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Beatriz Mejuto Pérez del MolinoHospital da Mariña (Burela)
EOXI Lugo, Cervo e Monforte17 Octubre 2019
POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE
ANTIBIÓTICOS DE RECIENTE COMERCIALIZACIÓN
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IDSA | Faces of Antimicrobial Resistancewww.idsociety.org
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Un problema de salud a nivel mundial
Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, et al.Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list ofantibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018; 18 (3): 318 - 327.
Clasificaciones de β-lactamasas
Bush K, 2018.AAC 62:e01076-18
Priority 1: Critical• Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant• Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant• Enterobacteriaceae*, carbapenem-resistant, 3rd
generation cephalosporin-resistant
Priority 2: High• Enterococcus faecium, vancomycin-resistant• Staphylococcus aureus, methicillin-resistant,
vancomycin intermediate and resistant• Helicobacter pylori, clarithromycin-resistant• Campylobacter, fluoroquinolone-resistant• Salmonella spp., fluoroquinolone-resistant• Neisseria gonorrhoeae, 3rd generation cephalosporin-
resistant, fluoroquinolone-resistant
Priority 3: Medium• Streptococcus pneumoniae, penicillin-non-susceptible • Haemophilus influenzae, ampicillin-resistant• Shigella spp., fluoroquinolone-resistant
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Ceftobiprol
Ceftarolina (2012)
Ceftolozano-Tazobactam (2016)
Ceftazidima-Avibactam (2016)
Meropenem- Vaborbactam (2018)
No Β-lactámico
Β-lactámico ±inhibidor de β-lactamasa
Espectro frente a cocos grampositivos
Tedizolid (2015)
Dalbavancina (2015)
Oritavancina
Eravaciclina
Antimicobacterias
Bedaquilina
Delamanid
Nuevos antimicrobianos en la era de las multirresistencias
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Cefiderocol
Ceftarolina-Avibactam
Aztreonam-Avibactam
Imipenem/cilastatina-Relebactam
Meropenem-Nacubactam
Cefepime-Zidebactam
Β-lactámico ±inhibidor de β-lactamasa
No Β-lactámico
Nuevos antimicrobianos en la era de las multirresistencias
Omadaclina
Delafloxacino
Murepavadina
Finafloxacina
Plazomicina
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Indicaciones terapéuticas Posología Tiempo de perfusión
Duración del
tratamiento
Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos
600 mg/12h
1 hora 5-14 días
Neumonía adquirida en la comunidad 600 mg/12h
1 hora 5-7 días
IR
Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología
30-50 400 mg c/12h
15-30 300 mg c/12h
< 15 incluyendo HD 200 mg c/12h
Ceftarolina
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Mecanismo de acción
Bactericida: inhibe la síntesis de la paredcelular bacteriana mediante su unión a lasproteínas de unión a penicilinas (PBP),provocando la muerte celular.
✓ 1ª cefalosporina con actividad frente a microorganismos grampositivosmultirresistentes (SAMR)
Ceftarolina
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Farmacocinética
Parámetro farmacocinético
UPP(%) Vd(L/Kg) T1/2(h) Eliminación
orina(%) MetabolismoCitocromo
P450
IPE
Ceftarolina 20 0,3 2,590
64 Metabolito
activo
20% Hidrólisis del anillo
betalactámicoMetabolito no
activo ceftarolinaM1
No ƒT > CMI
UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que la C de ATB está por encima de la CMI; CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.
Efectos adversos
Frecuentes (≥1/100 a < 1/10):• Rash, prurito• Cefalea, mareo• Flebitis• Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal• Transaminasas aumentadas• Pirexia, reacciones en el lugar de la perfusión (eritema,
flebitis, dolor)
Interacciones
No interacciones clínicas relevantes
Ceftarolina
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Eficacia
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
CANVAS 1 Y 2 IPPBc Ceftarolinafrente
Vancomicina + aztreonam
Determinar la no inferioridad deceftarolina comparando la tasa decuración clínica en la visita decuración (día 8-15) en las poblacionesMITT y CE.
