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Esteban RiberaJuan Carlos JuárezJosé Bruno Montoro

Patrocinio científico:

Con la colaboración de:

SUS6

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FITO

Portada 9/11/07 16:45 Página 1

Fitoterapia e infección por el VIH:

Interacciones entre fármacosantirretrovirales y plantas medicinales

1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 1

Imprime: Gráficas Enar, S.A.

Depósito Legal: M-44776-2007

I.S.B.N: 978-84-690-8573-8

“Esta obra se presenta como un servicio a la profesión médica. El contenido de la mismarefleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de sus autores, los cualespueden no coincidir necesariamente con los del Grupo Bristol-Myers Squibb. Algunas de lasreferencias que, en su caso, se realicen sobre el uso y/o dispensación de productos farmacéu-ticos pueden no ser acordes en su totalidad con la correspondiente Ficha Técnica aprobadapor las autoridades sanitarias competentes, por lo que aconsejamos su consulta”

“Las opiniones expresadas por los autores no reflejan necesariamente la posición deGESIDA, ni de la Red de Investigación en SIDA.”


Fitoterapia e infección por el VIH:Interacciones entre fármacos antirretrovirales yplantas medicinales

Editores:Esteban Ribera, Juan Carlos Juárez, José Bruno Montoro.

Autores:Anna Farriols DanésServicio de FarmaciaHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

María Rosa Gómez DomingoServicio de FarmaciaHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

Juan Carlos Juárez JiménezServicio de FarmaciaHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

Rosa María López GaleraServicio de FarmaciaFundació per la Recerca i DocènciaHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

José Bruno Montoro RonsanoServicio de FarmaciaHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

Esteban Ribera PascuetServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

Elena Tomás GuillénServicio de FarmaciaHospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.


Abreviaturas utilizadas:

ARV: Antirretroviral / antirretrovirales

VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana

TAR: Tratamiento antirretroviral, tratamiento antirretroviral de gran eficacia

AN: Análogos de nucleósidos / nucleótidos

NN: No análogos de nucleósidos / nucleótidos

IP: Inhibidor de la proteasa / inhibidores de la proteasa

AUC: Área bajo la curva concentración tiempo durante el intervalo terapéuticode 8, 12 ó 24 horas (AUC0-8, AUC0-12, AUC0-24)

Cmax: Concentración máxima durante el intervalo terapéutico

Cvalle: Concentración valle (antes de la siguiente dosis de fármaco)

Cmin: Concentración mínima durante el intervalo terapéutico


Glosario:

Aceite esencial: Obtenido a partir del destilado de determinadas partes de lasplantas medicinales. Presenta textura aceitosa y aroma intenso.El uso suele ser externo.

Carminativo: Principio activo que evita las flatulencias gástricas e intestinales.

Colagogo: Principio activo que provoca la expulsión de la bilis hacia el duo-deno debido a la contracción de la vesícula biliar.

Colerético: Principio activo que estimula la secreción y excreción de la bilispor el hígado.

Droga (vegetal): Se denomina droga vegetal todo producto natural utilizado enterapéutica y no sometido a ninguna preparación farmacéutica.Puede tratarse de una planta entera o parte de una planta (hoja,raíz, corteza, fruto). Puede ser el jugo o látex (opio).

Emenagogo: Principio activo que estimula o favorece el flujo menstrual, concierto efecto analgésico.

Extracto fluido: El extracto fluido consiste en disolver en alcohol los principiosactivos de una droga manteniendo constante la relación de pesoentre la droga y el extracto (1 gr. de extracto fluido correspondea 1 gr. de la planta).

Extracto líquido: Solución alcohólica que se obtiene de la maceración de la droga.Suelen expresarse en porcentaje v/v que expresa el número demililitros de sustancia en 100 ml de producto final.

Extracto seco: Polvo concentrado extraído de la droga vegetal una vez que és-ta ha perdido su humedad. Suelen expresarse en porcentaje demasa/masa que expresa el número de gramos en 100 gramos deproducto final.

Flavonoides: Polifenoles presentes en determinadas partes de las plantas,presentan sobre todo propiedades antioxidantes.

Infusión: Método de extracción de los principios activos de una plantamedicinal que consiste en verter agua caliente en las partes mástiernas, como flores, hojas.

Látex: Jugo, de composición compleja (proteínas, alcaloides, gomas yotros) obtenido es algunas especies vegetales que circula por losvasos laticíferos de la planta.

Planta medicinal: Según la OMS, es todo vegetal que contiene en uno o más desus órganos sustancias que pueden ser utilizadas con fines tera-péuticos o que son los precursores de hemisíntesis farmacéutica.


Rubefaciente: Preparado fitoterapéutico que aplicado externamente produceenrojecimiento de la piel, con aumento de calor.

Tanino: Compuesto polifenólico de carácter astringente presente enmuchas especies vegetales.

Tintura: Son soluciones obtenidas en maceraciones durante un determi-nado tiempo de plantas medicinales en un líquido, que puedeser agua, alcohol, éter y otros disolventes. Según sea el líquidoutilizado se obtendrán tinturas acuosas, alcohólicas, etéreas yotras. Las tinturas alcohólicas son las de más interés y se elabo-ran con determinadas partes de las plantas secas en proporcio-nes adecuadas; generalmente el peso de la planta es el 20% delpeso del alcohol.

Tónico: Método de extracción de los prinicipios activos que utiliza el vi-no como solvente.

Ungüento: Preparado farmacéutico, que consiste en un excipiente graso,en el que se diluyen los principios activos de algunas especiesvegetales solubles en este excipiente. Se utiliza fundamental-mente en uso externo, para el tratamiento de patologías de lapiel o como protector externo.

Vulneraria: Preparado fitoterapéutico que favorece o permite la curación delas heridas externas.

Xenobiótico: Compuestos de estructura química poco frecuente en el medionatural, obtenidos mayoritariamente por la síntesis artificial enlaboratorio, capaces de permanecer en la biosfera durante pe-riodos largos de tiempo, siendo muy resistentes a la biodegra-dación.


Índice

Capítulo pág.

Introducción y generalidades. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

La fitoterapia en la actualidad.Fichas descriptivas de las plantas medicinales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Fármacos y principios generales del tratamiento antirretroviral . . . . . . . . . . . 61

Mecanismos de interacción de los fármacos antirretrovirales . . . . . . . . . . . . . 77

Sistemática de las interacciones entre plantas medicinales ylos fármacos antirretrovirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

Aspectos prácticos para evitar las interacciones entre medicamentos antirretrovirales y plantas medicinales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

Tablas resumen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

Anexo (B.O.E. plantas con restricciones de utilización). . . . . . . . . . . . . . . . . . 139


Nunca tantas personas han utilizadotantos productos medicinales sobre

los que se conoce tan poco

Nunca tantas personas han utilizadotantos productos medicinales sobre

los que se conoce tan poco

Thomas Moore, The Washingtonian


1. Introducción y generalidades

José Bruno Montoro, Juan Carlos Juárez

Muchas personas, con la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) osufriendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) emplean habitual-mente plantas medicinales –u otras terapias complementarias-, junto con los tradi-cionales fármacos antirretrovirales prescritos por su médico especialista. Con todaprobabilidad, esta afirmación difícilmente causará sorpresa a cualquier persona delámbito sanitario, o relacionada con la enfermedad. Ni provoca, en la mayoría de loscasos, la más mínima prevención en el caso del usuario, ni la toma de medidas decontrol terapéutico en el caso del profesional sanitario. No obstante, y aún con laetiqueta de producto natural, muchas plantas medicinales interaccionan –o po-drían hacerlo, porque no lo sabemos- con los fármacos empleados habitualmentepara combatir la infección por el VIH, o las complicaciones de la misma.

El empleo de las así llamadas plantas medicinales como remedio para aliviar la en-fermedad en sus distintas formas se remonta, no podemos ignorarlo, a los orígenesde la humanidad. A lo largo del siglo pasado, las plantas medicinales pierden pau-latinamente su papel preeminente como instrumento terapéutico, como conse-cuencia del pensamiento positivista y del auge de la química sintética. Noobstante, el interés por las terapias naturales en general y por la fitoterapia en par-ticular, ha crecido de manera espectacular en las últimas décadas. Las razones deesta nueva irrupción habría que buscarlas en una crisis de confianza en que el racio-nalismo cientifista pueda aportar solución a todos los problemas de salud del indi-viduo; en la consecuente revisión o reevaluación de estrategias, con la miradapuesta en la tradición clásica o en modelos culturales alternativos -que consideranla terapia botánica como un componente esencial de sus prácticas de salud-, y so-bre todo en la preconcepción, en muchos casos errónea, de que los remedios natu-rales a base de plantas son inocuos e incluso ventajosos por su supuesto carácternatural. Un razonamiento poco compatible, en último extremo, con el hecho deque su efecto beneficioso se atribuye o se justifica, por parte de los defensores desu empleo, en base a un contenido concreto en principios activos con actividad far-macológica.

En cualquier caso, el interés por la fitoterapia y por las denominadas terapias natu-rales ha crecido de una forma desmesurada en nuestro entorno cultural. La literatu-ra disponible sobre plantas medicinales, su origen, sus efectos y su forma deempleo, e incluso sobre dónde encontrarlas y cómo recolectarlas, es enorme. Sonincontables las páginas web de Internet que hacen referencia directa o indirecta-mente a este tema. En último extremo, los límites de la etnobotánica tradicional sehan difuminado, puesto que es tan factible encontrar información sobre plantasempleadas en nuestro entorno tradicional, como de plantas exóticas provenientesde todas las culturas y rincones del planeta.

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La mayor parte de los usos de las plantas medicinales provienen de la tradición mé-dica clásica, conservada como tal o deformada por el tiempo y distintas influencias.Otros proceden de la medicina científica moderna, conservando su significadocientífico o redefiniéndolo de nuevo en la cultura popular. Es sorprendente, en to-do caso, cómo de algunas plantas de uso tradicional se han extraído nuevas pro-piedades –como, por ejemplo, reducir el colesterol sérico-. Finalmente, la culturapopular ha aceptado el empleo de plantas absolutamente exóticas en su territorio,algunas de las cuales son ya clásicos de nuestra cultura: café, té, eucalipto. Otrasson de reciente adquisición (ginseng) y proceden de sistemas antropológicos mé-dicos muy distintos al nuestro.

Consumo de plantas medicinales

En términos estrictamente numéricos, el mercado de plantas medicinales en el ám-bito mundial aumenta desde hace varios años, especialmente en Europa y Nortea-mérica, estimándose que en Europa este mercado alcanza el 25% del mercado demedicamentos sin receta médica. El incremento en el empleo de plantas medicina-les fue, en Estados Unidos, del 380% entre 1990 y 1997, año en que aproximada-mente un 12% de la población empleaba tales remedios. Sólo en España, lasempresas destinadas a comercializar plantas medicinales facturan ya más de 600millones de euros por año, según la Asociación Española de Fabricantes de Prepa-rados Alimenticios Especiales y Plantas Medicinales. Un estudio realizado por elColegio de Farmacéuticos de Madrid sitúa a España en el quinto lugar entre lospaíses de la Unión Europea, con un gasto total en remedios naturales de 16.700 mi-llones de pesetas, frente a los 357.000 millones en el mercado alemán (datos de1998).

Los estudios observacionales realizados en nuestro entorno indican que uno de ca-da cinco pacientes tratado con medicamentos consume hierbas medicinales porautomedicación (ámbito de la Comunidad Valenciana). En la atención especializa-da, la situación es similar puesto que, según una encuesta realizada en el hospitalmadrileño Puerta de Hierro, un 22% de los pacientes ingresados reconoció tomaralguna sustancia con finalidad terapéutica y sin calificación de especialidad farma-céutica. Las razones principales aducidas por los encuestados para el empleo deestos preparados fueron, sus efectos revitalizantes (31%), antiestrés (14%), el aliviode molestias gástricas (12%) o contra el estreñimiento (10%), entre las principales.Un estudio descriptivo de la dispensación de fitoterapia en las oficinas de farmaciade Cataluña, del que se presentaron los resultados en el Congreso FarmacéuticoInfarma 2003, se puso de manifiesto que el 40% de los usuarios de la oficina de far-macia que siguen tratamiento para enfermedades crónicas también son consumi-dores de fitoterapia. De éstos, el 44% la consumían para el mismo problema desalud que la enfermedad crónica tratada.

Siguiendo con el análisis descriptivo anterior, los pacientes iniciaron el consumopor consejo de un médico en un porcentaje llamativo, pero limitado (29%), el resto

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lo hizo por propia iniciativa o por consejo de no especialistas. En cuanto a la adqui-sición de las plantas medicinales, sólo un 25% lo hicieron en oficinas de farmacia; lamayor parte (52%) lo hizo en herbolarios. Por otro lado, se hace evidente el escasoconocimiento que los profesionales sanitarios, responsables de la atención al pa-ciente, tienen sobre el consumo de plantas medicinales y la frecuencia con que es-te se realiza: en el estudio de Puerta de Hierro, el consumo de plantas medicinalesno se reflejaba en la historia clínica de los pacientes, a pesar de mantenerse el mis-mo incluso durante el ingreso. Este hecho es más relevante aún si se considera que,en un estudio descriptivo de ámbito norteamericano, el 32% de los pacientes delos pacientes de una consulta prequirúrgica ambulatoria admitieron, al ser activa-mente requeridos, que utilizaban plantas medicinales. Es interesante, de formacomplementaria, que en este estudio, más del 70% de pacientes no revelaron lautilización de plantas medicinales durante la evaluación preoperatoria sistemática.Las explicaciones ofrecidas posteriormente, sobre esta falta de revelación, incluyenla opinión de que los médicos no saben mucho de plantas medicinales o tienenprejuicios contra su utilización. Algunos pacientes confesaron miedo a admitir antesus médicos que utilizan terapias no convencionales. Otros, en cambio, olvidaronmencionar que estaban tomando plantas medicinales cuando las utilizaban por ra-zones percibidas como no relacionadas con su tratamiento médico. Una gran partede los pacientes no consideraron que estas sustancias tuviesen naturaleza medica-mentosa y pasaron por alto mencionarlas cuando se les plantearon preguntas pre-operatorias sistemáticas. Estos datos son indicativos de la poca consideración que,por parte de los profesionales sanitarios y de los propios pacientes, merecen aúnhoy las plantas medicinales.

En el campo específico del paciente infectado por el VIH, distintos estudios des-criptivos muestran que hasta un 68% de los pacientes habían empleado remediosalternativos en los doce meses anteriores a la encuesta, independientemente delempleo de los fármacos convencionales. Un 12% reconoció haber empleado algu-na planta medicinal, en ese tiempo. Y que, además, habitualmente no comunicaneste hecho a su médico especialista.

Marco legal

Con relación a las autoridades reguladoras, la situación no es muy diferente: en Es-tados Unidos, las plantas medicinales se clasificaron como suplementos dietéticosen la Dietary Supplement Health and Education Act de 1994. Esta ley exonera a lasplantas medicinales de los requisitos de seguridad y eficacia y las regulaciones quedeben cumplir los medicamentos que se adquieren con receta y los de prescripciónlibre (estudios preclínicos en animales de experimentación, estudios clínicos con-trolados previos a la comercialización o vigilancia post-comercialización). Así, esresponsabilidad de la Food and Drug Administration (FDA) demostrar que un pre-parado no es seguro antes de poder ser retirado del mercado. Además, la incapa-cidad de patentar plantas medicinales disuade a los fabricantes de llevar a cabo lacostosa investigación exigida para los fármacos convencionales. El mecanismo re-

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gulador actual apenas proporciona la seguridad de que las plantas medicinales co-mercializadas producen efectos farmacológicos predecibles y que el prospecto delproducto proporciona información precisa. La potencia de las plantas medicinalesvaría de un fabricante a otro y de un lote a otro dentro de un mismo fabricante.Pueden identificarse erróneamente o pueden ser reemplazadas deliberadamentepor alternativas de menor coste o más ampliamente disponibles.

En nuestro país, existe una amplia controversia sobre la necesidad de regulación delas plantas medicinales, puesto que en este mercado confluyen intereses comercia-les y sanitarios diversos. Es probable, en cualquier caso, la aparición de un nuevoReal Decreto que regule los productos y medicamentos a base de plantas en Espa-ña, en relación a su vez con la aparición de una directiva europea sobre los así lla-mados “medicamentos tradicionales a base de plantas”. La tramitación de ambasnormativas ha sido objeto de una amplia polémica, con cruces de influencias entrelos intereses económicos en el sector, tanto de los fabricantes como de los distri-buidores, y donde los intereses de las oficinas de farmacia resultan ser opuestos alos de otros establecimientos interesados en la venta de estos productos. Perotambién se ha planteado otro tipo de conflicto entre dos principios: por un lado elderecho de los ciudadanos al libre acceso a unos productos de consumo que dese-an y por otro lado la obligación de las autoridades de garantizar la protección de lasalud. A esto hay que sumar la enorme disparidad entre las normas y los usos queregulan el empleo de las plantas medicinales en los distintos países de Europa.

En España, las plantas medicinales se hallan reguladas por la Ley del Medicamento,de 1990, y la Orden Ministerial de 3 de octubre de 1973. Según la mencionada ley,las plantas consideradas tradicionalmente como medicinales pueden venderse li-bremente, si se ofrecen sin referencia a sus propiedades terapéuticas, diagnósticaso preventivas. Por otro lado, los productos que se presenten con utilidad terapéu-tica y se obtengan por un proceso galénico de transformación de la planta –cápsu-las, jarabes, gotas– tienen la consideración de medicamentos y deben prescribirsecomo fórmulas magistrales, preparados oficinales, o registrarse como medicamen-tos, es decir, deben demostrar su calidad, seguridad y eficacia.

Volviendo a la legislación estadounidense, donde, tal como se ha mencionado, en1994 las plantas medicinales pasaron a considerarse suplementos dietéticos con laconsiguiente falta de intervención por parte de las autoridades, no han faltado vo-ces críticas ante esta decisión, señalando los riesgos importantes y crecientes parala salud que esto supone. Esta decisión, no obstante, fue coherente con otras pre-vias en un país donde ya existe una larga lista de productos que están fuera de laconsideración de medicamento, a pesar de que se utilizan persiguiendo efectosfarmacológicos y terapéuticos y donde el papel de las autoridades se limita a velarpor una información al consumidor correcta y no engañosa. Ejemplos conocidos deesta situación son el andrógeno dehidroepiandrosterona (DHEA) o la melatonina,cuyos intentos de aparecer en el mercado europeo no han prosperado, por la ne-cesidad de obtener una autorización como medicamento. En Europa y en España,hasta ahora, el derecho de los ciudadanos a consumir libremente nunca ha tenidoun papel preponderante sobre la responsabilidad de protección de la salud, que se

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ha delegado históricamente en el Estado. En este sentido, la propuesta europeapuede generar cierta confusión entre médicos y pacientes, puesto que consagra laaparición de plantas medicinales que gozan de la categoría de medicamentos, pe-ro sin embargo las exime, según la tradición de su uso, de la demostración de efi-cacia y seguridad según los estándares habituales de los medicamentos.

La propuesta de directiva establece un procedimiento especial y simplificado parael registro y comercialización de hierbas medicinales tradicionales para las que, enlugar de ensayos clínicos, será suficiente demostrar, mediante referencias biblio-gráficas o informes de experto, el uso medicinal del producto durante al menos 30años. Si bien esto puede proporcionar ciertas garantías de seguridad, no garantizael conocimiento sobre los efectos farmacológicos del producto o sus posibles reac-ciones adversas e interacciones. La seguridad en la utilización de un producto conactividad farmacológica no deriva de que se le ponga una etiqueta de medicamen-to o de que se venda en un establecimiento que se llame oficina de farmacia, sinoque deriva del conocimiento científico sobre sus efectos. No parece comprensibleestablecer distintos raseros y que a unos principios activos de origen químico se lesexijan estudios de farmacodinamia, farmacocinética, interacciones, búsqueda dedosis, demostración de eficacia terapéutica en ensayos clínicos controlados y se-guimiento constante tras su autorización mediante programas de farmacovigilan-cia, mientras que a los productos a base de plantas, no sólo se les exima de eso,sino que además se les otorgue la misma calificación de “medicamento” que otroshan obtenido tras demostrar unos estándares de calidad, eficacia y seguridad muyestrictos y para los que la Agencia Europea o Española del Medicamento han eva-luado toda la documentación científica disponible, publicada y no publicada.

Eficacia y Seguridad

Las plantas medicinales utilizadas comúnmente en la práctica que están avaladaspor estudios metodológicamente rigurosos, como pueden ser las propiedades an-tidepresivas del Hypericum perforatum, o la acción vasodilatadora del Ginkgo bilo-ba, son, desgraciadamente, una parte minoritaria.

La mayor parte de la información que los consumidores obtienen acerca de los pro-ductos herbáceos procede del mismo entorno, de las personas que ofrecen losproductos o de libros, guías y folletos escritos y vendidos por estas mismas perso-nas. Algunos de los datos provienen de reimpresiones de información publicada enel siglo XIX. Mucha de esta información carece de validez científica, aunque en laactualidad muchas moléculas, derivadas de algunas plantas medicinales, son útilesen la medicina moderna –quinina, digital– y muchos otros fármacos se han desarro-llado a partir de productos naturales como modelos estructurales.

No es extraño que plantas medicinales y especialidades farmacéuticas compartanprincipios activos. Sin embargo, muchas personas prefieren el uso de estos produc-tos naturales en lugar de la especialidad farmacéutica con el principio activo, aún apesar de que las condiciones de dosificación son más exigentes para aquella últi-

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ma. Es obvio, a título de ejemplo, que la eficacia de los derivados de la soja en laprevención de los síntomas de la menopausia radica en su actividad estrogénica y,sin embargo, se acepta su eficacia sin exigir el mismo nivel de conocimiento sobresus riesgos que se exige al 17- beta-estradiol a las dosis establecidas en las diver-sas especialidades farmacéuticas disponibles para esta indicación. Existe la percep-ción de que los productos naturales son inocuos en lo referente a efectossecundarios y ventajosos, por su supuesto carácter natural, frente a los principiosactivos utilizados por la medicina tradicional. Esta percepción se basa en la tradi-ción de su uso en lugar de en estudios sistemáticos para evaluar su seguridad, engeneral inexistentes. Sin estos estudios, sólo aquellos riesgos evidentes, muy fre-cuentes y de ocurrencia inmediata pueden ser detectados.

El uso continuado durante años -o siglos- no es una garantía de seguridad y lo na-tural no tiene porque ser más seguro que los productos sintéticos. Los efectos tera-péuticos se basan en la acción de los principios activos, presentes tanto en la plantamedicinal como en la especialidad farmacéutica convencional.

Además de las reacciones producidas por la propia naturaleza de los principios ac-tivos, en la utilización de las plantas medicinales pueden presentarse otro tipo deproblemas como: intoxicaciones como consecuencia de una identificación erróneade la planta medicinal en cuestión; contaminación por microorganismos, por otrasplantas o por productos químicos (pesticidas, productos de fumigación); adultera-ción accidental o intencionada con metales, alcaloides, fármacos sintéticos; presen-cia de alérgenos no deseados que pueden ser de especial riesgo en personas conun sustrato alérgico previo; efectos derivados de la mezcla de distintas plantas me-dicinales cuyos principios activos es difícil o imposible identificar ya que procedende diferentes partes de la planta después de sufrir procesos como machacado, pul-verización; efectos derivados de la marcada variabilidad del contenido de princi-pios activos, incluso de especies definidas y conocidas, dependiendo de la estaciónen que la planta ha sido recogida, la zona, las condiciones de crecimiento y la par-te de la planta utilizada (tallo, raíz, hojas, etc.); y efectos indeseables por interaccio-nes con medicamentos.

Puesto que no se dispone de un mecanismo de vigilancia post-comercialización, sedesconocen la incidencia y la naturaleza exacta de los efectos adversos. Las prue-bas empíricas obtenidas a partir de una larga historia de utilización de plantas me-dicinales respaldan el concepto de que la mayoría son seguras. Sin embargo,algunos de estos remedios se han asociado con efectos deletéreos de gravedad.Antes de 1995 se documentaron a la OMS más de 5.000 sospechas de reaccionesadversas de plantas medicinales. Entre enero de 1993 y octubre de 1998, se docu-mentaron a la FDA 2.621 efectos adversos, incluyendo 101 muertes, asociadas consuplementos dietéticos. Sin embargo, los efectos adversos se comunican de mane-ra insuficiente porque no se dispone de un mecanismo central para notificarlosobligatoriamente como se establece para las medicaciones convencionales. Otrosfactores que contribuyen a una comunicación insuficiente son que los médicos nosiempre reconocen los efectos adversos asociados a la utilización de plantas medi-cinales y que los pacientes son reacios a informar de las reacciones adversas y soli-

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citar tratamiento para las mismas. Esta resistencia se ha atribuido a la creencia deque no puede consultarse a los médicos sobre la utilización de terapias no conven-cionales y que los pacientes no están dispuestos a admitir que utilizan estos reme-dios a los médicos. Las deficiencias en la monitorización de los efectos adversospara las plantas medicinales indican que los perfiles de seguridad se limitan habi-tualmente a los estudios en animales, informes de casos o predicciones derivadasde resultados farmacológicos conocidos.

Una encuesta reciente a consumidores de plantas medicinales en el Reino Unidoencontró que el 26% consultaría a su médico si sospechase que sufre una reacciónadversa causada por un fármaco prescrito por el médico y dispensado en una ofici-na de farmacia, pero no para una reacción similar a una hierba medicinal. Así, no hasido hasta hace algunos años en que se ha identificado la nefrotoxicidad grave eirreversible causada por algunas plantas medicinales -género Aristolochia- de usotradicional sobre todo en China, pero también en Europa, donde han sido respon-sables de un considerable número de casos de insuficiencia renal. Más reciente-mente, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios ha retiradouna especialidad farmacéutica a base de té verde que estaba indicada para el tra-tamiento complementario de las dietas de adelgazamiento en personas con exce-so de peso a raíz de la notificación de 4 casos en España y 9 en Francia dehepatotoxicidad grave atribuida a este producto.

Para evitar o paliar la toxicidad de las plantas medicinales se ha editado la OrdenMinisterial del 28 de enero de 2004 en el que aparece un listado de 197 especiesvegetales cuya venta al público queda prohibida o restringida. La Orden especificaque la utilización de estas 197 especies vegetales se restringe a: la elaboración deespecialidades farmacéuticas, fórmulas magistrales, preparados oficinales, cepashomeopáticas y a la investigación. Es importante considerar esta información,cuando se consulte un tema de fitoterapia, ya que algunas de estas plantas apare-cen todavía descritas con indicaciones terapéuticas totalmente en desuso.

Interacciones entre plantas medicinales y medicamentos

El conocimiento sobre las interacciones entre plantas medicinales y medicamentoses limitado. Existen muchos factores responsables de ello, algunos ya citados: lacorrecta identificación y caracterización de los agentes responsables, la falta de es-tandarización de los principios activos, la ausencia de estudios formales de interac-ciones, la falta de incorporación sistemática de las plantas medicinales a losprogramas de farmacovigilancia, la falta de atención por parte de los médicos so-bre el consumo de estos productos, la quizá poca relevancia clínica en la mayoríade las interacciones. Sin embargo, existen los suficientes casos documentados pa-ra recomendar una actitud vigilante, especialmente cuando los pacientes se tratancon medicamentos con potencial para provocar interacciones clínicamente rele-vantes (anticoagulantes, antiepilépticos, antirretrovirales, inmunosupresores). Ade-más de las publicaciones y notificaciones de casos, existen múltiples compendios

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que pueden utilizarse como fuentes de información sobre plantas medicinales, conun grado variable de aval científico para las distintas propiedades que se les atribu-yen. Algunas de las fuentes reconocidas son las monografías sobre plantas medici-nales de la Agencia Alemana del Medicamento, las de la ESCOP (EuropeanScientific Cooperative on Phytotherapy) o las monografías de la OMS. Existeninteracciones potenciales basadas en el conocimiento de la farmacodinamia delproducto y la aplicación de principios básicos de la farmacología. Así, todas lasplantas que poseen efecto laxante por aumentar el bolo intestinal -sen, cáscara sa-grada, Plantago ovata, fragula, anís verde- podrían disminuir la absorción de deter-minados medicamentos (calcio, hierro, litio, digoxina y anticoagulantes orales). Enaquellos productos con una actividad farmacológica identificada son posibles lasinteracciones debidas al efecto aditivo de plantas con medicamentos habituales,como por ejemplo los productos con efecto antiagregante plaquetar o los hipoglu-cemiantes. Uno de los más recientes ejemplos de interacción documentada ha sidola descrita para el hipérico, que es un potente inductor enzimático del citocromoP450 (isoenzima CYP3A4) y probablemente también de la glicoproteína P. Se hanpublicado varios casos con sospecha de interacción con digoxina o anticoagulantesorales. Así mismo se han notificado casos de rechazo de trasplante cardíaco en dospacientes que recibían tratamiento inmunosupresor con ciclosporina y que recibie-ron concomitantemente hipérico. En ambos, las concentraciones plasmáticas de ci-closporina estaban por debajo del nivel terapéutico. La secuencia temporal y laelevación de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina tras la supresión delhipérico, señalan con un alto grado de certeza al hipérico como la causa del des-censo de la concentración de ciclosporina, y por tanto, del rechazo del injerto. Seha investigado dicha interacción con un estudio formal en el que se han evaluadolos efectos del hipérico sobre los parámetros farmacocinéticos del indinavir, comoejemplo de fármaco metabolizado por el citocromo CYP3A4 y en el que un descen-so de sus concentraciones podría ser clínicamente relevante. El estudio incluyó 8voluntarios sanos y los resultados demostraron que el hipérico redujo la concentra-ción plasmática de indinavir en todos los voluntarios con un descenso del 57% delárea bajo la curva del indinavir.

Farmacovigilancia

Las plantas medicinales deben ser consideradas, por parte de los profesionales sa-nitarios, como posible origen de síntomas, reacciones adversas e interacciones me-dicamentosas en los pacientes. La notificación de estas sospechas al SistemaEspañol de Farmacovigilancia es, probablemente, la mejor herramienta para mejo-rar el conocimiento sobre estos productos.

En este sentido, la OMS ha establecido recientemente las pautas básicas de la mo-nitorización segura de las plantas medicinales en los sistemas de farmacovigilancia(WHO Guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilancesystems). Este documento es resultado de la colaboración entre el equipo de Me-dicinas Tradicionales, el equipo de Calidad y Seguridad de Medicinas de la OMS y

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el Centro de Monitorización de Uppsala (Suecia). El texto se ha discutido con con-sultores en varias reuniones internacionales, la última de las cuales tuvo lugar enVancouver (Canadá) en febrero de 2004.

El documento cubre aspectos generales de farmacovigilancia y también considera-ciones específicas cuando se informan y documentan sucesos médicos indeseadosque se sospecha están relacionados con productos de plantas medicinales. Las di-rectrices abogan activamente por que se integre la monitorización de las plantasmedicinales con las actividades de farmacovigilancia general de un país.

Está perfectamente establecido que en el mundo se dejan de informar un númerogigantesco de sospechas de reacciones adversas asociadas con plantas medicina-les. Es de esperar que estas directrices, junto con otras medidas, contribuyan deci-sivamente a una mayor concienciación de la necesidad de informar mejor sobrereacciones adversas provocadas por plantas de uso medicinal, así como de la nece-sidad de identificar correctamente las plantas sospechosas, incluyendo las partesde la misma y/o su extracto.

El paciente infectado por el VIH y los fármacos antirretrovirales

En la aproximación al campo específico del paciente infectado por el VIH y de losfármacos antirretrovirales, la posibilidad de interacción entre plantas medicinales yfármacos adquiere connotaciones especiales. Así, el paciente infectado por el VIHes un enfermo crónico, y por lo tanto más vulnerable o susceptible al empleo de re-medios naturales, puesto que en él se condensan todos los motivos y razones, ya ex-puestos, que llevan al individuo al empleo de opciones paliativo-curativas alejadasde la ortodoxia farmacológica: un estado de morbilidad continuado, más o menosevidente, que es únicamente revertido en parte por un tratamiento farmacológicono exento, a su vez, de complicaciones en su manejo y de efectos adversos. En unaencuesta realizada recientemente en EEUU en pacientes infectados por el VIH,aquellos que reconocían emplear plantas medicinales, daban las siguientes razonespara su uso: manejo de los síntomas, medicamentos y emociones; auto-experimen-tación para evaluar la progresión de la enfermedad; tener independencia de los re-gímenes de tratamiento farmacológico; y manejo del estigma asociado al SIDA.

Cabe destacar que, en este sentido, los principales fármacos antirretrovirales –inhi-bidores de la proteasa e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa-empleados en nuestro entorno son metabolizados a través del complejoenzimático del citocromo P450, isoenzima CYP3A4, lo que coloca al paciente enriesgo de numerosas interacciones, con otros fármacos o con otras sustancias em-pleadas de forma concomitante. El estrecho margen terapéutico de los fármacosantirretrovirales acentúa, más si cabe, el riesgo –las consecuencias– de una posibleinteracción.

