piridina.pptx
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PIRIDINAS
N Se utilizan como bases y como disolventes
Piridinas
La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)
El nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada para las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.
La piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante mucho tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase gaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizando un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)
La piridina y sus derivados sencillos son líquidos estables y relativamente poco reactivos, tienen olores penetrantes y algo desagradables
La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en agua
El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos:
NAD+ (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de oxidación-reducción; la NICOTINAMIDA o el ÁCIDO NICOTÍNICO intervienen ensu biosíntesis
N
CONH2
N
COOH
N
N
H CH3N
OH
CH3
CH2OH
CH2OHN
N
N NH2
O
OHOH
NO
OHOH
O
P
OP
OO
O
O
O
CONH2
-
-
+NAD+
Nicotinamida(Niacina)
Ácido nicotínico
Piridoxina: Vitamina B6
Nicotina: Alcaloide altamente tóxico
Piridinas
Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos:
N
CNH
ONH2
N ClNH
H
N
N
N NN N
H
S
O O
NH2
Piridinas
Isoniazida: agente antituberculoso
Sulfapiridina: sulfonamida antibacteriana
Epibatidina: analgésico
Nemertilina: antitumoral
Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:
N NCH3 CH3
+ +
2 Cl- N Cl
Cl
SO2CH3
Cl
Cl
Paraquat: herbicida Davicil: fungicida
NH
CH3
ONH2
CO2EtMeO2C
Cl
NH
CH3 CH3
CO2EtEtO2C
CO2tBu
Lacidipina
Piridinas
AntihipertensivosAmlodipino
Piridinas
REACTIVIDAD
N -d
+d +d
+d
Nu- Nu-
Nu-
E+
E+E+
Más susceptible a ataque por Nu-
Menos susceptible a SEAr
Piridinas
REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOS
ADICIÓN AL NITRÓGENO:Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)con un E+ se forman cationes piridinio:
NE
N
E
++..
1.- PROTONACIÓN
La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscópicas) con muchos ácidospróticos:
N N
HX
H X
.. + _
+
Piridinas
En disolución acuosa pKa (piridina)=5.2 base más débil que aminas alifáticas (pKa = 9-11)
En fase gaseosa la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los cationes piridinio
Piridinas
Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos opuestos, las variaciones en la basicidad son más complejas:
N Me N
Me
N
Me
pKa 5.97 5.68 6.02
Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad:
N OMe N
OMe
pKa 3.3 6.6
NCH3 CH3
NO2+ BF4
-
NCH3 CH3
NO2BF4
-
+..
Et2O / t.a.+
Piridinas
2.- NITRACIÓN
Se produce con sales de nitronio. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroboratode nitronio:
Tetrafluoroborato de1-nitro-2,6-dimetilpiridinio
NCH3 CH3
NO2
CH3-CN, t.a.
+
AGENTE NITRANTENO ÁCIDO
Piridinas
3.- AMINACIÓN
La introducción de un N (“positivo” ) en el nitrógeno básico de las piridinas se puede relizar con:
HOSA: O-sulfato de hidroxilamina
MSH: O-mesitilénsulfonato de hidroxilamina
O S
O
OH
O
NH2
O S
O
O
NH2
Me
Me
Me
N
NH2 OSO3H K2CO3 N
NH
N
NH2
I+.. 90ºC
HI
+-
+
-
O S
O
OH
O
O S
O
O
Me
Me
Me- -BUENOS GRUPOS SALIENTES
68%
Yoduro de N-aminopiridinio
Piridinas
4.- OXIDACIÓN
Las piridinas (igual que las aminas 3arias) reaccionan suavemente con perácidos dandoN-óxidos:
N N
O
CH3-COOH / H2O2+..
65ºC+
- 95%
N-Oxido de piridina
5.- SULFONACIÓN
Piridinas
Cuando la piridina reacciona con el SO3 se obtiene el N-sulfonato de piridinio (zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H2O y calor:
Este compuesto, conocido como “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO3•py)es un agente sulfonante suave:
90%
N
N
S O
O
O
O S
O
O CH2Cl2
N
HHSO4
+..
+
-
t.a.
H2O
+ -
NH
N S
O
O
O
NH
SO3 N
H
NH
SO3H
+ -
100ºC-
+
HCl..