Variable principaldemostró no inferioridad
en la población MITT (85,9% vs 85,5%) y
clínicamente evaluable(91,6% vs 92,6%)
Ceftarolina
Limitaciones CANVAS• ¿Comparador adecuado?• Pocos > 65 años • Pocos pacientes infecciones graves
Limitaciones FOCUS: • ¿Comparador adecuado?• Pocos pacientes infecciones graves
FOCUS 1 y 2 NAC Ceftarolinafrente
ceftriaxona
Determinar la no inferioridad deceftarolina comparando la tasa decuración clínica en la visita decuración en las poblaciones MITT yCE.
Variable principal demostró no inferioridad
en la población MITTE (82,6% vs 76,6%) y en la
CE (84,3% vs 77,7%)
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Ceftarolina
Segunda línea de tratamiento para pacientes con IPPBc con confirmación osospecha de SARM, cuando el uso de vancomicina haya fracasado o nohaya sido tolerado o sea inadecuado.
Informe GÉNESIS-SEFH Enero 2014
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Indicaciones terapéuticas Posología Tiempo de perfusión
Duración deltratamiento
Infecciones intraabdominales complicadas* 1/0,5 g c/8h 1 hora 4-14 días
Infecciones del tracto urinario complicadas Pielonefritis aguda
1/0,5 g c/8h 1 hora 7 días
*Se debe utilizar junto con metronidazol si se sospecha presencia de patógenos anaerobios
Ceftolozano-tazobactam
IR
Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología
30-50 0,5/0,25 g c/8 h
15-30 0,25/0,125 g c/8 h
Enfermedad renal terminal en HD D carga única 0,5/0,25 g D mantenimiento 0,1/0,05 g c/8h (los días de HD se debe administrar la dosis lo antes
posible después de finalizar la HD)
Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo NAVM
2/1 g c/8h 1 hora 8-14 días
11/10/2019
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Mecanismo de acción
Bactericida: inhibe la síntesis de la paredcelular bacteriana mediante su unión a lasproteínas de unión a penicilinas (PBP),provocando la muerte celular.
Ceftolozano
Tazobactam
EB-BLEE EB-AmpC EB- Carbapenemasas PA-MR
KPC OXA-48like
MβL
Ceftolozano-Tazobactam
Ceftolozano-tazobactam
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Farmacocinética
Parámetro farmacocinético
UPP(%) Vd(L/Kg) T1/2(h) Eliminación
orina(%) MetabolismoCitocromo
P450
IPE
Ceftozolano-tazobactam
<30 15-18(L)* 2,5>80 Fco activo
20%M1Hidrólisis No ƒT > CMI
UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que el ATB está por encima de la CMI; CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.
Efectos adversos Interacciones
Frecuentes (≥1/100 a < 1/10): • Trombocitosis• Hipocalemia• Insomnio, ansieda• Cefalea, mareo, • Hipotensión• Náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, dolor
abdominal• Erupción• Pirexia, reacciones infusionales, • PFH elevadas
No interacciones clínicas relevantes
Tazobactam es sustrato de OAT1 y OAT3
Ceftolozano-tazobactam
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Eficacia
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Estudio CXA-CUTI-10 (04-05)
ITU complicada Ceftolozano/tazobactamfrente
levofloxacino
Demostrar no inferioridad deceftolozano/tazobactam frente alevofloxacino basándose en ladiferencia de la erradicaciónmicrobiológica en la visita decuración (7±2 días tras fin detratamiento) en la poblaciónmicrobiológicamente evaluable (ME)
Variable principaldemostró no
inferioridad en la población ME global
(84,7% vs 75,4%; DA 9,4 - 1,54; 17,12-)y en los subgrupos de
pacientes con pielonefritis y con ITUc
Limitaciones: • Comparador no adecuado• > 80% pielonefritis• Baja prevalencia BLEEs• Bajo % >65 años
Ceftolozano-tazobactam
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Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Estudio CXA-CIAI-10 (08/09)
IIA complicada Ceftolozano/tazobactamfrente
meropenem
Demostrar no inferioridad deceftolozano/tazobactam frente a
meropenem basándose en la curación clínica en la visita realizada
a los 26-30 días desde la primera dosis para la población clínicamente
evaluable (visita de curación)
Variable principaldemostró no
inferioridad en la población CE
(94,1% vs 94%; 0,0 –4,16; 4,30-)
así como en la población por ITT (83,8% vs 85,8%;
-2,2 (-7,95; 3,44)).
