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PIRIDINAS

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Page 1: PIRIDINA.pptx

PIRIDINAS

Page 2: PIRIDINA.pptx

N Se utilizan como bases y como disolventes

Piridinas

La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)

El nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada para las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.

La piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante mucho tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase gaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizando un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)

La piridina y sus derivados sencillos son líquidos estables y relativamente poco reactivos, tienen olores penetrantes y algo desagradables

La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en agua

Page 3: PIRIDINA.pptx

El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos:

NAD+ (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de oxidación-reducción; la NICOTINAMIDA o el ÁCIDO NICOTÍNICO intervienen ensu biosíntesis

N

CONH2

N

COOH

N

N

H CH3N

OH

CH3

CH2OH

CH2OHN

N

N NH2

O

OHOH

NO

OHOH

O

P

OP

OO

O

O

O

CONH2

-

-

+NAD+

Nicotinamida(Niacina)

Ácido nicotínico

Piridoxina: Vitamina B6

Nicotina: Alcaloide altamente tóxico

Piridinas

Page 4: PIRIDINA.pptx

Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos:

N

CNH

ONH2

N ClNH

H

N

N

N NN N

H

S

O O

NH2

Piridinas

Isoniazida: agente antituberculoso

Sulfapiridina: sulfonamida antibacteriana

Epibatidina: analgésico

Nemertilina: antitumoral

Page 5: PIRIDINA.pptx

Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:

N NCH3 CH3

+ +

2 Cl- N Cl

Cl

SO2CH3

Cl

Cl

Paraquat: herbicida Davicil: fungicida

NH

CH3

ONH2

CO2EtMeO2C

Cl

NH

CH3 CH3

CO2EtEtO2C

CO2tBu

Lacidipina

Piridinas

AntihipertensivosAmlodipino

Page 6: PIRIDINA.pptx

Piridinas

REACTIVIDAD

N -d

+d +d

+d

Nu- Nu-

Nu-

E+

E+E+

Más susceptible a ataque por Nu-

Menos susceptible a SEAr

Page 7: PIRIDINA.pptx

Piridinas

REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOS

ADICIÓN AL NITRÓGENO:Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)con un E+ se forman cationes piridinio:

NE

N

E

++..

Page 8: PIRIDINA.pptx

1.- PROTONACIÓN

La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscópicas) con muchos ácidospróticos:

N N

HX

H X

.. + _

+

Piridinas

En disolución acuosa pKa (piridina)=5.2 base más débil que aminas alifáticas (pKa = 9-11)

En fase gaseosa la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los cationes piridinio

Page 9: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos opuestos, las variaciones en la basicidad son más complejas:

N Me N

Me

N

Me

pKa 5.97 5.68 6.02

Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad:

N OMe N

OMe

pKa 3.3 6.6

Page 10: PIRIDINA.pptx

NCH3 CH3

NO2+ BF4

-

NCH3 CH3

NO2BF4

-

+..

Et2O / t.a.+

Piridinas

2.- NITRACIÓN

Se produce con sales de nitronio. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroboratode nitronio:

Tetrafluoroborato de1-nitro-2,6-dimetilpiridinio

NCH3 CH3

NO2

CH3-CN, t.a.

+

AGENTE NITRANTENO ÁCIDO

Page 11: PIRIDINA.pptx

Piridinas

3.- AMINACIÓN

La introducción de un N (“positivo” ) en el nitrógeno básico de las piridinas se puede relizar con:

HOSA: O-sulfato de hidroxilamina

MSH: O-mesitilénsulfonato de hidroxilamina

O S

O

OH

O

NH2

O S

O

O

NH2

Me

Me

Me

N

NH2 OSO3H K2CO3 N

NH

N

NH2

I+.. 90ºC

HI

+-

+

-

O S

O

OH

O

O S

O

O

Me

Me

Me- -BUENOS GRUPOS SALIENTES

68%

Yoduro de N-aminopiridinio

Page 12: PIRIDINA.pptx

Piridinas

4.- OXIDACIÓN

Las piridinas (igual que las aminas 3arias) reaccionan suavemente con perácidos dandoN-óxidos:

N N

O

CH3-COOH / H2O2+..

65ºC+

- 95%

N-Oxido de piridina

Page 13: PIRIDINA.pptx

5.- SULFONACIÓN

Piridinas

Cuando la piridina reacciona con el SO3 se obtiene el N-sulfonato de piridinio (zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H2O y calor:

Este compuesto, conocido como “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO3•py)es un agente sulfonante suave:

90%

N

N

S O

O

O

O S

O

O CH2Cl2

N

HHSO4

+..

+

-

t.a.