90%
6.- HALOGENACIÓN
Piridinas
Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos sólidos cristalinos solubles en disolventes orgánicos.
N N
Br2
Br2 CCl4+
.. +-
La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:
70%
N
Br
Br
N
Br
Br
N
Br
Br
+
-
+-
..
Piridinas
Estas sales son distintas del “perbromuro de piridinio” que se obtiene por tratamientodel hidrobromuro de la piridina con Br2 y que no contiene enlace N-Br:
N N
H
BrH
Br
Br2
N
H Br3
+.. + - + -
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br--
-
CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIALFuente de Br2 (cuando se necesita en
pequeña cantidad
Perbromuro de piridinio
Piridinas
7.- ACILACIÓN
Los haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamentecon las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disoluciónque, a veces, se aíslan como sólidos cristalinos:
NN
CO R
XAr S
O
O
X R C
X
ON
S
Ar
OOX
..+ -+-
SALES DE N-ACILPIRIDINIO
SALES DE N-ARILSULFONILPIRIDINIO
Amidas y sulfonamidas a partir de aminas
Piridinas
Ésteres y sulfonatos a partir de alcoholes
Estos compuestos se utilizan para preparar:
N
S
Ar
OOX
Ar S
O
O
OR'R' OH
R' NH2Ar S
O
O
NH-R'
N
CO R
X
R C
O
O
R'
R' OH
R' NH2 R C
NH
O
R'
+- + -..
ÉSTERESSULFONATOS
AMIDASSULFONAMIDAS
Piridinas
Ejemplo:
N
NCH3CH3
N
CO Ph
NCH3CH3
Ph4B
C
Cl
O
PhCH3CN,
NaBPh4
R OHC
O
O
R
Ph
N
H
NCH3CH3
Ph4B
..+-
4ºC+....
+ -
+
DMAP 95%
Piridinas
8.- ALQUILACIÓN
Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando sales de N-alquilpiridinio:
N N
CH3
IO S
O
O
O CH3CH3
N
CH3
CH3OSO3 CH3 I.. + -+-
SN SN
Un aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SN y potencia la E (eliminación) La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en procesos de eliminación:
N
CH3
CH3CH3 ..
+ base- nucleófilo
Piridinas
Con el acetiléndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una N-alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a otra molécula de DMAD. El producto resultante cicla, vía Adición Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el más conjugado):
N N
CO2Me
MeO2C
N
CO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C
N
HCO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C
N
H
CO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C
C C CO2MeMeO2C
C
C
CO2Me
CO2Me
Et2O, t.a... +
_
+_
~H
30%
Piridinas
SUSTITUCIÓN EN EL CARBONO
La entrada del E+ en una posición carbonada se puede producir a través de: Una baja concentración de piridina libre presente en el equilibrio PIRIDINA PIRIDINIO
N
N
E
E
N
EH
N
EH
N
EH
E
N
E
E
HE
+
.. .. ..
++ +
++
+
+
+
Complejos s
PIRIDINA
PIRIDINIO
El catión piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio)
LENTA: concentración de py libre densidad electrónica de os Carbonos de la py
MUY LENTA: Barrera energética para el ntermedio dicatiónico
Piridinas
N
H
E Y+
N
HE
Y
d+
N
EH Y
d-
d-d+
N
E
H Y+
N
HE
Y
+
Coordenada de reacción
Energ
ía
Complejo s
Piridinas
La reacción de la piridina con E+ es un proceso poco favorecido; con E+ débiles no se va a producir:
Cuando la piridina reacciona con un E+ lo hace en b
Alquilación (R+) y acilación (RCO+) de Friedel-Crafts
Reacción con iones diazonio (R-N2+) y con ácido nitroso (NO+) y
Reacción de Mannich (R-CH2=N+Me2, iones iminio)
La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar:estudiando la estabilidad de los complejos s intermedios y admitiendo que estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados detransición que conducen a ellos
Piridinas
N
NHE N
HE N
HE
N
EH
N
EH
N
EH
N
EH
N
H E
N
H E
E
+
+ +
+
+ +
+
+
+
+ +
a
g
b
El complejo s resultante de ataque en b es más estable al no poseer carga + en el N
Piridinas
1.- INTERCAMBIO H-D
Con DCl-D2O se logra un intercambio selectivo en posición a -:
N
N
D
N
DCl N D
D Cl
D Cl
D2O++..