Limitaciones: • Tipo de pacientes incluidos: mayoritariamente IIAc adquirida comunidad• > 50% foco primario apéndice• Resultados algo inferiores en subgrupos de pacientes
Ceftolozano-tazobactam
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✓ Elevado riesgo de infección por bacterias gram negativasmultirresistentes, especialmente con mayor probabilidad deaislamiento de Pseudomonas aeruginosa, en los casos más complicadospor la comorbilidad del paciente: ingresados en UCI, inmunodeprimidos,neutropénicos, o por la gravedad de la infección (sepsis urinaria,infección de orina relacionada con la sonda, peritonitis secundarias oterciarias).
2016
Ceftolozano-tazobactam
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✓ Infección documentada por microorganismos multirresistentes,especialmente casos de P. aeruginosa multirresistente.
Ceftolozano-tazobactam
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SNC
TDERC
QUEMADOS
Ceftolozano-tazobactam
NEUMONÍA
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Ceftazidima-avibactamPosología
Indicaciones terapéuticas Duración del tratamiento
Infecciones intraabdominales complicadas1,2 5-14 días
Infecciones del tracto urinario complicadas Pielonefritis aguda2 5-10 días3
Neumonía nosocomial/ NAVM 7-14 días
Infecciones causadas por bacterias Gram negativas aerobias en pacientes conopciones de tratamiento limitadas1,2
Guiado por la gravedad de la infección, patógeno, y la evolución clínica y
bacteriológica del paciente4
2/0,5 g c/8h en perfusión de 2 horas
1 Usar con metronidazol cuando se sospecha o se conoce la presencia de microorganismos anaerobios. 2 Usar con antibacterianos activos frente a microorganismos Gram-positivos cuando se sabe o sospecha que están contribuyendo a la infección. 3 La duración total del tratamiento puede incluir CAZ/AVI iv seguido de terapia oral. 4 Experiencia muy limitada en el uso de CAZ/AVI durante más de 14 días.
IR
Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología
31 – 50 1/0,25 g c/8 h
16 – 30 0,75/0,1875 g c/12 h
6 – 15 0,75/0,1875 g c/24 h
<6 (incluyendo HD) 0,75/0,1875 g c/48 h
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Mecanismo de acción
Bactericida: inhibe la síntesis de la paredcelular bacteriana mediante su unión a lasproteínas de unión a penicilinas (PBP),provocando la muerte celular.
EB-BLEE EB-AmpC
EB- Carbapenemasas PA-MR
KPC OXA-48like
MβL(VIM/NDM)
Ceftazidima-Avibactam
Ceftazidima-avibactam
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FarmacocinéticaParámetro
farmacocinéticoUPP(%) Vd(L/Kg) T1/2
(h) Eliminaciónorina(%) Metabolismo
CitocromoP450
IPE
Ceftazidima-avibactam
10 16,8(L)* 2 91Fco activo --- No ƒT > CMI
UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que el ATB está por encima de la CMI; CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.