H2O

+ -

NH

N S

O

O

O

NH

SO3 N

H

NH

SO3H

+ -

100ºC-

+

HCl..

90%

Page 14: PIRIDINA.pptx

6.- HALOGENACIÓN

Piridinas

Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos sólidos cristalinos solubles en disolventes orgánicos.

N N

Br2

Br2 CCl4+

.. +-

La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:

70%

N

Br

Br

N

Br

Br

N

Br

Br

+

-

+-

..

Page 15: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Estas sales son distintas del “perbromuro de piridinio” que se obtiene por tratamientodel hidrobromuro de la piridina con Br2 y que no contiene enlace N-Br:

N N

H

BrH

Br

Br2

N

H Br3

+.. + - + -

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br--

-

CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIALFuente de Br2 (cuando se necesita en

pequeña cantidad

Perbromuro de piridinio

Page 16: PIRIDINA.pptx

Piridinas

7.- ACILACIÓN

Los haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamentecon las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disoluciónque, a veces, se aíslan como sólidos cristalinos:

NN

CO R

XAr S

O

O

X R C

X

ON

S

Ar

OOX

..+ -+-

SALES DE N-ACILPIRIDINIO

SALES DE N-ARILSULFONILPIRIDINIO

Page 17: PIRIDINA.pptx

Amidas y sulfonamidas a partir de aminas

Piridinas

Ésteres y sulfonatos a partir de alcoholes

Estos compuestos se utilizan para preparar:

N

S

Ar

OOX

Ar S

O

O

OR'R' OH

R' NH2Ar S

O

O

NH-R'

N

CO R

X

R C

O

O

R'

R' OH

R' NH2 R C

NH

O

R'

+- + -..

ÉSTERESSULFONATOS

AMIDASSULFONAMIDAS

Page 18: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Ejemplo:

N

NCH3CH3

N

CO Ph

NCH3CH3

Ph4B

C

Cl

O

PhCH3CN,

NaBPh4

R OHC

O

O

R

Ph

N

H

NCH3CH3

Ph4B

..+-

4ºC+....

+ -

+

DMAP 95%

Page 19: PIRIDINA.pptx

Piridinas

8.- ALQUILACIÓN

Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando sales de N-alquilpiridinio:

N N

CH3

IO S

O

O

O CH3CH3

N

CH3

CH3OSO3 CH3 I.. + -+-

SN SN

Un aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SN y potencia la E (eliminación) La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en procesos de eliminación:

N

CH3

CH3CH3 ..

+ base- nucleófilo

Page 20: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Con el acetiléndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una N-alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a otra molécula de DMAD. El producto resultante cicla, vía Adición Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el más conjugado):

N N

CO2Me

MeO2C

N

CO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C

N

HCO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C

N

H

CO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C

C C CO2MeMeO2C

C

C

CO2Me

CO2Me

Et2O, t.a... +

_

+_

~H

30%

Page 21: PIRIDINA.pptx

Piridinas

SUSTITUCIÓN EN EL CARBONO

La entrada del E+ en una posición carbonada se puede producir a través de: Una baja concentración de piridina libre presente en el equilibrio PIRIDINA PIRIDINIO

N

N

E

E

N

EH

N

EH

N

EH

E

N

E

E

HE

+

.. .. ..

++ +

++

+

+

+

Complejos s

PIRIDINA

PIRIDINIO

El catión piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio)

LENTA: concentración de py libre densidad electrónica de os Carbonos de la py

MUY LENTA: Barrera energética para el ntermedio dicatiónico

Page 22: PIRIDINA.pptx

Piridinas

N

H

E Y+

N

HE

Y

d+

N

EH Y

d-

d-d+

N

E

H Y+

N

HE

Y

+

Coordenada de reacción

Energ

ía

Complejo s

Page 23: PIRIDINA.pptx

Piridinas

La reacción de la piridina con E+ es un proceso poco favorecido; con E+ débiles no se va a producir:

Cuando la piridina reacciona con un E+ lo hace en b

Alquilación (R+) y acilación (RCO+) de Friedel-Crafts

Reacción con iones diazonio (R-N2+) y con ácido nitroso (NO+) y

Reacción de Mannich (R-CH2=N+Me2, iones iminio)

La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar:estudiando la estabilidad de los complejos s intermedios y admitiendo que estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados detransición que conducen a ellos

Page 24: PIRIDINA.pptx

Piridinas

N

NHE N

HE N

HE

N

EH

N

EH

N

EH

N

EH

N

H E

N

H E

E

+

+ +

+

+ +

+

+

+

+ +

a

g

b

El complejo s resultante de ataque en b es más estable al no poseer carga + en el N

Page 25: PIRIDINA.pptx

Piridinas

1.- INTERCAMBIO H-D

Con DCl-D2O se logra un intercambio selectivo en posición a -:

N

N

D

N

DCl N D

D Cl

D Cl

D2O++..