__
ILURO
El proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a travésde un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1H-piridinio
Piridinas
2.- NITRACIÓN
La piridina, en condiciones drásticas, conduce a 3-nitropiridina con un rendimientomuy malo:
N N
NO2HNO3c / H2SO4
300ºC, 24h6%
Cuando existen dos o más grupos metilo (“activantes”) en un anillo de piridina, la nitración se produce más fácilmente:
La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6- tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.
Piridinas
N MeMe
Me
HNO3
N MeMe
Me
H
N MeMe
Me
NO2
N MeMe
Me
Me
Me I
HNO3
N MeMe
Me
Me
NO2
I I
..
oleum, 100ºC
+
oleum, 100ºC
++ _ _
La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio:
Me-I
90%
70%
Nueva nitración de la piridina con N2O5 “vía” una transposición sigmatrópica (1,5):
H
H
H HD
HH
H H
D
Transposición sigmatrópica. Migración deun enlace s a lo largo de una cadena depolieno con movimiento de enlaces p
(*)
* Transposición sigmatrópica 1,5(**)
**Eliminación del nucleófilo
75%
N N
NO2
N
NO2
OS
OH
O
N OS
OH
O
NO2H
N
NO2
O
SOHO
Na
O NO2O2N
N2O5
+NO3
NaHSO3
..
_
_
+
(Ranes y col. 1999)
Piridinas
Piridinas
3.- SULFONACIÓN
N N
SO3H
N
SO3HH2SO4c.c.
oleum HgSO4
H2SO4c.c.
Cuando se adiciona HgSO4 en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce con facilidad:
70%
La piridina con H2SO4 c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico conbajo rendimiento después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas (~320ºC).
Rto.
La sulfonación de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fácilmente con SO3 / SO2 (líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO3 se adicione al nitrógeno:
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3SO3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
SO3H
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
HSO3
+
SO3 / SO2
_
+
_
-10ºC
70%
Piridinas
4.- HALOGENACIÓN
La piridina con Br2 / oleum (SO3) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:
86%
33%
N
Br BrN
SO3 N
Br
60%oleum +_
Con H2SO4 del 95% la bromación no se produce probablemente la bromación transcurre a través del N-sulfonato de piridinio
La cloración se produce con Cl2 a 200ºC y en presencia de AlCl3 a 100ºC:
N
Cl
N
Cl2 / AlCl3100ºC
Piridinas
5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS
Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad con E+ hasta anularla. Con halógenos se puede producir reacción siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el equilibrio
Los sustituyententes electrodonadores: -NH2, -OH e incluso -R aumentan la reactividad
La SEAr se produce (incluso a través del intermedio dicatiónico)
Ejemplos:
N NH2N NH2
Br
N NH2
Br NO2Br2/AcOH HNO3 / H2SO4
t.a.
Piridil-2-amina
*
**
•
••
*
*•
•
Piridinas
Con activantes en posición 3- la SEAr se produce en la posición 2-:
N
NH2
N
NH2
Cl
Cl2 / AlCl3*
*
*
*•
•
N
OH
N
OH
NO2
HNO3
H2SO4
N
OH
NCH3CH3
H C
H
O
H:N
Me
Me
H2O, 100ºC
CH2 N
Me
MeOH
N
Me
Me
CH2
N
Me
Me
H2C
+
+
70%
Base de Mannich
REACCIÓN DE MANNICH
Piridinas
6.- RECCIONES CON OXIDANTES
El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación ( benceno). Es más resistente en medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el benceno
En condiciones enérgicas (KMnO4 acuoso, neutro, Tª en tubo cerrado) conduce a CO2
Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo
El SeO2 oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- :
N
Me
N
COOHO2, 4 atm
DMF, t.a.