La administración de otros fármacos, junto con los antirretrovirales, no está con-traindicada en sí misma, puesto que ello invalidaría un importante grupo de opcio-

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nes terapéuticas -en muchos casos esenciales-. En cualquier caso, el sistema de va-lores y creencias del paciente debe ser respetado. El elemento fundamental, en es-ta encrucijada, estriba en la conciencia del riesgo y en la diligencia con que semonitoriza el tratamiento farmacológico cuando se produce una incidencia de estanaturaleza, es decir, cuando se introduce o se retira un fármaco del esquema tera-péutico. El riesgo de interacción se hace más evidente cuando el paciente se auto-medica –a través del empleo de especialidades farmacéuticas publicitarias (EFP) ode otras alternativas terapéuticas, como las plantas medicinales–. En este caso, lapercepción del riesgo no es tan acentuada, y muchas veces es un factor desconoci-do para el propio médico responsable. Una buena educación al paciente, alertan-do de la necesidad de valorar y/o controlar los riesgos del empleo paralelo defármacos, suplementos dietéticos, o plantas medicinales, es esencial.

La tremenda expansión que recientemente ha tenido el empleo de plantas medici-nales en nuestra sociedad, se ha traducido en la descripción de un número elevadode interacciones entre los fármacos antirretrovirales y las propias plantas medicina-les. Sorprendentemente, el ámbito de las interacciones antirretrovirales-plantas su-pera con frecuencia los restringidos límites del sistema metabólico: con frecuenciala interacción se produce a nivel farmacodinámico. Aunque, probablemente, el ma-yor riesgo estribe en la potenciación, por parte de los preparados de plantas natu-rales, de los efectos adversos de los medicamentos. Por otro lado, el manejo yprevención de este tipo de interacciones choca con todas las limitaciones expues-tas anteriormente: poca conciencia de los riesgos del empleo de plantas medicina-les, ausencia de estudios sistemáticos que caractericen la interacción, y ausencia dedocumentación sobre el empleo de plantas medicinales en la historia farmacotera-péutica del paciente.

El hiperico (o en su acepción anglosajona, hierba de San Juan) induce el sistemaenzimático hepático, lo cual se traduce -y ha sido adecuadamente informado- enun descenso de las concentraciones de indinavir o nevirapina. Efectos similares alos observados con el cardo mariano o el ajo, en cantidades elevadas. Son ejem-plos de plantas medicinales cuyo empleo debería evitarse en la población infecta-da por el VIH. O en su defecto, si su empleo se considera objetiva o subjetivamenteesencial, sujeto de una estrecha monitorización terapéutica.

Por otro lado, y para el caso concreto de la infección por el VIH, se da la circunstan-cia de que en entornos antropológicos distintos -caso concreto del continente afri-cano- las plantas medicinales son empleadas, con frecuencia como tratamientoprimario frente al VIH o frente a las consecuencias de la infección por el mismo. Enconcreto, dos especies de plantas llaman la atención: Hypoxis hemerocallidea(o patata africana) y Sutherlandia frutescens. A pesar del apoyo explícito del Ministe-rio de Salud de la República de Sudáfrica y de catorce países del África subsaharia-na, no se dispone de evidencia clínica proveniente de ensayos clínicos quejustifique su empleo. Al contrario, la evidencia existente indica que pueden existirriesgos con su empleo, dada su potencial capacidad para interaccionar con los fár-macos antirretrovirales, puesto que ambas plantas presentan una clara capacidadinhibitoria in vitro de la expresión del isoenzima CYP3A4 y de la glicoproteína P.

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Queda, finalmente, para los profesionales sanitarios el deber de revisar y caracteri-zar el perfil farmacoterapéutico de cada paciente, para identificar potencialesinteracciones entre los fármacos antirretrovirales y las plantas medicinales, y asíprevenir y corregir cualquier acontecimiento adverso que pudiera derivarse de lasmismas.

Bibliografía

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16. Orden de 3 de octubre de 1973, por la que se establece el registro especial para prepara-dos a base de especies vegetales medicinales. BOE núm 247, de 15 de octubre de 1973.

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17. Orden de 28 de enero de 2004, por la que se establece la lista de plantas cuya venta alpúblico queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad. BOE núm 32, de 6 defebrero de 2004.

18. Orden SCO/190/2004, de 28 de enero, por la que se establece la lista de plantas cuyaventa al público queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad. (BOE núm 32de 6 de febrero 2004).

19. Proposal of 17th January 2002 for a Directive of the European Parliament of the Councilamending the Directive 2001/83/CE as regards tradicional herbal medicinal products.

20. Proyecto de Real de Decreto por el que se regulan los medicamentos de plantas medici-nales. 29 de Marzo 2001.

21. Rams N. L’ús de plantes medicinals. Butlletí d’Informació Terapèutica 2003; 15: 31-34.

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23. Serrano A, Cabrera L, Saldaña M, Ruiz B, Avendaño C. Riesgos de las plantas medicina-les en uso concomitante con medicamentos. Información Terapéutica del Sistema Nacio-nal de Salud 2003; 27: 161-167.

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2. La fitoterapia en la actualidad.Fichas descriptivas de las plantas medicinales

Juan Carlos Juárez, José Bruno Montoro

Introducción

Con el fin de que el lector pueda conocer las plantas de uso medicinal que puedeninteraccionar o en las que se ha descrito alguna interacción con los fármacos anti-rretrovirales, en este capítulo se ofrece información básica sobre cada una de ellas.Para cada planta se muestra una monografía básica que incluye la clasificación bo-tánica, denominación vulgar en castellano, catalán, gallego y vasco, denominacióninglesa, familia, antecedentes históricos, parte de la planta o droga utilizada, prin-cipios activos, usos terapéuticos, indicaciones, farmacología, formas galénicas yposología, efectos secundarios, intoxicación y precauciones, contraindicaciones,preparados comerciales y bibliografía. Esta información se ha recopilado de dife-rentes fuentes bibliográficas, incluida la que ofrecen entidades europeas de presti-gio en fitoterapia como son la Comisión E y la ESCOP.

La Comisión E -división independiente de la Agencia Federal Alemana de Salud- esuna organización dedicada al estudio y a la aplicación terapéutica de los principiosactivos de las plantas medicinales. Publica una colección de breves monografías so-bre cada planta en particular, que representa el estudio más completo y actualizadodisponible en el mundo. Las monografías anotan los detalles de cada especie, consus indicaciones y contraindicaciones, o efectos adversos si los hay. Se han publicadomás de 410 monografías, que cubren 324 plantas y combinaciones de hierbas. Ade-más de evaluar los estudios clínicos sobre hierbas (en animales y humanos), la Comi-sión E, evalúa los estudios epidemiológicos, el uso histórico de las plantas y laexperiencia clínica.

Por otro lado, la ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytoterapy) es unaasociación que trata de agrupar y representar las sociedades nacionales de fitote-rapia a nivel europeo. Ha publicado unas 60 monografías sobre los usos medicina-les de algunas drogas vegetales, presentadas a las autoridades reguladoras de losdiferentes países europeos y aceptadas por el grupo de trabajo sobre medicamen-tos a base de plantas de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos(EMEA).

En este libro se han recogido 14 monografías de las plantas medicinales: ajo (Alliumsativum L), cardo mariano (Sylibum marianum L) cimicifuga (Cimicifuga racemosa L),curcuma canadiense (Hydrastis canadensis L), equinácea (Echinacea sp), ginkgo(Ginkgo biloba L), ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer), hipérico (Hypericum perfora-tum L), kava kava (Piper methysticum L), patata africana (Hypoxis hemerocallidea Fish &C.A. Meyer), serenoa (Serenoa repens Bartram), sutherlandia (Sutherlandia frutescensL), uña de gato (Uncaria tomentosa Willd) y valeriana (Valeriana officinalis L).

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2. Interacciones 1 9/11/07 12:44 Página 25

Las especies Piper methysticum L, Hydrastis canadensis L, aunque aparecen descritas

en algún capítulo de este libro por sus interacciones potenciales con algún fármaco

antirretroviral, actualmente se encuentran en total desuso como plantas medicinales.

Estas dos plantas se incluyen en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 que

restringe su uso y prohíbe su comercialización en nuestro país (Nota informativa: 7-7-

2000. Agencia Española del Medicamento. Circular del Consejo Nº 341/00.). Cabe

destacar que Piper methysticum L y Hydrastis canadensis L podrían adquirirse en al-

gunos portales de Internet o por otros medios fuera de nuestro país. En lo que se re-

fiere a la hierba del clavo, Geum Chiloense L que se describe de forma monográfica

en el capítulo de interacciones, su uso en fitoterapia es muy escaso en nuestro medio,

con poca información y básicamente utilizada como carminativa, y afrodisíaca por tri-

bus indígenas latinoamericanas, por lo que se ha decidido no incluirla en este capítu-

lo en una ficha descriptiva completa. Para no alargar el capítulo, tampoco se han

incluido aquellas especies agrupadas como plantas hipoglucemiantes, nefrotóxicas y

hepatotóxicas, invitando al lector, si tiene mayor interés, a consultar tratados de fito-

terapia citados al final de este capítulo, en los que encontrará amplia información so-

bre sus propiedades medicinales.

Índice de plantas medicinales incluidas en el capítulo

1. Ajo (Allium sativum L).

2. Cardo mariano (Sylibum marianum L).

3. Cimicifuga (Cimicifuga racemosa L).

4. Curcuma canadiense (Hydrastis canadensis L).

5. Equinácea (Echinacea sp).

6. Ginkgo (Ginkgo biloba L).

7. Ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer).

8. Hipérico (Hypericum perforatum L).

9. Kava kava (Piper methysticum L).

10. Patata africana (Hypoxis hemerocallidea Fischer and Meyer).

11. Serenoa (Serenoa repens Bentham).

12. Sutherlandia (Sutherlandia frutescens L).

13. Uña de gato (Uncaria tomentosa Willd).

14. Valeriana (Valeriana officinalis L).

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Bibliografía general sobre fitoterapia

Libros:

1. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Compa-nion. American Society of Health-System Pharmacists 2001.

2. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001.

3. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines.Tirad Edition. Springhouse, Pennsylvania.

4. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2005. Consejo General de Co-legios oficiales de Farmacéuticos.

5. Libro: Berdonces Serra JL. Gran Enciclopedia de las plantas medicinales. Tikal ediciones.Madrid.

Páginas Web:

Vademécum de plantas medicinaleshttp://www.fitoterapia.net/

About Herbs, Botanicals & Other Products (información descriptiva de las plantas medici-nales e interacciones)http://www.mskcc.org/mskcc/html/11570.cfm

Software PDA:

Lexi-Interact (interacciones de medicamentos, incluidas plantas medicinales)www.lexi.com

Alticopeia (Descripción de plantas medicinales)www.handango.com

Lexi-Natural Product (Descripción de plantas medicinales con efectos adversos interaccio-nes y otras)www.lexi.com

ePocrates Rx Pro (catálogo de medicamentos con un apartado de medicinas alternativas)www.ePocrates.com

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Familia: AllilaceaeAllium sativum (L)All (cat.), alho, alho-hortense (gall.), beratz,baratxuri (vasc.) Garlik (Ingl.)

Historia: Su utilización data de la época de losegipcios. En el siglo XVIII se preparaban de-cocciones para protegerse de las plagas.

Parte utilizada: Bulbo.

Principios activos: Sulfóxidos (2-3%). Deriva-dos de la alquilcisteína como alliínas (alilalliína,propenilalliína y metilalliína) en el bulbo intac-to. En presencia del enzima aliínasa, (bulbo tri-

turado) la aliína se convierte en allicina (1 mg de aliína se considera equivalente a0,45 mg de alicina), que se condensa en ajoenos, oligosulfóxidos y vinil-ditiinos.También contiene fructosanas, saponinas triterpénicas y sales minerales.

Farmacología: Debido principalmente a la alicina y sus productos de transfor-mación, produce un efecto ligeramente hipolipemiante, antiagregante plaque-tario, activador de la fibrinólisis, vasodilatador periférico, antimicrobiano yantihelmíntico, especialmente frente a oxiuros.

Usos terapéuticos: Antiinfeccioso, antihipertensivo, hipolipemiante, antiagre-gante plaquetario, vasodilatador, expectorante, antihistamínico y antidiabético.

Indicaciones: Comisión E: tratamiento y prevención de la arteriosclerosis, hiper-lipidemias e hipertensión arterial. Tambien actúa como hipoglucemiante y antiinfeccioso intestinal, frente a lasoxiuriasis. En uso tópico: dolores osteoarticulares, dermatomicosis, hiperquera-tosis y otras.

Formas galénicas y posología: ESCOP:- Profilaxis de la arteriosclerosis en adultos: el equivalente de 6-10 mg de aliína

(aproximadamente 3-5 mg de alicina) al día, cantidad que normalmente equi-vale al contenido de un diente de ajo o 0,5-1 g de polvo de ajo desecado.

- Infecciones de las vías respiratorias superiores en adultos: 2-4 g de polvo deajo o 2-4 ml tintura (1:5, 45% etanol), tres veces al día.

Comisión E: - Para todas las indicaciones: 4 g/día de ajo fresco o preparaciones equivalentes.

Efectos secundarios: A las dosis recomendadas no se han descrito efectos ad-versos. A altas dosis destacan; por su frecuencia, el olor característico delaliento y del sudor. El consumo de ajos frescos o de sus extractos en ayunaspuede producir molestias gastrointestinales del tipo: pirosis, náuseas, vómitos


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Intoxicación y precauciones: Debido a su efecto antiagregante plaquetario, serecomienda utilizar con precaución durante el perioperatorio, en pacientes contrombocitopenia y en los tratados con warfarina y hemostáticos (especialmentelas formas extractivas concentradas).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a alguno de los compuestos presentes enla droga. Los sulfóxidos son excretados en cantidades significativas por la lechematerna, por lo que puede afectar al niño. Se recomienda suspender su admi-nistración en la lactancia materna.

Preparados comerciales: Ajo Arkocapsulas, Ajo el naturalista, Cirkuvit perlas de ajo.

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Familia: AsteraceaeSylibum marianum (L)Card marià, cardot, card burral, carxofa deburro, card blanc (cat.), cardo de Santa Ma-ría,ccardo leiteiro(gall.), Maria’ren kardia,triaga(vasc.)Milk thistle fruit, milk thistle herb (Ingl.)

Historia: Utilizado por la medicina griega yen la época medieval para el tratamiento dela ictericia y enfermedades hepáticas en ge-neral. Desde hace más de 30 años se ha des-crito que el extracto de esta planta es útilpara el tratamiento de la cirrosis hepática,hepatitis y otras patologías hepáticas.

Parte utilizada: Frutos.

Principios activos: Flavolignanos, silimarina, compuesta por silibilinas A y B, iso-silibilinas A y B, silicristina y silidianina, flavonoides y esteroides.

Farmacología: Tanto ensayos in vivo como in vitro muestran que presenta ac-ción hepato-protectora, generando una disminución de la permeabilidad de lamembrana del hepatocito de forma que impide el paso de toxinas. La silibilinadisminuye la actividad de las células de Kupffer con una acción antioxidante eimpidiendo la oxidación del glutation. Incrementa la síntesis proteica en el hepa-tocito, al estimular la actividad de la ARN polimerasa I.

Usos terapéuticos: Antiinflamatorio, hipolipemiante y protector hepático.

Indicaciones: Comisión E: Dispepsia biliar, litiasis biliar, colelitiasis, hepatitis cró-nica, insuficiencia hepática, cirrosis hepática. También se ha utilizado en intoxica-ciones por Amanita phalloides.

Formas galénicas y posología:

- Droga pulverizada: 12-15 g/ 24 h.- Infusión: 3,0-3,5 g /150 ml/6-8 h.- Extracto seco: 40 -70: 1 (g/g): equivalente a 100 – 200 mg de silimarina /12 h - Tintura: 1:5 (g/ml): 1-2 ml/8 h.También se comercializan cápsulas de la droga pulverizada. Las dosis expresa-das en silimarina oscilan entre 200 – 400 mg.

Efectos secundarios: A altas dosis se han descrito trastornos digestivos y diarrea.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad y obstrucción biliar.


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esPreparados comerciales: Cardo María Arkocápsulas, Cardo Mariano Soria Natural.

Bibliografía:




4. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Com-panion. American Society of Health-System Pharmacists 2001.



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CIMICIFUGAFamilia: RanunculaceaeCimicifuga racemosa (L)Black Cohosh (Ingl.)

Historia: Utilizada por tribus indígenas ame-ricanas como emenagogo y antiespasmódi-co. A principios del siglo XX se utilizaba enalgunos preparados vegetales.

Parte utilizada: Los rizomas y raíces.

Principios activos: Heterósidos triterpénicosderivados del cicloartano (saponósidos): Ac-teína, 27-deoxiacteína, cimicifugósido, cimia-cerósido A, cimiracemósidos A-H), derivados

del ácido hidroxicinámico: ácidos cafeico, ferúlico, isoferúlico, fukinólico, ácidoscimicifúgicos A, B, E y F, taninos, ácido salicílico y una isoflavona; formononetina.

Farmacología: Tradicionalmente usada para el tratamiento de varios desórde-nes ginecológicos, se considera actualmente una fuente de fitoestrógenos, sinembargo, el mecanismo de acción de su extracto estandarizado no está defini-do. La formononetina parece ser responsable de su efecto estrogénico, ya queesta isoflavona se une competitivamente a los receptores estrogénicos. El ex-tracto estandarizado de esta planta también puede presentar actividad farma-cológica no relacionada con las funciones endocrinas. Se ha observado que laacteína antagoniza la entrada de calcio y la contracción inducida por norepinefri-na en aorta aislada de rata; también se ha reportado que potencia los efectos demedicamentos antihipertensivos en conejos y perros. Se ha realizado un estudioclínico con un extracto etanólico del rizoma (Duker EM et al 1991) en mujeresmenopáusicas comparado con placebo. La administración de la planta produjouna disminución de la LH estadísticamente significativo. Este hecho ratifica elefecto estrogénico del estracto.

Usos terapéuticos: Trastornos ginecológicos (dismenorrea, síntomas de la me-nopausia, osteoporosis y espasmos uterinos), también en artritis, diarrea, dis-pepsia, problemas renales, malaria y como repelente de insectos.

Indicaciones: La comisión E aprueba el uso de Cimicifuga racemosa para el tra-tamiento del síndrome premenstrual y de los trastornos neurovegetativos aso-ciados a la dismenorrea y menopausia.

Formas galénicas y posología: Posología recomendada por la Comisión E: Ex-tractos alcohólicos, equivalentes a 40 mg de la droga. No debe prolongarse eltratamiento durante más de 6 meses.

Efectos secundarios: Se tolera bien aunque se ha descrito: problemas gastroin-testinales en algunas pacientes al inicio del tratamiento (dispepsia, náuseas y vó-mitos). En algunas ocasiones y particularmente con altas dosis del extracto se


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puede observar sudoración profusa, vértigo, dolor de cabeza, hipertensión o hi-potensión, aumento del flujo menstrual, cambios en la frecuencia cardíaca (pal-pitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal o disminución de la frecuenciade pulso), inquietud, y alteraciones visuales (visión borrosa). Muy raramente sepresentan reacciones alérgicas tipo enrojecimiento cutáneo.

Intoxicación y precauciones: Estudios experimentales demuestran que no tieneefectos tóxicos, mutagénicos, carcinógenos o propiedades teratógenas; sin em-bargo, como no existen estudios controlados a muy largo plazo, se recomiendano administrar en forma continuada por períodos superiores a 6 meses.

Contraindicaciones: Debido a su potencial efecto sobre la hormona luteinizante(LH), cemifuga está contraindicada en niños y adolescentes hasta la edad de 18años y no se recomienda su uso durante el embarazo, la lactancia y en pacientescon enfermedades cardiovasculares. Tampoco debe utilizarse en pacientes concáncer de mama estrógeno dependiente.Dado que puede tener efecto vasodilatador, se debe suspender su administra-ción 2 a 3 semanas antes de una intervención quirúrgica.Se desconoce con precisión su vía de eliminación y debe administrarse con pre-caución en enfermos con insuficiencia hepática o renal.

Preparados comerciales: Remifenin, Avala, Mediflor extracto Cimicifuga Racemosa.

Bibliografía:

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CURCUMA CANADIENSE, HIDRASTIS, SELLO DE ORO

Familia: RanunculaceaeHydrastis canadensis (L) Hidrastis (cat.)Golden Seal, common hydrastis (Ingl.)

Historia: Procedente de EEUU y Canadá, lacurcuma fue utilizada por tribus indias nativas.Fue llamada “sello de oro” o “sello dorado”,su denominación proviene de una planta grie-ga que significa “convertir en agua” por suefecto, a dosis elevadas, sobre la secreción delas mucosas. Por este motivo se ha utilizadopara el tratamiento de infecciones de muco-sas y membranas y como un tónico amargo.En el tratamiento de infecciones se ha utiliza-do en uso concomitante con la equinácea.

Parte utilizada: Raíz y rizoma.

Principios activos: Contiene principalmente tres alcaloides: la hidrastina (no essoluble en agua), berberina y canadina. También contiene otros alcaloides comocoripalmina y reticulita, taninos, vitaminas y minerales.

Farmacología: La berberina tiene acción antibacteriana, antifúngica y antiproto-zooaria. Inhibe in vitro el crecimiento de Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis yEntamoeba histolytica. También actúa sobre Candida sp, C. vibrio y tripanoso-mas. También presenta acción inmunoestimulante. La hidrastina y la reticulinapresentan acción antimicrobiana. La berberina, además, presenta acción hipo-glicemiante, antidiarreica, antiinflamatoria, analgésica, carminativa y colagoga.No hay estudios clínicos con la droga, pero sí se han realizado estudios con ber-berina (Pizzorno JE et al 1985) mostrando eficacia en las diarreas causadas porEscherichia coli, Shigella dysenteriae, Salmonella paratyphi B, Klebsiella, Giardialamblia y Vibrio cholerae.

Usos terapéuticos: Gastritis, enteritis, diarrea, úlcera péptica, antigripal, antica-tarral, colagogo e hipoglicemiante. Antiinfeccioso, antiinflamatorio, carminativoy colagogo. Como uso externo y tópico se ha utilizado para laceraciones y abra-siones de la piel, en gargarismos para el tratamiento de faringitis, inflamacionesóticas y conjuntivitis. También se ha usado en vaginitis, uretritis, hemorroides yfisuras anales.

Formas galénicas y posología: Tinturas, extractos, comprimidos y cápsulas. Laposología de las cápsulas y comprimidos es de 500 mg a 2 g en tres tomas.

Efectos secundarios, intoxicación y precauciones: A dosis elevadas es tóxico,provocando convulsiones, seguidas de parálisis bulbar y medular. Los síntomasde toxicidad incluyen irritación de la garganta y boca, diarrea y vómitos. Puede


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esproducirse ulceraciones, tanto si se utiliza externamente como internamente. Laberberina puede prolongar el intervalo QT.

Contraindicaciones: Embarazo, lactancia e hipertensión y enfermedades car-diovasculares.

Preparados comerciales: Planta medicinal incluida en la Orden Ministerial del28 de enero de 2004, Proctosor, por la que se prohibe su comercialización.

Bibliografía





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EQUINÁCEAFamilia: AsteraceaeEchinacea sp.: E. purpurea (Moench) E. an-gustifolia (L) E. pallida (Nutt)Equinacea (cat.)Echinacea angustifolia, echinacea pallida,echinacea purpurea, purple cone-flower, coneflower, black sampson (Ingl).

Historia: Hay datos que desde el siglo XVIIlos indios americanos la utilizaban para tratarlas mordeduras de serpientes, lesiones ora-les, dolor, sepsis, tos, catarro y otros usos.

Parte utilizada: Flores, semillas, hojas, tallos,y raíz.

Principios activos: Polisacáridos, flavonoides, ácidos fenólicos derivados delácido cinámico (felúrico, ácido caféico, achicórico, clorogénico y otros) isobutila-midas, alcaloides, glicoproteínas, derivados poliacetilénicos y aceite esencial.

Farmacología: Se ha descrito tanto en modelos animales como en humanosque la equinácea por vía oral o parenteral actúa sobre el sistema inmunológicogenerando diversos efectos: estimulación de la fagocitosis, inducción de la pro-ducción de citoquinas, estimulación de la proliferación linfocitaria, inhibición dela síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, e inhibición de la hialuronidasa, en-tre otros. Estos efectos son el resultado de la combinación de la actividad de va-rios constituyentes, en particular, polisacáridos y glicoproteínas, alquilamidas yácido achicórico. Algunos extractos presentan actividad cicatrizante de heridas,antivírica, antibacteriana y antifúngica, ya que estimula la proliferación de los fi-broblastos. Un estudio doble ciego y randomizado (Turner RB et al 2005), mostróque la administración de raíz de Echinacea angustifolea para la profilaxis de lainfección causada por rinovirus en humanos, no mostraba diferencias respectoal placebo. Estos resultados han sido discutidos, por algunos autores, debido ala utilización exclusiva de la raíz, (las partes áereas pueden ser más eficaces), do-sis utilizadas por debajo de las recomendadas y la población seleccionada. Revi-siones cuantitativas sistemáticas muestran, que aunque el diseño de los estudiosevaluados no son de suficiente calidad en cuanto al diseño, los extractos obteni-dos de las partes aéreas de E. purpurea podrían ser eficaces en el tratamientodel resfriado común.

Usos terapéuticos: Antimicrobiano, inmunoestimulante, antiinfeccioso y antiin-flamatorio.

Indicaciones: En función de la droga utilizada

Parte aérea de E. purpurea:- ESCOP: Vía sistémica, como coadyuvante en el tratamiento y profilaxis de in-

fecciones recurrentes del tracto respiratorio superior (resfriado común) y tam-bién del tracto urogenital. Vía tópica, como coadyuvante en el tratamiento deheridas superficiales.


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es- Comisión E: Vía sistémica, tratamiento de soporte en resfriados e infeccionescrónicas del tracto respiratorio y vías urinarias inferiores. Vía tópica, heridas dedifícil cicatrización y ulceraciones crónicas.

Raíz de E. purpurea:- ESCOP: Vía sistémica, como coadyuvante en el tratamiento y profilaxis de in-

fecciones recurrentes del tracto respiratorio superior (resfriado común).

Raíz de E. pallida:- ESCOP: Como coadyuvante en el tratamiento y profilaxis de infecciones recu-

rrentes del tracto respiratorio superior (resfriado común).- Comisión E: Tratamiento de soporte en infecciones gripales.

Formas galénicas y posología:Raíz y rizoma desecado: 1 g en infusión tres veces al día.Extracto líquido: 0,25-1,0 ml, tres veces al día.Tintura: 1-2 ml tres veces al día.

Efectos secundarios: La “American Herbal Products Association” (AHPA) la cla-sifica como planta inocua con el uso apropiado. Por vía parenteral, dependiendode la dosis, los preparados de equinácea pueden producir febrícula de corta du-ración, náuseas y vómitos. Por vía oral no se han descrito efectos secundarios.Por vía tópica, en individuos sensibles pueden aparecer reacciones alérgicas.

Intoxicación y precauciones: Los tratamientos no deben prolongarse más de 8semanas. Se recomienda prescribir en forma de tratamientos discontinuos (unoa dos meses, seguidos de períodos iguales de descanso).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a plantas de la misma familiabotánica. Como en el caso de otros principios activos inmunoestimulantes, no serecomienda su empleo en enfermedades autoinmunes, como la colagenosis yesclerosis múltiple, y en diversos procesos infecciosos.

Preparados comerciales: Echinacea arkocapsulas, Equinacea aquilea, Equina-cea diters, Equinácea Soria natural, Floracil Equinacea.

Bibliografía1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edi-

tion. 2002. Pharmaceutical Press. London.2. Brinkeborn R.M., Shah D.V., Degenring F.H. Echinaforce and other Echinacea fresh

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GINKGOFamilia: GinkgoaceaeGinkgo biloba (L)Ginkgo (cat.), ginkgo (gall), ginkgo (vasc.)Ginkgo, ginkgo biloba (Ingl)

Historia: Utilizado durante siglos por la medi-cina china, los estudios actuales se centran enla utilización del extracto estandarizado quese obtiene de las hojas. Se han publicadomúltiples ensayos, por lo que se considera co-mo una de las plantas medicinales más estu-diadas.

Parte utilizada: Hojas desecadas del árbol (Ginkgo folium).

Principios activos: Compuestos flavónicos: flavonoles libres como quercetina,kempferol, isorramnetol y proantocianidinas. Lactonas terpénicas: ginkgólidosA, B, C, J, M con una estructura diterpénica hexacíclica, y el sesquiterpeno bilo-bálido. También se han aislado fitosteroles.

Farmacología: Inhibe la agregación plaquetaria, con un efecto protector sobrela arteriosclerosis. Los ginkgólidos, sobre todo el ginkgólido B, inhiben la agre-gación, adhesión y degranulación plaquetaria. El extracto de ginkgo tiene activi-dad antioxidante debida a la captación de radicales libres y en la inhibición de lageneración de especies reactivas de oxígeno. Algunos estudios clínicos sugierenque el extracto de ginkgo puede ser útil en el tratamiento de demencia asocia-da a degeneración neuronal (Le Bars et al 1997). A pesar de estos resultados, al-gunas revisiones cuantitativas sistemáticas, sobre la utilización de esta planta enel accidente vascular cerebral concluyen que el diseño de los estudios carece dela suficiente calidad como para recomendar su utilización en esta patología(Zeng X et al 2005).

Usos terapéuticos: Vasodilatador arterial, vasoconstrictor, antiagregante pla-quetario. Incrementa la tolerancia a la anoxia (aumento de la captación de glu-cosa y oxígeno y disminución de los requerimientos cerebrales de oxígeno);antioxidante, neuroprotector y antitrombótico.

Indicaciones: Síndromes de demencia, incluidos demencia degenerativa prima-ria, demencia vascular y formas intermedias de ambas, que cursan con déficit dememoria, trastornos en la concentración, estados distímicos, enfermedad deAlzheimer y cefalea. Claudicación intermitente y otras arteriopatías oclusivas.Vértigo y tinnitus de origen vascular e involutivo y también impotencia y síndro-me de Raynaud. También se ha utilizado como antiasmático.


- Para el tratamiento sintomático de la insuficiencia cerebrovascular ligera o mo-derada: 120-240 mg de extracto seco nativo repartido en 2 ó 3 dosis diariasdurante un mínimo de 8 semanas en casos de efermedad crónica.


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es- En claudicación intermitente: 120-160 mg de extracto seco repartido en 2 ó 3tomas diarias durante un mínimo de 6 semanas.

- En vértigo y tinnitus: 120-160 mg de extracto seco nativo repartido en 2 ó 3 to-mas diarias durante 6- 8 semanas. Se comercializan cápsulas.

Efectos secundarios: De forma muy poco frecuente genera molestias gastroin-testinales y cefaleas. Puede provocar reacciones alérgicas, por la presencia deácido ginkgólido.

Intoxicación y precauciones: Por sus propiedades anticoagulantes se recomien-da precaución en pacientes que sean sometidos a procesos quirúrgicos y en pa-cientes con coagulopatías.

Contraindicaciones: Contraindicado en la epilepsia. Hipersensibilidad indivi-dual a los componentes del ginkgo. Posible incremento del efecto anticoagu-lante del acenocumarol y la warfarina, y de la aspirina.

Preparados comerciales: Preparados compuestos: Aquiven, Gingoplan, Gingo-sul, Herbalpina activador local, Herbapressa vasovert, Nauta hemo.Preparados con Ginkgo únicamente; Ginkgo arkocápsulas, Vitaherbal.

Bibliografía1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edi-

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GINSENGFamilia: AraliceaePanax ginseng (Meyer)Ginseng (cat.), ginseng (gall.), ginseng (vasc.)Ginseng, asian ginseng, five fingers (Ing.)

Historia: Un siglo antes de nuestra era, la me-dicina China ya asociaba su uso con el aumen-to de la longevidad, virilidad y fuerza, un sigloantes de nuestra era.

Parte utilizada: La raíz (Ginseng radix), for-mada por las raíces principales, secundarias ycapilares.

Principios activos: Destaca entre 2-3% de saponinas triterpénicas (ginsenósi-dos), también llamados panaxósidos que incluyen derivados del protopanaxa-diol y protopanaxatriol, polisacáridos heterogéneos, panaxanos A-U,panaxagina y quinqueginsina, peptidoglicanos, trazas de aceite esencial, ácidosfenólicos derivados del ácido benzoico, panaxiol, panaxitriol y esteroides.