__

ILURO

El proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a travésde un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1H-piridinio

Page 26: PIRIDINA.pptx

Piridinas

2.- NITRACIÓN

La piridina, en condiciones drásticas, conduce a 3-nitropiridina con un rendimientomuy malo:

N N

NO2HNO3c / H2SO4

300ºC, 24h6%

Cuando existen dos o más grupos metilo (“activantes”) en un anillo de piridina, la nitración se produce más fácilmente:

La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6- tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.

Page 27: PIRIDINA.pptx

Piridinas

N MeMe

Me

HNO3

N MeMe

Me

H

N MeMe

Me

NO2

N MeMe

Me

Me

Me I

HNO3

N MeMe

Me

Me

NO2

I I

..

oleum, 100ºC

+

oleum, 100ºC

++ _ _

La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio:

Me-I

90%

70%

Page 28: PIRIDINA.pptx

Nueva nitración de la piridina con N2O5 “vía” una transposición sigmatrópica (1,5):

H

H

H HD

HH

H H

D

Transposición sigmatrópica. Migración deun enlace s a lo largo de una cadena depolieno con movimiento de enlaces p

(*)

* Transposición sigmatrópica 1,5(**)

**Eliminación del nucleófilo

75%

N N

NO2

N

NO2

OS

OH

O

N OS

OH

O

NO2H

N

NO2

O

SOHO

Na

O NO2O2N

N2O5

+NO3

NaHSO3

..

_

_

+

(Ranes y col. 1999)

Piridinas

Page 29: PIRIDINA.pptx

Piridinas

3.- SULFONACIÓN

N N

SO3H

N

SO3HH2SO4c.c.

oleum HgSO4

H2SO4c.c.

Cuando se adiciona HgSO4 en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce con facilidad:

70%

La piridina con H2SO4 c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico conbajo rendimiento después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas (~320ºC).

Rto.

Page 30: PIRIDINA.pptx

La sulfonación de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fácilmente con SO3 / SO2 (líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO3 se adicione al nitrógeno:

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3SO3

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

SO3H

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

HSO3

+

SO3 / SO2

_

+

_

-10ºC

70%

Piridinas

Page 31: PIRIDINA.pptx

4.- HALOGENACIÓN

La piridina con Br2 / oleum (SO3) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:

86%

33%

N

Br BrN

SO3 N

Br

60%oleum +_

Con H2SO4 del 95% la bromación no se produce probablemente la bromación transcurre a través del N-sulfonato de piridinio

La cloración se produce con Cl2 a 200ºC y en presencia de AlCl3 a 100ºC:

N

Cl

N

Cl2 / AlCl3100ºC

Piridinas

Page 32: PIRIDINA.pptx

5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS

Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad con E+ hasta anularla. Con halógenos se puede producir reacción siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el equilibrio

Los sustituyententes electrodonadores: -NH2, -OH e incluso -R aumentan la reactividad

La SEAr se produce (incluso a través del intermedio dicatiónico)

Ejemplos:

N NH2N NH2

Br

N NH2

Br NO2Br2/AcOH HNO3 / H2SO4

t.a.

Piridil-2-amina

*

**

••

*

*•

Piridinas

Page 33: PIRIDINA.pptx

Con activantes en posición 3- la SEAr se produce en la posición 2-:

N

NH2

N

NH2

Cl

Cl2 / AlCl3*

*

*

*•

N

OH

N

OH

NO2

HNO3

H2SO4

N

OH

NCH3CH3

H C

H

O

H:N

Me

Me

H2O, 100ºC

CH2 N

Me

MeOH

N

Me

Me

CH2

N

Me

Me

H2C

+

+

70%

Base de Mannich

REACCIÓN DE MANNICH

Piridinas

Page 34: PIRIDINA.pptx

6.- RECCIONES CON OXIDANTES

El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación ( benceno). Es más resistente en medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el benceno

En condiciones enérgicas (KMnO4 acuoso, neutro, Tª en tubo cerrado) conduce a CO2

Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo

El SeO2 oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- :

N

Me

N

COOHO2, 4 atm

DMF, t.a.