N Me
Et
N COOH
EtSeO2
piridina110ºC
Muy tóxico (solo a escala de laboratorio)
Piridinas
70%
76%
REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOS
Las reacciones de SN transcurren en dos pasos:
Adición del Nucleófilo Eliminación de una entidad cargada negativamente
Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)
Complejo de Meisenheimer
Piridinas
Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades
relativas reflejan las energías relativas de los ET que conducen a ellos
G
Y
G
Y
G Y
_ _
_
N G
N
G
N
G
N
Y
GN
Y
GN
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y G
N
Y G
N
Y G
Y_
Y_
Y_
_
_ _
_
_ _
_
_
_
b
Piridinas
a
g
Estas reacciones transcurren fácilmente en posiciones - y - debido a:
Ser las más deficientes en electrones
La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa: analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SN se produce en no existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N menos favorecida la SN
en
Piridinas
Generalmente la posición - está más favorecida para la incorporación del nucleófilo por el efecto -I del N
Estas reacciones de SN se producen con más facilidad cuando G es electroatractor y buen grupo saliente
N G
N
G
N
G
N
Y
GN
Y
GN
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y G
N
Y G
N
Y G
Y_
Y_
Y_
_
_ _
_
_ _
_
_
_
b
a
g
Piridinas
1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO
En estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un H- (muy malgrupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor del hidruro
N NHNu
NuH
N Nu
_
_
_
N N
HE
EH
N E
++
+
Los procesos de SN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS
Aceptor de H-
Aceptor de H+
Diferencia con los procesos de SEAr:
1.1.- Alquilación y arilaciónAlquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas
litiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiHoriginada por calor, oxidación, etc
A veces se aisla el intermedio litiado
Se produce en a-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos
Cuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso de R(Ar)-Li
Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas ( reaccionan con RMgX)
N NH
Li
Ph N Ph
LiPhO2
Ph-CH3,
..
100ºC
80%
60%
-d +d
Piridinas
Piridinas
1.2.- AminaciónTiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose H2 y conduce a piridilaminas
( se denomina “reacción de Chichibabin ”).
La transferencia del “H-” y la producción de H2 implica, probablemente, la interacciónde la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primeracomo ácido:
N N
H
NH2
Na
NNH
H
N NH2
NH2 Na
NCH3
CH3
NHNNa
100ºC
_ +
_
_
+
H2
+
75%
Piridinas
1.3.- Hidroxilación
El OH- es un nucleófilo más débil que el ión NH2- y solo reacciona con la piridina a
muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento:
Este proceso está más favorecido en:
Sales de piridinio son más p-deficientes
Quinolinas e Isoquinolinas menor perdida de aromaticidad
N N
H
OH
Na
NaOH
TN OH N O
H
_+
Bajo Rto.
2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTES
Piridinas
Cuando el Nu- sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente (= buen nucleófugo), la SN ocurre con facilidad
Los halógenos en a- y en g- de las piridinas se sustituyen con Nu- variados medianteun proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor del halógeno y su capacidad como grupo saliente
N X N Nu
Nu
N
Nu
X
X
_
_
_
LENTA RÁPIDA
El X más electronegativo es el F se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el
F - sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas
Piridinas
Ejemplos:
N Cl N S-PhN
Cl
S-Ph
H
SHPh
Et3N:Et3NH, Cl
100ºC
++ _
CH3O NaCH3OH
N
Cl
O-CH3
Na
N O-CH3
+_
_
+
N
Br
Br
N
Br
NH2
NH3 acuoso
N
CH3
F N
CH3
Ph
PhLi / Et2O
160ºC -10ºC t.a.
65% 82%
93%
95%
Piridinas
N
Br
H
N
Na NH2 / tBuO Na
N
H
Br
N
H
N
N
N
N
THF / 40ºC
+_
+_
+
..
3.- SUSTITUCIONES “vía” ELIMINACIÓN-ADICIÓN
La reacción de 3- ó 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio básico
fuerte: Na+NH2- / tBuO-Na+ conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas.
Se trata de una reacción de eliminación-adición a través de un intermedio análogoal bencino, no es una SNAr:
1 : 1
90%
Piridinas
N
En piridinas: MENOS ESTABLE
N Br N
N
Br
OR
N
OR
Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:
Piridinas
4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN)
Se pueden preparar las tres piridinas litiadas (a-, b- y g-) por intercambio de
halógeno con un alquil-litio (nBuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura para evitar la SN.
Las litiopiridinas así obtenidas permiten introducir E+ carbonados en el anillo piridínico:
N
Br
N
Li
N
C6H5
O Li
N
C6H5
OHO
H
PhnBu-Li-78ºCEt2O,
H2O
+_
C NPh
N
N Li
Ph
N
O
Ph
HCl / H2O+
_
80%
61%
Piridinas
Bases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directas en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!).
