificar cambios fsicos, captacin de humedad y degradacin qumica

DEGRADACIDEGRADACIN HIDROLN HIDROLTICATICA

Ocurre hidrOcurre hidrlisis en lisis en steres, amidas, steres, amidas, sales de sales de cidos dcidos dbiles , bases fuertes y biles , bases fuertes y tiotiosteres.steres.En compuestos farmacolEn compuestos farmacolgicos como gicos como procaprocana, penicilina, aspirina y na, penicilina, aspirina y clorotiacida.clorotiacida.La velocidad de hidrLa velocidad de hidrlisis puede ser lisis puede ser influida por la temperatura y por la influida por la temperatura y por la concentraciconcentracin de Hn de H+ + y OHy OH--

PERFIL DE CAMBIO DE pH para la hidrolisis de idoxuridina a 60.

0

50

100

150

200

0 5 10 15

pH

C

o

n

s

t

a

n

t

e

d

e

c

a

m

b

i

o

(

h

-

1

)

x

1

0

-

4

Establecer las condiciones de Establecer las condiciones de pHpH y concentraciy concentracin n de buffer que produzcan una descomposicide buffer que produzcan una descomposicin n mmnima.nima.

PreparaciPreparacin de una sal insoluble o preparar una n de una sal insoluble o preparar una forma farmacforma farmacutica sutica slida.lida.

Sustituir el agua por algSustituir el agua por algn otro disolvente, como n otro disolvente, como alcohol o disolventes polihidroxilados.alcohol o disolventes polihidroxilados.

Existencia de los compuestos en estado Existencia de los compuestos en estado miscelarmiscelar..

Reduciendo la inestabilidad por Reduciendo la inestabilidad por hidrhidrlisis.lisis.

OXIDACIOXIDACINNLa degradaciLa degradacin oxidativa es n oxidativa es comcomn en muchas drogas, como:n en muchas drogas, como:

cido asccido ascrbicorbico AdrenalinaAdrenalina Vitamina AVitamina A CloropromacinaCloropromacina IsoproterenolIsoproterenol MorfinaMorfina Resorcinol y grasasResorcinol y grasas Aceites insaturadosAceites insaturados

OXIDACIOXIDACINN

La reacciLa reaccin oxidativa depende de varios n oxidativa depende de varios factores, entre ellos:factores, entre ellos:

TemperaturaTemperatura ConcentraciConcentracin de oxn de oxgeno en el lgeno en el lquidoquido Presencia de impurezasPresencia de impurezas ConcentraciConcentracin del componente oxidablen del componente oxidable

OXIDACIOXIDACINN

Es importante establecer de entrada que ocurre Es importante establecer de entrada que ocurre oxidacioxidacin. Para esto:n. Para esto: Se exponen soluciones de la droga en condiciones Se exponen soluciones de la droga en condiciones

exageradas de intensidad luminosa y oxexageradas de intensidad luminosa y oxgeno en geno en recipientes color recipientes color mbar e incoloros.mbar e incoloros.

Se toman muestras para analizar la degradaciSe toman muestras para analizar la degradacin.n. Si se establece que la vSi se establece que la va oxidativa es el principal a oxidativa es el principal

mecanismo de la degradacimecanismo de la degradacin, se utilizan aditivos n, se utilizan aditivos apropiados para determinar que efecto podrapropiados para determinar que efecto podran tener an tener sobre la estabilidad.sobre la estabilidad.

OXIDACIOXIDACINN

Ejemplos de fEjemplos de frmacos sensibles a la rmacos sensibles a la acciaccin de la luz:n de la luz:

BenzodiazepinasBenzodiazepinasCatecolaminasCatecolaminasCorticosteroidesCorticosteroidesFenotiacinasFenotiacinasSulfamidasSulfamidasTetraciclinas Tetraciclinas

OXIDACIOXIDACINN Para conseguir la estabilizaciPara conseguir la estabilizacin se emplean agentes n se emplean agentes

reductores y compuestos para secuestrar metales e reductores y compuestos para secuestrar metales e inhibir las reacciones en cadena.inhibir las reacciones en cadena.

cido tiodipropicido tiodipropiniconicoButilhidroxianisolButilhidroxianisolIsoascorbato sIsoascorbato sdicodico

cido fosfcido fosfricoricoPalmitato de ascPalmitato de ascrbicorbicocido isoasccido isoascrbicorbico

cido tartcido tartricoricocido gcido glicolicocido asccido ascrbicorbico

cido ccido ctricotricoGalato de dodeciloGalato de dodeciloBisulfito sBisulfito sdicodico

88--hidroxiquinolonahidroxiquinolonaGalato de octiloGalato de octiloSulfito sSulfito sdicodico

EDTA EDTA Galato de propiloGalato de propiloMetabisulfito sMetabisulfito sdicodico

AGENTESAGENTESQUELANTESQUELANTES

LIPOSOLUBLESLIPOSOLUBLESHIDROSOLUBLESHIDROSOLUBLES

ANTIOXIDANTESANTIOXIDANTES

INTERACCIINTERACCIN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

El objetivo de los excipientes es facilitar la El objetivo de los excipientes es facilitar la administraciadministracin del fn del frmaco y protegerlo rmaco y protegerlo de su degradacide su degradacin, promoviendo una n, promoviendo una adecuada liberaciadecuada liberacin y biodisponibilidad.n y biodisponibilidad.