Farmacología: Los distintos principios activos del ginseng actúan sobre el sistemanervioso central, regulan la presión arterial, presentan acción inmunoestimulante,hipolipemiante, hipoglucémica y anabólica. El ginseng muestra un efecto protectorfrente varios agentes como radiaciones ionizantes, infecciones y toxinas, ademásde favorecer la recuperación en casos de agotamiento físico y estrés psicológico.

Se han descrito los siguientes efectos:

- Actividad sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) La raíz de ginseng tiene acciónestimulante sobre el SNC. También se ha comprobado acción ansiolítica, analgési-ca, e incremento de la actividad dopaminérgica, en el SNC.

- Actividad cardiovascular.

La raíz de ginseng posee acción hipotensora o hipertensiva, dependiendo de laproporción de los distintos tipos de ginsenósidos que contenga, debido a quealgunos muestran acción hipotensora y otros hipertensiva. El extracto acuosode la raíz, produce vasodilatación en las arterias cerebrales.

- Actividad inmunomoduladora.La fracción ácida de polisacáridos aislados de la raíz presenta actividad antiprolife-rativa sobre las células esplénicas estimuladas con concanavalina A. Esta actividadinmunomoduladora parece estar mediada por la producción de óxido nítrico.

- Actividad antioxidante.Los ginsenósidos presentan un efecto neuroprotector, por una acción antioxidan-te. También disminuyen la oxidación de las proteínas LDL. Diversos ensayos clíni-cos muestran que la raíz de ginseng es capaz de aumentar las prestaciones físicase intelectuales, la capacidad de reacción y la función respiratoria.

- Actividad hipoglucemiante.El ginseng incrementa la secreción de insulina y regula la formación de glucó-geno hepático.


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esUsos terapéuticos: Actualmente se utiliza como tónico, en la rehabilitación en elpaciente geriátrico, diabetes, úlcera, edema, procesos oncológicos, hipercoles-terolemia, infertilidad, fatiga, catarros e infecciones víricas respiratorias recu-rrentes, menopausia y anemias.

Indicaciones: Comisión E: está indicado en estados de agotamiento físico, men-tal y astenia.

Formas galénicas y posología: Comisión E: la dosis media diaria por vía oral esde 1-2 gramos de droga o la cantidad equivalente de otras preparaciones. No serecomienda el uso del ginseng durante un período de más de 3 meses o a dosismayores de 2 g/día debido a que puede originar trastornos semejantes a los queproducen los corticoides (hipertensión arterial, nerviosismo, insomnio). Puedenobservarse también efectos estrogénicos (alteraciones ginecológicas). Se co-mercializan tanto en forma de cápsulas como en comprimidos.

Efectos secundarios: Únicamente se producen en caso de haber ingerido dosiselevadas o durante períodos prolongados: insomnio, nerviosismo, diarrea matu-tina, metrorragias durante la menopausia hipertonía y otras.

Intoxicación y precauciones: Dosis elevadas pueden provocar: ansiedad, irrita-bilidad, nerviosismo, insomnio, hipertensión, dolor en el pecho, efectos estrogé-nicos, cambios en la menstruación y aumento de la líbido. Estos efectos remitenal disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Contraindicaciones: Arritmias cardíacas, hipertensión, ansiedad, nerviosismo,embarazo (debido a la posibilidad de inducción de abortos espontáneos por suposible efecto estrogénico y androgénico) y durante la lactancia.El ginseng interacciona con los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAOs).

Preparados comerciales: Aquiginseng, Ginseng Arkocápsulas, Ginseng Herbo-farma al Vacío, Ginseng Rojo Diaseng, Ginseng Soria Natural, Herbalpina Gin-seng, Radiseng, Redseng.

Bibliografía:


2. Buettner C, Yeh GY, Phillips RS, Mittleman MA, Kaptchuk TJ. Systematic review of theeffects of ginseng on cardiovascular risk factors. Ann Pharmacother. 2006;40(1):83-95.





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HIPÉRICO, HIERBA DE SAN JUANFamilia: HypericaceaeHypericum perforatum (L)Pericó, periquet, herba de Sant Joan (cat.),hipericao, mil furada (gall.), ostoargal, milazi-lo(vasc.)St. John´s wort, hardhay, tutsan (Ingl.)

Historia: El uso de esta planta medicinal seremonta a la antigua grecia. Dioscórides e Hi-pócrates ya refieren su utilización. En Europase ha utilizado para el tratamiento de la gastri-tis, problemas renales, insomnio y depresión.En 1996 se publicó un meta-análisis (Linde et al1996) en el que los autores concluyeron que la

administración de esta planta era más eficaz que el placebo en tratar algunos tiposde depresión. También se ha descrito eficacia en los desórdenes afectivos estacio-nales.

Parte utilizada: Las sumidades floridas (Hyperici herba).

Principios activos: Derivados de naftodiantronas: hipericina, pseudohipericina,isohipericina, protohipericina. Flavonoides: hiperósido, rutósido, quercitrósido,isoquercitrósido. Bisflavonas: amentoflavona. Derivados del ácido caféico: cloro-génico, gentísico, ferúlico. Proantocianidoles. Derivados prenilados del floroglu-cinol: hiperforina, adhiperforina. Aceite esencial, rico en alfa-pineno y otrosmonoterpenos. Abundantes taninos. Fitosteroles: beta-sitosterol. Cumarinas:umbeliferona. La estandarización de los preparados fitoterapéuticos se hace frecuentementesegún la hipericina y pseudohipericina, aunque también se está considerando lahiperforina.

Farmacología: Tradicionalmente el hipérico se ha usado como cicatrizante y an-tibacteriano. Diversos estudios clínicos han mostrado su eficacia frente a place-bo en el tratamiento de las depresiones leves y moderadas, incluidos algunosmetaanálisis (Linde K et al 1996, Kim HL et al 1999) sin embargo, no se ha estable-cido claramente el principio activo responsable de la acción antidepresiva (se su-giere que están implicadas la hipericina, la hiperforina y los flavonoides), ni sumecanismo de acción. La hipericina y pseudohipericina han mostrado en estu-dios in vitro capacidad de inhibición del crecimiento de virus como el herpessimple tipo I y 2, y el VIH tipo 1 (Hudson JB et a 1991).

Usos terapéuticos: Por vía sistémica está indicado en el tratamiento de la ansie-dad, depresión. Tópicamente se utiliza para el tratamiento de heridas, llagas,quemaduras y eczemas.

Indicaciones:

- Comisión E: perturbaciones psico-somáticas, desórdenes depresivos modera-dos y suaves, ansiedad y fatiga nerviosa.


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es- ESCOP: Estados depresivos leves o moderados, trastornos psicosomáticos co-mo insomnio, ansiedad e irritabilidad.

Formas galénicas y posología: En adultos se emplea a dosis de 900 mg/día porvía oral en tres tomas de extracto de hipérico (0,3% de hipericina). Al igual quemuchos fármacos antidepresivos, el efecto farmacológico se manifiesta a partirde los 10-14 días de tratamiento.Uso tópico: oleato de hipérico, tintura, extracto fluido o hidroglicólico.

Efectos secundarios: Temblores, trastornos del sueño, sequedad de boca, es-treñimiento, fototoxicidad y reacciones alérgicas de hipersensibilidad.

Intoxicación y precauciones: Considerar el riesgo de fototoxicidad en pacientescon el VIH. Normalmente se recomienda abandonar el tratamiento si a los 30-45días de administrar la planta no se observa una mejoría significativa de los sínto-mas depresivos.

Contraindicaciones: Embarazo, lactancia y alergia a alguno de los componen-tes. Tratamiento de fármacos que se metabolicen por el isoenzima CYP3A4 delcitocromo P450.

Preparados comerciales: Grageas Herbales Kneipp de Hipérico, Hipérico Her-bofarma al Vacío, Hipérico Soria Natural, Hipérico Zea Mais, Hypericum Natysal,Relafit Hipericón.

Bibliografía:


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KAVA-KAVAFamilia: PiperaceaePiper methysticum (Forster)Kava kava (cat.)Kava-kava, ava-pepper, intoxicating pepper(Ingl.)

Historia: Originaria de las islas del pacíficoSur, era utilizada por los indígenas de la poli-nesia, en forma de extracto como bebida so-cial y en ceremonias. La principal utilizaciónha sido como relajante y antiestrés con efec-tos depresores semejantes al alcohol. Presen-ta efecto adiptógeno, por lo que se le hadenominando el acohol vegetal. Reciente-

mente se han comunicado casos de hepatotoxicidad grave por esta planta porlo que ha quedado en desuso.

Parte utilizada: Rizoma y raíces.

Principios activos: Lactosas sesquiterpénicas (5-12%) o kavapironas (kawaina,dihidrokawaina, metisticina y dihidrometisticina y charconas.

Farmacología: Sus principios activos producen anestesia local similar a la cocaí-na. También inhibe la COX I y COX II. Las kavapironas inhiben el sistema límbicoproduciendo relajación y supresión de la excitabilidad. Los receptores α delGABA, los D2 de la Dopamina y los μ y δ de los opiodes son los responsables dela acción farmacológica de esta planta. Los efectos neurofarmacológicos inclu-yen analgesia, hiporreflexia y sedación. Algunos estudios han mostrado los efec-tos sedantes de esta planta. Un ensayo clínico aleatorizado frente a placebomostró diferencias en cuanto a la disminución de la ansiedad de origen no psicó-tico (Volz HP et al 1997). También se han realizado metaánalisis que han mostra-do diferencias significativas respecto a placebo aunque con baja significaciónestadística (Pittler MH et al 2000).

Usos terapéuticos: Hipnótico, sedante y analgésico.

Formas galénicas y posología: Las distintas preparaciones utilizadas en los es-tudios dosifican en función del contenido de kavapirona. Las dosis oscilan entre70 – 240 mg de kavapirona cada 24 h. Algunos estudios usan 90-110 mg de ex-tracto seco de kava para el tratamiento de la ansiedad. Las dosis de preparadosfrescos de Kava oscilan entre 400 – 900 g semanales por vía oral.

Efectos secundarios: Parkinsonismo, cefalea, convulsiones, alteraciones de la vi-sión, diarrea, fallo hepático, hepatitis, cirrosis, hipertensión, trombocitopenia, re-acciones de hipersensibilidad cutáneas (dermopatía por Kava Kava), galactorrea.

Intoxicación y precauciones: Los ensayos clínicos iniciales valoraban sólo efica-cia, sin obtener información sobre sus efectos adversos. Sin embargo, se han no-tificado diversos efectos adversos, algunos de ellos muy graves, incluyendo la


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esnecesidad de trasplante hepático. En el año 2001 una nota informativa de laAEM (Nota informativa 5-12-2001. Agencia Española del Medicamento. Circulardel Consejo Nº 581/01) comunicaba el riego de toxicidad hepática y retiraba to-dos los productos con Kava Kava.

Contraindicaciones: Embarazo, lactancia, y uso concomitante con fármacos de-presores, pacientes con insuficiencia renal, neutropenia y trombocitopenia.

Preparados comerciales. Planta medicinal incluida en la Orden Ministerial del28 de enero de 2004 que restringe y prohibe su comercialización en nuestropaís. Puede obtenerse información de diferentes preparados en distintos porta-les de Internet.

Bibliografía



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MELÓN CHINO AMARGO, MOMÓRDICA, CUNDEAMOR

Familia: CucurbitaceaeMomordica charantia (L)Momordica (cat.), melao de San Caetano(gall.)Momordica, bitter gourd, karela, balsam pear,balsam apple (Ingl)

Historia: En la medicina ayurvédica (India), losfrutos de momórdica (Karavella) han repre-sentado un remedio tradicional de acción hi-poglucemiante, tónica, estomacal, emética,laxante y antihelmíntica entre otras.

Parte utilizada: Los frutos.

Principios activos: La proteína MAP30, charantina, que consiste en una mezclade: alcaloides (momordicina), saponinas esteroídicas, aceite esencial, polipépti-dos (péptido p-insulina), aminoácidos libres: ácido aspártico, serina, ácido glutá-mico, treonina, alanina, ácido gamma-aminobutírico y ácido pipecólico. Lectinasy mucílagos. En las semillas se han purificado dos proteínas alfa y beta-momor-charina.

Farmacología: Estudios realizados con el zumo fresco del fruto en animales nor-moglucémicos y con diabetes inducida, han producido una disminución de lasconcentraciones plasmáticas de glucosa. La charantina incrementa la síntesis deglucógeno hepático, en el músculo y tejido adiposo. También incrementa la oxi-dación de la glucosa por la vía de la glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa. Las lecti-nas del fruto presentan una actividad antilipolítica y lipogénica. También se hadescrito que las proteínas alfa y beta-momorcharina pueden inhibir la replica-ción del VIH por inhibición de las integrasas in vitro. Presenta cierta actividad ci-tostática y citotóxica por un efecto inhibidor de la guanilato ciclasa sobre célulasleucémicas.

Usos terapéuticos: Antidiabético, antivírico y antitumoral.

Indicaciones: Principalmente en diabetes tipo 2 no insulino dependiente.

Formas galénicas y posología: se han descrito dosis 50 ml de jugo fresco o 5 mlde tintura 2-3 veces al día.

Efectos secundarios: A dosis altas puede causar dolor abdominal y diarrea. Laingestión de las semillas puede producir favismo, caracterizado por dolor de ca-beza, fiebre, dolor abdominal y coma.

Intoxicación y precauciones: Las proteínas alfa y beta-momorcharina son aborti-vas. Se han descrito algunos casos de hepatotoxicidad e infertilidad en animalesde experimentación, en concreto un efecto antiespermatogénico y antiesteroi-dogénico en ratas macho, con el uso de las semillas de momórdica como alimen-


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to durante un período largo de tiempo. Las semillas han causado intoxicacionesen pacientes pediátricos.

Contraindicaciones: Embarazo y lactancia.

Preparados comerciales: Glucobetic.

Bibliografía:


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PATATA AFRICANAFamilia: HipoxidaeHypoxis hemerocallidea, Hypoxis rooperi(Fischer and Meyer)African potato (Ingl.)

Historia: Se trata de una especie vegetal uti-lizada durante siglos por las tribus Zulúes pa-ra el tratamiento de infecciones urinarias,afecciones cardíacas, tumores internos y des-órdenes nerviosos. Actualmente, forma partedel grupo de “plantas africanas” inmunoesti-mulantes utilizadas para el tratamiento depacientes VIH positivos, en países Sudafrica-nos.

Parte utilizada: Rizoma.

Principios activos: Glicósidos no lignanos (hiposóxido que genera en el intesti-no humano su aglicón, rooperol). Esteroides (β-sitosterol, stigmasterol), sus gli-cósidos como‚ β-sitosterol glicósido y estanoles como sitostanol oestigmastenol.

Farmacología: El hiposóxido no se absorbe en el tracto gastrointestinal, sólomediante la‚ β-glucosidasa se transforma en rooperol que actúa como un poten-te antioxidante. Este compuesto se metaboliza por complejo enzimático del ci-tocromo P450 isoenzima CYP3A4, actúando como un potente inhibidor. Alrooperol se le atribuyen propiedades citotóxicas y antimutagénicas. Los esteroi-des incluidos en su rizoma presentan actividad inmunomoduladora.

Usos terapéuticos e indicaciones: Hipertrofia de la próstata, infecciones urina-rias, desórdenes del sistema inmune, incluido la infección por el VIH, algunas neo-plasias e hiperglicemia y artritis reumatoidea. Aunque hasta el momento no seha demostrado los efectos beneficiosos de esta planta en pacientes con SIDA, elMinisterio de salud Sudafricano recomienda esta planta para el tratamiento dela infección por VIH.

Formas galénicas y posología: Decocciones, comprimidos y cápsulas. Se reco-miendan dosis diarias de 2,4 g del rizoma como dosis terapéutica efectiva.

Efectos secundarios: Aunque la toxicidad no ha sido claramente establecida,se le han atribuido al hiposóxido; náuseas, vómitos y diarrea, en los ensayos clí-nicos en fase I que se han realizado. En cuanto al rooperol, se ha comprobadoque “in vitro” inhibe la síntesis de leucotrienos en los leucocitos polimorfonu-cleares.

Contraindicaciones: Embarazo y lactancia.


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esPreparados comerciales: No disponible en nuestro medio.

Bibliografía

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REGALIZFamilia: FabaceaeGlycyrrhiza glabra (L)Regalèssia (cat.), regaliz (gall.), gotxeno(vasc) Licorice (Ingl)

Historia: Utilizada tradicionalmente en Asia yEuropa. El interés en esta planta medicinal seincrementó en los años 60, cuando se sinteti-zó la carbenoxolona, un éster del ácido glici-rrético, el primer fármaco eficaz para eltratamiento de la úlcera péptica. La glicirrici-na y el ácido glicirrícico -componentes de es-ta planta- son eficaces en el tratamiento delas úlceras pépticas, aunque ambos presen-tan propiedades mineralcorticoides.

Parte utilizada: Las raíces.

Principios activos: Saponósidos (5-13%): glicirricina, 24-OH-glicirricina, glabra-ninas A y B, glicirretol, glabrólido, isoglabrólido. Flavonoides: flavanonas (liquiri-tigenina, liquiritina), chalconas (isoliquiritina, isoliquiritigenina), glabrol,isoflavonoides (neoliquiritina, hispaglabridinas). Triterpenos, esteroles. Polisacá-ridos (glicirrizano GA), almidón (25-30%), glucosa y sacarosa (3-10%).

La raíz de regaliz (Liquiritiae radix) consiste en la raíz y los estolones sin mondary desecados de Glycyrrhiza glabra. Contiene al menos un 4% de ácido glicirricí-nico. El extracto fluido etanólico normalizado de la raíz, contiene entre un 3-5%de ácido glicirrícico.

Usos terapéuticos: Tradicionalmente la droga forma parte de tisanas laxantes,por su acción antiespasmódica. Las saponinas producen un efecto emulsionan-te, que puede contribuir a reblandecer las heces, lo que permite reducir las do-sis de laxantes antraquinónicos. También se emplea como digestivo endispepsias hiposecretoras y flatulencia. Tópicamente el ácido glicirrético (eno-xolona) se emplea en afecciones inflamatorias de la piel (dermatitis seborreicade la cara, eczemas atópicos, eritema del pañal, prurito vulgar, picadura de in-sectos) y forma parte de formulaciones indicadas en caso de irritaciones cutá-neas, inflamación de la mucosa orofaríngea. El regaliz se utiliza también comoantitusivo, mucolítico y expectorante.

Otras acciones: antiulceroso gástrico, antiinflamatorio, antivírico, antibacterianoantihepatotóxico, inmunoestimulante, citostático y cicatrizante.

El regaliz se emplea ampliamente en la industria alimentaria, como edulcorante; laglicirricina tiene un intenso poder edulcorante, unas 50 veces superior a la sacarosa.

Indicaciones: Comisión E: catarros de las vías respiratorias, úlcera gástrica o duodenal.

Farmacología: La glicirricina se hidroliza mediante la flora intestinal a la formaactiva, el ácido glicirrético, potenciando el efecto de los corticoides endógenos.La glicirricina estimula la síntesis de la mucosa gástrica debido a su actividad enlas prostaglandinas. En preparados fitoterapéuticos chinos que contienen estaplanta se ha documentado cierta actividad antiarrítmica, prolongando los inter-


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valos PR y QT. También se ha descrito que la glicirricina puede disminuir las con-centraciones séricas de colesterol y triglicéridos, con efectos antianémicos, anti-hepatotóxicos e inmunosupresores. Lo flavonoides muestran cierta actividadantibacteriana.

Formas galénicas y posología: Comisión E: 5-15 g de droga equivalente a 200-600 mg de glicirricina al día por vía oral.

- En forma de infusión: en úlceras pépticas: 2-4 g de regaliz cruda en 120 ml deagua en ebullición durante 5 minutos, 3 veces al día después de cada comida.Utilizar 0,5-1 g en catarros de las vías respiratorias. La duración del tratamientono debe superar las 4-6 semanas.

Para prevenir la posible hipocalemia, se recomienda seguir una dieta rica en potasio.

Efectos secundarios: No se han descrito a las dosis habituales.El uso prolongado de preparaciones a base de regaliz (equivalentes a más de50 g de droga al día), puede provocar la aparición de hipoaldosteronismo secun-dario. También se ha notificado retraso de crecimiento y disminución de las con-centraciones de testosterona. Estas alteraciones ceden al reducir o cesar laingestión de dichos preparados.

Intoxicación y precauciones: Su administración prolongada debe de ser contro-lada por el médico, especialmente en caso de hipertensión o insuficiencia cardía-ca o renal ya que puede potenciar la pérdida de potasio inducida por diuréticosy secundariamente el aumento en la eliminación de potasio podría potenciar elefecto de la digoxina.

Contraindicaciones: Comisión E: hepatitis colestáticas, cirrosis, hipertensión ar-terial, hipopotasemia, embarazo. En pacientes diabéticos se recomienda su em-pleo con precaución, debido a su contenido en glúcidos.

Preparados Comerciales: Preparados compuestos: Abad Hamon Regulador he-pático Renal, Aquilea pectoral, Biovit 10 laxante, bronpusol, Herbapressa Laxa-vert, Herbintes, Herbobat, Infusión Digest, Laxomax, Malvaliz, Roha-Max,Roha-Med digestivo, Santa Flora 11-12 Lax, Sant Flora 3 descongestivo y respi-ratorio, Tisaplant depurativo, Tisaplant emenagogo, Tisaplant pulmonar, Tosher-ba, Yalufor estomacal, Yalufor obesidad, Zea expectos.

Preparados simples: Regaliz Acofar, Regaliz el Naturalista, Regaliz la Pirenaica,Regaliz Zea Mais.

Bibliografía

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SABALFamilia: AracaceaeSerenoa repens/Sabal serrulata (Bentham)Saw Palmetto Berry (Ingl.)

Historia: Utilizada tradicionalmente por losIndios Americanos como expectorante, se-dante y diurética. A principios del siglo XXconstaba en la farmacopea Americana comotratamiento de la cistitis, bronquitis crónica,laringitis, asma y patologías de la próstata.Actualmente se utiliza en la hiperplasia benig-na de próstata y ésta incluía como un principioactivo de algunas especialidades farmacéuti-cas de nuestro medio.

Parte utilizada: Frutos.

Principios activos: Ácidos grasos libres saturados e insaturados (capricho, caprí-lico, caproico, láurico, palmítico y ácidos oléicos). Esteroides libres y conjuga-dos, polisacáridos y flavonoides.

Se utilizan preparados del extraco lipídico de S. repens que contiene entre un85-95% de ácidos grasos y esteroides.

Farmacología: El mecanismo de acción es complejo y todavía no se ha estable-cido, hasta el momento, de forma definida. En estudios in vitro, el extracto lipí-dico inhibe la 5-α-reductasa. También puede inhibir la unión de ladihidrotestosterona a los receptores androgénicos de la próstata, produce efec-tos antiinflamatorios, inhibe la secrección de prolactina y el factor de crecimien-to de inductor de la proliferación celular prostática. Estudios clínicos enhumanos, muestran que disminuye las concentraciones de la dihidrotestostero-na y presenta actividad antiestrogénica en pacientes con hiperplasia benigna depróstata (Disilverio et al 1992). Una revisión cuantitativa sitemática (Wilt TJ et al1998), que incluía 18 estudios clínicos aleatorizados realizados con S. repens,mostró que el extracto de la planta mejoraba la sintomatología relacionada conla micción (incontinencia urinaria, flujo de orina, nicturia) que produce la hiper-plasia benigna de próstata, incluso comparable a la que produjo finasteride,aunque la duración de los estudios no superaba las 48 semanas. Otros estudioshan mostrado resultados semejantes aunque carecían de un grupo control, porlo que no se puede descartar un efecto placebo (Braeckman J et al 1997).

Usos terapéuticos e indicaciones: Comisión E: Tratamiento de la hiperplasiabenigna de próstata en estadios I y II.

Formas galénicas y posología: Fruto desecado: 0,5-1,0 g al día, Extracto: 160 mgdos veces al día (dosificado como componentes activos del extracto en hexanoo etanol 90% v/v).


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esEfectos secundarios: La “American Herbal Products Association” (AHPA) la cla-sifica como planta inocua con el uso apropiado. Algunos efectos adversos des-critos incluyen; cefalea, hipertensión, trastornos gastrointestinales, disminuciónde la líbido, impotencia, disuria, retención urinaria.

Precauciones: Aunque esta planta medicinal puede aliviar los síntomas de la hi-perplasia benigna de próstata, no ha demostrado que disminuya el tamaño.Además, los resultados de los ensayos clínicos son todavía controvertidos, por loque el tratamiento de esta patología, aunque se utilicen preparados fitoterapéu-ticos con esta planta considerados como medicamentos en nuestro país, necesi-ta siempre del seguimiento de un facultativo especialista.

Contraindicaciones: Embarazo y lactancia. En pacientes tratados con terapiahormonal.

Preparados comerciales: Especialidades farmacéuticas que contienen Serenoa:Neo urgenin, Permixon, Seroprostat, Spasmo urgenin, Urgenin.

Bibliografía


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SUTHERLANDIAFamilia: PapilioniceaeSutherlandia frutescens (L)Cancer Bush (Ingl.)

Historia: Utilizada tradicionalmente durantesiglos como planta tonificante por diferentesculturas Sudafricanas. Una variedad de estaplanta, fue utilizada por tribus zulúes para mi-tigar la pandemia de gripe de 1918.

Parte utilizada: Semillas, hojas.

Principios activos: L-canavanina (30-40 mg /g,pinitol, ácido gamma amino butírico (GABA) yglucósidos triterpénicos.

Farmacología: Se ha descrito que la L-canavanina es un potente inhibidor de laL-arginina, con propiedades antivíricas, antibacterianas y antifúngicas. Este ami-noácido también es un inhibidor selectivo de óxido nítrico sintetasa generandoefectos beneficiosos en inflamación crónica y shock séptico. El pinitol podríapresentar efectos beneficiosos en pacientes con cáncer y SIDA. El GABA produ-ce relajación y disminuye la sensación de ansiedad y estrés. Queda todavía poraclarar, la actividad de los glucósidos triterpénicos que contiene específicamen-te. Debe destacarse que el mecanismo que produce el efecto inmunomodula-dor de esta planta no ha sido establecido. Si se ha comprobado in vitro, unefecto antiproliferativo.

Usos terapéuticos e indicaciones: Inmunomoduladora, antiinflamatoria, vasodi-latadora, analgésica, antivírica, antifúngica y antibacteriana y antineoplásica. Seha utilizado en el tratamiento del cáncer, tuberculosis, diabetes, síndrome de fa-tiga crónica, gripe, artritis reumatoide, osteoartritis, reflujo gastroesofágico, an-siedad e infección por VIH. Aunque hasta el momento no se ha demostradoclaramente los efectos beneficiosos de esta planta en pacientes con SIDA, el Mi-nisterio de salud Sudafricano recomienda esta planta para el Tratamiento de lainfección por VIH.

Formas galénicas y posología: La dosis recomendada es de 9 mg/kg/día. Se co-mercializa como cápsulas de 400 mg.

Efectos secundarios: Esta especie vegetal ha sido utilizada durante muchotiempo, considerándose como una planta relativamente segura. Se han descritoefectos gastrointestinales, como diarrea, sequedad de boca y también incre-mento de la diuresis así como temblores en pacientes caquéxicos.

Intoxicación y precauciones: La L-canavanina se ha asociado a toxicidad impor-tante, como el síndrome lupus like.


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Contraindicaciones: No establecido.

Preparados comerciales: Sutherlandia cápsulas, Sutherlandia gel. Comercializa-do por Phyto Nova de Sudáfrica.

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UÑA DE GATOFamilia: RubiaceaeUncaria tomentosa (Willd) Ungla de Gat (cat.)Cats cloe (Ingl.)

Historia: Usada por las tribus indígenas de laselva amazónica desde hace 2000 años porsus propiedades antiinflamatorias, citotóxicasy antivíricas. A finales de la década de los 90se consideró como una de las diez plantasmedicinales más vendida en los EEUU.

Parte utilizada: Corteza de la liana, tambiénlas hojas y las raíces.

Principios activos: Alcaloides pentacíclicos oxindólicos: dihidrocorinanteína, iso-rincofilina, pteropodina, mitrafilina, rincofilina, especiofilina, hirsutina, isomitrafi-lina, N-óxido-isomitrafilina, N-óxido-dihidrocorinanteína, N-óxido-hirsutina,uncarina F, yohimbina; alcaloide indólico: 5-alfa-carboxiestrictosidina, Heterósi-dos del ácido quinóvico. Triterpenos. Esteroides: beta-sitosterol, campesterol,estigmasterol, colesterol. Ácidos ursólico y oleanólico. Polifenoles y proantocia-nidinas.

Farmacología: Presenta acción inmunoestimulante, antiinflamatoria y antimu-tagénica. Los alcaloides pentacíclicos estimulan la fagocitosis y activan los lin-focitos T y los macrófagos. También suprimen el crecimiento tumoral,estimulan la reparación de ADN, la respuesta mitogénica y la recuperaciónleucocitaria tras el tratamiento quimioterápico. Se ha descrito que disminuyelos efectos adversos de la quimioterapia, como la pérdida de cabello, pérdidade peso, náuseas, infecciones secundarias y otros. Los heterósidos del ácidoquinóvico presentan acciones antivíricas sobre los rinovirus y efectos antiinfla-matorios, debido a su capacidad para inhibir el factor de necrosis tumoral alfay, en menor, medida la producción de prostaglandinas. Algunos ensayos clíni-cos demuestran su efectividad sobre el dolor articular en la artritis reumatoide(Mur E et al 2002). La rincofilina, la hirsutina y la mitrafilina presentan efectosvasodilatadores e hipotensores. También presentan efectos antiagregantesplaquetarios.

Usos terapéuticos: Antiinflamatorio, antidiarreico, inmunoestimulante.

Indicaciones: Tradicionalmente se ha empleado en el tratamiento de las inflama-ciones osteoarticulares (osteoartritis), cistitis, gastritis, úlceras gastroduodena-les, diabetes, viriasis, alteraciones del ciclo menstrual, asma, convalecencia.Actualmente sus principales indicaciones incluyen: procesos inflamatorios osteo-articulares, desórdenes del tracto digestivo, hipertensión, enfermedades car-diovasculares, coadyuvante en tratamientos quimioterápicos, inmunodepresióne infecciones recurrentes por virus como el herpes simple.


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esFormas galénicas y posología: Decocción: al 2% durante 20 minutos. Tres omás tazas al día.

Tintura (1:1 en solución de alcohol 70º): 50-100 gotas, una a tres veces al día. Secomercializan cápsulas y comprimidos.

Efectos secundarios: Debido a su contenido en taninos y principios amargos,pueden aparecer molestias gástricas a los pacientes con dispepsia hipersecreto-ra. También se ha descrito diarrea.

Intoxicación y precauciones: Se debe monitorizar cualquier síntoma de sangra-do (petequias, epistaxis) y advertir al paciente del riesgo de hipotensión, sobretodo al levantarse.

Contraindicaciones: Pacientes trasplantados y en tratamiento con anticoagu-lantes. Embarazo y lactancia.

Preparados comerciales: Schuler Claw, Uña de gato Arkocapsulas, Uncaria To-mentosa Oscar Schuler.

Bibliografía:

1. Aguilar JL, Rojas P, Marcelo A, Plaza A, Bauer R, Reininger E, Klaas CA, Merfort I. An-ti-inflammatory activity of two different extracts of Uncaria tomentosa (Rubiaceae).J Ethnopharmacol 2002;81:271-6.


3. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Colección Consejo Plus 2007. ConsejoGeneral de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid.



6. Hilepo JN, Bellucci AG, Mossey RT. Acute renal failure caused by ‘cat’s claw’ herbal re-medy in a patient with systemic lupus erythematosus. Nephron 1997;77:361.


8. Mur E, Hartig F, Eibl G, Schirmer M. Randomized double blind trial of an extract fromthe pentacyclic alkaloid-chemotype of uncaria tomentosa for the treatment of rheu-matoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:678-81.

9. Piscoya J, Rodríguez Z, Bustamante SA, Okuhama NN, Miller MJ, Sandoval M. Efficacyand safety of freeze-dried cat’s claw in osteoarthritis of the knee: mechanisms of ac-tion of the species Uncaria guianensis. Inflamm Res 2001;50:442-8.

10. Reinhard KH. Uncaria Tomentosa (Willd) D.C.: Cats Claw, uña de gato, or saventaro. J.Altern Complement Med 1999;5:143-51.

11. Rizzi R, Re F, Bianchi A, De Feo V, de Simone F, Bianchi L, Stivala LA. Mutagenic and an-timutagenic activities of Uncaria tomentosa and its extracts. J Ethnopharmacol1993;38:63-77.

12. Sheng Y, Li L, Holmgren K, Pero RW. DNA repair enhancement of aqueous extracts ofUncaria tomentosa in a human volunteer study. Phytomedicine 2001;8:275-82.


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VALERIANAFamilia: ValerianaceaeValeriana officinalis (L)Valeriana (cat.), (gall.), (vasc.)Valerian root (Ingl.)