La litiación transcurre en a- y en g- y dependiendo del disolvente predomina en una u otra posición:
Disolventes no polares (éter-hexano): a-
Disolventes polares: g -
NCH3CH3CH3CH3
Li
_+
N
CH3
CH3
CH3
CH3
Li+_
LiTMP: Tetrametilpiperiduro de litio LDA: Diisopropilamiduro de litio
BASES FUERTESPOCO NUCLEÓFILAS
N
CH3
BF3
Et2ON
CH3
Li
BF3
C
H
O
Ph
N
CH3
OH
Ph0ºCLiTMP / -78ºC
+_
H2O
85%
5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOS
Piridinas
Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitución homolítica de H• por R•
La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción exacta de aductos depende del método de generación de los R• se observa una alta selectividad por la sustitución en a- con radicales nucleófilos en medio ácido
N N Ph N
Ph
N
PhC
O
O
OH
Ph
Ph
AcOH
Ph
. + +
.54 : 32 : 14
82 : 18 (3- + 4-)
Piridinas
6.- DIMERIZACIÓNCon Na ó Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar unadimerización oxidativa
Con Ni se obtiene 2,2’-bipiridina
Con Na se obtiene 4,4’-bipiridina
En ambos procesos la reacción implica la formación de un anión-radical por cesiónde 1e- del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece quese favorece por quelación a la superficie del metal:
N
N H
N
H
NHN H
NH
NH
NNO2
N
N
.
. Ni Raneyó Na / THF
_
_
Ni
Na _Na
_+ Na+
2 NaH
e-
Piridinas
7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORESLas piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicos
Reducción catalítica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosférica:
Hidruros Metálicos.- Con NaBH4 no hay reacción. Con LiAlH4 se adiciona 1 equiv.
de “ H- ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes reductores selectivos:
N N
H
H2 / Pt
AcOH, t.a., p.atm.
N
LiAlH4N
Al
N
HH
HH
NH
HN
H
H24h, t.a.
_
Li+
Piridinas
Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro- piridina:
Con Na / NH3(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:
N N
H
Na
EtOH+ OTROS PRODUCTOS
N N
H
H H
Na / NH3 (liq.)
EtOH
Producto Mayoritario
HIDROXIPIRIDINAS
Hidroxipiridinas
Estos compuestos presentan TAUTOMERÍA: el H puede cambiar de posiciónentre el O y el N
En condiciones normales, los isómeros -a y -g existen como piridonas (forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, encantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polareso en fase gaseosa
N OH N O
H
N O
H
N
OH
N
H
O
N
H
O
+.. _
+..
_
Hidroxipiridinas
El isómero -b está en forma hidroxílica:
N
OH
N
O
H
N
O
H
N
O
H
N
O
H
+
_
+
_
+
_
+
_
N
OH
N
O
HH
No aromático
En equilibrio con su tautómero zwitwriónico (la relación entre ambos dependedel disolvente)
Hidroxipiridinas
REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINAS1.- PROTONACIÓN
La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pKa típico de una piridina (5.2); las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno ( amidas)
N
OH
N O
H
N
H
O
.. ..
pKa = 5.2 pKa = 0.8
pKa = 3.3
Hidroxipiridinas
2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILASe produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respectoa la función oxigenada:
N
OH
N
OH
N
OH
N
OH
N O
H
N O
H
N O
H
N O
H
N
H
O
N
H
O
N
H
O
N
H
O
+_
_
..
..+
_
+
+_
_
..+
_
+
+
_
_
..+
_
+
Hidroxipiridinas
Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar
En disoluciones débilmente ácidas, la SE procede “vía” la piridona libre, pero en medios fuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con lamisma regioselectividad:
NH
O NH
O
ClClCl2 / H2O
t.a.