Este estudio tiene la finalidad de determinar una Este estudio tiene la finalidad de determinar una lista de excipientes que se pueden usar como lista de excipientes que se pueden usar como rutina en las formas posolrutina en las formas posolgicas finales; entre gicas finales; entre estas figuran:estas figuran:

LactosaLactosa SacarosaSacarosa Sulfato de calcioSulfato de calcio Fosfato dicFosfato diclcicolcico AlmidAlmidnn Estearato de magnesioEstearato de magnesio


Ejemplo.Ejemplo.

No se considera la sacarosa ni la lactosa si la No se considera la sacarosa ni la lactosa si la droga en cuestidroga en cuestin es una amina primaria n es una amina primaria porque este sistema puede dar lugar a una porque este sistema puede dar lugar a una interacciinteraccin que forma un compuesto n que forma un compuesto coloreado que se detecta con facilidad.coloreado que se detecta con facilidad.


En tEn trminos generales, los excipientes que rminos generales, los excipientes que suelen plantear mayores problemas de suelen plantear mayores problemas de incompatibilidad son los conservantes, incompatibilidad son los conservantes, antioxidantes, agentes suspensores y antioxidantes, agentes suspensores y colorantes.colorantes.


Las propiedades de fLas propiedades de frmacos y excipientes rmacos y excipientes pueden ser alteradas por manipulaciones pueden ser alteradas por manipulaciones mecmecnicas implicadas en el proceso nicas implicadas en el proceso tecnoltecnolgico (desecacigico (desecacin, granulacin, granulacin, n, compresicompresin, etc.)n, etc.)

Por ejemplo: la compresiPor ejemplo: la compresin de aspirina con fosfato n de aspirina con fosfato dicdiclcico hidratado puede acelerar la hidrlcico hidratado puede acelerar la hidrlisis del lisis del analganalgsico en relacisico en relacin con la mezcla de ambas n con la mezcla de ambas sustancias.sustancias.


La cromatografLa cromatografa en capa fina (CCF) es a en capa fina (CCF) es una tuna tcnica que permite realizar ancnica que permite realizar anlisis lisis periperidicos para detectar la aparicidicos para detectar la aparicin de n de productos de descomposiciproductos de descomposicin como n como resultado de alguna incompatibilidad.resultado de alguna incompatibilidad.


Otra tOtra tcnica alternativa es el ancnica alternativa es el anlisis tlisis trmico rmico diferencial (ATD). Las propiedades tdiferencial (ATD). Las propiedades trmicas de rmicas de una mezcla funa mezcla fsica es la suma de los sica es la suma de los componentes individuales. Por ello el componentes individuales. Por ello el termograma obtenido puede ser comparado con termograma obtenido puede ser comparado con las del flas del frmaco y excipiente considerado. Una rmaco y excipiente considerado. Una interacciinteraccin entre ambos componentes se pondrn entre ambos componentes se pondrde manifiesto por cambios en el termograma de manifiesto por cambios en el termograma provocados por modificaciones de diferente provocados por modificaciones de diferente naturaleza.naturaleza.


FRMACO

EXCIPIENTE

MEZCLA ATD

NO INTERACCIN

INTERACCIN

EXCIPIENTERECOMENDADO

CCF

DEGRADACIN NOSIEXCIPIENTEALTERNATIVO

El proceso de paso a travs de las membranas celulares y puede estar mediado por el uso de energa por ATP (transporte activo), o no requerir energa (transporte pasivo). (ver grfico 3).

Los estudios de permeabilidad resultan esenciales para obtener informacin acerca de la capacidad de absorcin del frmaco disuelto y en consecuenciapoder establecer las vas de administracin ms apropiadas y seleccionar la forma del compuesto que ofrece mejores caractersticas potenciales de absorcin.

Un procedimiento in vitro empleado es la tcnica del saco invertido, es un mtodo simple y reproducible para determinar las propiedades de absorcin de las drogas. Tambin se utiliza para medir la permeabilidad de una cantidad de drogas, y permite la evaluacin del transporte pasivo y activo de las drogas.