Historia: Las raíces y rizomas de esta plantahan sido considerados desde hace más dediez siglos como un remedio para alteracionesdel sistema nervioso central, principalmentepor actividad ansiolítica y sedativo-hipnótica.Es originaria del Norte de Europa y Asia, aun-que actualmente se cultiva en distintos paíseseuropeos.

Parte utilizada: Raíz, rizomas y estolones.

Principios activos: Iridoides, Valepotriatos (Valtratos, presentes en planta fres-ca), aceites esenciales (monoterpenos y sesquiterpenos), ácido velerénico. Alca-loides y ácidos polifenólicos, esteroides, lignanos y taninos.

Farmacología: Reduce las contracciones del músculo liso, mediante un aumen-to del GABA en los espacios sinápticos neuronales, debido al aumento de su li-beración y a la disminución de su recaptación. Se han realizado diversos estudiosclínicos en humanos para evaluar la eficacia en los parámetros que evalúan elsueño, cuyos resultados son difíciles de interpretar debido a la variedad de pre-parados de valeriana que utilizan, las diferentes dosis y la variedad en la pobla-ción de pacientes seleccionados (Barnes J et al 2002). Una revisión cuantitativasistemática de los estudios aleatorizados frente a placebo, mostró que la evi-dencia de la valeriana en el tratamiento de insomnio no es concluyente y se ne-cesitan más estudios controlados para justificar claramente su indicación(Stevinson C, Ernst E 2000).

Usos terapéuticos: Hipnótico.

Indicaciones:

- Comisión E: Insomnio, Nerviosismo, Ansiedad.- Otras: excitabilidad, estrés, cefalea, neuralgia, epilepsia, agitación y otras.


Se usa tanto la droga pulverizada, en infusiones, decocciones, extracto fluido oseco y tinturas. También se preparan cápsulas y comprimidos.Droga pulverizada: 2-3 g /8-24 h.

Efectos secundarios: A elevadas dosis, o en tratamientos crónicos puede pro-ducirse alteraciones digestivas, cardiovasculares, neurológicas (cefalea, nervio-sismo e insomnio), oculares y osteomusculares. También se han notificadoreacciones alérgicas, dermatológicas y astenia.


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Preparados comerciales: Fitokey Valeriana, Floracil Valeriana, Herbalpina Valeria-na, Plantalia Valeriana, Radival, Refalit Valeriana, Relaxul Valeriana, Robis Valeria-na, Valeriana Acofar, Valeriana Arkocápsulas Valeriana Bedar, Valeriana elnaturalista, Valeriana Herbofarma, Valeriana interapothek, Valeriana kneipp, Va-leriana la pirenaica, Valeriana Macocaps, Valeriana Milvus, Valeriana Soria Natu-ral, Valeriana Viviar, Valeriana Ysana Vida Sana, Valeriana Zea Mais, ValverdeValeriana.

Bibliografía:






6. Stevinson C, Ernst E. Valerian for insommia: a sistematic review or randomized clinicaltrials. Sep Med 2000; 1: 91-9.


3. Fármacos y Principios Generales del TratamientoAntirretroviral

Esteban Ribera, Rosa María López

Introducción

Han transcurrido ya 25 años desde el inicio de la pandemia de SIDA. Afortunada-mente, en este tiempo se han logrado importantísimos avances en el conocimientode los diferentes aspectos relacionados con la infección por el Virus de la Inmuno-deficiencia Humana (VIH) y en su tratamiento.

El pronóstico de la infección por el VIH cambió radicalmente a partir de 1996 gra-cias a la aparición de una nueva familia de fármacos antirretrovirales (ARV), los inhi-bidores de la proteasa (IP), que usados en combinación con dos fármacos de lafamilia de los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (AN)formaron el denominado tratamiento antirretroviral (TAR) de alta eficacia. El trata-miento de alta eficacia ha producido una importante disminución de la mortalidady de la incidencia de enfermedades oportunistas y ha conseguido convertir la infec-ción por el VIH en una enfermedad crónica, no necesariamente progresiva, irrever-sible y mortal, como era antes de esa fecha.

La posterior aparición de la familia de los no análogos de nucleósidos (NN) permi-tió mejorar algunas características del TAR. Recientemente ha aparecido el primerfármaco (enfuvirtida) de una nueva familia de ARV, los inhibidores de la fusión, queha mejorado las perspectivas de tratamiento en los pacientes en los que era difícilpoder confeccionar un tratamiento eficaz debido a la resistencia del VIH adquiridapor fracasos virológicos previos.

Nuevos fármacos de nuevas familias se encuentran en diversas fases de investiga-ción básica y clínica a fin de ampliar las perspectivas terapéuticas de los pacientescon infección por el VIH.

Los pacientes con infección por el VIH pueden recibir pues medicamentos de 4 fa-milias de ARV (Tabla 1). Los diferentes fármacos de una misma familia suelen com-partir una serie de características comunes a la clase o familia en cuanto atoxicidad, resistencias, posibilidades de interacciones, etc, pero tienen algunas pe-culiaridades propias de cada fármaco. A continuación describiremos los diferentesfármacos ARV, destacando las características que los hacen susceptibles a sufririnteracciones farmacológicas con las plantas medicinales.

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3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 61

Características de los fármacos antirretrovirales (ARV)

Análogos de nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (AN)

a. Formulaciones individuales:

1. Abacavir (ABC)

Nombre comercial: Ziagen®

Presentaciones: comprimidos de 300 mg, solución oral para pediatría (20 mg/mL).

Dosis habitual en adultos: 600 mg al día o 300 mg/12 horas

Estructura química: análogo de la guanosina.

Requerimientos dietéticos: no (puede tomarse con o sin alimentos).

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Tabla 1. Fármacos antirretrovirales.

Familia Nombre genérico Siglas Nombre comercial

Análogos denucleósidos

1. Abacavir2. Didanosina3. Emtricitabina4. Estavudina5. Lamivudina6. Tenofovir7. Zalcitabina8. Zidovudina

1. ABC2. ddI3. FTC4. D4T5. 3TC6. TDF7. ddC8. AZT, ZDV

1. Ziagen2. Videx3. Emtriva4. Zerit5. Epivir6. Viread7. Hivid8. Retrovir

Zidovudina

No análogosde nucleósidos

EfavirenzNevirapina

EFVNVP

SustivaViramune

Inhibidores dela proteasa

AmprenavirAtazanavirDarunavirFosamprenavirIndinavirLopinavir/rRitonavirSaquinavirTipranavirNelfinavir

APVATVDRVFPVIDVLPV/rRTVSQVTPVNFV

AgeneraseReyatazPrezistaTelzirCrixivanKaletraNorvirInvirase, FortobaseAptivusViracept

Inhibidores dela fusión

Enfuvirtida ENF, T20 Fuzeon


Efectos secundarios más importantes: reacción de hipersensibilidad, escasas alte-raciones digestivas.

Metabolismo: hepático (glucuronación -UDP-glucuronil-transferasa-, carboxilación-alcohol deshidrogenasa-).

Eliminación: renal como metabolito inactivo.

Principales interacciones: alcohol, disulfiram, isoniacida, compuestos retinoides de-rivados de la vitamina A, metadona (puede requerir un ligero aumento de la dosisde metadona).

Asociaciones contraindicadas: no descritas.

2. Didanosina (ddI)

Nombre comercial: Videx®

Presentaciones: cápsulas gastrorresistentes de 125 mg, 200 mg, 250 mg y 400 mg.2 g polvo para solución oral (adultos y niños) (5 y 10 mg/mL). Los anteriores compri-midos tamponados ya no se utilizan.

Dosis habitual en adultos: 250 mg o 400 mg al día si peso superior a 60 kg.

Estructura química: análogo de adenosina (inosina).

Requerimientos dietéticos: si (los alimentos reducen su absorción, tomarlo prefe-rentemente en ayunas).

Efectos secundarios más frecuentes: alteraciones digestivas (escasas con cápsulasentéricas: náuseas, vómitos, diarrea), pancreatitis aguda, polineuritis, lipodistrofia,hiperlactatemia, hiperuricemia.

Metabolismo: hepático (50%) (-xantino oxidasa-).

Eliminación: renal inalterada (50%) por filtrado glomerular y secreción tubular.

Principales interacciones: inhibidores de la xantino-oxidasa (alopurinol), fármacoscausantes de neuropatía periférica (cisplatino, talidomida, vinblastina, vincristina,zalcitabina, isoniacida, fenitoína) o pancreatitis (pentamidina, tiacidas, valproato,alcohol), ganciclovir (aumenta la absorción), tenofovir (disminuir la dosis de ddI a250 ó 200 mg), ribavirina.

Asociaciones contraindicadas: ddC. Evitar si es posible: d4T, tenofovir, ribavirina.

3. Emtricitabina (FTC)

Nombre comercial: Emtriva®

Presentaciones: cápsulas de 200 mg

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Dosis habitual en adultos: 200 mg al día.

Estructura química: análogo de citosina.

Requerimientos dietéticos: puede tomarse con o sin alimentos.

Efectos secundarios más frecuentes: bien tolerado. Náuseas, irritabilidad, ansie-dad, cefalea.

Metabolismo: escaso (13%) (fase II).

Eliminación: renal inalterado, por filtración glomerular y secreción tubular (85%) ydigestiva (10%).

Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos y fármacos que se eliminan por víarenal.

Asociaciones contraindicadas: 3TC, ddC.

4. Estavudina (d4T)

Nombre comercial: Zerit®

Presentaciones: cápsulas de 20, 30 y 40 mg. Solución oral para uso en pediatría.

Dosis habitual en adultos: 30 mg /12 horas o 40 mg/12 horas si peso > 60 kg. Algu-nos estudios sugieren que posologías más bajas (20 ó 30 mg/12 horas según peso)pueden ser igualmente eficaces y menos tóxicas.

Estructura química: análogo de la timidina.

Requerimientos dietéticos: no (puede tomarse con o sin alimentos).

Efectos secundarios más frecuentes: lipoatrofia, polineuritis, hiperlactatemia, hepa-totoxicidad, dislipemia, náuseas.

Metabolismo: hepático 50%.

Eliminación: renal inalterada 50%.

Principales interacciones: AZT (no administrar conjuntamente por interacción far-macodinámica), ddI o ddC (aumento de la toxicidad mitocondrial: neuropatía, pan-creatitis, hiperlactatemia), doxorrubicina (interfiere la fosforilización de d4T).

Asociaciones contraindicadas: AZT, ddC. Evitar si es posible: ddI.

5. Lamivudina (3TC)

Nombre comercial: Epivir®

Presentaciones: comprimidos de 150 mg y de 300 mg, solución oral para pediatría.

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Dosis habitual en adultos: 300 mg al día o 150 mg/ 12 horas.

Estructura química: análogo de la citosina.

Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin comidas).

Efectos secundarios más frecuentes: Bien tolerada. Escasas alteraciones digesti-vas.

Metabolismo: escaso (5-10% hepático).

Eliminación: renal inalterado (70%) por filtración glomerular y secreción tubular.

Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos y fármacos que se eliminan por víarenal (trimetoprim y otros inhibidores de la secreción tubular renal como ganciclo-vir o foscarnet).

Asociaciones contraindicadas: FTC, ddC

6. Tenofovir (TDF)

Nombre comercial: Viread®.

Presentaciones: comprimidos de 300 mg (equivalentes a 245 mg de principio acti-vo).

Dosis habitual en adultos: 1 comprimido al día.

Estructura química: análogo de adenosina.

Requerimientos dietéticos: sí (debe administrarse con alimentos, que aumentan laabsorción en un 25-40%).

Efectos secundarios más frecuentes: náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, astenia,cefalea, hipofosfatemia, alteraciones renales.

Metabolismo: Hidrólisis rápida del profármaco a tenofovir por estearasas plasmáti-cas.

Eliminación: renal inalterada por filtración glomerular y secreción tubular activa.

Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos (cidofovir, foscarnet, aminoglicósi-dos y otros, por aumento de la toxicidad renal), ddI (inhibición del metabolismo yaumento de la toxicidad de ddI), atazanavir (disminución de las concentracionesplasmáticas de atazanavir en un 25%), lopinavir/ritonavir (disminución del aclara-ción renal de tenofovir).

Asociaciones contraindicadas: Atazanavir no potenciado con ritonavir, fámacos ne-frotóxicos.

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7. Zalcitabina (ddC)

Nombre comercial: Hivid®.

Presentaciones: comprimidos de 0,75 mg.

Dosis habitual en adultos: 1 comprimido/ 8 horas.

Estructura química: análogo de citosina.


Efectos secundarios más frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, polineuri-tis, hiperlactatemia, lipodistrofia, estomatitis.

Metabolismo: hepático 5-10%.

Eliminación: renal inalterado 70%.

Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos, fármacos que se elimina por víarenal, doxorrubicina (interfiere la fosforilización de ddC).

Asociaciones contraindicadas: ddI, 3TC, FTC, disulfiram, metronidazol, pentamidi-na ev, vincristina.

8. Zidovudina (AZT, ZDV)

Nombres comerciales: Retrovir®, Zidovudina Combino Pharm®, Zidovudina Andró-maco®.

Presentaciones: cápsulas de 100 mg, 250 mg y 300 mg, comprimidos de 300 mg,viales iv de 200 mg, solución oral 50 mg/5 ml.

Dosis habitual en adultos: 250 ó 300 mg/12 horas.

Estructura química: análogo de timidina.


Efectos secundarios más frecuentes: Alteraciones digestivas (náuseas, vómitos), ce-falea, astenia, mialgias, fiebre, anemia.

Metabolismo: glucuronización hepática (75%).

Eliminación: por orina como derivado inerte, o el 25% sin modificar tanto por filtra-ción glomerular como por secreción tubular.

Principales interacciones: fármacos que inhiben la glucuronización (aspirina, codeí-na, morfina, metadona) o que producen mielosupresión (ganciclovir, trimetrexato,quimioterapia antineoplásica), probenecid.

Asociaciones contraindicadas: d4T

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b. Principios activos (AN) asociados en una misma forma farmacéutica

1. Combivir®: Composición: AZT 300 mg + 3TC 150 mg.

Dosis: 1 comprimido/ 12 horas.

2. Trizivir®: Composición: AZT 300 mg + 3TC 150 mg + ABC 300 mg.


3. Kivexa®: Composición: 3TC 150 mg + ABC 300 mg.


4. Truvada®: Composición: FTC 200 mg + TDF 300 mg.


No análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NN)

1. Efavirenz (EFV)

Nombre comercial: Sustiva®.

Presentaciones: comprimidos de 600 mg, cápsulas de 50, 100 y 200 mg.

Dosis habitual en adultos: 600 mg/día.

Requerimientos dietéticos* : no (puede administrarse con o sin comidas, aunque labiodisponibilidad aumenta con las comidas grasas).

Efectos secundarios más frecuentes: alteraciones neuropsiquiátricas (sensación deinestabilidad cefálica, nerviosismo, insomnio sueños anormales, dificultades de con-centración, cefalea), hipersensibilidad poco frecuente, teratogenicidad en monos.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato, inductor y en algunos casos inhibidor de este sis-tema enzimático.

Eliminación: renal 34%, heces 16-61%.

Principales interacciones: CYP450 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4)

Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisa-prida, claritromicina, derivados de la ergotamina, midazolam, pimozida, saquinavirno potenciado con ritonavir, terfenadina, triazolam, voriconazol.

2. Nevirapina (NVP)

Nombre comercial: Viramune®.

Presentaciones: comprimidos de 200 mg.

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*Según ficha técnica se recomienda la administración de sustiva con el estómago vacío4.


Dosis habitual en adultos: 200 mg/12 horas (inicial tratamiento con 200 mg/día du-rante 14 días). Datos farmacocinéticos y clínicos favorables a administración de 400mg al día.

Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin alimentos).

Efectos secundarios más frecuentes: Hipersensibilidad, hepatotoxicidad.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato e inductor.

Eliminación: renal 80% (metabolitos), heces 10%.

Principales interacciones: CYP450 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4).

Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, ketoconazol, saquinavir nopotenciado con ritonavir.

Inhibidores de la proteasa (IP)

1. Amprenavir

Nombre comercial: Agenerase®.

Ver fosamprenavir (profármaco de amprenavir al que ha sustituido en la prácticaclínica).

2. Atazanavir

Nombre comercial: Reyataz®.

Presentaciones: cápsulas de 100, 150 y 200 mg.

Dosis habitual en adultos: 300 mg + 100 mg de ritonavir/ día, 400 mg/día* (no po-tenciado).

Requerimientos dietéticos: si (tomarlo con alimentos: aumentan 35-75 las concen-traciones plasmáticas).

Efectos secundarios más frecuentes: hiperbilirrubinemia indirecta, cefalea, escasaintolerancia digestiva.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato e inhibidor.

Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4)

Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, deri-vados de la ergotamina, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), irinote-can, midazolam, omeprazol y afines, pimozida, rifampicina, terfenadina,triazolam.

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68 *No aprobado en ficha técnica.


3. Darunavir (TMC114)

Nombre comercial: Prezista®.


Dosis habitual en adultos: 600 mg y 100 mg de ritonavir/12 horas

Requerimientos dietéticos: sí (tomarlo con alimentos)

Efectos secundarios más frecuentes: intolerancia gastrointestinal (diarrea), astenia,cefalea, escasas alteraciones lipídicas, posible aumento del sangrado en hemofíli-cos.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato, ritonavir inhibidor.

Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4).

Asociaciones contraindicadas: otros inhibidores de la proteasa, las propias de rito-navir.

4. Fosamprenavir

Nombre comercial: Telzir®.


Dosis habitual en adultos: 700 mg + 100 mg de ritonavir/12 horas. Posibilidades deadministración una vez al día (1400/200 mg o 1400/100 mg).

Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin alimentos)

Efectos secundarios más frecuentes: intolerancia gastrointestinal (diarrea), exante-ma, cefalea, dislipemia, lipodistrofia, posible aumento de sangrado en hemofílicos.

Metabolismo: CYP3A4.

Principales interacciones: CYP3A4: sustrato e inductor (ritonavir inhibidor) (ver ta-blas 2 y 3 del capítulo 4).

Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, deriva-dos de la ergotamina, estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina),midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina, triazolam.

5. Indinavir

Nombre comercial: Crixivan®.

Presentaciones: cápsulas de 200 y 400 mg.

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Dosis habitual en adultos: 800 mg + 100 mg de ritonavir/ 12 horas, 800 mg/8 horas(no potenciado).

Requerimientos dietéticos: si (ingesta muy abundante de agua, en ayunas si es nopotenciado).

Efectos secundarios más frecuentes: Intolerancia gastrointestinal (náuseas, vómi-tos), cólicos nefríticos (nefrolitiasis por depósito de cristales de indinavir), hiperbili-rrubinemia indirecta, dislipemia y resistencia a la insulina, lipodistrofia, posibleaumento de sangrado en hemofílicos.

Metabolismo: CYP3A4 y CYP2D6.

Principales interacciones: CYP 3A4: sustrato e inhibidor débil (ver tablas 2 y 3 delcapítulo 4).

Asociaciones contraindicadas: astemizol, cisaprida, derivados de la ergotamina, es-tatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina), midazolam, pimozida, ri-fampicina, terfenadina, triazolam.

6. Lopinavir/ritonavir

Nombre comercial: Kaletra®.

Presentaciones: Comprimidos de 200/50 mg. Cápsulas de 133/33 mg para dosisespeciales.

Dosis habitual en adultos: 400/100 mg (2 compr.)/12 horas.

Requerimientos dietéticos: sí (administrar preferentemente con las comidas).

Efectos secundarios más frecuentes: Intolerancia gastrointestinal (vómitos, diarrea),astenia, dislipemia y resistencia a la insulina, lipodistrofia, posible aumento del san-grado en hemofílicos.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato, inductor (lopinavir) e inhibidor (ritonavir).


Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisa-prida, derivados de la ergotamina, estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina ypravastatina), flecainida, metamfetamina, midazolam, pimozida, rifampicina, terfe-nadina, triazolam.

7. Nelfinavir

Nombre comercial: Viracept®.

Presentaciones: comprimidos de 250 mg, polvo para administración en pediatría.

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Dosis habitual en adultos: 750 mg/ 8 horas o 1.250 mg/12 horas.

Requerimientos dietéticos: sí (tomar con alimentos grasos).

Efectos secundarios más frecuentes: diarrea, dislipemia y resistencia a la insulina, li-podistrofia, posible aumento del sangrado en hemofílicos.

Metabolismo: CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19.

Principales interacciones: CYP3A4: sustrato e inhibidor débil (ver tablas 2 y 3 delcapítulo 4).

Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisa-prida, derivados de la ergotamina, estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina ypravastatina), midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina, triazolam.

8. Ritonavir

Nombre comercial: Norvir®.

Presentaciones: cápsulas de 100 mg.

Dosis habitual en adultos: plena: 600 mg/12 horas (prácticamente no se utiliza ritona-vir como fármaco ARV -a dosis plenas-), potenciación de otros inhibidores de la prote-asa: 100 mg/día, 100 mg/12 horas o 200 mg/12 horas según el fármaco que potencia.

Requerimientos dietéticos: sí (tomar con alimentos).

Efectos secundarios más frecuentes: dependientes de la dosis. La dosis plena prác-ticamente se ha abandonado por los efectos adversos (parestesias orales, intole-rancia gastrointestinal importante -vómitos, diarrea-, astenia, dislipemia yresistencia a la insulina, lipodistrofia, posible aumento del sangrado en hemofílicos.A dosis de potenciación son mucho más leves.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato y potentísimo inhibidor.


Asociaciones contraindicadas: amiodarona, anticonceptivos orales, astemizol, bu-propión, cisaprida, cloracepato, clozapina, dextropropoxifeno, diazepam, deriva-dor de la ergotamina, disulfiram, encainida, estatinas (excepto pravastatina),estazolam, flecainida, flurazepam, meperidina, metanfetamina, midazolam, pimozi-da, piroxicam, propafenona, quinidina, terfenadina, triazolam, zolpidem.

9. Saquinavir

Nombre comercial: Invirase500®, Invirase®, Fortovase®.

Presentaciones: comprimidos de 500 mg, antiguas formulaciones de cápsulas du-ras de 200 mg (Invirase®) y cápsulas blandas de 200 mg (Fortovase®).

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Dosis habitual en adultos: 1.000 mg y 100 mg de ritonavir/ 12 horas. Posibilidadesde administración una vez al día (2.000/100 mg o 1.500/100 mg).

Requerimientos dietéticos: sí (tomar con alimentos grasos).

Efectos secundarios más frecuentes: escasas alteraciones gastrointestinales (dia-rrea), escasas alteraciones lipídicas, lipodistrofia, posible aumento del sangrado enhemofílicos.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato, ritonavir inhibidor.


Asociaciones contraindicadas: las propias del ritonavir (asociado).

10. Tipranavir

Nombre comercial: Aptivus®.

Presentaciones: cápsulas de 250 mg.

Dosis habitual en adultos: 500 mg y 100-200 mg de ritonavir/12 horas.

Requerimientos dietéticos: sí (tomarlo con alimentos).

Efectos secundarios más frecuentes: Intolerancia gastrointestinal (diarrea), dislipe-mia, toxicidad hepática, hemorragia.

Metabolismo: CYP3A4: sustrato e inductor, ritonavir inhibidor.


Asociaciones contraindicadas: Otros inhibidores de la proteasa, las propias de rito-navir.

Inhibidores de la fusión

1. Enfuvirtida

Nombre comercial: Fuzeon®.

Presentaciones: viales con 90 mg de enfuvirtida.

Dosis habitual en adultos: 90 mg/ 12 horas (inyección subcutánea).

Requerimientos dietéticos: no procede.

Efectos secundarios más frecuentes: reacciones locales en el lugar de la inyección.

Metabolismo: hidrólisis de las proteínas y reutilización de aminoácidos.

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Principales interacciones: ninguna.

Asociaciones contraindicadas: ninguna.

Principios generales del tratamiento antirretroviral (TAR)

La mayoría de pacientes con infección por el VIH necesitan TAR a lo largo de laevolución de la infección. El momento óptimo para iniciar el TAR ha cambiadoconsiderablemente a medida que ha ido mejorando el conocimiento de la enfer-medad y los efectos adversos del TAR. La decisión de iniciar TAR siempre debeindividualizarse y es fundamental que el paciente este preparado y dispuesto arealizarlo correctamente. Uno de los parámetros que actualmente se consideranimportantes para decidir el inicio del TA es la cifra de linfocitos CD4 y suele acon-sejarse iniciar TAR cuando esta cifra es inferior a 350 células/mm3. Iniciar el trata-miento por encima de este valor no suele aportar beneficios clínicosconsiderables y pueden ser más importantes los inconvenientes (repercusión enla calidad de vida, gasto farmacéutico, efectos adversos a largo plazo, etc.) quelas ventajas. Es importante iniciar el TAR antes de que la cifra de CD4 sea inferiora 200 células/mm3, pues cuando se inicia tratamiento por debajo de este valor lasposibilidades de fracaso terapéutico y de progresión de la enfermedad son ma-yores.

El TAR estándar consiste en la combinación de 3 fármacos antirretrovirales. Lascaracterísticas del TAR han ido cambiando considerablemente con el tiempo ytambién hay diferencias notables en los tratamientos iniciales o en los trata-mientos que se administran cuando se ha producido fracasos terapéuticos pre-vios.

El TAR que recibe un paciente que inicia tratamiento suele consistir en la combina-ción de dos AN y un NN o un IP. No todas las combinaciones de AN son igualmen-te recomendables. Las recomendaciones españolas de TAR incluyen como pautasde elección uno de los siguientes cuatro fármacos: abacavir, didanosina, tenofovir ozidovudina, asociado a uno de los dos siguientes fármacos: emtricitabina o lamivu-dina. Teniendo en cuenta las ventajas en cuanto a comodidad que proporcionan lacoformulaciones de fármacos las 4 combinaciones más habituales de AN para lospacientes que inician TAR son: Combivir® (AZT+3TC, 1 comprimido/12 horas), Kive-xa® (abacavir+3TC, 1 comprimido/día), Truvada® (tenofovir+FTC, 1 comprimido/día) y didanosina + 3TC o FTC (2 comprimidos/día). Hace unos años eran tambiéncombinaciones de elección AZT+ddI y d4T+3TC. Actualmente no se se consideranpautas de elección, sino alternativas, debido a que las anteriormente indicadas handemostrado superioridad en algún aspecto terapéutico, principalmente en tolera-bilidad, pero las siguen tomando un buen número de pacientes. Algunos pacientesque han tolerado bien el tratamiento continúan tomando d4T + ddI, pauta que ac-tualmente se considera contraindicada como tratamiento de inicio por su toxicidadmitocondrial.

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El tercer fármaco que completa la pauta terapéutica es un NN, un IP o un tercerAN. Actualmente se considera de elección un NN o un IP potenciado con ritonavir,pero este tercer fármaco ha ido cambiando con el tiempo. Recordemos que el de-nominado TAR de alta eficacia se inició en 1996-97 con los primeros IP disponibles:saquinavir, ritonavir o indinavir. A pesar de sus inconvenientes (escasa biodisponibi-lidad, toxicidad, incomodidad manifiesta) estos tratamientos cambiaron espectacu-larmente el curso clínico de la infección por el VIH. Actualmente casi ningúnpaciente continúa con estos IP. Algo más tarde se comercializó nelfinavir, que fue elIP más utilizado los años 1998-99 y continúan tomando un buen número de pacien-tes. Después se conoció la importante mejora en la biodisponibilidad de la mayoríade IP, que se producía al administrar el IP asociado a pequeñas dosis de ritonavir(potenciación). Actualmente la mayoría de IP se administran potenciados con rito-navir. Además, apareció la coformulación de lopinavir/ritonavir, considerada duran-te mucho tiempo el “gold estándar” de los IP. A finales de 1997 se comercializó elprimer NN, la nevirapina, que por su tolerabilidad y comodidad de administraciónse utilizó ampliamente como tercer fármaco en lugar de los IP. Un año después secomercializó efavirenz, que por su eficacia se convirtió en el “gold estándar” delTAR. Los NN permitieron simplificar considerablemente el TAR, mejorando la adhe-rencia y la calidad de vida de los pacientes. Los laboratorios farmacéuticos están re-alizando esfuerzos notables para mejorar las formulaciones galénicas de losfármacos y también para incluir diferentes principios activos en una sola forma far-macéutica. Está prevista la comercialización de tenofovir + FTC + efavirenz inclui-dos en un solo comprimido. La formulación de los IP ha cambiado notablemente yactualmente pueden confeccionarse pautas relativamente cómodas. Los 4 IP po-tenciados con ritonavir más utilizados en pacientes sin mutaciones o con pocas mu-taciones de resistencia son atazanavir, lopinavir, saquinavir y fosamprenavir.Tipranavir y darunavir son muy útiles en pacientes con resistencia a los otros IP.

Las pautas con 3 AN no se consideran actualmente de elección en los pacientesque inician TAR, pero la coformulación de AZT+3TC+abacavir (Trizivir®) es muy có-moda, tiene una eficacia considerable y puede ser una buena alternativa en pacien-tes en los que no se considera conveniente iniciar TAR con un NN o un IPpotenciado. Otras combinaciones de 3 AN que no contienen análogos de timidinaestán contraindicadas por su baja eficacia.

En los pacientes que han presentado fracasos terapéuticos las opciones de trata-miento están limitadas principalmente por la aparición de resistencias a algunos omuchos de los fármacos disponibles o también por toxicidad farmacológica y la efi-cacia de los nuevos tratamientos suele ser cada vez menor en fracasos sucesivos.En estos pacientes el tratamiento deberá individualizarse en base a los fármacosactivos disponibles. En general, las mutaciones de resistencia que aparecen cuan-do se produce un fracaso virológico dependen del TAR administrado y del tiempode tratamiento en situación de replicación viral (fracaso virológico). Los primerosfármacos frente a los cuales el VIH desarrolla resistencia son los de baja barrera ge-nética, principalmente los AN 3TC y FTC y los NN (efavirenz y nevirapina). A medi-da que pasa el tiempo en situación de fracaso virológico, van acumulándosemutaciones que conferirán resistencia a la mayoría de fármacos de la misma familia.

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En los pacientes que han presentado un único fracaso virológico durante un tiem-po no muy prolongado suele ser eficaz un TAR con 2 AN, por ejemplo d4T+ teno-fovir, AZT+ tenofovir, AZT+ ddI o ddI + abacavir, y un IP potenciado con ritonavir.En sucesivos fracasos terapéuticos el TAR se va complicando y los pacientes conmúltiples fracasos previos suelen recibir tratamientos que van de 3 a 6 fármacos dediferentes familias. Estos tratamientos pueden incluir diversas combinaciones deuno o varios AN que mantengan una cierta actividad, uno o varios IP potenciadoscon ritonavir, enfuvirtida y, excepcionalmente, un NN. Con estas combinaciones lasposibilidades de interacciones farmacocinéticas con relevancia clínica son múltiples.

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4. Mecanismos de interacción de los fármacosantirretroviralesRosa María López, Esteban Ribera

Introducción

El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR), ha logrado reducir de formasignificativa la morbilidad y mortalidad, así como la incidencia de enfermedadesoportunistas en los pacientes con la infección por el virus de la inmunodeficienciahumana (VIH), la cual se ha convertido en una enfermedad crónica y controlable.Como enfermedad crónica con algunas connotaciones especiales, el número defármacos que reciben los pacientes con infección por el VIH es considerable. Se es-tima que aproximadamente un 14% de los pacientes toman más de 10 fármacosy/u otros productos con actividad farmacológica al mismo tiempo, pudiendo cau-sar interacciones entre ellos y aumentar el riesgo de presentar efectos adversos. Lamayoría de estas interacciones (más del 75%) se producen en los pacientes que to-man inhibidores de la proteasa (IP) y pueden ser de gran importancia y con reper-cusión clínica en el manejo de la farmacoterapia antirretroviral1,2.

Definición de interacción farmacológica

Mecanismos de interacción

Las interacciones se pueden clasificar en dos tipos, según su origen: farmacodiná-micas y farmacocinéticas.

1. Interacciones farmacodinámicas

Se producen cuando una sustancia actúa sobre el mismo receptor farmacológico,el mismo órgano o bien sobre el mismo sistema fisiológico que el fármaco, y pue-den traducirse en la aparición de una toxicidad de incidencia y gravedad mayor omenor a lo habitual, o en una disminución o aumento de la actividad terapéutica.Como consecuencia de esta interacción se puede producir un efecto aditivo, sinér-gico o antagónico. En general las interacciones farmacodinámicas son más difícilesde valorar y predecir que las interacciones farmacocinéticas3.