Efectos adversos
Muy frecuentes: Prueba directa de Coombs positiva
Frecuentes (≥1/100 a < 1/10): • Candidiasis • Eosinofilia, trombocitosis, trombocitopenia• Cefalea, mareo• Náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal• Erupción maculopapular, urticaria, prurito• PFH elevadas• Trombosis en el lugar de perfusión, flebitis en el lugar de
perfusión, fiebre
Interacciones
No interacciones clínicas relevantes
Ceftazidima-avibactam
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Eficacia
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal
RECLAIM (incluye RECLAIM 1 y 2)
IIA complicada CAZ/AVI + metronidazolfrente
meropenem
Demostrar no inferioridad basándose en la curación clínica en la población MITT y en la población CE en la visita de curación (TOC, 28-35
días después de la aleatorización)
Demostró no inferioridad en la población MITT
(82,5% vs 84,9%; D -2,4( -6,9; 2,1)
y en la población CE (91,7% vs 92,5%;
D -0,8( -4,61; 2,89)
RECLAIM 3 IIA complicada CAZ/AVI + metronidazolfrente
meropenem
Demostrar no inferioridad con
respecto a la curación clínica en la visita de
evaluación de la curación en pacientes CE
Demostró no inferioridad en la
respuesta clínica de CE (93,8% vs 94%;
D -0,2( -5,5; 4,91)
Limitaciones: • Infección por perforación de apéndice excede 30%• Poca representación IR, APACHE>10 y bacteriemia• Inconsistencias en respuesta de pacientes con IR
Ceftazidima-avibactam
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Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal
RECAPTURE 1 y 2 ITU complicada CAZ/AVI frente
doripenem
Proporción pacientescon respuesta
microbiológica favorable por paciente TOC en la
población mMITT
Demostró no inferioridad en la
respuesta microbiológica (76,1% vs 69,8%; D 6,3(0,17-12,38)
Limitaciones RECAPTURE: • > 70% pielonefritis• Poca prevalencia BLEEs• Comparador se consideró adecuado pero NO es el fármaco de referencia
Limitaciones:• Escasa población IIAc• No se realizó comparación estadística entre los grupos de tratamiento
REPRISE ITU e IIA complicadas CAZ/AVI frente
Mejor terapia disponible (Best Available Therapy=
BAT)
Estimar la respuesta clínica a CAZ/AVI y BAT
por paciente en la visita de curación (7-10 días
después de última dosis) en la población mMITT
Tasa de curación en IIAc90,9% vs 91,2%.
Tasa de curación en ITUc91,7% vs 94,2%; y
la tasa de fallo 1,4% vs 1,5%
Ceftazidima-avibactam
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Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal
REPROVE Neumonía nosocomial CAZ/AVI frente
meropenem
Demostrar no inferioridad basándose en la curación clínica en
la visita de curación (21-25 días tras
randomización) en las poblaciones MITT y CE
*CAZ/AVI demostró no inferioridad en la
curación clínica en la población MITT
(68,8% vs 73,0%; y en la población CE
(77,4% vs 78,1%)
Ceftazidima-avibactam
*Torres, Antoni et al. The Lancet Infectious Diseases 18.3 (2018): 285-295.
Limitaciones:• Comparador adecuado,
¿dosis?• Paciente poco complicados• Poco paciente bacteriemia
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✓ Tratamiento dirigido: infecciones muy graves producidas por cepas resistentes a carbapenemes (p.e. KPCs y OXA-48) cuando no exista una alternativa terapéutica.
✓ Tratamiento empírico: indicación limitada a situaciones excepcionales de cuadro infeccioso grave en pacientes colonizados por enterobacteriasproductora de KPC o OXA-48.
2018
Ceftazidima-avibactam
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Ceftazidima-avibactam
Dialysis
TDERC
Neutropenia
febril
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Dalbavancina
Indicación terapéutica Posología Tiempo de perfusión
Infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos en adultos
1500 mg dosis únicao
D1: 1000 mgD7: 500 mg
30 min
IR ClCr < 30 ml/min no HD:1000 mg DU o D1 750 mg – D7 375 mg
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Mecanismo de acción
Interfiere en la síntesis de lapared celular, por unión alextremo terminal D-alanina-D-alanina del peptidoglicano,evitando su elongación
DALBAVANCINA
MSSA +MRSA +VISA/hVISA/VRA +Enterococcus faecalis +Enterococcus faecium +/-Streptococcus pneumoniae +Anaerobios Gram (+) +Anaerobios Gram (-) -BGN -
MSSA: Staphyulococcus meticilin sensible; MRSA: Staphyulococcus meticilin resistentes;VISA: Staphylococcus aureus vancomicina intermedia; hVISA: Heterointermediaresistentes a vancomicina; VRSA: Staphylococcus aureus vancomicina resistente.Anaerobios Gram positivos: Peptostreptococcus spp; Proprionibacterium spp.Anaerobios Gram negativos: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.