N Me

Et

N COOH

EtSeO2

piridina110ºC

Muy tóxico (solo a escala de laboratorio)

Piridinas

70%

76%

Page 35: PIRIDINA.pptx

REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOS

Las reacciones de SN transcurren en dos pasos:

Adición del Nucleófilo Eliminación de una entidad cargada negativamente

Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)

Complejo de Meisenheimer

Piridinas

Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades

relativas reflejan las energías relativas de los ET que conducen a ellos

G

Y

G

Y

G Y

_ _

_

Page 36: PIRIDINA.pptx

N G

N

G

N

G

N

Y

GN

Y

GN

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y G

N

Y G

N

Y G

Y_

Y_

Y_

_

_ _

_

_ _

_

_

_

b

Piridinas

a

g

Estas reacciones transcurren fácilmente en posiciones - y - debido a:

Ser las más deficientes en electrones

La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa: analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SN se produce en no existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N menos favorecida la SN

en

Page 37: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Generalmente la posición - está más favorecida para la incorporación del nucleófilo por el efecto -I del N

Estas reacciones de SN se producen con más facilidad cuando G es electroatractor y buen grupo saliente

N G

N

G

N

G

N

Y

GN

Y

GN

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y

G

N

Y G

N

Y G

N

Y G

Y_

Y_

Y_

_

_ _

_

_ _

_

_

_

b

a

g

Page 38: PIRIDINA.pptx

Piridinas

1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO

En estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un H- (muy malgrupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor del hidruro

N NHNu

NuH

N Nu

_

_

_

N N

HE

EH

N E

++

+

Los procesos de SN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS

Aceptor de H-

Aceptor de H+

Diferencia con los procesos de SEAr:

Page 39: PIRIDINA.pptx

1.1.- Alquilación y arilaciónAlquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas

litiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiHoriginada por calor, oxidación, etc

A veces se aisla el intermedio litiado

Se produce en a-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos

Cuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso de R(Ar)-Li

Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas ( reaccionan con RMgX)

N NH

Li

Ph N Ph

LiPhO2

Ph-CH3,

..

100ºC

80%

60%

-d +d

Piridinas

Page 40: PIRIDINA.pptx

Piridinas

1.2.- AminaciónTiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose H2 y conduce a piridilaminas

( se denomina “reacción de Chichibabin ”).

La transferencia del “H-” y la producción de H2 implica, probablemente, la interacciónde la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primeracomo ácido:

N N

H

NH2

Na

NNH

H

N NH2

NH2 Na

NCH3

CH3

NHNNa

100ºC

_ +

_

_

+

H2

+

75%

Page 41: PIRIDINA.pptx

Piridinas

1.3.- Hidroxilación

El OH- es un nucleófilo más débil que el ión NH2- y solo reacciona con la piridina a

muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento:

Este proceso está más favorecido en:

Sales de piridinio son más p-deficientes

Quinolinas e Isoquinolinas menor perdida de aromaticidad

N N

H

OH

Na

NaOH

TN OH N O

H

_+

Bajo Rto.

Page 42: PIRIDINA.pptx

2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTES

Piridinas

Cuando el Nu- sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente (= buen nucleófugo), la SN ocurre con facilidad

Los halógenos en a- y en g- de las piridinas se sustituyen con Nu- variados medianteun proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor del halógeno y su capacidad como grupo saliente

N X N Nu

Nu

N

Nu

X

X

_

_

_

LENTA RÁPIDA

El X más electronegativo es el F se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el

F - sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas

Page 43: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Ejemplos:

N Cl N S-PhN

Cl

S-Ph

H

SHPh

Et3N:Et3NH, Cl

100ºC

++ _

CH3O NaCH3OH

N

Cl

O-CH3

Na

N O-CH3

+_

_

+

N

Br

Br

N

Br

NH2

NH3 acuoso

N

CH3

F N

CH3

Ph

PhLi / Et2O

160ºC -10ºC t.a.

65% 82%

93%

95%

Page 44: PIRIDINA.pptx

Piridinas

N

Br

H

N

Na NH2 / tBuO Na

N

H

Br

N

H

N

N

N

N

THF / 40ºC

+_

+_

+

..

3.- SUSTITUCIONES “vía” ELIMINACIÓN-ADICIÓN

La reacción de 3- ó 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio básico

fuerte: Na+NH2- / tBuO-Na+ conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas.

Se trata de una reacción de eliminación-adición a través de un intermedio análogoal bencino, no es una SNAr:

1 : 1

90%

Page 45: PIRIDINA.pptx

Piridinas

N

En piridinas: MENOS ESTABLE

N Br N

N

Br

OR

N

OR

Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:

Page 46: PIRIDINA.pptx

Piridinas

4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN)

Se pueden preparar las tres piridinas litiadas (a-, b- y g-) por intercambio de

halógeno con un alquil-litio (nBuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura para evitar la SN.