2. Interacciones farmacocinéticas

Se producen cuando el principio activo interfiere en los procesos de absorción, dis-tribución, metabolismo o eliminación del fármaco, dando lugar a alteraciones de la

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concentración plasmática del medicamento. Desde el punto de vista clínico lasinteracciones que afectan al metabolismo son las más importantes. Las sustanciasque incrementan las concentraciones plasmáticas de los antirretrovirales aumentanel riesgo de desarrollar toxicidad y las que disminuyen dichas concentraciones pue-den condicionar la existencia de niveles infraterapéuticos de los fármacos y dar lu-gar a un fracaso virológico y a la aparición de resistencia al tratamientoantirretroviral4.

2.1. Absorción

Los fármacos pasan a torrente circulatorio atravesando el epitelio intestinal, lamembrana basal y el endotelio capilar por difusión pasiva, mecanismo que es direc-tamente proporcional al gradiente de concentración del fármaco y a su grado de li-posolubilidad. Las interacciones a este nivel pueden retrasar la absorción de losfármacos o modificar la cantidad total absorbida. La absorción se altera si se produ-ce alguno de estos procesos5.

a. Cambios en el pH gastrointestinal, que afectará a aquellos fármacos que se ab-sorben por difusión pasiva a través de membrana lipídica, pues la absorción de-pende de la lipofilia de la molécula y ésta de su pKa y el pH del medio. Unejemplo claro de interacciones a este nivel lo tenemos con la antigua formula-ción tamponada de la didanosina (ddI). Es un compuesto ácido lábil dependien-te de pH gástrico, que necesitaba ir tamponado para una mejor disolución yabsorción intestinal6. Se observó que la administración simultánea de ddI y otrosARV tales como atazanavir o indinavir, que requieren de un medio ácido para suóptima absorción, producía una disminución importante de las concentracionesplasmáticas de estos IP. El problema se resolvía al separar un mínimo de dos ho-ras su administración7-8. Esta interacción no se produce con la nueva formulaciónde didanosina en cápsulas entéricas o gastrorresistentes. Otro problema de im-portancia clínica debido a interacciones a nivel de la absorción se produce cuan-do se administran antiácidos o medicamentos que disminuyen la acidez gástricacon atazanavir o indinavir. La administración conjunta de inhibidores de la bom-ba de protones (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabenpra-zol) y atazanavir está contraindicada, ya que se produce una disminución de lasconcentraciones plasmáticas de atazanavir, incluso si se separa la administraciónde ambos medicamentos. Pueden administrarse los antagonistas H2 (ranitidina,famotidina) con atazanavir, pero las tomas deben estar separadas 12 horas8.

b. Absorción, quelación y otros mecanismos de formación de complejos del fárma-co con sustancias presentes en los excipientes de las formulaciones, extractosde las plantas, etc. Antibióticos como las quinolonas y tretraciclinas pueden for-mar complejos cuando se administran conjuntamente con productos que llevancomponentes metálicos como magnesio, aluminio, calcio o hierro, reduciéndosesignificativamente su absorción. Los suplementos de hierro, antigua formulacióntamponada de ddI y antiácidos deben administrarse separadamente de quinolo-nas y tetraciclinas al menos de 2 a 6 horas, de esta forma puede evitarse este ti-po de interacción3.

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c. Cambios de motilidad gastrointestinal. Los cambios en el vaciado gástrico afec-tan principalmente a los fármacos que se absorben en la primera parte del intes-tino delgado. Las plantas medicinales con efecto laxante que estimulan elintestino como el sen, la frángula y la cáscara sagrada, pueden provocar este ti-po de alteración. La administración conjunta con fármacos utilizados en la tera-pia antirretroviral puede dar lugar a una absorción inadecuada de éstos.

d. Malabsorción causada por fármacos. Existe la evidencia de que algunos fárma-cos específicos provocan depleción de ciertos componentes de la dieta e impi-den una correcta absorción incluso a otros fármacos que se administranconjuntamente. Se encuentran entre ellos el ácido aminosalicílico, antibióticosde amplio espectro, colchicina, colestipol, colestiramina, fenitoína, fenobarbitaly neomicina. Se desconoce su efecto en los fármacos antirretrovirales, pero seaconseja precaución en pacientes con la infección por el VIH que puedan tomaralgunos de los fármacos mencionados en terapia combinada3.

e. Enfermedades gastrointestinales. La absorción en un paciente con alguna enfer-medad gastrointestinal (aclorhidria, gastrectomía, enfermedad de Crohn, pan-creatitis, linfagiectasia,...) puede ser impredecible.

f. La presencia o no de comida en la toma de los fármacos. Algunos fármacos ARV,sobre todo IP como el lopinavir/ritonavir, atazanavir, nelfinavir y saquinavir mejo-ran su biodisponibilidad oral y reducen su variabilidad farmacocinética en pre-sencia de alimentos. Otros ARV como indinavir, didanosina y zalcitabina debentomarse con el estómago vacío y separado de las comidas para asegurar unaadecuada absorción. En cambio, el efavirenz se absorbe mejor con comida, perose aconseja la toma en ayunas por la noche para disminuir la incidencia de efec-tos adversos asociados a elevadas concentraciones3.

g. Metabolismo intestinal por la presencia de enzimas y/u otras sustancias endóge-nas. En la mayoría de casos, el paso de los fármacos a través de la mucosa intes-tinal es pasivo y sin ninguna alteración metabólica en el proceso; pero hay otrosen los cuales pueden sufrir un importante metabolismo en la pared intestinal. Sehan encontrado enzimas en el intestino que normalmente están presentes en eltejido hepático con funciones asociadas de oxidación, reducción, hidrólisis y con-jugación. En general la actividad y concentración de estos enzimas intestinales esmenor que en el hígado, especialmente la de los enzimas dependientes de cito-cromo P-450. A pesar de esta baja contribución en el metabolismo intestinal, encondiciones especiales, como la presencia de un agente inductor o inhibidor, es-te metabolismo de pre-absorción aumentaría o disminuiría considerablementeparte de la absorción del fármaco administrado por víal oral3.

h. Inhibición o inducción de las proteínas transportadoras que actúan como bom-bas de eflujo (de salida), que excretan xenobióticos y metabolitos al exterior dela célula (ej. a la luz intestinal). La glicoproteína P es una proteína codificada porel gen MDR (“Multi Drug Resistanse”) humano que limita la absorción de fárma-cos a partir del tubo digestivo. Su actividad puede verse alterada debido a dife-rentes polimorfismos genéticos presentes en el gen que la codifica, así como por

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la acción inductora o inhibidora de diversos fármacos (antineoplásicos, inmunosu-presores, antifúngicos, antiarrítmicos, corticoides y antirretrovirales inhibidoresde la proteasa, entre otros)4.

2.2. Distribución

El fármaco una vez absorbido se distribuye por todo el organismo. Puede circular li-bremente por la sangre, pero generalmente parte de él va unido a proteínas plas-máticas, particularmente a la albúmina siendo el grado de unión de elevadavariabilidad. La mayoría de fármacos ARV se unen en un porcentaje superior al90%. Esta unión es reversible y se establece un equilibrio entre las moléculas uni-das y libres. Sólo la forma libre de las moléculas es farmacológicamente activa. Siun fármaco reduce la unión a proteínas aumentará la concentración de fármaco li-bre y por lo tanto su actividad. Se debe evitar la administración conjunta de fárma-cos de elevada unión a proteínas plasmáticas, ya que pueden desplazar a los ARV,aumentando su fracción libre. Sin embargo, se conocen pocas interacciones clínica-mente relevantes que se produzcan por este mecanismo, debido a que al aumen-tar la fracción libre del fármaco también aumenta su eliminación. Será deimportancia clínica para aquellos fármacos con una limitada distribución, estrechomargen terapéutico o larga semivida de eliminación. La mayoría de IP tienen ungrado de unión a proteínas muy elevado, de alrededor del 99%, y este tipo deinteracción no suele ser clínicamente significativa5.

2.3. Metabolismo

Los procesos metabólicos que sufren los fármacos se dividen en dos fases:

• Reacciones fase I: los fármacos y otras sustancias endógenas y exógenas sontransformados mediante diferentes reacciones de oxidación, reducción o hidróli-sis en compuestos más polares. Interviene el citocromo P-450 (principal responsa-ble) y otros enzimas.

• Reacciones fase II: los fármacos ya transformados se unen a moléculas endógenaspara formar productos de conjugación (glucoronidación) y excretarse más rápida-mente.

El citocromo P-450 engloba una familia de hemoproteínas, todas ellas monooxige-nasas de función mixta que se caracterizan por su versatilidad e inducibilidad porlos propios fármacos. Son enzimas asociados a membranas que al combinarse elátomo de hierro del grupo hemo con monóxido de carbono forman un complejoque presenta un pico máximo de absorbancia a 450 nm. Su clasificación se basa si-guiendo un criterio común según la homología de la secuencia de ADN que los co-difica: la raíz CYP-seguida de un número arábigo que indica la familia, una letramayúscula que designa la subfamilia y un segundo número arábigo que identifica alenzima individual; además puede existir variantes alélicas en las que algunas bases

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del ADN se encuentran modificadas, originándose variaciones en la secuencia deaminoácidos y se nombran con un asterisco (*) seguido de un número. La presenciade estas variantes alélicas en determinados individuos es responsable, junto a otrosfactores, de la variabilidad en la respuesta farmacológica o la diferente susceptibi-lidad a la acción de tóxicos9.

Se han identificado 57 isoenzimas del citocromo en humanos que se localizan prin-cipalmente a nivel hepático, aunque también se expresan a nivel intestinal y otrostejidos del organismo. Las familias 1, 2 y 3 son las que catalizan la mayor parte delas reacciones de biotransformación de fármacos siendo los principales isoenzimas:CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Los dos más importantes sonCYP2D6 y CYP3A410-11. El CYP2D6 presenta un elevado polimorfismo genético res-ponsable de la variabilidad de respuesta que para un mismo fármaco puede expe-rimentar individuos distintos. Se han establecido 3 fenotipos del enzima que seconocen como metabolizadores lentos (alelos defectivos), metabolizadores rápi-dos (forma nativa o variantes alélicas sin consecuencias funcionales) y metaboliza-dores ultrarrápidos (con múltiples copias del gen). En los metabolizadoresultrarrápidos existe una sobreexpresión del isoenzima implicado en el metabolismodel fármaco. Esto explica por qué en algunos pacientes no se alcanzan niveles plas-máticos deseados, mientras que en otras ocasiones se pueden producir efectos tó-xicos, teniendo en cuenta que muchos metabolitos son activos y tóxicos. En losmetabolizadores lentos se produce una disminución de la expresión del isoenzimaque puede dar lugar a un aumento de la concentración de fármacos que sean me-tabolizados por dicho isoenzima, con los efectos tóxicos correspondientes12.

Se han descrito 4 genes distintos en humanos para el CYP3A: 3A4, 3A5, 3A7 yA4*3. El CYP3A7 es una proteína fetal, y el CYP3A4 y CYP3A5 son isoenzimas acti-vos en adultos13. El CYP3A4 representa el 30-40% de todos los isoenzimas, expre-sándose en el hígado y también a nivel de mucosa de intestino delgado. Es elprincipal responsable del metabolismo de la mayoría de los IP y NN, pero en cam-bio no interviene en el metabolismo de los AN, que son eliminados mayoritaria-mente por vía renal, con o sin metabolismo previo vía reacciones fase II. Laadministración conjunta de otros fármacos o sustancias farmacológicamente acti-vas como son las plantas medicinales que también se metabolicen (sustratos) osean inductores o inhibidores de este sistema enzimático puede dar lugar a interac-ciones de importancia, disminuyendo (inducción del metabolismo) o aumentando(inhibición del metabolismo) los niveles plasmáticos de los fármacos antirretrovira-les o de los otros productos3. En la tabla 1 se exponen las familias, isoenzimas y lo-calización de los genes del CYP 450 más importantes.

La inducción enzimática es el resultado de una mayor síntesis de enzimas del cito-cromo P450 tras la exposición duradera a un agente inductor, incrementando así latasa de biotransformación y disminuyendo la disponibilidad y actividad del fármacooriginal, o bien aumentando la toxicidad del fármaco en el caso de que su biotrans-formación de lugar a metabolitos activos o tóxicos. Se ha demostrado que la induc-ción requiere una síntesis de novo de proteínas que dependerá de la concentraciónde los ARN mensajeros que la codifican. Así mismo, en la mayoría de los casos, la

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inducción de los isoenzimas lleva consigo un aumento de la velocidad de transcrip-ción del gen y en algunos también están involucrados mecanismos no transcripcio-nales, como pueden ser cambios en la velocidad de traducción de los ARNmensajeros ya existentes o en la estabilización de la proteína por el propio agenteinductor. Algunos pacientes desarrollan “tolerancia” frente a algunos fármacos queson autoinductores de su metabolismo como puede ser el caso del efavirenz. Si unfármaco inductor u otra sustancia farmacológicamente activa con este efecto, comolas plantas medicinales, se administra conjuntamente con fármacos ARV, sería con-veniente monitorizar de forma exhaustiva las concentraciones plasmáticas de losARV para evitar el fracaso del TAR y la aparición de resistencias virales3,5.

La inhibición enzimática consiste en una reducción de la actividad de los enzimasmicrosómicos tras la administración de un agente inhibidor causando un aumentode concentraciones plasmáticas del fármaco original, una prolongación del efectoy una mayor incidencia y/o gravedad de efectos adversos. La inhibición es un pro-ceso más rápido que la inducción y sus efectos pueden aparecer a los 2-3 días de laadministración conjunta. Puede ser de tres tipos:

a) Inhibición competitiva, en la que algunos fármacos o sustancias compiten por elsitio activo del enzima, pero no son sustratos por sí mismos.

b) Inhibición no competitiva reversible en la que se produce una oxidación del fár-maco o sustancia inhibidora por un enzima P450, siendo el caso del ritonavir quees un potente inhibidor del CYP3A4, frecuentemente utilizado a dosis bajas pa-ra potenciar la inhibición del metabolismo de los otros IP y aumentar las concen-traciones plasmáticas.

c) Inhibición “suicida” en la que se forma un enlace covalente con el enzima queposteriormente se destruye. La importancia clínica de muchas interacciones por

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Tabla 1. Familia, isoformas y localización de los genes del CYP 450

FAMILIA ISOFORMAS CROMOSOMA

CYP1

1A1 CYP gen 2

1A21B1

CYP gen 15

CYP2

2C8 2C9 2C18 2C19 2E1 CYP gen 10

2A6 2A7 2A12 2B6 2B7 2F1 CYP gen 19

2D6 2D7 2D8 CYP gen 22

CYP3 3A4 3A5 3A7 CYP gen 7


inhibición, dependerá en gran medida del margen terapéutico del fármaco inhi-bido3,14.

Ritonavir es un potente inhibidor del isoenzima CYP3A4 y moderado del CYP2D6pero también tiene capacidad de inducción del isoenzima CYP1A2, e in vitro pue-de inhibir al CYP2B6. Otros IP como indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir,lopinavir y atazanavir son inhibidores moderados del CYP3A4, siendo el saquinavirel que menos inhibición produce en este isoenzima. La combinación de lopinavir/ri-tonavir se basa precisamente en el efecto inhibidor del ritonavir sobre el CYP3A4para conseguir concentraciones plasmáticas óptimas de lopinavir en el tratamientoantirretroviral15. En la actualidad, la mayoría de IP, se administran asociados a dosisbajas de ritonavir, que no se administra como IP sino como potenciador de las con-centraciones del otro IP, gracias a su potente efecto inhibidor de CYP3A4. Otros IPpueden, así mismo, actuar como inductores del CYP3A4 cuando se combinan conalgunos fármacos de su mismo grupo u otras sustancias que se metabolizan por es-ta vía, tal es el caso del amprenavir y su profármaco fosamprenavir que pueden in-ducir el metabolismo del ritonavir, indinavir, saquinavir y lopinavir/ritonavir cuandose administran conjuntamente16,17. El lopinavir/ritonavir incrementa la actividad delisoenzima CYP2C19 y en menor medida también la del CYP2C9, demostrando unareducción significativa del área bajo la curva de diversos fármacos que son metabo-lizados principalmente por estos isoenzimas como es el omeprazol (sustrato deCYP2C19) y la warfarina (sustrato de CYP2C9) y que pueden requerir de aumentode dosis cuando se administran conjuntamente con este IP18. El nelfinavir es el úni-co IP que tiene un metabolito con actividad antiviral (M8) y que contribuye relativa-mente al efecto antirretroviral; el nelfinavir también es metabolizado de formamoderada por los isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 e in vitro puede inhibir alCYP2B6, en cambio su metabolito M8 es biotransformado vía CYP3A416. A los efec-tos que tienen los IP sobre los isoenzimas CYP, debe añadirse que ritonavir y nelfi-navir también pueden inducir la actividad de la glucuronosiltransferasa, y comoresultado disminuyen de forma sustancial concentraciones plasmáticas de otros fár-macos que se eliminan por esta vía de conjugación16,17. El tipranavir es sustrato, in-ductor e inhibidor del CYP3A4 aunque el efecto neto cuando se asocia a ritonavir(única administración aprobada para su uso) es el de inductor; diversos estudios enmicrosomas hepáticos humanos indican que también es inhibidor de CYP1A2,CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. No se dispone de datos que indiquen si inhibe o in-duce las glucuronosil transferasas, ni si induce los isoenzimas CYP1A2, CYP2C9 yCYP2C1919.

En cuanto a los NN, la principal vía de metabolización de la nevirapina es a travésdel CYP3A4, siendo además un potente inductor de este isoenzima, mientras queel efavirenz se metaboliza principalmente por el CYP2B6 y parcialmente por elCYP3A4, con el que presenta un efecto mixto de inhibición/inducción de efectosimpredecibles cuando se coadministra con otros fármacos3,20. El efavirenz tambiénpuede inhibir in vitro al CYP2B6.

Se han realizado diversos estudios in vitro en los cuales algunas plantas medicinalespueden ser sustratos de un isoenzima CYP o inhibir o inducir la producción de ese

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isoenzima (o incluso ambas acciones sobre distintos isoenzimas), entre las más co-nocidas están la hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) y equinacea(Echinacea angustifolia). El isoenzima mayormente afectado es el CYP3A4 por locual una administración conjunta con fármacos antirretrovirales como los IP o NNpuede dar lugar a interacciones con consecuencias clínicas21,22.

En la tabla 2 y 3 se presentan los fármacos antirretrovirales y no antirretroviales máshabituales en el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH, como sustra-tos, inductores o inhibidores de los principales isoenzimas del metabolismo delCYP450.

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Tabla 2. Fármacos antirretrovirales.Enzimas, sustratos, inductores e inhibidores del CYP 450

ENZIMAS SUSTRATO INDUCTOR INHIBIDOR

CYP1A2 ———- Ritonavir Tipranavir

CYP2B6 Efavirenz ————EfavirenzNelfinavirRitonavir

CYP2C9 Nelfinavir LopinavirEfavirenzRitonavirTipranavir

CYP2C19 Nelfinavir LopinavirEfavirenzRitonavirTipranavir

CYP2D6 ———— ————RitonavirTipranavir

CYP3A4

AmprenavirAtazanavirDarunavirEfavirenzIndinavirLopinavirNelfinavir

M8 (metabolito)NevirapinaRitonavir

SaquinavirTipranavir

AmprenavirEfavirenz

NevirapinaRitonavirTipranavir

AmprenavirAtazanavirEfavirenzIndinavirLopinavirNelfinavirRitonavir

SaquinavirTipranavir


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Tabla 3. Fármacos no antirretrovirales.Enzimas, sustratos, inductores e inhibidores del CYP 450.

ENZIMAS SUSTRATO INDUCTOR INHIBIDOR

CYP1A2

Cafeína, Clozapina,Fluvoxamina,Imipramina,Naproxeno,Paracetamol, Teofilina,R-Warfarina

Fenitoína,Fenobarbital,Omeprazol,Rifampicina,Tabaco

Cimetidina,Diltiazem,Eritromicina.Fluvoxamina,Isoniazida,Ketoconazol

CYP2B6Buproprión,Ciclofosfamida,Ifosfamida

Fenobarbital,Rifampicina

Cimetidina,Cloranfenicol,Tiotepa

CYP2C9

Diclofenaco,Ibuprofeno, Meloxicam,Naproxeno, Piroxicam.Tolbutamida, Gliburida,Glizipida.Cotrimoxazol,Fenitoína, Fluoxetina,Fluvastatina, Losartan,Ibersartan, Tamoxifeno,S-Warfarina

Carbamacepina,Fenitoína,Fenobarbital,Rifampicina

Amiodarona,Atovaquona,Cimetidina,Cotrimoxazol,Fenilbutazona,Fluconazol,Fluvastatina,Isoniazida,Lovastatina,Metronidazol,Ticlopidina

CYP2C19

Omeprazol, Lansoprazol,Pantoprazol, Esomeprazol,RabenprazolDiazepam, Fenitoína,FenobarbitalAmitriptilina, Citalopram,Imipramina, Clomipramina.Ciclofosfamida,Metadona, Propranolol,Proguanil, Progesterona,R-Warfarina

Carbamacepina,Prednisona,Rifampicina

Fluconazol,Fluoxetina,Fluvoxamina,Felbamato,Ketoconazol,Omeprazol,Lansoprazol,Ticlopidina,Tranicipromina

CYP2D6Amitriptilina, Clomipramina,Imipramina,Desimipramina,Nortriptilina.

Dexametasona¿Rifampicina?

Amiodarona,Bupropión,Cimetidina,


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Fluoxetina, Fluvoxamina,Paroxetina, Sertralina,Venlafaxina.Carvedilol, Metoprolol,Propanolol, Timolol.Ecainida, Flecainida,Mexiletina, Propafenona.Clorpromazina,Flufenazina, Haloperidol,Perfenazina, Risperidona,Tioridazina.Codeína, Dextrometorfano,Tramadol.Extasis, Fenformina,Metoxianfetamina,ondansentron,Tamoxifeno.

Clomipramina,Clorfeniramina,Fluoxetina,Haloperidol,Metadona,Paroxetina,Propoxifeno,Propafenona,Quinidina,Ranitidina,Sertralina

CYP3A4

Amlodipino, Diltiazem,Felodipino, Nifedipino,Nicardipino, Nitrendipino,Verapamilo.Amiodarona, Digoxina,Lidocaína, Quinidina,Propafenona.Eritromicina, Claritromicina,Clindamicina, Rifampicina.Itroconazol, Ketoconazol,Fluconazol.Astemizol, Clorfeniramina,Ebastina, Loratadina,Terfenadina.Etinilestradiol.Alprazolam, Diazepam,Midazolam, Triazolam.Alcaloides de la vinca,Tamoxifeno, Taxol.Cortisol, Hidrocortisona,Progesterona, Testosterona.Atorvastatina, Lovastatina,Simvastatina.Ciclosporina, Tacrolimus,Rapamicina, Everolimus.Codeína, Dextrometorfano,Metadona.Cisaprida, Buspirona,Haloperidol, Pimozida,Quinina, Sildenafilo.

Carbamacepina,Fenitoína,Fenobarbital.Dexametasona,Hipérico o Hierbade San Juan,Rifabutina,Rifampicina

Amiodarona,Diltiazem. Claritromicina,Eritromicina.Cimetidina,Ciprofloxacino,Zumo pomelo,Itroconazol.Fluconacol,Ketoconazol,Fluoxetina,Fluvoxamina.Metronidazol,Nafazodona,Verapamilo


2.4. Glicoproteína P

Es una proteína transportadora que constituye una bomba dependiente de energía(ATP-binding cassette transporters) y se localiza en las membranas de algunas célu-las del epitelio de intestino grueso y delgado, células endoteliales de cerebro, hí-gado, riñón y linfocitos. En general sus funciones consisten en expulsar losfármacos y los metabolitos al exterior de las células (a la bilis desde el hígado, al lu-men intestinal desde la pared, a los túbulos renales desde el riñón) y limita el acce-so al interior del cerebro y linfocitos, y al torrente circulatorio a partir de la paredintestinal, de forma que ejerce una considerable influencia sobre el grado de ab-sorción, disminuyendo la cantidad de fármaco total absorbido23,24. La biodisponibi-lidad va a depender de la actividad de la ATPasa (hidrólisis del ATP), por tanto lasacciones de bombeo de la glicoproteína P pueden ser inducidas o inhibidas por al-gunos fármacos o plantas. La inhibición se puede dar por unión directa a la glico-proteína P o bien por inhibición de la proteincinasa C (PKC). En muchos casos es laresponsable de la resistencia a múltiples fármacos sobre todo citostáticos, depen-diendo dicha resistencia de un aumento de la síntesis o sobreexpresión de la glico-proteína P. Dicha expresión puede estar modulada por distintos y numerososcompuestos naturales, como los extractos de hipérico (Hipericum perforatum) quela estimulan. Los IP y los NN son sustratos de la glicoproteína P tanto a nivel intes-tinal como hepático, por lo que su metabolismo y su posterior eficacia puedenafectarse con el uso concomitante de determinadas plantas medicinales22,25. El sis-tema enzimático CYP450 y la glicoproteína P son sistemas complementarios paradetoxificación del organismo y los IP y los NN suelen ser sustratos e inhibidores oinductores de ambos sistemas.

Algunos fármacos o sustancias que inhiben o inducen a la glicoproteína P tambiénson inhibidores o inductores del CYP3A4. Como resultado las sustancias que indu-cen a ambos prolongan la exposición del sustrato en el lumen intestinal e incre-mentan el metabolismo mediado por el CYP3A4 limitando la absorción. Alcontrario, los inhibidores de estos sistemas enzimáticos disminuyen generalmenteflujo y metabolismo del sustrato al lumen, incrementando la absorción sistémica. Laco-modulación de glicoproteína P y CYP3A4 también puede alterar el metabolismode los fármacos y flujos a nivel hepático23,24. Concretamente, el ritonavir es un po-tente inhibidor de la glicoproteína P y del CYP3A4, de forma que cuando se co-ad-ministra con otros IP va a aumentar la exposición de éstos. Recientes estudiosdemuestran que el atazanavir también es inhibidor de la glicoproteína P y de laproteína asociada a múltiple resistencia de fármacos (MDRP), además de que elefecto inhibitorio es mayor cuando se combina con ritonavir que cuando se usa so-lo26,27. El tipranavir es un sustrato de la glicoproteína P, inhibidor débil y un potenteinductor de esta proteína; el efecto neto variará dependiendo de la afinidad relati-va a CYP3A4 y glicoproteína cuando se asocie a otros fármacos o sustancias y delgrado de metabolismo de primer paso y del flujo de salida intestinal19. Algunos IPson sustratos de la glicoproteína P a nivel de cerebro y otros sitios de difícil acceso,de manera que la inhibición de esta proteína puede incrementar la exposición deestos fármacos ARV en los santuarios y células linfocíticas28,29.

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En general los fármacos o sustancias como los IP que son sustratos específicos tan-to del isoenzima CYP3A4 como de la glicoproteína P presentan mecanismos máscomplejos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación y ello dificulta ex-traer conclusiones del papel específico de la glicoproteína-P en las interaccionesde este grupo de fármacos antirretrovirales3.

2.5. Eliminación renal

Los cambios en el pH urinario, en la secreción tubular activa renal y en el flujo san-guíneo renal pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de undeterminado fármaco. Las interacciones más frecuentes a nivel renal se producenpor competición de la vía de secreción como sistema de transporte activo. La glico-proteína P y otras proteínas transportadoras se han identificado como participan-tes en los mecanismos de transporte de fármacos a nivel del túbulo proximal. Lamodulación de estas proteínas puede alterar potencialmente las concentracionesplasmáticas de los fármacos por interferencia con la secreción renal de éstos. Enconcreto, el ritonavir, por su efecto inhibidor de la glicoproteína P puede disminuirla excreción de sustancias que presentan especificidad por la glicoproteína P en elriñón. Por otro lado, la inhibición del transporte renal de proteínas por el ritonavirpuede causar acumulación de tenofovir en las células del túbulo proximal, de formaque contribuirá a aumentar la incidencia de nefrotoxicidad asociada a tenofovircuando estos dos fármacos se convienen en la terapia antirretroviral29,30.

2.6. Otros mecanismos de interacción

Muchos de los AN son eliminados principalmente por vía renal, sin que intervengael sistema enzimático del CYP450. La zidovudina es mayoritariamente glucuronida-da y sólo una pequeña parte se excreta inalterada en orina. Los fármacos o sustan-cias que inhiban la glucuronidación hepática pueden aumentar las concentracionesen plasma de zidovudina31. En cambio el abacavir no sufre eliminación renal, es me-tabolizado por los enzimas alcohol deshidrogenasa y glucuronil transferasa; la in-gesta de alcohol aumenta las concentraciones de abacavir en un 41%, pero notienen relevancia clínica significativa32.

Los AN son profármacos que requieren fosforilación intracelular para incorporarseal DNA y bloquear su elongación. Las interacciones pueden ocurrir por competenciade otros fármacos en la activación de las cinasas celulares, disminuyendo la capaci-dad de fosforilación de los AN. Las interacciones que alteran las concentracionesintracelulares de los AN pueden afectar a la eficacia virológica y causar toxicidadmitocondrial33,34. Como ejemplo, la ribavirina aumenta la concentración intracelularde la didanosina activada facilitando la fosforilación y el riesgo de toxicidad mito-condrial y también interfiere en la fosforilación intracelular de la zidovudina y esta-vudina a nivel del enzima timidinacinasa35,36. Así mismo, zidovudina y estavudinacompiten por la fosforilación y no se pueden administrar conjuntamente en la tera-

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pia antirretroviral37. La didanosina puede aumentar sus concentraciones plasmáti-cas entre un 40 y 300% cuando se coadministra con alopurinol, ganciclovir o teno-fovir por un mecanismo no identificado, aunque se sugiere como posible causacambios en la absorción oral y una interacción a nivel de la enzima catabólica purín-nucleósido-fosforilasa (PNP). Debido a esta interacción la dosis de didanosina debereducirse cuando se administra con tenofovir, independientemente de tomalo concomida o en ayunas38.

Se han descrito estudios en los cuales el tenofovir altera las concentraciones plas-máticas de otros antirretrovirales por mecanismos de interacción hasta ahora des-conocidos; disminuye el área bajo la curva concentración tiempo (AUC) deatazanavir en un 26%, incrementándose el AUC de tenofovir en un 25%, por lo quese aconseja que no se administren conjuntamente sin la combinación de dosis ba-jas de ritonavir39. Una interacción similar presenta el tenofovir con lopinavir/ritona-vir, en la cual el AUC de tenofovir aumenta y la del IP disminuye ligeramenteaunque no parece ser de importancia clínica significatica30.

Importancia de las interacciones farmacológicas

La importancia o gravedad de las interacciones entre fármacos y/o sustancias far-macológicamente activas puede ser muy variable, desde las que no tienen ningúnsignificado clínico hasta las que representan un riesgo de reacción adversa severapara el paciente o las que pueden dar lugar a un fracaso terapéutico, con apariciónde resistencias que comprometen futuros tratamientos.

Se ha estimado que si un paciente está tomando cinco medicamentos, existe unaprobabilidad del 50% de que se produzca una interacción clínicamente relevante.Si el número de medicamentos se eleva a siete, la posibilidad se incrementa al100%, y el 20% podrían ser reacciones adversas graves. Los fármacos utilizados enla terapia ARV son grandes candidatos a cumplir algunos de los factores implicadosen la aparición de interacciones de importancia clínica. Además, el número de fár-macos que se combinan suele ser elevado y complejo en el caso de que el pacien-te presente alguna patología asociada a la inmunodeficiencia por el VIH. Se debevalorar la posibilidad de no asociar ciertos fármacos o sustancias con los fármacosARV para evitar la interacción, pero si la combinación es muy importante o inevita-ble, es conveniente realizar un estricto seguimiento clínico del paciente para deter-minar la aparición de efectos adversos o de fracaso virológico.

La farmacocinética es una herramienta que puede ayudar a evitar, corregir o con-trolar la interacción entre fármacos u otras sustancias farmacológicamente activas.El uso adecuado de los fármacos y la monitorización estrecha de éstos son esencia-les en la prevención de las reacciones adversas producidas o favorecidas por inter-acciones. Muchas de estas interacciones son dosis dependiente y ajustando lasdosis se puede controlar los efectos adversos. En estos casos estaría justificada lamonitorización de las concentraciones plasmáticas para evaluar la sobredosifica-ción (toxicidad) o la disminución de niveles (fracaso virológico) y poder efectuar las

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intervenciones terapéuticas adecuadas40,41. El metabolismo es el factor que más in-fluye en la farmacocinética de los fármacos ARV, particularmente de los IP y de losNN, que se metabolizan principalmente por el citocromo P450. Poder prevenir lasinteracciones a nivel metabólico puede ser esencial para que el tratamiento sea se-guro y eficaz41.