Dalbavancina
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Farmacocinética VANCOMICINA TEICOPLANINA DALBAVANCINA
Dosis 1g o 15mg/kg 6mg/kg 1g
Cmáx(mg/l) 20 - 50 43 300
Cmín(Cmin mg/l) 5 - 12(24horas) <5(24horas) 40(168horas)
UP(%) 10 -55 90 98
Vd(l/kg) 0,39 - 0,92 0,9 - 1,6 0,16
AUC(mg●h/l) 260 550 23250
t1/2ß (h) 2,9 - 9,1 70 - 180 149 – 257 (8,5días)
Aclaramiento(l/h/kg) 0,058 0,011 0,0006
Excreción renal(%) 80 - 90 80 4230% sin modificar
12% hidroxidalbavancina
Excreción heces(%) 10 - 20 40 6,8-73,4(mg/kg) – 5º día7,4-26,4(mg/kg) – 14º día
Cmax= Concentración máxima; Cmin= Concentración mínima; UP= Unión a proteínas plasmáticas; Vd= Volumen de distribución; t1/2ß=Vida media de eliminación;
AUC= Área bajo la curva concentración tiempo; CL= Aclaramiento; Exc. = Excreción.
Mark A. T. Blaskovich et al. ACS Infect. Dis. 2018, 4, 715−735
Dalbavancina
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Efectos adversos
Frecuentes (≥1/100 a < 1/10):• Cefalea• Náuseas, diarrea
Interacciones
No es un sustrato, ni es un inductor, ni inhibidor de las diferentes isoenzimasdel citocromo P450
Dalbavancina
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Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal
DUR001-301 -Discover 1DUR001-302 -Discover 2
Infección bacteriana aguda de la piel y estructuras
relacionadas de la piel en adultos
Dalbavacinafrente
Vancomicina con posible cambio a terapia oral con
linezolid
Demostrar no inferioridad basándose en la curación clínica al
final del tratamiento (día 14-15) de la
población clínicamente evaluable (CE).
Discover 1: Demostró no inferioridad en la cura clínica de la población CE (87% vs 91,4%;DA -4,4( -9,6; 1,6)
Discover 2: Demostró no inferioridad en la cura clínica de la población CE (93,5% vs 92,7%;DA 0,8( -3,3; 4,9)
DalbavancinaEficacia
Limitaciones:• ¿Comparador adecuado? En zonas de alta prevalencia SAMR sí
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DalbavancinaEficacia
Estudio de soporte Infección Comparador Objetivo Resultados
VER001-9 Infección bacteriana aguda de la piel y estructuras
relacionadas de la piel en adultos
Dalbavacinafrente
linezolid iv con posible cambio a linezolid oral
Demostrar no inferioridad en la
respuesta clínica en la población CE en la
visita de curación (14 ±2 días tras finalizar el
tto).
Demostró no inferioridad en respuesta
clínica de la población CE en la visita de
curación(88,9% vs 91,2%)
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Alternativa terapéutica válida al tratamiento actual con glicopéptidos y otrosantibióticos comercializados para esta finalidad (daptomicina, tigeciclina, linezolid yceftarolina), en aquellos casos de infección bacteriana aguda de la piel y susestructuras en los que haya una alta sospecha clínica o una alta prevalencia local deinfección por SARM en adultos.
En aquellas situaciones clínicas en las que se plantee un tratamiento parenteralprolongado, ofrecería como ventaja, su régimen de administración, quepotencialmente reduciría el riesgo de complicaciones asociadas a la terapiaparenteral en múltiples dosis.
En situaciones donde se contemple el manejo extrahospitalario de lainfección, constituye una alternativa terapéutica al tratamiento secuencialcon linezolid oral.
2016
Dalbavancina
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Potenciales indicaciones en la práctica clínica
Infecciones que precisan tratamiento prolongado:OsteomielitisArtritis sépticaInfecciones del pie diabéticoInfección del material protésicoEndocarditis infecciosa
Dalbavancina
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OSTEOMIELITIS
PK DIALISIS PERITONEAL
Dalbavancina
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NIÑOS
Dalbavancina
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Indicaciones terapéuticas de antibióticos de reciente comercialización
FármacoITU
complicada
Pielo-
nefritis
aguda
IIA
complicadaNAH NAVM NAC IPPB
Ceftarolina
Ceftobiprol
Ceftazidima-
Avibactam
Ceftolozano-
TazobactamN N
Tedizolid
Dalbavancina
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➢ Conocimiento de la epidemiología local
➢ Trabajo en equipos multidisciplinares PROA
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Muchas gracias por vuestra atención