Las litiopiridinas así obtenidas permiten introducir E+ carbonados en el anillo piridínico:

N

Br

N

Li

N

C6H5

O Li

N

C6H5

OHO

H

PhnBu-Li-78ºCEt2O,

H2O

+_

C NPh

N

N Li

Ph

N

O

Ph

HCl / H2O+

_

80%

61%

Page 47: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Bases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directas en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!).

La litiación transcurre en a- y en g- y dependiendo del disolvente predomina en una u otra posición:

Disolventes no polares (éter-hexano): a-

Disolventes polares: g -

NCH3CH3CH3CH3

Li

_+

N

CH3

CH3

CH3

CH3

Li+_

LiTMP: Tetrametilpiperiduro de litio LDA: Diisopropilamiduro de litio

BASES FUERTESPOCO NUCLEÓFILAS

N

CH3

BF3

Et2ON

CH3

Li

BF3

C

H

O

Ph

N

CH3

OH

Ph0ºCLiTMP / -78ºC

+_

H2O

85%

Page 48: PIRIDINA.pptx

5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOS

Piridinas

Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitución homolítica de H• por R•

La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción exacta de aductos depende del método de generación de los R• se observa una alta selectividad por la sustitución en a- con radicales nucleófilos en medio ácido

N N Ph N

Ph

N

PhC

O

O

OH

Ph

Ph

AcOH

Ph

. + +

.54 : 32 : 14

82 : 18 (3- + 4-)

Page 49: PIRIDINA.pptx

Piridinas

6.- DIMERIZACIÓNCon Na ó Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar unadimerización oxidativa

Con Ni se obtiene 2,2’-bipiridina

Con Na se obtiene 4,4’-bipiridina

En ambos procesos la reacción implica la formación de un anión-radical por cesiónde 1e- del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece quese favorece por quelación a la superficie del metal:

N

N H

N

H

NHN H

NH

NH

NNO2

N

N

.

. Ni Raneyó Na / THF

_

_

Ni

Na _Na

_+ Na+

2 NaH

e-

Page 50: PIRIDINA.pptx

Piridinas

7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORESLas piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicos

Reducción catalítica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosférica:

Hidruros Metálicos.- Con NaBH4 no hay reacción. Con LiAlH4 se adiciona 1 equiv.

de “ H- ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes reductores selectivos:

N N

H

H2 / Pt

AcOH, t.a., p.atm.

N

LiAlH4N

Al

N

HH

HH

NH

HN

H

H24h, t.a.

_

Li+

Page 51: PIRIDINA.pptx

Piridinas

Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro- piridina:

Con Na / NH3(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:

N N

H

Na

EtOH+ OTROS PRODUCTOS

N N

H

H H

Na / NH3 (liq.)

EtOH

Producto Mayoritario

Page 52: PIRIDINA.pptx

HIDROXIPIRIDINAS

Page 53: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

Estos compuestos presentan TAUTOMERÍA: el H puede cambiar de posiciónentre el O y el N

En condiciones normales, los isómeros -a y -g existen como piridonas (forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, encantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polareso en fase gaseosa

N OH N O

H

N O

H

N

OH

N

H

O

N

H

O

+.. _

+..

_

Page 54: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

El isómero -b está en forma hidroxílica:

N

OH

N

O

H

N

O

H

N

O

H

N

O

H

+

_

+

_

+

_

+

_

N

OH

N

O

HH

No aromático

En equilibrio con su tautómero zwitwriónico (la relación entre ambos dependedel disolvente)

Page 55: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINAS1.- PROTONACIÓN

La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pKa típico de una piridina (5.2); las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno ( amidas)

N

OH

N O

H

N

H

O

.. ..

pKa = 5.2 pKa = 0.8

pKa = 3.3

Page 56: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILASe produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respectoa la función oxigenada:

N

OH

N

OH

N

OH

N

OH

N O

H

N O

H

N O

H

N O

H

N

H

O

N

H

O

N

H

O

N

H

O

+_

_

..

..+

_

+

+_

_

..+

_

+

+

_

_

..+

_

+

Page 57: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar

En disoluciones débilmente ácidas, la SE procede “vía” la piridona libre, pero en medios fuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con lamisma regioselectividad:

NH

O NH

O

ClClCl2 / H2O

t.a.