La farmacogenética/farmacogenómica tiene como objetivo identificar los determi-nantes genéticos de la respuesta a los fármacos. Con respecto a los genes que co-difican algunos enzimas implicados en el metabolismo, es factible la determinacióndel genotipo o fenotipo individual. La aplicación fundamental de la farmacogenéti-ca en la clínica es la de permitir identificar y definir poblaciones específicas de pa-cientes en los que el beneficio terapéutico puede ser máximo para que la terapiasea más efectiva e individualizada. Los métodos farmacogenéticos aportan infor-mación acerca de por qué un paciente concreto puede requerir una dosis mayor oinferior a la habitual, o incluso un fármaco diferente42.

Los enzimas del citocromo P-450 presentan una gran variedad de localizaciones,sustratos, inhibidores, inductores, variantes alélicas funcionales, afuncionales, hi-perfuncionales, etc. El conocimiento previo de un genotipo particular, en el caso deaquellos genes funcionalmente polimórficos, es cada vez más útil en aquellas tera-pias que incluyan fármacos de alta toxicidad con un estrecho margen terapéutico.Cada vez son más conocidos diversos polimorfismos genéticos que pueden ser de-terminantes de las características farmacocinéticas de algunos fármacos (IP, NN)que son metabolizados por diferentes isoenzimas del citocromo P-450. Dichos po-limorfismos se relacionan con la eficacia, la toxicidad y las interacciones que se pro-ducen con otros grupos de fármacos o sustancias farmacológicamente activas10,42.

Conclusión

El conocimiento de las interacciones farmacológicas que pueden producirse entrelos fármacos ARV y otros principios o sustancias farmacológicamente activas, esfundamental para prevenir las consecuencias a nivel clínico. Si se sospecha o se co-noce que puede producirse una interacción debe valorarse la repercusión clínicaque puede tener y la importancia o necesidad de realizar dichos tratamientos. Se-gún esta valoración se decidirá si debe evitarse la asociación que da lugar a la inter-acción farmacológica, si puede mantenerse la asociación sin problemas relevantes,o si es preciso realizar algunas intervenciones complementarias (modificaciones enlas dosis, monitorización terapéutica de las concentraciones plasmáticas de los fár-macos, etc.) para minimizar los problemas (toxicidad, ineficacia) que pueden pro-ducirse con la interacción.

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5. Sistemática de las interacciones entre las plantasmedicinales y los fármacos antirretrovirales

Autores: Anna Farriols, Elena Tomás

Introducción

El uso de plantas medicinales ha aumentado en los últimos años. Uno de los princi-pales motivos es que las plantas medicinales se perciben como algo “natural” y portanto, inocuas. Se han descrito, sin embargo, varias reacciones adversas con el em-pleo de plantas y diversas interacciones con otros medicamentos.

Generalmente todas las especies vegetales debido a su metabolismo secundario,son capaces de biosintetizar un elevado número de compuestos fenólicos, algunosde los cuales son indispensables para sus funciones fisiológicas y otros son de utili-dad para defenderse ante situaciones de estrés (hídrico, luminoso y otras). Algunosde estos compuestos, así como sus metabolitos, pueden inhibir o bien estimular elcomplejo enzimático del citocromo P-450 presente en la mucosa intestinal y en elhígado.

En el presente capítulo se mostrarán diferentes casos de interacciones entre plan-tas medicinales y fármacos antirretrovirales descritas en la bibliografía, que obligana incorporar definitivamente en la anamnesis el interrogatorio sobre el uso de me-dicina alternativa, especialmente en el empleo de plantas. Estos casos muestran,así mismo, que se debe actuar con precaución, y al menos conocer los mecanismosde acción e interacciones medicamentosas de los fitofármacos.

Por otro lado, en función del rigor científico de los estudios pueden construirse es-calas de clasificación jerárquica de la evidencia, a partir de las cuales pueden esta-blecerse recomendaciones respecto a la adopción de un determinadoprocedimiento médico o intervención sanitaria. Aunque hay diferentes escalas degradación de la calidad de la evidencia científica, todas ellas son muy similares en-tre sí y se basan en el origen de los datos que sustentan la evidencia (Tabla 1). Lamayor parte de la información revisada se podría englobar en los niveles de evi-dencia III y IV. Cabe destacar que hay información obtenida de estudios animales obien de estudios in vitro, que no se englobarían en esta escala, por lo que en nues-tra descriptiva de interacciones clasificamos la evidencia según el tipo de estudiorealizado, diferenciando entre estudios in vitro, estudios en animales, estudios enhumanos y evidencia empírica -en los casos sustentados en consideraciones teóri-cas en base a datos de fármacos similares en cuanto a sus características farmacoló-gicas, por el denominado efecto de clase-.

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Tabla 1. Gradación de la evidencia científica

Niveles Tipo de evidencia

Ia

Ib

IIa

IIb

III

IV

Evidencia obtenida de meta-análisis de ensayos clínicos aleatorios.

Evidencia obtenida en al menos un ensayo clínico controlado aleatorio.

Evidencia obtenida en al menos un estudio controlado bien diseñadopero no aleatorio.

Evidencia obtenida con al menos otro tipo de estudio casi-experimen-tal bien diseñado.

Evidencia obtenida de estudios bien diseñados no experimentalesdescriptivos, estudios de correlación, comparativos, estudios de casosy controles.

Evidencia obtenida de las opiniones de los comités de expertos y/o dela experiencia clínica de autores de prestigio reconocido.

Tabla 2a. Efectos adversos de los fármacos antirretroviralesy plantas medicinales que pueden potenciarlos.

Fármaco Efectos adversos Planta medicinal

Abacavir (ABC) Intolerancia GI Ajo, plantas laxantes

Didanosina (ddI) Náuseas, diarreas Ajo, plantas laxantes

Efavirenz (EFV) ↑ Transaminasas

Emtricitabina (FTC) Intolerancia GI Ajo, plantas laxantes

Estavudina (d4T) Pancreatitis

Lamivudina (3TC)

Nevirapina (NVP)↑ Transaminasas,hepatitis tóxica

Tenofovir (TDF)Diarreas, náuseas, vómitos, flatulencias

Ajo, plantas laxantes

Zalcitabina (ddC) Estomatitis Ajo, plantas laxantes

Zidovudina (AZT)Anemia y/o neutropeniaIntolerancia GIDisfunción renal

Coutarea latifloraAjo, plantas laxantes


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Tabla 2b. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales y plantas medicinales que pueden potenciarlos.

Fármaco Efectos Adversos Planta medicinal

Amprenavir (APV)

Intolerancia GIHiperglucemia, hiperlipemia↑ TransaminasasAumento sangrado hemofílicos

Ajo,plantas laxantesRegaliz

Atazanavir (ATZ)Intolerancia GI↑ Bilirrubina indirecta

Ajo,plantas laxantes

Indinavir (IDV)

Intolerancia GI Hiperglucemia, hiperlipemia, HTA↑ bilirrubina indirectaTrombocitopeniaAumento sangrado hemofílicos


Lopinavir/ritonavir(LPV)



Nelfinavir (NFV)DiarreasHiperglucemia, hiperlipemiaAumento sangrado hemofílicos


Ritonavir (RTV)

Intolerancia GIHiperglucemia, hiperlipemiaHepatitisAumento sangrado hemofílicos


Saquinavir (SQV)



Tipranavir (TPV)



Enfurvirtida (T-20)


AJO

Allium sativum (L)

Fármacos con los que interacciona: IP y NN.

Nivel de evidencia:

Saquinavir: estudio en humanos.

Ritonavir: estudio en humanos y ensayos in vitro.

Otros IP: empírico.

NN: empírico.

Datos clínicos:

En un estudio que incluyó 10 voluntarios sanos se les administró 1.200 mg de saqui-navir, 3 veces al día durante 4 días en tres fases diferenciadas (días 1-4, 22-25, 36-39). Al término de la primera fase y durante 20 días (días 5-25) se administrarondosis de 3,6 mg de ajo pulverizado dos veces al día. El análisis de los parámetrosfarmacocinéticos mostró una disminución del AUC del saquinavir del 51% y de suCmax del 54%. Tras el último período, en el que no se administró ajo, se recupera-ron las concentraciones de saquinavir, sin llegar a los valores iniciales. Los autoressugieren que la interacción podría deberse a una inducción del CYP450 de la mu-cosa intestinal y de la glicoproteína-P provocada por el ajo1.

Otro estudio evaluó el efecto de una administración corta (4 días) de extracto deajo (20 mg/día) sobre el metabolismo del ritonavir. Se observó una pequeña dismi-nución no significativa del AUC y de la Cmax de ritonavir, -17% (IC90%: -31 a 0) y -1% (IC90%: -25 a 31) respectivamente2.

Tras la incubación de células gastrointestinales humanas y de hepatocitos de ratóncon diluciones de alicina (componente natural del ajo), se observó un aumento dela incorporación de ritonavir al interior de la célula, sugiriendo cierta actividad inhi-bitoria de este componente aislado sobre la glicoproteína P. En este ensayo no eva-lúan la acción de la alicina sobre los citocromos hepáticos3.

Al analizar in vitro la interacción de diferentes preparados (concentrado, polvo, ex-tracto seco) y de diferentes especies de ajo (común, elefante y chino) sobre los ci-tocromos humanos se observó una amplia variabilidad según el componenteestudiado. Estos resultados ponen de manifiesto uno de los principales problemasdel uso de plantas medicinales: la gran variabilidad en cuanto a su composición y,por tanto, en sus efectos y su capacidad de interacción4.

Mecanismo:

Según los estudios publicados, el ajo muestra actividad inhibitoria enzimática trasdosis aisladas, mientras que tras administraciones repetidas se comporta como in-ductor enzimático.

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Por otro lado, es común el desconocimiento de la composición de los preparadoscomercializados. El ajo contiene numerosos componentes, además de la alicina (in-hibidor de la actividad de la glicoproteína-P), que podrían contribuir en la interac-ción con el metabolismo de los fármacos. Probablemente las interacciones másimportantes se producen a nivel intestinal.

Importancia y orientación terapéutica:

Es importante informar a los pacientes de esta posible interacción. Si se detecta queel paciente toma la combinación del tratamiento antirretroviral más extractos deajo, se recomienda realizar la evaluación clínica del paciente y en caso necesariodeterminar las concentraciones séricas de los fármacos que podrían estar implica-dos en la interacción.

La cantidad de ajo que supone la ingesta en la dieta habitual es mucho menor quela que se encuentra en los concentrados comercializados, por lo que es poco pro-bable que se generen interacciones con su consumo.

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CARDO MARIANO

Sylibum marianum (L)

Fármacos con los que interacciona: IP, NN y AN.

Nivel de evidencia

Indinavir: estudio in vivo

Ritonavir: estudio in vitro

Resto de IP: empírico

NN: empírico

AN: empírico

Datos clínicos y mecanismo

Existen estudios in vitro que avalan la inhibición del complejo enzimático P-450 porparte del cardo mariano1. También se han realizado estudios farmacocinéticos in vivocon la combinación de indinavir y el cardo mariano en voluntarios sanos. Piscitelli etal.2, 3, estudiaron la farmacocinética del indinavir en presencia y en ausencia del cardomariano. Se realizó un estudio abierto en 10 voluntarios sanos. Se administraron tresdosis orales de 800 mg de indinavir el día 1, para alcanzar concentraciones séricas es-tables. El día 2 se administró otra dosis de 800 mg y se recogieron muestras antes dela administración y durante las 8 horas siguientes para la realización de un estudio far-macocinético. A continuación, los pacientes iniciaron tratamiento con cardo mariano(total de principio activo de 153 mg de silimarina) tres veces al día durante 3 sema-nas. A los 11 días del inicio del cardo mariano, se administraron 4 dosis de 800 mg deindinavir de 800 mg cada 8 horas. Se observó que el cardo mariano disminuye un 9%el AUC0-8 del indinavir (diferencia no significativa) y un 25% su Cmax.

En otro estudio realizado por Dicenzo et al.4, también se observó una reducción delas concentraciones plasmáticas de indinavir poco significativas tras iniciar trata-miento con cardo mariano. En el estudio farmacocinético participaron 10 indivi-duos sanos; se administraron tres dosis orales de 800 mg de indinavir el día 1. El día2 se administró otra dosis de 800 mg y se recogieron muestras antes de la adminis-tración, a las 0,5, 1, 2, 3, 4 y 5 horas para la realización del estudio farmacocinético.El día 3, los participantes empezaron tratamiento con silimarina 150 mg cada 8 ho-ras hasta el día 15. En el día 16 y 17 se administraron ambos fármacos a las mismasdosis. El AUC de indinavir fue de 20,7 h.mg/L sin la presencia de cardo mariano yde 19,4 h.mg/L en presencia de cardo mariano.

En otro estudio controlado y randomizado, Mills et al.5 también observan una pe-queña diferencia no significativa en la AUC de indinavir administrado solo o concardo mariano.

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Se podría concluir, con la bibliografía disponible, que existe una tendencia a la re-ducción de los niveles plasmáticos de indinavir cuando se administra conjuntamen-te con el cardo mariano, pero que probablemente no es ni estadística niclínicamente significativa.

En un estudio in vitro se estudió la acción de diversos componentes vegetales so-bre células gastrointestinales humanas y hepatocitos de ratón, y su capacidad dealterar la función de la glicoproteína P y el CYP3A4. Para determinar esta capaci-dad se analizó la absorción de ritonavir y el metabolismo del cortisol en las célulascultivadas con estos compuestos vegetales. Como componente purificado del car-do mariano se utilizó la silibinina. Los autores concluyeron que no inhibe la glico-proteína P al no observar un incremento significativo en la absorción de ritonavir.Respecto a su posible acción sobre la función del CYP3A4 también indican que noobservaron diferencia en el metabolismo del cortisol respecto al control2.

El extracto del cardo mariano está compuesto principalmente de silibinina (50-80%) y en menor medida de otros flavonolignanos. Todos estos compuestos se me-tabolizan mediante conjugación (glucuronización o sulfuronización) y se excretanen bilis y en orina. En este sentido podrían competir con la metabolización de zido-vudina y lamivudina, fármacos antirretrovirales que se metabolizan vía conjugación.

Por otra parte, al cardo mariano se le asocian propiedades hepatoprotectoras y an-tioxidantes por la presencia en sus semillas de silimarina. Actúa sobre las célulashepáticas y se ha utilizado en situaciones de insuficiencia hepática y cirrosis6-8. Cabedestacar que la especialidad farmacéutica Legalon® contiene como principio activosilimarina. Su Indicación principal de utilización es en casos de intoxicación porhongos hepatotóxicos (Amanita phalloides y similares).

Importancia y orientación terapéutica

Se recomienda informar al paciente con tratamiento antirretroviral de esta posibleinteracción y llevar un estrecho control de la efectividad del tratamiento.

En otro sentido, la administración del cardo mariano por sus propiedades hepato-protectoras podría ser beneficiosa en pacientes tratados con fármacos antirretrovi-rales, aunque no está evidenciado clínicamente.

Con la actual administración de IPs potenciados, esta posible interacción no ten-dría importancia clínica relevante.

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CIMICIFUGA

Cimicifuga racemosa (L)


Nivel de evidencia:

IP: empírico.

NN: empírico

Datos clínicos:

Los rizomas de Cimicifuga sp. se usan habitualmente para evitar los síntomas de lamenopausia y postmenopausia. Tsukamoto et al.1 demostraron que los suplemen-tos comercializados de Cimicifuga sp mostraban una inhibición del isoenzimaCYP3A4. Otros estudios realizados in vivo muestran una inhibición de CYP2D62. Laadministración de esta planta aumentaría la biodisponibilidad de los fármacos anti-rretrovirales inhibiendo el complejo enzimático citocromo P-450.

Las reacciones adversas a cimicifuga incluyen cefalea, irritación gastrointestinal,náuseas y vómitos. Recientemente se han comunicado informes internacionales dedisfunción hepática asociadas a su uso. Se han descrito casos de hepatotoxicidadcon el uso de cimicifuga, en los cuales la severidad varió desde anormalidades enlas pruebas de función hepática hasta varias formas de hepatitis. Debido a que latoxicidad hepática es una de las causas más frecuentes de complicaciones deriva-das de los tratamientos antirretrovirales, se recomienda no administrar concomi-tantemente cimicifuga por sinergismo de efectos adversos.


Se debería evitar el consumo de Cimicifuga racemosa durante el tratamiento confármacos antirretrovirales hepatotóxicos debido a la posible potenciación de esteefecto adverso.

Por otra parte, aunque no esté demostrado clínicamente, la administración de estaplanta, podría, debido a sus potenciales propiedades inhibitorias sobre el comple-jo enzimático P-450, afectar a la farmacocinética de los IP y los NN.

Referencias

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CURCUMA CANADIENSE

Hydrastis canadensis (L)


Nivel de evidencia:

Indinavir: ensayo en humanos.

IP: empírico.

NN: empírico.

Datos clínicos:

Se evaluó la capacidad inhibitoria del citocromo P450, in vitro, de diferentes dilu-ciones de extractos y tinturas de plantas medicinales comercializados. Para cada di-lución se extrapoló la concentración con capacidad de inhibir en un 50% laactividad de los citocromos (IC50). El extracto de hydrastis canadensis presentó unagran capacidad inhibitoria, diluciones a concentración inferior al 1% fueron sufi-cientes para conseguir el IC50

1.

Los principales componentes del extracto de la raíz de Hydrastis canadensis son losalcaloides berberina e hidrastina. Chatterjee y Franklin2 analizaron varias presenta-ciones comerciales de raíz de Hydrastis comprobando que la concentración de es-tos alcaloides es muy similar entre todas ellas. Siguiendo la pauta indicada en estospreparados comerciales la ingesta diaria fue de 15 a 30 mg de ambos alcaloides.Para evaluar su efecto sobre la actividad de los principales isoenzimas humanos mi-dieron el metabolismo de sustratos de estos isoenzimas: testosterona paraCYP3A4, bufuranol para CYP2D6 y diclofenaco para CYP2D9. El isómero levo de lahidrastina resultó ser un importante inhibidor del CYP3A4 (IC50%: 18 µg). Mientrasque la berberina inhibe principalmente el CYP2D6 (IC50%: 45 µg). Además, ambosalcaloides son inhibidores débiles del isoenzima CYP2C9.

En el estudio de Gurley et al.3 en voluntarios sanos se aleatorizó el consumo de di-ferentes plantas medicinales comunes, entre ellas hydrastis canadensis, durante 28días. Al inicio y final de este tiempo se les administraron los mismos fármacos paraevaluar la interacción que, sobre la actividad de diversos isoenzimas, pudieran te-ner estas plantas. Los pacientes que recibieron tratamiento con hydrastis canaden-sis presentaron una importante inhibición de los isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4.

Para medir la influencia de la ingesta de raíz de Hydrastis en el metabolismo del in-dinavir en humanos, se evaluó la farmacocinética del fármaco (Indinavir 800 mg/d)en 10 voluntarios sanos antes y después de 14 días de ingesta de esta planta medi-cinal (Hydrastis 1140 mg/12 h). No se observaron diferencias estadísticamente sig-nificativas en la Cmax del indinavir ni en su aclaramiento4.

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Mecanismo:

Según los estudios analizados, los principales alcaloides extraídos del Hydrastis ca-nadensis, berberina e hidrastina, tienen la capacidad de inhibir los isoenzimasCYP3A4 y CYP2D6 principalmente y, en menor medida, el isoenzima CYP2C9.

En el caso de administraciones concomitantes de alguno de los fármacos metabo-lizados por estos isoenzimas (IP e NN) junto con la planta medicinal, podría produ-cirse la interacción que tendría como consecuencia la acumulación del fármaco y elposible aumento de sus efectos adversos.

Pero, teniendo en cuenta los resultados del estudio realizado en humanos, no pare-ce que esta interacción sea significativa.


Se recomienda informar a los pacientes en tratamiento con IP o NN de la posibleinteracción entre estos fármacos y los preparados de Hydrastis canadensis pero,según los datos de que se dispone, no parece contraindicada la administraciónconjunta.

Hydrastis canadensis actualmente se encuentra en total desuso como planta medi-cinal, debido a su toxicidad. Esta planta se incluye en la Orden Ministerial del 28 deenero de 2004 que restringe su uso y prohibe su comercialización en nuestro país.Cabe destacar que podría adquirirse en algunos portales de Internet o por otrosmedios fuera de nuestro país.

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EQUINÁCEAEchinacea sp. (L)


Nivel de evidencia:

IP: empírico

NN: empírico

Datos clínicos:

Para analizar la influencia del extrato de Equinácea, in vivo, sobre la funcionalidadde ciertos citocromos, se seleccionaron seis sujetos sanos los cuales recibieron ca-feína, tolbutamida, dextrometorfano y midazolam, substancias en cuyo metabolis-mo están implicados isoenzimas conocidos del CYP450. Transcurridos 5-7 días dela administración de los fármacos, comenzó el período de toma de equinácea. Losvoluntarios tomaron 400 mg de extracto de raíz de Equinácea purpurea cuatro ve-ces al día. Al sexto día de toma del extracto se vuelven a administrar los fármacos.Los resultados obtenidos indican que E. purpurea inhibe los isoenzimas: CYP1A2,CYP2C9 y CYP2D6. Se llega a esta conclusión porque el aclaramiento de la cafeína,tolbutamida y dextrometrofano, fármacos metabolizados por cada uno de estos ci-tocromos respectivamente, se ve reducido de forma significativa tras el período detratamiento con equinácea. Al contrario sucede con el metabolismo de midazolam,su aclaramiento hepático aumenta en un 42%, esto sugiere que el extracto de equi-nácea estimula la actividad del isoenzima CYP3A41.

Mecanismo:

Por el efecto estimulante sobre la actividad del CYP3A4 que presentan los extractosde equinácea, podría producir una disminución de la biodisponibilidad de los IP y NN.

Por otro lado la inhibición que muestra sobre el isoenzima CYP2D6 podría inhibir elmetabolismo y, por tanto, aumentar la biodisponibilidad de nevirapina, indinavir yritonavir, pues son sustrato de este isoenzima. Pero, cabe esperar que esta inhibi-ción sea poco importante porque el metabolismo por estos citocromos es secun-dario respecto a la vía principal que es el isoenzima CYP3A4.


El consumo de los derivados de equinácea en pacientes con tratamiento antirretro-viral, con IP y/o NN, puede alterar los niveles plasmáticos de estos fármacos, aun-que los datos disponibles no contraindican la administración conjunta de estosfármacos con Equinácea purpurea.

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Se recomienda informar al paciente con tratamiento antirretroviral de esta posibleinteracción y llevar un estrecho control de la efectividad del tratamiento y de losefectos secundarios asociados al mismo.

Por otro lado, se desaconseja el consumo de derivados de la Equinácea purpureaen pacientes con enfermedades autoinmunes, puesto que no se conoce la implica-ción que pueda tener el consumo de una planta con propiedades inmunoestimu-lantes en estos pacientes. Así mismo, no se conoce la repercusión que podría tenersobre pacientes infectados con VIH.

Referencias

1. Gorski JC, Huang SM, Pinto A, et al. The effect of Echinacea (Echinacea purpurearoot) on cytochrome P450 activity in vivo. Clinical Pharmacology and Therapeu-tics January 2004; 75:89-100.

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GINKGO

Ginkgo biloba (L)


Nivel de evidencia:

IP: empírico.

NN: empírico.

Datos clínicos:

Se estudió el efecto del extracto de ginkgo y de algunos de sus componentes ais-lados (ginkgólidos A, B, C y J, flavonoides monoglucosídicos y diglucosídicos) so-bre citocromos de hepatocitos aislados de rata. El extracto completo del Ginkgoinhibió competitivamente la actividad del isoenzima CYP1A, en las concentracio-nes usadas en el estudio, mientras que ninguno de los componentes aislados mos-tró actividad inhibitoria sobre este isoenzima. No se observaron alteraciones de lafuncionalidad de otros citocromos. Los autores concluyeron que la inhibición delisoenzima CYP1A no se debió a ninguno de los componentes aislados, sino a otros,aún sin determinar, presentes en el extracto1.

Mecanismo:

Los extractos de ginkgo pueden inhibir la actividad del isoenzima CYP1A. Hasta elmomento se desconoce el componente del extracto responsable de esta actividady su mecanismo de acción.


En principio ningún antirretroviral actualmente disponible se metaboliza por el iso-enzima CYP1A, pero hay que tenerlo en cuenta como una vía metabólica secunda-ria, que también podría intervenir en el metabolismo de los fármacos.

Referencias

1. Kuo IF, Chen J, Chang TKH. Effect of Ginkgo biloba extract on rat hepatic microsomalCYP1A activity: role of ginkgolides, bilobalide, and flavonols. Canadian Journal of Physio-logy and Pharmacology 2004; 82: 57-64.

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GINSENG

Panax ginseng (Meyer)

Fármacos con los que interacciona: IP y NN

Nivel de evidencia:

Ritonavir: ensayos in vitro

IP: empírico

NN: empírico

Datos clínicos:

En un estudio in vitro se estudió la acción del flavonoide kaempferol, extraído delginseng, sobre células gastrointestinales humanas y hepatocitos de ratón, y su ca-pacidad de alterar la absorción de ritonavir, mediante la afectación de la actividadde la glucoproteína P y/o del CYP3A4. El kaempferol mostró una capacidad inhibi-toria de la glucoproteína P similar a la de la quinidina (potente inhibidor de aque-lla). Según los resultados de este estudio el kaempferol también es un potenteinhibidor del isoenzima CYP3A41.

Los ginsenósidos son el principal constituyente farmacológico activo del gin-seng. Se han aislado e identificado más de 12 tipos de ellos, los más estudiadosson los ginsenósidos Rd, Rc y Rf. En un estudio in vitro se evaluó la actividad devarios de estos ginsenósidos sobre citocromos humanos recombinantes. Comocontrol se usaron fármacos de conocida actividad inhibitoria (sulfafenazol, qui-nidina, ketoconazol…). El ginsenósido Rd mostró una importante inhibición so-bre los citocromos CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9. Por otro lado elginsenósido Rc estimuló la actividad del citocromo CYP2C9 y el Rf la delCYP3A42.

Mecanismo:

Uno de los flavonoides extraídos del ginseng, el kaempferol inhibe la actividadde la glicoproteína P y del CYP3A4 con el consecuente aumento de niveles plas-máticos de ritonavir. Esta interacción puede extrapolarse al resto de antirretrovi-rales que se metabolizan por la vía del CYP3A4, como son el resto de IP y losNN.

Sin embargo, según los datos publicados, no puede concluirse en que medida alte-rarán los ginsenósidos el metabolismo de los fármacos en pacientes que consumenextractos de ginseng.

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Aunque, según los datos disponibles, el consumo de derivados del ginseng en pa-cientes con tratamiento antirretroviral, con IP y/o NN, podría elevar las concentra-ciones plasmáticas de estos fármacos, su consumo no está contraindicado. Comoconsecuencia de este aumento de concentraciones estos pacientes serían suscep-tibles de sufrir los efectos adversos asociados al consumo de estos fármacos.

Se recomienda mantener un estrecho control de la eficacia del tratamiento antirre-troviral y de los efectos secundarios asociados al mismo.

Referencias

1. Patel J, Buddha B, Dey S, Pal D, Mitra AK. In vitro interaction of the HIV protease inhibitorritonavir with herbal constituents: changes in P-gp and CYP3A4 activity. Am J Therapeu-tics 2004;11: 262-77.

2. Henderson GL, Harkey MR, Gershwin ME, Hackman RM, Stern JS, Stresser DM. Effects ofginseng components on c-DNA-expressed cytochrome P450 enzyme catalytic activity. Li-fe Sci 1999;65:209-14.

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HIERBA DEL CLAVO

Geum chiloense (Geum quellyon) (L)


Nivel de evidencia:

IP: empírico

NN: empírico

Datos clínicos:

No existe ningún caso publicado que refleje una posible interacción entre fármacosantirretrovirales y Geum chiloense. No obstante, se dispone de un caso clínico quedescribe una interacción de tipo farmacocinética entre fármacos inmunosupresoresy la hierba del clavo posiblemente a nivel del complejo enzimatico citocromoP-450. Se trata de un paciente de 54 años trasplantado renal sin complicaciones ma-yores que inició terapia inmunosupresora triple con prednisona, azatriopina y ci-closporina desde el inicio del trasplante. Durante el primer año de trasplante elpaciente se mantuvo con una dosis de ciclosporina de 2-3 mg/kg y unas concentra-ciones plasmáticas entre 60-90 mg/dl. A los 15 meses del trasplante la concentra-ción plasmática de ciclosporina fue de 60 mg/dl, pero un mes más tarde,conservándose la misma dosis del fármaco, fue de 469 mg/dl. Se repitió la determi-nación a las 24 h obteniéndose un nivel de 600 mg/dl. El paciente estaba asintomá-tico y los exámenes de urgencia demostraron una creatininemia de 1,3 mg/dl,uremia 45 mg/dl y normalidad de los exámenes de orina, y enzimas hepáticos. Trasinterrogar al paciente, se confirmó la adherencia al tratamiento tanto en sus dosiscomo en su frecuencia. El paciente finalmente comunicó que desde hacía 15 díasconsumía diariamente una infusión de hierba del clavo. Manteniendo la misma do-sis de ciclosporina, pero con la suspensión inmediata de la infusión, las concentra-ciones plasmáticas de ciclosporina bajaron a 55 mg/dl a las 48 h, manteniéndose enel intervalo de 60 a 95 mg/dl a los 10, 30, 60 y 90 días posteriores a la suspensiónde la ingesta de la hierba del clavo1.

Mecanismo:

Los autores de la publicación postularon que el mecanismo de acción podría serdebido a la interacción farmacológica con algún componente de la hierba del clavoy que probablemente ésta se produce a nivel del complejo enzimático citocromoP-450 hepático. La estricta relación temporal de los hechos parece demostrarlo. Lahierba del clavo aumentaría la biodisponibilidad de la ciclosporina inhibiendo el ci-tocromo P-4501,2.

No existe ningún caso publicado con los fármacos antirretrovirales, pero debido aque los IP y los NN se metabolizan por el complejo enzimático citocromo P-450 he-

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pático, hay posibilidad de que su metabolismo se vea afectado por la ingesta de lahierba del clavo. La hierba del clavo aumentaría la biodisponibilidad de los fárma-cos antirretrovirales inhibiendo el citocromo P-450.


Según los datos disponibles no está contraindicada la administración conjunta deIP o NN con la hierba del clavo, pero se recomienda mantener un estrecho controlde la eficacia del tratamiento antirretroviral y de los efectos secundarios asociadosal mismo.

Referencias

1. Duclos J, Goecke H. “Hierba del clavo” (Geum chiloense) interfiere niveles de ciclospori-na: potencial riesgo para trasplantados. Rev Med Chil 2001;129:789-90.

2. Stockley IH. Consideraciones generales y revisión de algunos mecanismos básicos deinteracción. En: Stockley Interacciones farmacológicas. Primera edición. Pharma editores,S.L., Barcelona (España), 2004; 1-12.

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HIPÉRICO

Hipericum perforatum (L)


Nivel de evidencia:

Indinavir: estudio in vivo

Otros IP: empírico

Nevirapina: estudio in vivo

Otros NN: empírico

Datos clínicos:

Existe algún caso notificado de disminución de las concentraciones plasmáticas delos IP (concretamente con indinavir) y NN (concretamente con nevirapina) tras laadministración conjunta de extracto de hipérico.

En un estudio farmacocinético en el que participaron 8 individuos sanos (edad en-tre 29 y 50 años), Piscitelli et al.1 observaron una notable reducción de las concen-traciones plasmáticas de indinavir tras iniciar tratamiento con hipérico. El día 1 seadministraron tres dosis orales de 800 mg de indinavir. El día 2 se administró otradosis de 800 mg y se recogieron muestras antes de la administración, a los 30 mi-nutos, 1, 2, 3, 4 y 5 horas para el estudio farmacocinético. El día 3, los participantesempezaron tratamiento con hipérico 300 mg cada 8 horas durante 14 días. En eldía 15 del estudio se administraron tres dosis de 800 mg de indinavir y el día 16 unadosis única de 800 mg. Se descubrió que el hipérico disminuía un 57% el AUC0-8del indinavir (p=0,0008) y un 81% su Cmax. Se trataría de una interacción clínica-mente significativa. La información directa parece estar limitada a este estudio, sibien la interacción parece estar establecida.

En el caso de los NN, también se han documentado disminuciones de las concen-traciones plasmáticas de nevirapina cuando se administra conjuntamente con hipé-rico. De Maat et al.2, estudian a 5 pacientes con infección por el VIH (edad entre 34y 53 años) tratados con nevirapina y 2 AN durante un año. Todos los pacientes almismo tiempo también tomaban hipérico y se controlaban rutinariamente las con-centraciones plasmáticas de nevirapina. Para analizar la influencia del hipérico lasconcentraciones de nevirapina se compararon con los parámetros farmacocinéticospoblacionales conocidos. El estudio concluyó que el hipérico incrementaba en un35% el aclaramiento de nevirapina, lo que significaba un posible fracaso del trata-miento antirretroviral.