Este mtodo se basa en la eversin de segmentos aislados de intestino delgado de rata, el llenado de estos segmentos se hace con una solucin de droga a evaluar y la determinacin del pasaje de sta a travs de la membrana. Permite determinar un parmetro de absorbabilidad denominado aclaracin que expresa la cantidad transferida en un tiempo dado por unidad de concentracin del frmaco en la disolucin

La tabla expresa la relacin encontrada para el aclaramiento de varios antibiticos beta lactmicos

0.1260.126AmoxcilinaAmoxcilina0.10.1PivampicilinaPivampicilina

0.0850.085CiclacilinaCiclacilina0.0540.054AmpicilinaAmpicilina

ACLARAMIENTO (ml/ACLARAMIENTO (ml/minmin))ANTIBIANTIBITICOTICO

La desventaja del procedimiento consiste en el hecho de que la preparacin es removida del animal y separada desu irrigacin sangunea normal.

La tcnica descrita puede proporcionar al cientfico preformulador indicios acerca deposibles problemas relacionados con la absorcin o indicar las dificultades para el pasaje de una droga a travs de lasmembranas biolgicas.

Una cuidadosa seleccin de excipientes tiene por objetivo facilitar la administracin del frmaco y protegerlo de su degradacin promoviendo una adecuada liberacin y biodisponibilidad.

En general los excipientes deben ser sustancias inertes,sin embargo algunos pueden presentar cierta reactividad frente a determinados frmacos

Benzoato de sodio

cido srbico

steres metlicos y proplicos del cido p-hidroxibenzoico (parabenos).

Los parabenos se inactivan con diversos agentes tenso activos y gomas vegetales, esta perdida de la actividad podra deberse a la formacin de complejos entre el conservador y el surfactante.

Hay formacin de complejos moleculares entre parabenos y polietilenglicoles, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

El cido srbico interacta con los polisorbatos pero nocon los polietilenglicoles.

Compuestos de amonio cuaternario tambin son fijados por el polisorbato 80.

El alcohol bencilo tambin fue absorbido por ciertos tipos detapones de goma.

Bisulfito de sodio

cido ascrbico

Bisulfito de sodio se fija a dobles enlaces y reacciona conaldehdos y cetonas.

El cido ascrbico al combinarse con compuestos queposen un ncleo amino primario, tienden a interaccionarformando una base de Schiff intensamente coloreada.

9carboximetilcelulosa sdica

9 carregenina (musgo de Irlanda)

9 cido alginico

Forman complejos o tal vez sales con agentes medicinales como la procana, la clorpromazina, el benadril, la quinina, la clorfeniramina, la kanamicina.

Los colorante son sustancia qumica que contienen sitios reactivos capaces de generar incompatibilidades.

Colorantes certificados reaccionan con las drogas.

9Azcares como la dextrosa, la lactosa y la sucrosa incrementan el ndice de decoloracin de FD&C azul # 2.

9Tambin se forman complejos insolubles al combinarsecompuestos de amonio cuaternario con el FD&C azul # 1

LAS CARACTERSTICAS Y POSIBLES INCOMPATIBILIDADES DE LOS EXCIPIENTESMAS FRECUENTEMENTE UTILIZADOS DEENCUENTRAN EN:

Handbook of Pharmaceutical Excipients

Anlisis trmico diferencial

Refractancia difusa

Difraccin de rayos-X

Bsicamente las propiedades trmicas de unamezcla fsica es la suma de los componentesindividuales. El termograma obtenido puede ser comparado con los del frmaco y el excipiente considerado.

La figura muestra los termo-gramas de cefradina y cuatroposibles excipientes seleccionados para suFormulacin.

a) Cefradinab) N- metilglucaminac) Trometaminad) Carbonato sdico anhidro

Los termogramas obtenidospara mezclas binarias del antibitico con los distintos excipientes se muestran en la figura, donde nicamentela mezcla con carbonato sdico mantiene el pico exotrmico a 200C de cefradina.

En consecuencia el carbonatosdico es adecuadopara la formulacin.

Cuando los cambios trmicos no son muy aparentes,la incompatibilidad debe confirmarse recurriendo la cromatografa en capa fina, la cual es una tcnica quepermite realizar anlisis peridicos para detectar la posible aparicin de productos de descomposicin como resultado de algunas incompatibilidades.

La evaluacin de preformulacin es una parte importante deldesarrollo de nuevas drogas.

El conocimiento de las propiedades fisicoqumicas de la nuevadroga proporciona al farmacutico encargado del desarrollo, los datos esenciales para la creacin de formas farmacuticas estables y eficaces.

Los problemas comentados y las soluciones propuestas sonel resultado de los actuales conocimientos cientficos vigentes en la ciencia farmacutica.

Estas capacidades, la aptitud creativa y la iniciativa cientfica proporcionan a la industria farmacutica los elementos esenciales para el desarrollo de nuevas drogas que contribuyen a mantener el cuidado de la salud en un mximo nivel de excelencia

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