NH
O
N
OH
HNO3 / H2SO4
NH
O
NO2
H+
H
100ºC..+
80%
38%
La SE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)
N
OH
N Br
OHBr2
NaOH(10%)HCl 40%
Hidroxipiridinas
3.- DESPROTONACIÓN
Las piridonas no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (pKa 11) que por desprotonaciónoriginan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se alquilan en el N (N-sustitución):
74%
NH
OCH3
(CH3)2SO4
Na CH3O
CH3OHN OCH3
Na
N OCH3
CH3
_+
+_
+
D
N
OH
N
OH
N+
CH3
CH2
CH3
N
OH
H
NCH3 CH3
N
OH
NCH3CH3
CH2O, Me2NH
100ºCHCl, H2O
+
70%
Hidroxipiridinas
NH
O
EtOHBrCH2 CH
OEt
OEt N
O
OEt
OEt
+130ºC, 7h
KOH (85%)60%
Con las sales de plata predomina la O-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas enfunción del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la O-metilación:
NH
O
COOH
N O
OO
CH3 N N
CH3 N N
N OCH3
COOCH3
O
H2C N N_ +
_
+
_
+
Hidroxipiridinas
4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO
La conversión del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importanteen la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (POCl3) y/o pentacloruro de fósforo (PCl5), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfatointermedio:
85%
NH
ON O
P
O
ClCl
HCl
N ClH
OP
O
Cl
Cl
POCl3PCl5
O PCl
ClCl
N Cl
ClH PO2Cl
.._
+
+ +
D
N H
Hidrogenolisis
AMINOPIRIDINAS
Aminopiridinas
En estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomería
Existen en la forma amino-. El equilibrio en los isómeros -a -g se desplaza en sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:
N NH2 N NH2 NH
NH
N
NH2
N
NH2
NH
NH
N
NH2
N
NH2
N
NH
HH
+
+
+
_
_
_
..
..
..
Aminopiridinas
REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINAS1.- PROTONACIÓN
Son más básicas que la piridina y forman sales cristalinas por protonación enel N piridínico
N
NH2
..
..
N NH2 N
NH2
....
..
..
pKa = 7.2 pKa = 6.6 pKa = 9.1
Los isómeros a- y g- son más básicos
Aminopiridinas
Son monobásicas pues la deslocalización de la carga entre ambos nitrógenos evita la adición de un segundo protón.
N NH2
H
N NH2
H
N
NH2
H
N
NH2
H
N NH2
H
H
N
NH2
+
+
..
..
+
+
+
+
pKa = -1.5
Esta deslocalización no es posible en el isómero b- que en medio fuertementeácido puede formar un dicatión:
N
NH2
H
N
NH3
H
H
N
NH2
+..+
+ +
Ácido fuerte
Aminopiridinas
2.- ALQUILACIÓN
La alquilación a temperatura ambiente es irreversible y conduce al producto de control cinético por ataque al nitrógeno más nucleófilo, el N piridínico:
N
NH2
N
NH2
N
NH2
CH3
CH3 IN
NH2
CH3
I
+
_
+
..+
..
_
..
Cuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínicoa través del anión correspondiente:
N NH
NCH3
CH3
N NN
CH3
CH3
Ph
a) NH2Na
b) PhCH2Br
Rto. cuantitativo
72%
3.- ACILACIÓN
Aminopiridinas
La acilación conduce al producto de reacción en el -NH2 en un proceso reversible con control termodinámico.
En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,probablemente, a una desprotonación de la sal de N-acetilpiridinio inicialmenteformada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior delgrupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un medioacuoso:
N
NH2
N
NH
CH3
O
N
NH
CH3 O
O
CH3
N
N
CH3 O
HH
N
NH
CH3 O
O
C
C
O
CH3
CH3
O
Ac2O Et3N
H2O
+
AcO
+AcO
_
_..
- AcOH
50%
Aminopiridinas
4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILASe produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respectoal grupo amino
Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición b:
Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reaccióntiene lugar “vía” las sales correspondientes.
La bromación también transcurre en - b y en la 2-aminopiridina el producto bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:
N NH2
HNO3 c.c. / H2SO4 c.c.
N NH2
NO2
N NH2
O2N
50-100ºC +* *
*•
• •
20% 60%
N NH2
Br2
AcOHNaOH
N NH2
Br
20ºC
90%
Las b-aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E+ en posición 2-
Aminopiridinas
5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICOLas aminopiridinas reaccionan con ácido nitroso dando lugar a sales de diazonio.
Las que corresponden a los isómeros a- y b- se hidrolizan fácilmente a piridonas. Si se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos de
sustitución del N2 (tipo Sandmeyer) y de copulación(por ejemplo con fenoles):
N
NH2
NaNO2
N
N2
OH
N
NN
OH
NaNO2HBF4
N
F
N
OH
NH
O
HCl 0.5N, 0ºC
+..