NH

O

N

OH

HNO3 / H2SO4

NH

O

NO2

H+

H

100ºC..+

80%

38%

La SE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)

N

OH

N Br

OHBr2

NaOH(10%)HCl 40%

Page 58: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

3.- DESPROTONACIÓN

Las piridonas no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (pKa 11) que por desprotonaciónoriginan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se alquilan en el N (N-sustitución):

74%

NH

OCH3

(CH3)2SO4

Na CH3O

CH3OHN OCH3

Na

N OCH3

CH3

_+

+_

+

D

N

OH

N

OH

N+

CH3

CH2

CH3

N

OH

H

NCH3 CH3

N

OH

NCH3CH3

CH2O, Me2NH

100ºCHCl, H2O

+

70%

Page 59: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

NH

O

EtOHBrCH2 CH

OEt

OEt N

O

OEt

OEt

+130ºC, 7h

KOH (85%)60%

Con las sales de plata predomina la O-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas enfunción del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la O-metilación:

NH

O

COOH

N O

OO

CH3 N N

CH3 N N

N OCH3

COOCH3

O

H2C N N_ +

_

+

_

+

Page 60: PIRIDINA.pptx

Hidroxipiridinas

4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO

La conversión del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importanteen la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (POCl3) y/o pentacloruro de fósforo (PCl5), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfatointermedio:

85%

NH

ON O

P

O

ClCl

HCl

N ClH

OP

O

Cl

Cl

POCl3PCl5

O PCl

ClCl

N Cl

ClH PO2Cl

.._

+

+ +

D

N H

Hidrogenolisis

Page 61: PIRIDINA.pptx

AMINOPIRIDINAS

Page 62: PIRIDINA.pptx

Aminopiridinas

En estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomería

Existen en la forma amino-. El equilibrio en los isómeros -a -g se desplaza en sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:

N NH2 N NH2 NH

NH

N

NH2

N

NH2

NH

NH

N

NH2

N

NH2

N

NH

HH

+

+

+

_

_

_

..

..

..

Page 63: PIRIDINA.pptx

Aminopiridinas

REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINAS1.- PROTONACIÓN

Son más básicas que la piridina y forman sales cristalinas por protonación enel N piridínico

N

NH2

..

..

N NH2 N

NH2

....

..

..

pKa = 7.2 pKa = 6.6 pKa = 9.1

Los isómeros a- y g- son más básicos

Page 64: PIRIDINA.pptx

Aminopiridinas

Son monobásicas pues la deslocalización de la carga entre ambos nitrógenos evita la adición de un segundo protón.

N NH2

H

N NH2

H

N

NH2

H

N

NH2

H

N NH2

H

H

N

NH2

+

+

..

..

+

+

+

+

pKa = -1.5

Esta deslocalización no es posible en el isómero b- que en medio fuertementeácido puede formar un dicatión:

N

NH2

H

N

NH3

H

H

N

NH2

+..+

+ +

Ácido fuerte

Page 65: PIRIDINA.pptx

Aminopiridinas

2.- ALQUILACIÓN

La alquilación a temperatura ambiente es irreversible y conduce al producto de control cinético por ataque al nitrógeno más nucleófilo, el N piridínico:

N

NH2

N

NH2

N

NH2

CH3

CH3 IN

NH2

CH3

I

+

_

+

..+

..

_

..

Cuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínicoa través del anión correspondiente:

N NH

NCH3

CH3

N NN

CH3

CH3

Ph

a) NH2Na

b) PhCH2Br

Rto. cuantitativo

72%

Page 66: PIRIDINA.pptx

3.- ACILACIÓN

Aminopiridinas

La acilación conduce al producto de reacción en el -NH2 en un proceso reversible con control termodinámico.

En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,probablemente, a una desprotonación de la sal de N-acetilpiridinio inicialmenteformada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior delgrupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un medioacuoso:

N

NH2

N

NH

CH3

O

N

NH

CH3 O

O

CH3

N

N

CH3 O

HH

N

NH

CH3 O

O

C

C

O

CH3

CH3

O

Ac2O Et3N

H2O

+

AcO

+AcO

_

_..

- AcOH

50%

Page 67: PIRIDINA.pptx

Aminopiridinas

4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILASe produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respectoal grupo amino

Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición b:

Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reaccióntiene lugar “vía” las sales correspondientes.

La bromación también transcurre en - b y en la 2-aminopiridina el producto bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:

N NH2

HNO3 c.c. / H2SO4 c.c.

N NH2

NO2

N NH2

O2N

50-100ºC +* *

*•

• •

20% 60%

N NH2

Br2

AcOHNaOH

N NH2

Br

20ºC

90%

Las b-aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E+ en posición 2-

Page 68: PIRIDINA.pptx

Aminopiridinas

5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICOLas aminopiridinas reaccionan con ácido nitroso dando lugar a sales de diazonio.

Las que corresponden a los isómeros a- y b- se hidrolizan fácilmente a piridonas. Si se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos de

sustitución del N2 (tipo Sandmeyer) y de copulación(por ejemplo con fenoles):

N

NH2

NaNO2

N

N2

OH

N

NN

OH

NaNO2HBF4

N

F

N

OH

NH

O

HCl 0.5N, 0ºC

+..