Otros fármacos no antirretrovirales con los que se ha documentado interacción clí-nica con hipérico son: irinotecan, dextrometorfano, alprazolam, carbamazepina, ta-

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crolimus, ciclosporina, amitriptilina, tolbutamida, digoxina, anticonceptivos orales,warfarina, teofilina, omeprazol y verapamil3-12.

En otros estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que el hipérico induce el com-plejo enzimático P-450 y la glicoproteína P13-19.

Mecanismo:

El hipérico incrementa la expresión de la glicoproteína P y del isoenzima CYP3A4 anivel intestinal, reduciendo así la cantidad de fármaco absorbida. Se cree tambiénque el hipérico aumenta el metabolismo del indinavir mediante la inducción delisoenzima CYP3A4 microsomal hepático.

Se carece de datos referentes a otros IP y a efavirenz pero, ya que éstos también semetabolizan a través del isoenzima CYP3A4, es razonable esperar que se veanafectados de un modo similar por la hierba de San Juan, por un efecto de clase. Esnecesario realizar estudios adicionales para confirmar que otros IP o NN interaccio-nan con hipérico, de especial interés serían los estudios realizados para valorar po-sibles interacciones con IP potenciados.

Hasta que no se disponga de más información, no se puede descartar la posibili-dad de interacción entre el hipérico y otros antirretrovirales que se metabolizenmediante isoenzimas del complejo enzimático P450.


Es una interacción establecida e importante clínicamente por lo que la administra-ción conjunta debe evitarse.

Si algún paciente ya está tomando simultáneamente ambos productos, es impor-tante monitorizar la respuesta virológica y las concentraciones plasmáticas de losfármacos para decidir la retirada de la planta.

Referencias:

1. Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro RM, Falloon J. Indinavir concentrations and StJohn’s wort. Lancet 2000;355:547–8.

2. De Maat MM, Hoetelmans RM, Math RA. Drug interaction between St John’s wort andnevirapine. AIDS 2001;15:420–1.

3. Mills E, Wu P, Johnston BC, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Natural health product-druginteractions: a systematic review of clinical trials. Ther Drug Monit 2005;27:549-57.

4. Mills E, Montori VM, Wu P, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Interaction of St John’s wortwith conventional drugs: systematic review of clinical trials. Br Med J 2004;329:27-30.

5. Briedenbach T, Hoffmann MW, Becker T, Schlitt H, Klempnauer J. Drug interaction of St.Johns’ wort with ciclosporin. Lancet 2000;355:1912.

6. Briedenbach T, Kliem V, Burg M, Hoffmann MW. Profound drop cyclosporin A whole blo-od trougth levels caused by St. Johns’ wort (hipericum perforatum). Transplantation2000;69:2229-30.

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7. Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Abul-Ezz SR. Herbal supplements: a potential for druginteractions in transplant recipients. Transplantation 2001;71: 239-41.

8. Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul-Ezz SR. Drug interaction betweenSt. John’s wort and cyclosporine. Ann Pharmacother 2000;34:1013-6.

9. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Lüscher TF, Noll G. Acute heart transplant rejection dueto St John’s wort. Lancet 2000;355:548-9.

10. Ahmed SM, Banner NR, Dubrey SW. Low cyclosporin-A level due to Saint-John’s-wort inheart transplant patients. J Heart Lung Transplant 2001;20:795.

11. Bauer S, Stormer E, Johne A, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics andmetabolism during treatment with St John’s wort in renal transplant patients. Br J ClinPharmacol 2003;55:203-11.

12. Henderson L, Yue QY, Bergquist C, Gerden B, Arlett P. St John’s wort (Hypericum perfo-ratum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol 2002;54:349-356.

13. Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, et al. St John’s Wort induces intestinal P-glycopro-tein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;68:598-604.

14. Dresser GK, Schwarz UI, Wilkinson GR, Kim RB. Coordinate induction of both cytochro-me P4503A and MDR1 by St John’s wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther2003;73:41-50.

15. Perloff MD, von Moltke LL, Stormer E, Shader RI, Greenblatt DJ. Saint John’s wort: anin vitro analysis of P-glycoprotein induction due to extended exposure. Br J Pharmacol2001;134:1601-8.

16. Stockley IH. Consideraciones generales y revisión de algunos mecanismos básicos deinteracción. En: Stockley Interacciones farmacológicas. Primera edición. Pharma edito-res, S.L. Barcelona (España) 2004;1-12.

17. Durr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, et al. St John’s Wort induces intestinal P-glycopro-tein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;68:598-604.

18. Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, Taylor RM, Ruan Y, Wang JS, Chavin KD. Effect ofSt John’s Wort on Drug Metabolism by Induction of Cytochrome P450 3A4 Enzyme. JA-MA 2003;290:1500-4.

19. Bray, BJ, Perry, NB, Menkes, DB, Rosengren, RJ. St. John’s wort extract induces CYP3Aand CYP2E1 in the swiss Webster Mouse. Toxicological Sciencies 2002;66:27-33.

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KAVA KAVA

Piper methysticum (L)


Nivel de evidencia:

IP: empírico. Estudios in vitro

NN: empírico. Estudios in vitro

AN: empírico

Datos clínicos y mecanismo:

Las kavalactonas parecen ser el origen de la actividad farmacológica del kava. Elextracto de kava (normalizado a 100 μM de kavalactonas) causa inhibición concen-tración dependiente del complejo enzimático citocromo P450 in vitro: de la isofor-ma CYP1A2 (56% de inhibición), 2C9 (92%), 2C19 (86%), 2D6 (73%), 3A4 (78%)1. Lacoadministración de esta planta podría potencialmente inhibir el metabolismo delos fármacos antirretrovirales que se metabolizan por el citocromo P450, aumen-tando así su biodisponibilidad y tiempo de residencia en el organismo.

Además, se ha alertado que el kava-kava es capaz de producir hepatotoxicidad(con algún caso descrito que ha requerido trasplante de hígado). La toxicidad he-pática es una de las causas más frecuentes de complicaciones derivadas de los tra-tamientos antirretrovirales, especialmente cuando el paciente presentahepatopatía crónica.

Dentro de los IP, algunos estudios han sugerido un aumento de la hepatotoxicidadcon ritonavir y con indinavir.

Algunos AN pueden producir toxicidad mitocondrial, por lo que muestran un ries-go potencial de desencadenar daño hepático.

Entre los NN, se han comunicado casos de hepatotoxicidad grave, algunos de ellosfatales, en sujetos que recibieron nevirapina. Aunque, la toxicidad hepática es mu-cho más frecuente con nevirapina que con efavirenz, ambos NN son capaces deocasionarla.


Se debería evitar el consumo de kava-kava durante el tratamiento con fármacos an-tirretrovirales debido a la posibilidad de potenciación de la hepatotoxicidad.

Por otra parte, aunque no esté demostrado clínicamente, el kava-kava podría, porsus propiedades inhibitorias sobre el complejo enzimático P450, afectar a la farma-

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cocinética de los IP e NN. Si existe evidencia de toxicidad por los fármacos antirre-trovirales, y la severidad de los síntomas lo exige, se podría recomendar una reduc-ción de la dosis o una suspensión temporal de la terapia antirretroviral.

Teniendo en cuenta que esta planta se incluye en la Orden Ministerial del 28 deenero de 2004 que restringe su uso y prohibe su comercialización en nuestro país yla posible interacción con el tratamiento antirretroviral, se aconseja la suspensióndel consumo de la planta.

Referencias

1. Mathews JM, Etheridge AS, Black SR. Inhibition of human cytochrome P450 activities bykava extract and kavalactones. Drug Metab Disp 2002;30:1153-7.

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PLANTAS AFRICANAS:

AFRICAN POTATO

Hypoxis hemerocallide (Fish & C.A. Meyer)

SUTHERLANDIA

Sutherlandia frutescens (L)


Nivel de evidencia:

IP: empírico

NN: empírico

Datos clínicos:

Un estudio in vitro realizado por Mills et al.1 evaluó el efecto potencial de dos plan-tas medicinales (Hypoxis hemerocallidea y Sutherlandia), utilizadas comúnmenteen el Sur de África para varios desórdenes del sistema inmunitario y en el trata-miento de la infección por el VIH.

Se ha evaluado la capacidad de un extracto de cada una de las dos hierbas africa-nas para inhibir la isoenzima CYP3A4, así como el efecto sobre la glicoproteína P.Los resultados mostraron que Hypoxis hemerocallide inhibe hasta un 86% la activi-dad del isoenzima CYP3A4. Los extractos acuosos de esta planta mostraron unasignificante reducción de la actividad de la isoforma CYP3A4 (33,9% - 85,5%) a unaconcentración inicial de 100 mg/ml. La inhibición de la isoforma CYP3A4 se incre-mentó al usarse el extracto alcohólico de la planta a un 56,1% -79,4%.

Sutherlandia mostró también inhibición de CYP3A4 a concentraciones de 100mg/ml. Extractos acuosos de la planta mostraron una inhibición del 64,5% - 68,5%y extractos alcohólicos mostraron una inhibición del 70,3% - 95,7%.

Adicionalmente, las dos plantas también mostraron una moderada actividad inhibi-toria sobre la glicoproteína P1.

Los autores de esta publicación concluyen que la coadministración de estas plantaspodría potencialmente inhibir el metabolismo de los fármacos antirretrovirales, au-mentando así su biodisponibilidad y su vida media. La magnitud de esta interac-ción no está demostrada en estudios in vivo, pero parece probable2.

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Mecanismo:

La administración simultánea de estas especies africanas y cualquier fármaco quese metabolice a través del citocromo P450 hepático, puede producir interaccionesclínicamente significativas, con aumento de las concentraciones plasmáticas de lossustratos de CYP3A4 y de su toxicidad.


El tratamiento del VIH con estas planas no está indicado en los países en que se dis-pone de tratamiento antirretroviral efectivo. Por otro lado, en nuestro medio, secontraindica su consumo concomitante por el riesgo de incremento de la toxicidadde los fármacos antirretrovirales.

Referencias

1. Mills E, Foster, B, Heeswijk R, Phillips E, Wilson K, Leonard B. Impact of African herbal me-dicines on antiretroviral metabolism. AIDS 2005;19:95-7.

2. Mills E, Cooper C, Seely D, Kanfer I. African herbal medicines in the treatment of HIV:Hypoxis and Sutherlandia. And overview of evidence and pharmacology. Nutrition Journal2005;4:19.

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SABAL

Serenoa repens (Bentham)


Nivel de evidencia:

IP: empírico. Estudios in vivo e in vitro.

NN: empírico. Estudios in vivo e in vitro.


Existen estudios in vitro que avalan que Serenoa Repens inhibe el citocromo P450,aunque no se ha confirmado en estudios in vivo.

En un estudio realizado in vitro con Ginkgo Biloba, Echinacea Purpurea y SerenoaRepens se muestra la capacidad inhibitoria de estas plantas medicinales sobre loscitocromos P450 3A4, 2C9 y 2D6. Serenoa Repens es la especie con mayor poderinhibitorio sobre estas rutas metabolicas1.

Un estudio realizado in vivo demostró que esta planta (administrada como una cáp-sula conteniendo 320 mg una vez al día durante 14 días) no presentaba ningúnefecto sobre el CYP2D6 (ya que no alteró significativamente el metabolismo dedextrometorfano) ni sobre el CYP3A4 (ya que tampoco alteró el metabolismo dealprazolam).

Según estos datos, es poco probable alguna interacción de la Serenoa repens confármacos que se metabolicen a través de CYP2D6 ó CYP3A4, aunque son necesa-rios más estudios in vivo para confirmarlo2.


Se recomienda informar a los pacientes en tratamiento con IP o NN de la posibleinteracción entre estos fármacos y los preparados de Serenoa Repens pero, segúnlos datos de que se dispone, no parece contraindicada la administración conjunta.

Referencias

1. Yale SH, Glurich I. Analysis of the inhibitory potential of Ginkgo biloba, Echinacea purpu-rea, and Serenoa repens on the metabolic activity of cytochrome P450 3A4, 2D6, and2C9. J Altern Complement Med 2005;11:433-9.

2. Markowitz JS, Donovan JL, Devane CL, et al. Multiple doses of saw palmetto (Serenoa re-pens) did not alter cytochrome P450 2D6 and 3A4 activity in normal volunteers. Clin Phar-macol Ther 2003;74:536-42.

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UÑA DE GATO

Uncaria tomentosa (Willd), Uncaria guianensis (Aubl)


Nivel de evidencia:

IP: empírico. Ensayos in vitro.

NN: empírico. Ensayos in vitro.

Datos clínicos:

Se evaluó la capacidad inhibitoria del citocromo P450, in vitro, de extractos de Un-caria tomentosa comercializados. Para cada dilución se extrapoló la concentracióncon capacidad de inhibir en un 50% la actividad de los citocromos (IC50). El extrac-to de Uncaria tomentosa presentó una gran capacidad inhibitoria, diluciones del1% fueron suficientes para conseguir la IC50

1.

Un paciente con cirrosis hepática e infección por el VIH en tratamiento con un régi-men que incluía atazanavir, saquinavir y ritonavir, presentó toxicidad digestiva e ic-tericia con aumento de bilirrubina indirecta, refiriendo la ingesta simultánea de uñade gato. Al suspender la uña de gato desaparecieron las alteraciones digestivas ydisminuyó la hiperbilirrubinemia indirecta. Las concentraciones valle de los tres IPresultaron de 4 a 6 veces mayores con la administración de uña de gato que una se-mana después de suspenderla2.

Mecanismo:

La ingesta simultánea de Uncaria tomentosa y cualquier fármaco que se metaboli-ze vía hepática mediante el citocromo P450, puede conducir a una acumulación dedicho fármaco debido a la inhibición de la actividad de este citocromo por el ex-tracto de esta planta medicinal.


La inhibición de la actividad metabólica, podría elevar las concentraciones plasmá-ticas del antirretroviral.

Según los datos de que se dispone no parece contraindicada la administración con-junta, pero se recomienda informar a los pacientes en tratamiento antirretroviral dela posible interacción entre estos fármacos y la uña de gato, así como llevar un es-trecho control de la efectividad del tratamiento y de los efectos secundarios asocia-dos al mismo.

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Referencias

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2. Lopez RM, Esteban I, Ribera E, et al. Interacción entre uña de gato e inhibidoresde la proteasa en un paciente con infección por el VIH. (en prensa).

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VALERIANA

Valeriana officialis (L)


Nivel de evidencia:

IP: empírico.

NN: empírico.


Se ha realizado un estudio en el que se evalúa el efecto de la valeriana, a dosis de1 g al día, sobre el metabolismo de alprazolam (fármaco que se metaboliza me-diante la isoenzima CYP3A4) y dextrometorfano (fármaco que se metaboliza me-diante la isoenzima CYP2D6). Los resultados del estudio, utilizando dosishabituales de valeriana, indicaron un ligero incremento en las concentraciones dealprazolam, mientras que la farmacocinética del dextrometorfano no se modificó1.Otros estudios realizados in vivo, también muestran una mínima inhibición del com-plejo enzimático P450 por parte de la valeriana2,3.


Según los datos de que se dispone no parece contraindicada la administración con-junta de valeriana y IP o NN.

Podría, aunque no esté demostrado clínicamente, por sus potenciales propiedadesinhibitorias sobre el complejo enzimático P450, afectar a la farmacocinética de losIP e NN. Esta interacción probablemente no tendría repercusiones clínicas.

Referencias

1. Donovan JL, DeVane CL, Chavin KD, Wang JS, Gibson BB, Gefroh HA, Markowitz JS. Mul-tiple night-time doses of valerian (Valeriana officinalis) had minimal effects on CYP3A4 ac-tivity and no effect on CYP2D6 activity in healthy volunteers. Drug Metab Dispos2004;32:1333-6.

2. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, blackcohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes.Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-26.

3. Lefebvre T, Foster BC, Drouin CE, Krantis A, Livesey JF, Jordan SA. In vitro activity of com-mercial valerian root extracts against human cytochrome P450 3A4. J Pharm Pharm Sci2004;7:265-73.

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PLANTAS HIPOGLUCEMIANTES

Momordica charantia, Urtica dioica, Urtica urens, Althaea officinalis, Zingiber offici-nale, Aloe vera, Aloe barbadensis, Aloe ferox, Arctium lappa, Arctium minus y Arc-tium tomentosum, Ginkgo biloba, Coutarea latiflora.

Fármacos con los que interacciona: IP.

Nivel de evidencia:

IP: empírico


Se ha informado sobre la aparición de diabetes mellitus, exacerbación de la mismae hiperglucemia debida a resistencia insulínica en pacientes tratados con IP. Todoslos IP comercializados han demostrado capacidad in vitro para interferir en la cap-tación de glucosa en el adipocito y en el músculo. Ritonavir a dosis plenas, lopina-vir/ritonavir e indinavir/ritonavir son los IP que más se han asociado con resistenciaa la insulina. El comienzo de la hiperglucemia tiene lugar a los dos meses de iniciar-se el tratamiento, aunque existe variabilidad interindividual.

Este efecto adverso común en fármacos IP podría verse disminuido con el uso con-comitante de especies vegetales con capacidad hipoglucemiante y con actividadinsulina-like. Concretamente, Momordica charantia es capaz de estimular la secre-ción de insulina pancreática y de inhibir la gluconeogénesis en el hígado1-3.


Estas plantas podrían mejorar la hiperglucemia producida por los IP ya que son ca-paces de reducir los niveles de glucosa y disminuir la hemoglobina glicosilada(HbA1c) en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, no es recomendable su ad-ministración conjunta, debido a que puede dificultar la monitorización de la glice-mia en estos pacientes. Cabe mencionar que el tratamiento con estas especiesvegetales debe retirarse progresivamente para evitar hiperglucemias de rebote.

Referencias

1. Grover JK, Yadav SP. Pharmacological actions and potential uses of Momordica charantia:a rewiew. J Ethnopharmacol 2004; 93: 123-32.

2. Chan LL, Chen Q, Go AG, Lam EK, Li ET. Reduced adiposity in bitter melon (Momordicacharantia)-fed rats is associated with increased lipid oxidative enzyme activities and un-coupling protein expression. J Nutr 2005;135:2517-23.

3. Chaturvedi P. Role of Momordica charantia in maintaining the normal levels of lipids andglucose in diabetic rats fed a high-fat and low-carbohydrate diet. Br J Biomed Sci2005;62:124-6.

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PLANTAS NEFROTÓXICAS

Aristolochia fangch, Cochlearia armoracia, Armoracia lapathifolia, Equisetum ar-vense, Juniperus comunis, Glycyrrhiza glabra, Petroselinum crispum), Nasturtiumofficinale, Rauwolfia serpentin

Fármacos con los que interacciona:

- Tenofovir, indinavir.

Nivel de evidencia:

Tenofovir, indinavir: empírico


El tenofovir se elimina por vía renal por filtración glomerular y secreción tubular ac-tiva. Puede ocasionar un descenso del filtrado glomerular y dar lugar a la apariciónde insuficiencia renal por toxicidad a nivel del túbulo proximal renal, aunque es po-co frecuente y suele revertir con la suspensión del tratamiento. Se recomienda elcontrol de la función renal (aclaración de creatinina y fosfato sérico) antes del trata-miento con tenofovir y a intervalos rutinarios de cuatro semanas durante el trata-miento. No se aconseja administrar tenofovir a pacientes que toman otrosfármacos nefrotóxicos y se debe actuar con precaución al administrar tenofovir apacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

El indinavir, es el IP que más se asocia a daño renal, en forma de insuficiencia renalpor una nefrolitiasis intersticial por depósito de cristales, por atrofia renal o por hi-pertensión arterial.

Se han notificado episodios de alteraciones renales, en muchos casos irreversibles,como carcinomas uroteliales y fibrosis renal intersticial, en personas que utilizaronpreparados que contenían especies vegetales del género Aristolochia spp. Lasbiopsias de algunos de estos pacientes mostraban una pérdida masiva de túbuloscorticales con fibrosis intersticial, cuadro característico de nefropatía que se ha de-nominado “nefropatía por plantas chinas” (“Chinese herbs nephropathy”)1-5.


La administración conjunta de tenofovir o indinavir con alguna planta con capaci-dad nefrotóxica puede agravar los efectos adversos de estos fármacos y provocarnefrotoxicidad. Debe evitarse la administración conjunta de plantas potencialmen-te nefrotóxicas y tenofovir o indinavir.

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Referencias

1. Nortier JL, Martínez MC, Schmeiser HH, et al. Urothelial carcinoma associated with theuse of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med 2000;342:1686-92.

2. Pourrat J, Montastruc JL, Lacombe JL, Cisterne JM, Rascol O, Dumazer P. Nephropatie as-socié à des herbs chinoises: 2 cas. Presse Med 1994; 23: 1669-70.

3. Lord GM, Tagore R, Cook T, Gower P, Pusey CD. Nephropathy caused by Chinese herbs inthe UK. Lancet 1999;354: 481-2.

4. Yang CS, Lin CH, Chang SH, Hsu HC. Rapidly progressive fibrosing interstitial nephritis as-sociated with Chinese herbal drugs. Am J Kidney Dis 2000; 35: 313-8.

5. Pena JM, Borras M, Ramos J, Montoliu J. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis dueto a chronic intake of a herb (Aristolochia pistolochia) infusion. Nephrol Dial Transplant1996; 11: 1359-60.

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PLANTAS HEPATOTÓXICAS

Larrea tridentata, Symphytum officinale, Teucrium Chamaedrys, ChelidonimunMajus, Lycopodium Serratum, Cassia Angustifolia, Atractylis Gumífera, CimifugaRacemosa, Piper methysticum, Ephedra sinica, Heliotropium europaeum, Seneciovulgaris

Fármacos con los que interacciona: IP, NN y AN.

Nivel de evidencia

Empírico


Un número considerable de pacientes que inicia HAART desarrolla hepatotoxici-dad. Esta eventualidad representa actualmente una causa de morbilidad en los pa-cientes infectados por VHI. La coinfección por VHC y/o VHB favorece el desarrollode toxicidad hepática por los antirretrovirales. Varios mecanismos patogénicospueden explicar una elevación de transaminasas tras iniciar HAART, entre los quedestacan la toxicidad directa de los fármacos, la reconstitución inmune en presen-cia de coinfección por VHC y/o VHB y la toxicidad mitocondrial.

Dentro de los IP, algunos estudios han sugerido un aumento de la hepatotoxicidadcon ritonavir. También ha habido varios casos publicados con indinavir1-3.

Entre los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, algunosautores han observado una menor incidencia de hepatotoxicidad con lamivudina ytenofovir. Sin embargo, la mayoría de los AN pueden producir toxicidad mitocon-drial, por lo que muestran un riesgo potencial de desencadenar daño hepático4.

Con los NN, se han comunicado casos de hepatotoxicidad grave, algunos de ellosfatales, en sujetos que recibieron nevirapina. Aunque, tanto nevirapina como efavi-renz son capaces de inducir toxicidad hepática5.

Últimamente, han proliferado las comunicaciones de reacciones adversas hepatotó-xicas por plantas medicinales. Las plantas implicadas con más frecuencia en producirdaño hepático son: algunas hierbas medicinales chinas, el chaparral (Larrea tridenta-ta) y el kava-kava (Piper methysticum) que presenta en Europa ya más de 50 casos do-cumentados de hepatoxicidad, de los que 5 han requerido trasplante hepático6,7.


La administración conjunta de plantas con capacidad hepatotóxica puede favore-cer el desarrollo de toxicidad hepática por los fármacos antirretrovirales y dificultarel diagnóstico etiológico al enmascarar algunos síntomas.

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Referencias

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2. Matsuda J, Gohchi K. Severe hepatitis in patients with AIDS and haemophilia B treatedwith indinavir. Lancet 1997;350(9074):364.

3. Brau N, Leaf HL, Wieczorek RL, Margolis DM. Severe hepatitis in three AIDS patients trea-ted with indinavir. Lancet 1997;349(9056):924-5.

4. Brinkman K, ter Hofstede HJ, Burger DM, Smeitink JA, Koopmans PP. Adverse effects ofreverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS1998;12(14):1735-44.

5. Kiuru A, Lundgren JD, Edwards R. Nevirapine and serious liver adverse reactions: implica-tions for fixed dose combinations. WHO Pharmaceuticals Newsletter 2005; 5:5-7.

6. Estes JD, Stolpaman D, Olyaei A, Corless CL, Ham JM, Schwartz JM, Orloff SL. High pre-valence of potentially hepatotoxic herbal supplement use in patients with fulminant hepa-tic failure. Arch Surg 2003; 138: 852-858.

7. Whiting PW, Clouston A, Kerlin P. Black cosh and other herbal remedies associated withacute hepatitis. Med J Aust 2002;177: 440-443.

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6. Aspectos prácticos para evitar las interacciones entremedicamentos antirretrovirales y plantas medicinales

María Rosa Gómez

Consideraciones sobre la calidad de las plantas medicinales

Los efectos de las plantas medicinales se deben a la presencia de principios acti-vos que actúan sobre el organismo desarrollando una serie de acciones que sebuscan con fines habitualmente curativos (laxantes, hipnóticos, diuréticos, antide-presivos...). Estos principios activos se pueden aplicar en terapéutica en diversasformas:

1. Medicamentos con registro de especialidad farmacéutica (especialidad farma-céutica de prescripción médica o especialidad farmacéutica publicitaria) cuyoprincipio activo es de origen vegetal.

2. Medicamentos a base de plantas medicinales a los que se reconoce una indica-ción terapéutica.

3. Productos o preparados de origen vegetal (sustancias vegetales trituradas o pul-verizadas, tinturas, extractos, aceites esenciales, zumos exprimidos y exudadostratados).

4. Plantas medicinales o sustancias vegetales (plantas enteras, fragmentadas o cor-tadas, y partes de plantas, algas, hongos y líquenes).

Así pues, podemos consumir un mismo principio activo en diversas formas, pero encada caso los requisitos legales y controles que se les exigen son diferentes. Con-secuencia de este diferente marco legal (especialidad farmacéutica, medicamentoa base de plantas medicinales,...) el canal de venta también varía (farmacia, parafar-macia, herboristerías, venta libre). Así mismo, varían diversos aspectos relaciona-dos con la calidad y seguridad de estos productos:

1. Contenido de principio activo. Para los medicamentos se conoce la identidad yel contenido de principio activo, sin embargo, para el resto de productos existenproblemas de identificación y estandarización de los principios activos responsa-bles de la actividad farmacológica, y además el contenido del mismo o de losmismos puede ser variable debido a la variabilidad inherente al crecimiento, re-colección, procesamiento y otras manipulaciones de las plantas.

2. Eficacia. Los medicamentos responden a unos criterios de eficacia que no se lesexigen al resto de productos de origen vegetal. El uso tradicional de estos pro-ductos se ha relacionado con una serie de efectos terapéuticos no demostradosen ningún estudio.

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3. Seguridad. También a los medicamentos se les exigen unos criterios de seguri-dad no aplicables a otros productos de origen vegetal. Para estos productos susupuesta seguridad se basa en la percepción de que su amplio uso no conllevaproblemas, pero no se dispone de estudios sistemáticos ni tampoco se incorpo-ran a los programas de farmacovigilancia.

Aunque la mayoría de los principios activos contenidos en las plantas presentanuna baja actividad farmacológica, siendo bajo el riesgo de toxicidad, se han puestode manifiesto diversas reacciones adversas, algunas de ellas graves, en pacientesque tomaban plantas medicinales sin control sanitario. Así pues, en relación con lasplantas medicinales pueden producirse diversos problemas de seguridad: reaccio-nes adversas, reacciones alérgicas, intoxicaciones, problemas de confusión entreunas plantas y otras, contaminación por micoorganismos patógenos, contamina-ción con pesticidas y metales pesados, contaminación con medicamentos, e inter-acciones.

Las interacciones son consecuencia de que algunos de los principios activos de losproductos vegetales al combinarse con los principios activos de especialidades far-macéuticas pueden aumentar la actividad o incrementar los efectos adversos pordiversos mecanismos. Como ha quedado ampliamente expuesto en los diferentescapítulos del presente libro, existen por un lado interacciones potenciales que sebasan en el conocimiento de cómo actúa el medicamento en el organismo (así lasplantas con efecto laxante pueden disminuir la absorción de ciertos medicamen-tos), y por otro lado, muchas interacciones se desconocen porque no se han reali-zado estudios formales de las mismas. Estas interacciones pueden ser graves, porlo que se debe recomendar una actitud vigilante tanto a los pacientes como a losmédicos.

Los problemas relacionados con la seguridad de las plantas medicinales existen ydeben tomarse en consideración aunque, habitualmente, los consumidores tienenla impresión de que lo natural es inocuo y toman estos productos o plantas sin nin-gún control e incluso en algunos casos sustituyendo la medicación prescrita. Ade-más, en general, existe una falta de atención del profesional sanitario y médicosobre el uso de dichos productos.

Recomendaciones para el profesional sanitario

- El médico naturópata y el profesional de la medicina convencional deben cono-cer lo que toma el paciente, tanto plantas medicinales, como suplementos vitamí-nicos y medicamentos. Estos tratamientos deben constar en la historia clínica y sedeben considerar como posibles causas de efectos indeseables o interacciones.

- Evaluar el papel de la planta medicinal en el contexto de la patología del pacien-te, considerando si es adecuada para tratar esa patología o si la terapia conven-cional podría ser una mejor alternativa.

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- En caso de estar indicado el empleo de las plantas medicinales, aconsejar siemprela utilización de los preparados más sencillos, evitando mezclas complejas de va-rias de ellas.

- Prestar especial atención en las poblaciones más vulnerables (ancianos, niños,mujeres embarazadas o madres lactantes), pacientes con patología crónica poli-medicados (anticoagulados,...), pacientes pendientes de cirugía y pacientes alér-gicos a plantas, al polen, asmáticos y/o con dermatitis atópica.

- Tener precaución con los preparados a base de plantas exóticas o poco conocidasde las que no se dispone de información sobre su composición y efectos, tanto te-rapéuticos como adversos.

- Tener precaución con los productos cuya seguridad a largo plazo se desconoce.

- Informar a los pacientes de los riesgos para la salud y de las contraindicaciones dealgunas plantas medicinales.

- Tener en cuenta que, aunque el conocimiento sobre las interacciones es limitado,existen fuentes de información sobre ellas.

- Notificar las sospechas de reacciones adversas al Sistema Nacional de Farmacovi-gilancia.

Recomendaciones para el paciente

• El paciente debe tener conciencia de que el consumo de algunas plantas medici-nales puede tener efectos perjudiciales en el organismo especialmente si se con-sumen junto con medicamentos, y debe informar siempre del consumo deplantas medicinales, de suplementos y de medicamentos a su médico.

• Las mujeres embarazadas, las madres lactantes, los ancianos, los niños y las perso-nas con problemas de salud no deben tomar hierbas y suplementos sin autoriza-ción médica. Así mismo, los pacientes con enfermedades crónicas, en tratamientofarmacológico convencional continuado, no deberían utilizar plantas medicinalessin conocimiento de su médico, ya que pueden producirse interacciones.

• Los pacientes con un sustrato alérgico previo deben extremar las precaucionescon el empleo de plantas medicinales, ya que pueden producir fenómenos desensibilización de efecto impredecible.

• Administrarse siempre la dosis prescrita por el profesional.

• Consultar cualquier tema sobre fitoterapia y medicinas alternativas a profesiona-les acreditados y con experiencia suficiente.

• Prestar atención a los síntomas que puedan aparecer tras el tratamiento fitotera-péutico y contactar con los profesionales si aparecen efectos adversos del tipo:

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dolor abdominal, sangrado, palpitaciones, arritmias, cambios en la visión, tem-blores, caída del cabello, alucinaciones, dificultad de concentración, picores, eri-tema cutáneo, reacciones alérgicas, pérdida de apetito y pérdida de peso.

• Conocer siempre claramente el nombre del producto fitoterapéutico o plantamedicinal, la indicación para la cual se toma, la dosis, las recomendaciones, con-diciones de conservación y almacenamiento, efectos adversos posibles y todaslas instrucciones básicas para comprender el tratamiento y detectar posiblesefectos adversos.

• Adquirir los preparados fitoterapéuticos en establecimientos legalmente autori-zados. Las plantas medicinales conseguidas por canales irregulares sin controlesadecuados no ofrecen garantía de seguridad en cuanto a composición, contami-nación, adulteración, etc.

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Resumen de la sistemática de interacciones

Plantamedicinal

Fármacos con losque interacciona y

tipo de estudio

Mecanismo/sde interacción de

la planta

Resultado de lainteracción y

recomendación

AJO Alliumsativum (L)

Saquinavir:estudio en humanos.

Ritonavir: estudioen humanos yensayos in vitro.

Otros IP:empírico.

NN: empírico.

Presenta actividadinhibitoria enzi-mática tras dosisaisladas, mientrasque trasadministracionesrepetidas se com-porta comoinductor enzimático.

Podría alterar losniveles plasmáticos de losIP y NN.

La cantidadingerida en la dietahabitual es mucho menorque la que se encuentraen los concentradoscomercializados; es pocoproblable que se genereninteracciones.