0ºC 0ºC
56%
95%
pocos minutos
DiazotaciónCopulación (SEAr)
ALQUILPIRIDINAS
Alquilpiridinas
N CH3 N CH2 N CH2
N
CH3
N
CH2
N
CH2
N
CH3
N
CH2
N
CH2
N CH2 N CH2
N
CH2
N
CH2
N
CH2
N
CH2
_
_
Base
Base
Base
_ _
_ _
_
_
_
_
_
_
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : desprotonación de los grupos alquilo en el C adyacente al anillo (Ca)
Medidas de pKa y de intercambio H/D indican que el orden de acidez en las tres metilpiridinas isómeras es: g - > a- >>>> b-JUSTIFICACIÓN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación
Alquilpiridinas
En situaciones competitivas ( a - g -), el carbanión que se produzca de formamayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente). Generalmente:
N
R
R
Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy diversas reacciones con electrófilos:
N CH3 N Ph
O
N CH2 N CH2 C
O
Ph
OEt
PhLi
_
Met+ – NH2
amiduros metálicos desprotonan en g -
R’-Li
alquil-litios desprotonan en a-
Alquilpiridinas
N
CH3
N
NO2
N
O
OEt
N
CH2 Na+
N CH3 NLi
NaNH2
NH3 liq.
N CH3
CH3S S PhPh
N
CH3
SPh
nPro-O-NO2
CO2 HCl, EtOHPh-Li
Bu-Li
58%
37%
Alquilpiridinas
ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS
33%
N
O
O
OEt
OEt
N
Na+
Na+OEt
-/ EtOH
CH2(COOEt)2 NCO2Et
CO2EtNa+
CO2Et
CO2Et
N
Na+EtOHN
CO2Et
CO2Et
_
_
_
D
N
R
N R
OMe
N
OMe
ROMe
CH3O-
CH3O-Na
+
CH3OHreflujo
N
H
NR R
AcOH
N NR
R
..
Alquilpiridinas
89%
ALDEHÍDOS, CETONASÁCIDOS Y ÉSTERES
PIRIDÍNICOS
Aldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicos
Su reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicospues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínico Los ácidos piridinacarboxílicos existen en forma zwitwriónica (en disolución
acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico :
Los ácidos picolínicos se descarboxilan con relativa facilidad (de forma análogalo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre a través de un iluro intermedio que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick):
N COO
H
N
H
COO
N
H
COO
+ + +_
_
_
Ácido picolínico nicotínico isonicotínico
N
H O
ON
H
C
H
O
Ph
N
H
Ph
H OHb) H2O / base+
_+
70%
N
H+
b) H2O / base
SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO
Sales cuaternarias de piridinio
DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZAR
Reaccionan mejor con nucleófilos
Reaccionan peor con electrófilos
Los Ha de las cadenas laterales son más ácidos
N
R
Nu
N
R
NuH+
Z_
_
sin carga
sin carga
N
R
CH3 N
R
CH2N
R
CH2+Z
_ +Z
_
...............
Sales cuaternarias de piridinio
1.- OXIDACIÓN
REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO
Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:
Ataque nucleófilo del OH- a la posición a- del piridinio (la más deficitaria)
La “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona
N
CH3
N
CH3
H
OH
N
CH3
OH N
CH3
O
NaOH
K3Fe(CN)6
H2O+
Fe3+ Fe2+
..[O]
+
Z_
Z_
ADICIÓNFavorecido respecto
a piridinas
ELIMINACIÓN DE H-
Desfavorecido respectoa piridinas
67%
Sales cuaternarias de piridinio
2.- REDUCCIÓN
La hidrogenación catalítica conduce a piperidinas:
N
CH3
N
CH3
H2 / Pt
EtOHp.a., t.a.
+ 95%
Con NaBH4 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el dobleenlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menorproporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurrenmediante adiciones sucesivas de hidruros y de protones:
Con Li /NH3 (liq.) se reducen a dihidropiridinas:
N
CH3
N
CH3
Li / NH3 (liq.)