0ºC 0ºC

56%

95%

pocos minutos

DiazotaciónCopulación (SEAr)

Page 69: PIRIDINA.pptx

ALQUILPIRIDINAS

Page 70: PIRIDINA.pptx

Alquilpiridinas

N CH3 N CH2 N CH2

N

CH3

N

CH2

N

CH2

N

CH3

N

CH2

N

CH2

N CH2 N CH2

N

CH2

N

CH2

N

CH2

N

CH2

_

_

Base

Base

Base

_ _

_ _

_

_

_

_

_

_

CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : desprotonación de los grupos alquilo en el C adyacente al anillo (Ca)

Medidas de pKa y de intercambio H/D indican que el orden de acidez en las tres metilpiridinas isómeras es: g - > a- >>>> b-JUSTIFICACIÓN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación

Page 71: PIRIDINA.pptx

Alquilpiridinas

En situaciones competitivas ( a - g -), el carbanión que se produzca de formamayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente). Generalmente:

N

R

R

Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy diversas reacciones con electrófilos:

N CH3 N Ph

O

N CH2 N CH2 C

O

Ph

OEt

PhLi

_

Met+ – NH2

amiduros metálicos desprotonan en g -

R’-Li

alquil-litios desprotonan en a-

Page 72: PIRIDINA.pptx

Alquilpiridinas

N

CH3

N

NO2

N

O

OEt

N

CH2 Na+

N CH3 NLi

NaNH2

NH3 liq.

N CH3

CH3S S PhPh

N

CH3

SPh

nPro-O-NO2

CO2 HCl, EtOHPh-Li

Bu-Li

58%

37%

Page 73: PIRIDINA.pptx

Alquilpiridinas

ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS

33%

N

O

O

OEt

OEt

N

Na+

Na+OEt

-/ EtOH

CH2(COOEt)2 NCO2Et

CO2EtNa+

CO2Et

CO2Et

N

Na+EtOHN

CO2Et

CO2Et

_

_

_

D

Page 74: PIRIDINA.pptx

N

R

N R

OMe

N

OMe

ROMe

CH3O-

CH3O-Na

+

CH3OHreflujo

N

H

NR R

AcOH

N NR

R

..

Alquilpiridinas

89%

Page 75: PIRIDINA.pptx

ALDEHÍDOS, CETONASÁCIDOS Y ÉSTERES

PIRIDÍNICOS

Page 76: PIRIDINA.pptx

Aldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicos

Su reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicospues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínico Los ácidos piridinacarboxílicos existen en forma zwitwriónica (en disolución

acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico :

Los ácidos picolínicos se descarboxilan con relativa facilidad (de forma análogalo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre a través de un iluro intermedio que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick):

N COO

H

N

H

COO

N

H

COO

+ + +_

_

_

Ácido picolínico nicotínico isonicotínico

N

H O

ON

H

C

H

O

Ph

N

H

Ph

H OHb) H2O / base+

_+

70%

N

H+

b) H2O / base

Page 77: PIRIDINA.pptx

SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO

Page 78: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZAR

Reaccionan mejor con nucleófilos

Reaccionan peor con electrófilos

Los Ha de las cadenas laterales son más ácidos

N

R

Nu

N

R

NuH+

Z_

_

sin carga

sin carga

N

R

CH3 N

R

CH2N

R

CH2+Z

_ +Z

_

...............

Page 79: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

1.- OXIDACIÓN

REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO

Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:

Ataque nucleófilo del OH- a la posición a- del piridinio (la más deficitaria)

La “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona

N

CH3

N

CH3

H

OH

N

CH3

OH N

CH3

O

NaOH

K3Fe(CN)6

H2O+

Fe3+ Fe2+

..[O]

+

Z_

Z_

ADICIÓNFavorecido respecto

a piridinas

ELIMINACIÓN DE H-

Desfavorecido respectoa piridinas

67%

Page 80: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

2.- REDUCCIÓN

La hidrogenación catalítica conduce a piperidinas:

N

CH3

N

CH3

H2 / Pt

EtOHp.a., t.a.

+ 95%

Con NaBH4 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el dobleenlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menorproporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurrenmediante adiciones sucesivas de hidruros y de protones:

Con Li /NH3 (liq.) se reducen a dihidropiridinas:

N

CH3

N

CH3

Li / NH3 (liq.)