Consumo nocontraindicado, realizarseguimiento de la clínicadel paciente.

CARDOMARIANOSylibummarianum (L)

Indinavir: estudio invivo.

Ritonavir: estudioin vitro.

Resto de IP:empírico.

NN: empírico.

AN: empírico.

In vivo se observareducción de losniveles plasmáticosde indinavir, perono es estadísticani clínicamentesignificativa.

Metabolizaciónmedianteconjugación(glucuronización osulfuronización)podría competircon lametabolización dezidovudina ylamivudina.

Informar al paciente contratamiento antirretroviralde esta posibleinteracción.

Hepatoprotector, sinevidencia en la prácticaclínica.

Controlar la efectividaddel tratamiento.

CIMICIFUGA Cimicifugaracemosa (L)

IP: empírico.

NN: empírico.

Inhibición delisoenzimaCYP3A4 yCYP2D6.

Hepatotoxicidad.

Podría alterar los nivelesplamáticos de los IP y NN.

Evitar su consumo junto afármacos antirretroviraleshepatotóxicos debido a laposible potenciación de esteefecto adverso.

7. tablas resumen anexos 9/11/07 13:30 Página 133

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CURCUMACANADIENSE

Hydrastiscanadensis (L)

Indinavir: ensayo enhumanos.

IP: empírico.

NN: empírico.

Inhibición de losisoenzimasCYP3A4 yCYP2D6 y,en menor medida,el isoenzimaCYP2C9.

Pero, según losresultados enhumanos, noparece que estainteracción seasignificativa.

Administraciónconcomitante nocontraindicada.

Planta incluida en laOrden Ministerial del 28de enero de 2004 querestringe su uso y prohíbesu comercialización.

EQUINÁCEA

Echinacea sp.(L)

IP: empírico.

NN: empírico.

Efectoestimulante sobrela actividad delisoenzimaCYP3A4.

Inhibición delisoenzimaCYP2D6.

Inmunoestimulante.

Podría reducir labiodisponibilidad de losIP y NN.

Podría aumentar labiodisponibilidad denevirapina, indinavir yritonavir, interacción pocoprobable porque se tratade un metabolismosecundario.

Administración nocontraindicada, realizarseguimiento clínico delpaciente.

Se desaconseja suconsumo en pacientescon enfermedadesautoinmunes. Sedesconoce la repercusiónque podría tener sobrepacientes infectados con VIH.

GINKGO

Ginkgobiloba (L)

IP: empírico.

NN: empírico.Inhibición delisoenzima CYP1A.

Ningún antirretroviralactualmente disponiblese metaboliza por elisoenzima CYP1A.


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GINSENG

Panaxginseng(C.A. Meyer)

Ritonavir: ensayosin vitro.

IP: empírico.

NN: empírico.

Kaempferol(compuestoextraído de laplanta) inhibe laactividad de laglicoproteína P ydel CYP3A4.

Podría aumentar losniveles plasmáticos de losIP y los NN.Según los datos publicados,no puede contraindicarse suconsumo.Se recomienda mantenerun estrecho control de laeficacia del tratamientoantirretroviral y de losefectos secundariosasociados al mismo.

HIERBA DELCLAVO

Geumchiloense (L)(Geumquellyon)

IP: empírico.

NN: empírico.

Inhibición delcomplejoenzimáticocitocromo P-450hepático.

Podría aumentar labiodisponibilidad de losIP y los NN.

Consumo nocontraindicado, mantenercontrol de la eficacia deltratamiento antirretroviral yde los efectos secundariosasociados al mismo.

HIPÉRICO

Hipericumperforatum(L)

Indinavir: estudioin vivo.

Otros IP: empírico.

Nevirapina: estudioin vivo.

Otros NN:empírico.

Incremento de laexpresión de laglicoproteína P y delisoenzima CYP3A4a nivel intestinal.

Inducción delisoenzima CYP3A4microsomalhepático.

Reduce la cantidad defármaco absorbida yaumenta su metabolismo.

Es una interacciónestablecida e importanteclínicamente por lo que laadministración conjuntadebe evitarse.

KAVA KAVA

Pipermethysticum(Forster)

IP: empírico.Estudios in vitro.

NN: empírico.Estudios in vitro.

AN: empírico.

Inhibiciónconcentracióndependiente delCYP1A2, 2C9,2C19, 2D6 y 3A4.

Hepatotoxicidad.

Podría inhibir elmetabolismo de los IP ylos NN.Se recomienda suspenderdel consumo de la plantapor el riesgo depotenciación de lahepatotoxicidad de losfármacos antirretrovirales.Planta incluida en laOrden Ministerial del 28de enero de 2004 querestringe su uso y prohíbesu comercialización.


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PLANTASAFRICANAS

Hypoxishemerocallide

Sutherlandiafrutescens

IP: empírico.

NN: empírico.

Ambas inhiben elisoenzimaCYP3A4.

Inhibe el metabolismo delos fármacosantirretrovirales.

Se contraindica suconsumo concomitantepor el riesgo deincremento de latoxicidad de los fármacosantirretrovirales.

SABALSerenoarepens(Bentham)

IP: empírico.Estudios in vivo ein vitro.

NN: empírico.Estudios in vivo ein vitro.

In vitro inhibe losisoenzimasCYP3A4, 2C9 y 2D6.

In vivo nopresentócapacidadinhibitoria sobreestos citocromos.

Según los datos de que sedispone, no parececontraindicada laadministración conjunta.

UÑA DEGATO

Uncariatomentosa(Wild)

Uncariaguianensis(Wild)

IP: empírico.Ensayos in vitro.

NN: empírico.Ensayos in vitro.

Inhibe el complejoenzimático P450.

La inhibición de laactividad metabólica,podría elevar lasconcentracionesplasmáticas delantirretroviral.La interacción puede serclinicamente relevante yse recomiendamonitorizar los efectosadversos y, si es posible,las concentraciones de losARV.

VALERIANA

Valerianaofficialis (L.)

IP: empírico.

NN: empírico.

Tienepropiedadesinhibitorias sobreel complejoenzimático P450.

Según los datos de que sedispone no parececontraindicada laadministración conjuntade valeriana y IP o NN.

PLANTASHIPOGLUCE-MIANTES

Momordicacharantia,Urtica dioica,Urtica urens,Althaeaofficinalis,

IP

Se trata deespeciesvegetales concapacidadhipoglucemiantey con actividadinsulina-like.Concretamente,Momordicacharantia

La administraciónconjunta de alguna deestas especies y de IPpodría mejorar lahiperglicemia secundariaal tratamiento con éstos.Sin embargo, no esrecomendable suadministración conjunta,


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Zingiber officinale,Aloe vera, Aloebarbadensis, Aloeferox, Arctiumlappa, Arctiumminus y Arctiumtomentosum,Ginkgo biloba,Coutarea latiflora.

es capaz deestimular lasecreción de insulinapancreática y deinhibir lagluconeogénesis enel hígado.

debido a que puededificultar lamonitorización de laglicemia en estospacientes.

PLANTASNEFROTÓXICAS

Aristolochia fangch,Cochleariaarmoracia,Armoracialapathifolia,Equisetum arvense,Juniperus comunis,Glycyrrhiza glabra,Petroselinumcrispum),Nasturtiumofficinale, Rauwolfiaserpentin

Tenofovir,Indinavir:empírico

Se han notificadoepisodios dealteraciones renalescon pérdida masivade túbulos corticalesy fibrosis intersticial,cuadro denominado“nefropatía porplantas chinas”.

Se detectaron casosde carcinomasuroteliales y fibrosisrenal intersticial enpersonas queconsumieronpreparados quecontenían especiesvegetales del géneroAristolochia.

Debe evitarse laadministración conjuntade plantaspotencialmentenefrotóxicas y tenofoviro indinavir para reducirel riesgo denefrotoxicidad asociadoa estos fármacos.

PLANTASHEPATOTÓXICAS

Larrea tridentata,Symphytumofficinale, TeucriumChamaedrys,Chelidonimun

Majus, LycopodiumSerratum, CassiaAngustifolia,Atractylis Gumífera,Cimifuga

Racemosa, Pipermethysticum,Ephedra sinica,

IP:empírico

NN:empírico

AN:empírico.

Se han publicadocomunicaciones dereacciones adversaspor hepatotoxicidaddebido al consumode estas plantas.

Las plantasimplicadas con másfrecuencia enproducir dañohepático son:algunas hierbasmedicinales chinas,el chaparral (Larreatridentata) y el kava-kava (Piper methysticum)

La administraciónconjunta de plantas concapacidad hepatotóxicapuede favorecer eldesarrollo de toxicidadhepática por losfármacosantirretrovirales ydificultar la detecciónde los efectossecundarios altratamiento al enmascaralgunos síntomas.


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Heliotropiumeuropaeum,Senecio vulgaris

que presenta enEuropa ya más de 50casos documentadosde hepatoxicidad, delos que 5 hanrequerido trasplantehepático.

IP: inhibidor de la proteasa,

NN: inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido,

AN: inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido.


BOE núm. 32 Viernes 6 febrero 2004 5061

MINISTERIODE SANIDAD Y CONSUMO

2225 ORDEN SCO/190/2004, de 28 de enero, porla que se establece la lista de plantas cuyaventa al público queda prohibida o restringidapor razón de su toxicidad.

El artículo 42 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre,del Medicamento, establece las condiciones generalesde utilización y comercialización de los medicamentosde plantas medicinales. Concretamente su apartado 2prevé que por el Ministerio de Sanidad y Consumo seelabore una lista de plantas cuya venta al público estérestringida o prohibida por razón de su toxicidad.

El auge del comercio y uso de las plantas con finesmedicinales que se está produciendo en los últimos años,aconseja el desarrollo de dicha previsión legal con elfin de garantizar un elevado nivel de protección parala salud de los consumidores.

En cuanto a la vigilancia y control de estas plantasmedicinales y su adecuación a las previsiones contenidasen esta Orden, se rigen por las normas vigentes en mate-ria de inspección y control de medicamentos, corres-pondiendo su ejercicio a la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios y a las AutoridadesSanitarias de las Comunidades Autónomas en el ámbitode sus respectivas competencias.

En la elaboración de la presente Orden han sido con-sultadas las Comunidades Autónomas, las entidades yasociaciones profesionales y empresariales representa-tivas del sector; asimismo, ha sido sometida al proce-dimiento de información en materia de normas y regla-mentaciones técnicas y de reglamentos relativos a losservicios de la sociedad de información, previsto en laDirectiva 98/34/CE del Parlamento Europeo y del Con-

sejo de 22 de junio, modificada por la Directiva98/48/CE de 20 de julio, así como en el Real Decreto1337/1999, de 31 de julio que incorpora estas Direc-tivas al ordenamiento jurídico español.

La presente Orden que tiene la condición de legis-lación sobre productos farmacéuticos de acuerdo conlo establecido en el artículo 149.1.16.a de la Constitucióny en el artículo 2.1 de la Ley 25/1990, de 20 de diciem-bre, del Medicamento, desarrolla el artículo 42.2 de lacitada Ley, donde asimismo encuentra su habilitaciónnormativa.

En su virtud, de acuerdo con el Consejo de Estado,dispongo:

Primero. Ámbito de aplicación.—Conforme con loque establece el artículo 42.2 de la Ley 25/1990, de20 de diciembre, del Medicamento, se hace públicacomo Anexo de la presente Orden la lista de plantas,cuya venta al público, así como la de sus preparados,queda prohibida por razón de su toxicidad y su uso ycomercialización se restringe a la elaboración de espe-cialidades farmacéuticas, fórmulas magistrales, prepara-dos oficinales, cepas homeopáticas y a la investigación.

A efectos de lo previsto en esta disposición, se entien-de por preparados a base de plantas a los obtenidosmediante un proceso de fraccionamiento, extracción,destilación, purificación o cualquier otro procedimientogalénico, tanto de las plantas que figuran en el Anexocomo de sus mezclas.

Segundo. Carácter de la disposición.—La presenteOrden desarrolla el artículo 42.2 de la Ley 25/1990,de 20 de diciembre del Medicamento y tiene carácterde legislación de productos farmacéuticos, de acuerdocon lo establecido en el artículo 149.1.16 de la Cons-titución.

Tercero. Entrada en vigor.—La presente Orden entra-rá en vigor a los tres meses de su publicación en elBoletín Oficial del Estado.

Madrid, 28 de enero de 2004.PASTOR JULIÁN

ANEXO

Lista de plantas cuya venta al publico queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad

N.o Nombre científico Familia botánica Nombre común Toxicidad

1 Abrus precatorius L. Fabaceae. Jequirití.Regalíz americano.

Planta entera.

2 Aconitum sp. Ranunculaceae. Acónito, napelo. Planta entera.3 Acorus calamus L. Araceae. Cálamo aromático. Raíz.4 Actaea spicata L. Ranunculaceae. Cristobalina. Planta entera.5 Adonis vernalis L, A.autumnalis. Ranunculaceae. Adonis, Adonis vernal. Planta entera.6 Akebia sp. Lardizabalaceae. Akebia. Planta entera.7 Amanita muscaria. Amanitaceae. Falsa oronja, matamos-

cas.Hongo.

8 Amanita pantherina. Amanitaceae. Amanita pantera. Hongo.9 Amanita phalloides. Amanitaceae. Oronja verde. Hongo.

10 Anadenanthera collubrina (Vell,) Bre-nan.

Mimosaceae. Vilca, Anguo branco. Leño; semillas.

11 Anagallis arvensis L. Primulaceae. Anagalis, anagálida.Murajes.

Planta entera.

12 Anemona nemorosa, A, pulsatilla.(=Pulsatilla vulgaris Miller).

Ranunculaceae. Anémona de los bosques,Pulsatilla y Nemorosa.

Planta entera.

13 Argyreia sp. Convolvulaceae. Rosa lisérgica. Semillas.14 Aristolochia sp. Aristolochiaceae. Serpentaria, clematítide. Planta entera.15 Artemisia cina (Berg.) Willkomm. Asteraceae. Capítulos florales.16 Arum maculatum L, A. italicum, A.

vulgare, A. triphyllum, A. monta-num.

Araceae. Aro, aro manchado. Raíz, fruto.

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8. tablas consulta 9/11/07 17:12 Página 139

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17 Asarum sp. Aristolochiaceae. Ásaro. Raíz.18 Asclepias vincetoxicum L = Vince-

toxicum officinale. Pers.Asclepidaceae. Vencetósigo, hirundina-

ria.Raíz.

19 Atractylis gummifera L. Asteraceae. Cardo de liga,Camaleón blanco.

Raíz.

20 Atropa belladonna L. Solanaceae. Belladona. Planta entera.21 Banisteriopsis caapi. Malpigiaceae. Ayahuasca; liana de la

muerte.Raíz.

22 Berberis vulgaris L. Berberidaceae. Agrecillo. Corteza, Corteza raíz.23 Boletus satanas. Poliporaceae. Boleto tóxico, Boleto de

Satanás.Hongo.

24 Bragantia sp. Aristolochiaceae. Bragantia. Raíz.25 Brunfelsia bonodora, B. chiricaspi.

B. eximia, B. grandiflora, B. hopeana.Solanaceae. Jazmín del Paraguay,

«Ayer, hoy y mañana».Raíz, vástagos.

26 Bryonia dioica. Cucurbitaceae. Nueza. Planta entera.27 Buxus sempervirens L. Buxaceae. Boj. Parte aérea.28 Cannabis sp. Moraceae. Cáñamo, canabis. Planta entera.29 Catha edulis. Celastraceae. Cata, kat. Hoja.30 Catha europaea. Celastraceae. Cata, kat. Hoja.31 Cephaelis ipecacuanha. Rubiaaceae. Ipecacuana. Raíz.32 Cerbera thevetia =Thevetia neriifo-

lia, T. peruviana (Pers.) K Schum,Cerbera peruviana.

Apocinaceae. Laurel amarillo. Planta entera.

33 Cheiranthus cheiri L. Brassicaceae. Alhelí amarillo. Planta entera.34 Chelidonium majus L. Papaveraceae. Celidonia; Celandine;

Bai qu cai.Planta entera.

35 Chenopodium ambrosioides L. Quenopodiaceae. Quenopodio. Parte aérea, Aceiteesencial.

36 Chrysanthemum cinerariifolium (Tre-vir.) Vis.

Asteraceae. Piretro. Sumidad florida.

37 Chrysanthemum Leucanthemum. =Leucanthemum vulgare .

Asteraceae. Crisantemo. Sumidad florida.

38 Cicuta maculata. Apiaceae. Cicuta. Planta entera.39 Cicuta virosa L. Apiaceae. Cicuta acuática. Planta entera.40 Citrullus colocynthis (L) Schrad. Cucurbitaceae. Coloquíntida. Fruto.41 Claviceps paspali. Clavicipitaceaceae. Hongos/ascomicetos. Hongo.42 Claviceps purpurea (Fr) Tuslane . Clavicipitae Hongos/as-

comicetos.Cornezuelo del centeno. Esclerocio.

43 Clematis sp. Ranunculaceae. Clemátide, Hierba de por-dioseros.

Planta entera.

44 Clitocybe sp. Tricholomataceae. Corneta, Señorita. Hongo.45 Cocculus sp. Menispermaceae. Colombo (y otras espe-

cies).Fruto.

46 Colchicum autumnale L. Liliaceae. Cólchico, azafrán silves-tre.

Semillas.

47 Coleus forskholii =Plectranthus bar-batus.

Lamiaceae. Cóleo. Parte aérea.

48 Conium maculatum L. Apiaceae. Cicuta mayor, Cicuta. Planta entera.49 Conocybe sp. Tricholometaceae. Conocybe, Teonanácatl,

Hongo San Is idro ,She-To.

Hongo.

50 Convallaria majalis L. Liliaceae. Convalaria, lirio de losvalles, muguete.

Planta entera.

51 Convolvulus purga =Ipomoea purga. Convolvulaceae. Jalapa, Jalapa tuberosa,Jalapa de Méjico, Jala-pa de Orizaba.

Raíz.

52 Convolvulus scammonia. Convolvulaceae. Escamonea. Raíz, Resina.53 Copelandia sp. Coprinaceae. Copelandia. Hongo.54 Coronilla varia L . Fabaceae.

Papilionaceae.Carolina. Planta entera.

55 Cortinarius orellanus, C. speciosisi-mus.

Cortinariaceae. Hongo.

56 Corydalis ambigua. Fumariaceae. Corydalis. Raíz.57 Corydalis cava,

Corydalis yanhusuo W.T. Wang.Fumariaceae. Violeta bulbosa. Raíz.

58 Crotalaria spectabilis. Fabaceae. Crotalarias. Partes aéreas.59 Croton tiglium L. Flacourtiaceae (Crotonea-

ceae).Croton. Semillas.

60 Cynanchum vincetóxicum Pers. Asclepidaceae. Vincetósigo. Raíz.

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61 Cynoglossum officinale L. Boraginaceae. Cinoglosa, lengua deperro.

Planta entera.

62 Cytisus laburnum (=Laburnum vul-gare).

Fabaceae. Lluvia de oro, Ébano deeuropa; laburno.

Planta entera.

63 Cytisus scoparius (L.) Link(= Spartium scoparium L.).

Fabaceae. Retama negra. Partes aéreas.

64 Daphne mezereum.Daphne gnídium.

Timelaceae. Dafne, Mezereón,Torvisco.

Planta entera.

65 Datúra stramonium L.D. tátula.D innoxia Mill.; D metel L;

Solanaceae. Estramonio.Floripondio.Túnica de Cristo.

Hoja, semillas.

66 Delphinium sp. Ranunculaceae. Pie de golondrina (D.Staphisagria), Hierbapiojera, Albarraz (D.Consolida) Estafisagria,Consuelda real.

Planta entera.

67 Dieffenbachia sp. Araceae. Planta entera.68 Digitalis sp. Scrophulariaceae. Digitales. Partes aéreas.69 Diploclisia sp. Menispermaceae. Xiang fangchi. Planta entera.70 Dryopteris filix-mas L. Polypodiaceae. Helecho macho. Planta entera.71 Duboisia myoporoides R. Br. Solanaceae. Pituri. Hoja.72 Ecballium elaterium. Cucurbitaceae. Pepino amargo, pepino

del diablo, cohombrilloamargo.

Fruto.

73 Ephedra sp. Ephedraceae. Efedra, Ma Huang. Partes aéreas.74 Erythroxylon sp. Erythroxylaceae. Coca; Catuaba. Planta entera.75 Eupatorium purpureum,

E. rugosum Houttuyn.Asteraceae. Eupatorio. Planta entera.

76 Euphorbia sp. Euphorbiaceae. Euforbia; tártago; leche-trena; Fitimalo; caga-mujo.

Planta entera.

77 Evonymus europaeus L,E. atropurpureus Jacquin.

Celastraceae. Evónimo, bonetero. Planta entera.

78 Exogonium purga (Wenderot) Benth. Convolulaceae. Jalapa. Raíz, Semillas.79 Galerina marginata; G autumnalis; G

unicolor.Cortinariaceae. Hongo.

80 Gelsemium sempervirens L. Loganiaceae. Gelsemio. Raíz.81 Genista tinctoria L. Fabaceae.

Papilionaaeae.Retama de tintoreros. Partes aéreas.

82 Gloriosa superba L. Liliaceae. Gloriosa, pipa de turco. Planta entera.83 Gratiola officinalis. Scrophulariaceae. Grac io la , h ie rba de l

pobre.Planta entera.

84 Grewia sp.85 Gyromitra esculenta; G. Gigas. Helvellaceae. Hongo.86 Hedera helix L. Araliaceae. Hiedra. Hoja, fruto, resina.87 Heliotropium sp. Boraginaceae. Heliotropo. Planta entera.88 Helleborus niger, H. foetidus L.

H. viridis L.Ranunculaceae. Eléboro negro, Eléboro

fétido, Vedegambre.Planta entera.

89 Helvella sp. Helvelaceae. Hongo.90 Hydrastis canadensis L. Ranunculaceae. Curcuma canadiense. Raíz.91 Hyosciamus niger L. Solanaceae.

Saceae.Beleño, beleño negro. Hoja, inflorescen-

cias.92 Ilex aquifolium L. Aquifoliaceae. Acebo. Partes aéreas.93 Illicium anisatum L. (= I. religiosum

Sieb. & Zucc.; I. japonicum).Magnoliaceae. Badiana del Japón, Shi-

kimi.Fruto.

94 Inocybe sp. «Brujas» y otras especies. Hongo.95 Ipomoea purga = Convolvulus purga. Convolvulaceae. Jalapa, Jalapa tuberosa,

Jalapa de Méjico, Jala-pa de Orizaba.

Raíz.

96 Ipomoea turphetum R. Brown. Convolvulaceae. Turbit. Raíz.97 Ipomoea violacea L (= I purpurea). Convolvulaceae. Ololiuqui; bodo negro. Raíz.98 Juniperus sabina L. Cupressaceae. Sabina; Sabina común. Planta entera.99 Lactarius torminosus (Fr.) Gray. Agaricaceae. Níscalo falso. Hongo.

100 Lactuca virosa L. Asteraceae. Lechuga salvaje, lechugavenenosa.

Planta entera.

101 Lathyrus sativus L. Fabaceae. Almortas. Semillas.102 Ledum palustre L. Ericaceae. Romero silvestre. Planta entera.103 Lepiota elveola, L. Joserandii,

L. Fuscovinacea, L. Lilacea,L. Pseudoelveola, L. Subincarnata.

Agaricaceae. Hongo.

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104 Leucanthemum vulgare. Asteraceae. Crisantemo. Sumidad florida.105 Lobelia inflata L. Campanulaceae. Lobelia. Planta entera.106 Lophophora williamsii=Echinocac-

tus williamsii.Cactaceae. Peyote. Planta entera.

107 Lupinus reflexus L . Fabaceae. Lupinos. Semillas.108 Magnolia officinalis Rehd et Wils. Magnoliaceae. Magnolia china. Planta entera.109 M a l l o t u s p h i l l i p e n s i s ( L a m . )

Müller-Arg.Flacourtiaceae (Crotonea-

ceae).Kamala. Fruto, glándulas, tri-

comas, raíz.110 Mandragora officinarum L.

M. autumnalis.Solanaceae. Mandrágora. Planta entera.

111 Melaleuca alternifolia L. Myrtaceae. Árbol del té australiano. Hoja.112 Melia azedarach L. Meliaceae. Fruto, hoja.113 Menispermum canadense. Menispermaceae. Raíz.114 Nerium oleander L (relacionada con

thevetia).Apocynaceae. Adelfa. Planta entera.

115 Nierembergia. veitchii, N. aristata). Solanaceae. Planta entera.116 Nigella damascena L. Ranunculaceae. Arañuela. Planta entera.117 Oenanthe crocáta. Apiaceae. Nabo del diablo. Planta entera.118 Oenanthe phellandrium Lam. Apiaceae. Oenante azafranado. Fruto.119 Paeonia officinalis L. Ranunculaceae. Peonia. Flores.120 Papaver somniferum L. Papaveraceae. Adormidera. Planta entera.121 Paris quadrifolia L. Liliaceae. Uva de raposa. Planta entera.122 Pausinystalia johimbe (k. Schum.)

Pierre ex. Beille.Rubiaceae. Yohimbo. Planta entera.

123 Peganum harmala. Zigofilaceae. Peganina. Planta entera.124 Petasites sp . Asteraceae. Sombrerera, petasites. Hoja, rizoma.125 Petroselinum crispum (Mill.) Nym. Ex

A. W. Hill.Apiaceae. Perejil salvaje. Fruto.

126 Philodendron sp. Araceae. Planta entera.127 Physalis alkekengi L. Solanaceae. Linterna china. Fruto, raíz.128 Physostigma venenosum Balfour. Fabaceae; Papilionaceae. Haba del Calabar. Semillas.129 Phytolacca sp. Phytolaccaceae. Hierbas carmín, carmesí,

grana encarnada, uvasde América.

Raíz, semillas.

130 Pilocarpus jaborandi Holmes. Rutaceae. Jaborandi. Hoja.131 Piper betel L. Piperaceae. Betel. Planta entera.132 Piper methysticum G. Foster. Piperaceae. Kava-Kava. Planta entera.133 Piptadenia peregrina. Fabaceae. Yopo. Semillas.134 Pluteus sp. Amanitaceae. Hongo.135 Podophyllum peltatum L.

P. emodi.Berberidaceae. Podofilo de América del

Nor te (Mayapp le ) ,Podofilo de la India.

Raíz.

136 Polypodium filix-mas L. Polipodiaceae/filicineae. Helecho macho. Raíz.137 Prunus laurus cerasus L. Rosaceae. Laurel-cerezo. Fruto.138 Psilocybe sp. Tricholometaceae. Hongo.139 Pulsatilla vulgaris Miller =Anemona

pulsatilla, A. Nemorosa.Ranunculaceae. Pulsatila. Planta entera.

140 Ranunculus acris L, R. arvensis, R.bulbosus.

Ranunculaceae. Botón de oro. Planta entera.

141 Rauvolfia serpentina Benth. Apocinaceae. Rauvolfia, leño serpenti-no.

Planta entera.

142 Rauvolfia tetraphylla L. Apocinaceae. Pinque-pinque. Planta entera.143 Rhamnus catharticus L. Rhamnaceae. Planta entera.144 Rhamnus purshianus DC. Rhamnaceae. Cascara sagrada, casca-

ra.Planta entera.

145 Rhododendron ferrugineum L. Ericaceae. Rododendro, bujo, gabet. Planta entera.146 Rhus toxicodendron L = Toxicoden-

dron quercifolium.Anacardiaceae. Zumaque venenoso. Hoja, fruto, semillas.

147 Ricinnus communis L. Euphorbiaceae. Ricino;Aceite de castor.

Semillas.

148 Rubia tinctorum L. Rubiaceae. Rubia, granza. Raíz.149 Ruta graveolens L. Rutaceae. Ruda. Partes aéreas.150 Ryvea corimbosa. Convolvulaceae. Ololiuqui. Partes aéreas.151 Salvia divinorum Epl. et Jativa. Lamiaceae. Salvia de los adivinos. Planta entera.152 Sambucus ebulus L. Caprifoliaceae. Yezgo. Planta entera.153 Saponaria officinalis L. Cariofilaceae. Saponaria, hierba jabone-

ra.Planta entera.

154 Sassafras sp. Lauraceae. Sasafrás. Planta entera.

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155 Saussurea lappa Clarke (Decne.)Sch.Bip.

Cardueaceae.Asteraceae.

Costo de los Huertos.Mu xiang.

Raíz.

156 Schoenocaulon officinale A. Gray. Liliaceae. Cebadilla. Semillas.157 Scilla marítima L. =Urgínea marítima

Bac).Liliaceaeáceas. Escila. Bulbo.

158 Scopolia carniolica Jacq. Solanaceae. Scopolia. Planta entera.159 Selenicerus grandiflorus Britt. et

Rose.Cactaceae. Reina de la Noche. Partes aéreas.

160 Senecio vulgare.S. jacobeae.

Asteraceae. Hierba cana.Hierba de santiago.

Planta entera.

161 Sida acuta, S. cordifolia. Malvaceae. Escobilla, escobillo, esco-ba negra.

Planta entera.

162 Sinomenium acutum. Menispermaceae. Planta entera.163 Solanum dulcamara L. Solanaceae. Dulcamara. Planta entera.164 Solanum nigrum L., S. Laciniatum,

S. Pseudo-quina, S. Sessiflorum,S. Toxicarium.

Solanaceae. Hierba Mora. Planta entera.

165 Sophora secundiflora (Ortega) Lag;S tonkinensis.

Fabaceae. Mescal. Planta entera.

166 Spartium junceum L. Fabaceae. Retama de olor, gayom-ba, retama de España.

Planta entera.

167 Spartium scoparium L. = Cytisus sco-parius (L.) Link.

Fabaceae. Retama negra. Partes aéreas.

168 Spigelia marilandica L. Loganiaceae. Planta entera.169 Stellaria media (L) Villars;

S dichotomae.Caryophyllaceae (Alsi-

neae).Alsine, Pamplina, hierba

gallinera, Parietaria,hierba de los canarios.

Planta entera.

170 Stephania sp. Menispermaceae. Han fang ji; Fang ji. Raíz.171 Stillingia sylvatica L (Mull.). Euphorbiaceae. Raíz de la reina. Raíz.172 Strophantus sp. Apocinaceae. Estrofanto. Semillas.173 Stropharia sp. Tricholometaceae. Hongo.174 Strychnos nux-vomica L. Loganiaceae. Nuez vómica. Semillas.175 Symphytum officinale L. Borraginaceae. Consuelda. Planta entera.176 Tabernanthe iboga Baill. Apocinaceae. Iboga. Raíz.177 Tamus communis L. Dioscoriaceae. Brionia. Planta entera.178 Tanacetum vulgare L. Asteraceae. Tanaceto. Sumidad florida.179 Taxus baccata L. Taxaceae. Tejo común, tajo. Planta entera.180 Teucrium sp. Lamiaceae. Camedrio, camaedrio ger-

mander.Partes aéreas.

181 Thevetia neriifolia = T. peruviana(Pers.) K Schum, Cerbera thevetia,Cerbera peruviana).

Apocinaceae. Laurel amarillo. Planta entera.

182 Toxicodendron quercifolium = Rhustoxicodendron L.

Anacardiaceae. Zumaque venenoso. Hoja, fruto, semillas.

183 Trichocereus pachanoi. Cactaceae. Cactus de San Pedro.San Pedro.

Planta entera.

184 Tujha occidentalis L. Cupressaceae. Tuya. Partes aéreas.185 Tussilago farfara L. Asteraceae. Tusílago, farfara. Planta entera.186 Urginea marítima (L.) Baker =

U. scilla Steinh, Scilla marítima L.Liliaceae. Escila blanca, escila del

Mediterráneo.Bulbo.

187 Veratrum album L. Liliaceae. Verdegambre, Eléboroblanco.

Planta entera.

188 Veratrum californicum. Liliaceae. Falso eléboro. Planta entera.189 Veratrum sabadilla Retz. Liliaceae. Sabadilla. Planta entera.190 Veratrum viride Aiton. Liliaceae. Eléboro verde, eleboro

americano.Planta entera.

191 Vinca minor L. Apocinaceae. Vinca. Partes aéreas.192 Vincetoxicum officinale. Pers. Asclepidaceae. Vencetósigo, hirundina-

ria.Raíz.

193 Viscum album. Loranthaceae. Muérdago. Fruto; hoja.194 Vladimira souliei. Liliaceae. Planta entera.195 Volvaria sp. Volvariaceae. Hongo.196 Withania somnifera (L) Dunal. Solanaceae. Orovale, beleño macho. Planta entera.197 Xanthium sp. Asteraceae. C a d i l l o ; C a c h u r e r a

menor, cadillo menor.Sumidad florida.

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Esteban RiberaJuan Carlos JuárezJosé Bruno Montoro

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Con la colaboración de:

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