EtOH+ -33ºC
I_ 86%
Sales cuaternarias de piridinio
N
CH3
H
H
H
N
CH3
H N
CH3
HH
+
H+
N
CH3
H
H
N
CH3
H
H
[H ]_N
CH3
N
CH3
H
H
H
H+
N
CH3
H
H
H
H
[H ]_ [H ]
_
N
CH3
H
H
H
H
H[H ]
_
NaBH4
EtOH t.a. ¨+
+¨ + +
¨
+
+
PRODUCTOMAYORITARIO
PRODUCTOMINORITARIO
Sales cuaternarias de piridinio
3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOSLos reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales de
N-alquil, N-aril, N-acil y N-alcoxicarbonilpiridinas.
Lo hacen preferentemente en posición a- originando 1,2-dihidropiridinas que se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidación generan la
correspondiente sal de piridinio a-sustituida:
N
CH3
CH3
R
HN
CH3
CH3
RN
CH3
CH3 X Y
R-Li
+
Oxidante
+..
_ _
Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de piridinio:
CH3BrMg
N
CH3
H
Et
CH3
N
CH3
Et
CH3
N
CH3
CH3
I NO3
_+
AgNO3
AgºEt2O, reflujo
+..
_70%
N
PhO O
MgBr
N
PhO O
H
N
PhO O
HMgBr
+Et2O, 5% CuI, -20ºCTHF
Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas
81% 50%
Sales cuaternarias de piridinio
Las sales de N-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil- organometálicos la selectividad es alta en C-2:
4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOS
Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2- (control cinético) y/o en 4- (control termodinámico) dependiendo de los reactivos y de las condiciones.
Sales cuaternarias de piridinio
Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene mayoritariamente el producto de control termodinámico:
N
CH3
NO2
CO2Me
CO2Me
NaOCH3 / CH3OHN
CH3
NO2
H CO2Me
MeO2C
+
I_ D
El nucleófilo puede no tener carga formal negativa:
NH
N
OPh
N
H O
Ph
H
H
N
H O
Ph
H
THF+ ..+
53% + trazas
isómero 2-
SEAr
Sales cuaternarias de piridinio
PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILOExperimentan fácilmente la pérdida de un protón en un Ca al anillo piridínico al ser
tratados con una base
N
R
CH2N
R
CH2
N
R
CH3
Base
++
ANHIDROBASE forma resonante SINseparación de carga
La dihidropiridina generada reacciona con E+ presentes en el medio. Ejemplos:
N
CH3
N
CH3
CH3
N
CH3
Ph
N
CH3
Ph
OHH
N
CH2
CH3
H
O
Ph
NH
H
O
Ph
EtOH
I-Me
+..
+ +
I_
I_ 90%
Sales cuaternarias de piridinio
N
CH3
N
CH3
CH3 O
N
Ph
N
Ph
OH
CH3
O
CH3 O
N
CH2
CH3 O
CH3COO
O
CH3
H
O
Ph
H
O
Ph
CH3COOH(CH3CO)2O
+..
CH3COO+_
CH3COO_
64%
Sales cuaternarias de piridinio
O
CO2Et
NCO2Et
N H
O
CO2Et
CO2Et
N
OHEtO2C
CO2Et N CO2Et
CO2EtH
N CO2Et
CO2Et
..+
..+
95%
NCO2Et
O
BrCO2Et
NCO2Et
O H H
CO2Et
Br
+..
+
_
Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición a- de sustituyentes en C-2:
Piridin-2-ilacetato de etilo
Bromopiruvato de etilo
Síntesis de piridina
Síntesis de piridina de Hantzsch
En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonílico, un aldehído y una molécula que contenga nitrógeno, como amoniaco o acetato de amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, también conocido como intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto aromático mediante una posterior etapa de oxidación con tricloruro de hierro o nitrito de sodio cuya fuerza directora es la aromatización que tiene lugar.
Mecanismo de reacción
Mecanismo de reacción
El grupo R suele ser un grupo atractor de electrones( -OMe, -NR2…) aunque también puede ser una cadena carbonada, generalmente metilo o etilo.
Síntesis de piridina
Síntesis de piridina de Chichibabin
es un método para sintetizar anillos de piridina. En su forma general, la reacción puede ser descripta como una reacción de condensación entre aldehídos, cetonas o compuestos Carbonilos α,β-Insaturados o cualquier combinación de los anteriores, en amoníaco o en otros derivados del amoníaco
Mecanismo de reacción
Mecanismo de reacción
Mecanismo de reacción