EtOH+ -33ºC

I_ 86%

Page 81: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

N

CH3

H

H

H

N

CH3

H N

CH3

HH

+

H+

N

CH3

H

H

N

CH3

H

H

[H ]_N

CH3

N

CH3

H

H

H

H+

N

CH3

H

H

H

H

[H ]_ [H ]

_

N

CH3

H

H

H

H

H[H ]

_

NaBH4

EtOH t.a. ¨+

+¨ + +

¨

+

+

PRODUCTOMAYORITARIO

PRODUCTOMINORITARIO

Page 82: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOSLos reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales de

N-alquil, N-aril, N-acil y N-alcoxicarbonilpiridinas.

Lo hacen preferentemente en posición a- originando 1,2-dihidropiridinas que se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidación generan la

correspondiente sal de piridinio a-sustituida:

N

CH3

CH3

R

HN

CH3

CH3

RN

CH3

CH3 X Y

R-Li

+

Oxidante

+..

_ _

Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de piridinio:

CH3BrMg

N

CH3

H

Et

CH3

N

CH3

Et

CH3

N

CH3

CH3

I NO3

_+

AgNO3

AgºEt2O, reflujo

+..

_70%

Page 83: PIRIDINA.pptx

N

PhO O

MgBr

N

PhO O

H

N

PhO O

HMgBr

+Et2O, 5% CuI, -20ºCTHF

Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas

81% 50%

Sales cuaternarias de piridinio

Las sales de N-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil- organometálicos la selectividad es alta en C-2:

4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOS

Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2- (control cinético) y/o en 4- (control termodinámico) dependiendo de los reactivos y de las condiciones.

Page 84: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene mayoritariamente el producto de control termodinámico:

N

CH3

NO2

CO2Me

CO2Me

NaOCH3 / CH3OHN

CH3

NO2

H CO2Me

MeO2C

+

I_ D

El nucleófilo puede no tener carga formal negativa:

NH

N

OPh

N

H O

Ph

H

H

N

H O

Ph

H

THF+ ..+

53% + trazas

isómero 2-

SEAr

Page 85: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILOExperimentan fácilmente la pérdida de un protón en un Ca al anillo piridínico al ser

tratados con una base

N

R

CH2N

R

CH2

N

R

CH3

Base

++

ANHIDROBASE forma resonante SINseparación de carga

La dihidropiridina generada reacciona con E+ presentes en el medio. Ejemplos:

N

CH3

N

CH3

CH3

N

CH3

Ph

N

CH3

Ph

OHH

N

CH2

CH3

H

O

Ph

NH

H

O

Ph

EtOH

I-Me

+..

+ +

I_

I_ 90%

Page 86: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

N

CH3

N

CH3

CH3 O

N

Ph

N

Ph

OH

CH3

O

CH3 O

N

CH2

CH3 O

CH3COO

O

CH3

H

O

Ph

H

O

Ph

CH3COOH(CH3CO)2O

+..

CH3COO+_

CH3COO_

64%

Page 87: PIRIDINA.pptx

Sales cuaternarias de piridinio

O

CO2Et

NCO2Et

N H

O

CO2Et

CO2Et

N

OHEtO2C

CO2Et N CO2Et

CO2EtH

N CO2Et

CO2Et

..+

..+

95%

NCO2Et

O

BrCO2Et

NCO2Et

O H H

CO2Et

Br

+..

+

_

Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición a- de sustituyentes en C-2:

Piridin-2-ilacetato de etilo

Bromopiruvato de etilo

Page 88: PIRIDINA.pptx
Page 89: PIRIDINA.pptx

Síntesis de piridina

Síntesis de piridina de Hantzsch

En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonílico, un aldehído y una molécula que contenga nitrógeno, como amoniaco o acetato de amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, también conocido como intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto aromático mediante una posterior etapa de oxidación con tricloruro de hierro o nitrito de sodio cuya fuerza directora es la aromatización que tiene lugar.

Page 90: PIRIDINA.pptx

Mecanismo de reacción

Page 91: PIRIDINA.pptx

Mecanismo de reacción

El grupo R suele ser un grupo atractor de electrones( -OMe, -NR2…) aunque también puede ser una cadena carbonada, generalmente metilo o etilo.

Page 92: PIRIDINA.pptx

Síntesis de piridina

Síntesis de piridina de Chichibabin

es un método para sintetizar anillos de piridina. En su forma general, la reacción puede ser descripta como una reacción de condensación entre aldehídos, cetonas o compuestos Carbonilos α,β-Insaturados o cualquier combinación de los anteriores, en amoníaco o en otros derivados del amoníaco

Page 93: PIRIDINA.pptx

Mecanismo de reacción

Page 94: PIRIDINA.pptx

Mecanismo de reacción

Page 95: PIRIDINA.pptx

Mecanismo de reacción