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¿Cuál es el impacto de la gestación diabética sobre el feto en la vida adulta?

Módulo 7

Papel e implicaciones de la salud materna en el desarrollo fetal y sus efectos en la salud del adulto

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Índice7.1. Introducción

7.2. Riesgo de hiperglucemia y de diabetes en la descendencia

7.3. Factores de riesgo vascular

7.3.1. Obesidad

7.3.2. Hipertensión, síndrome metabólico y función vascular

7.4. Otros efectos sobre la salud: enfermedad renal, cáncer y desarrollo psicomotor

7.5. Conclusión

Bibliografía

Presentación

¿Cuál es el impacto de la gestación diabética sobre el feto en la vida adulta?

Rosa Corcoy PlaServei d’Endocrinologia i Nutrició. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

[email protected]

Módulo 7

La exposición intrauterina a la hiperglucemia materna se ha asociado a diferentes patologías en la vida temprana y adulta del bebé. En el presente capítulo se revisan el impacto de la diabetes materna en la descendencia, en lo que se refiere al riesgo de hiperglucemia y de diabetes, la presencia de factores de riesgo vascular, como la obesidad, la hipertensión, el síndrome metabólico y la función vascular. También se revisan otros aspectos de la salud, que podrían resultar afectados, como la enfermedad renal, el cáncer y el desarrollo psicomotor.

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MÓDULO 7 ¿Cuál es el impacto de la gestación diabética sobre el feto en la vida adulta?

Hoy en día, la importancia del ambiente intrauterino sobre la salud futura de la descendencia está bien establecida para muchos factores, aunque los mecanismos precisos

7.1. Introducción

7.2. Riesgo de hiperglucemia en la descendencia

no se conocen en muchos casos. Uno de estos factores es la exposición intrauterina a la hiperglucemia materna, que se ha asociado a diferentes patologías (Tabla 1).

Tabla 1. Enfermedades y factores de riesgo en la descendencia que se han asociado a la exposición intrauterina a la hiperglucemia materna

· Diabetes y riesgo de diabetes (ver Tabla 2)

· Riesgo vascular· Índice de masa corporal (IMC) aumentado· Hipertensión arterial · Síndrome metabólico· Alteraciones lipídicas · Disfunción vascularEl índice de masa corporal materno puede ser un factor de confusión

· Reserva renal disminuidaEntre los mecanismos que darían lugar a ésta destacarían: la hipertensión arterial, la alteración de la morfogénesis ureteral y la disminución de la dotación de nefronas

· Cáncer infantilAsociación epidemiológica clara con la diabetes tipo 2 materna (no paterna)

· Desarrollo psicomotor alterado· Disminución de coeficiente intelectual· Síndrome de déficit de atención-hiperactividad· AutismoEl mecanismo patogénico puede ser la alteración metabólica intrauterina y en el caso del autismo la autoinmunidad materna

El efecto de la hiperglucemia materna sobre la homeostasis de la glucosa de la descendencia fue una de las primeras descripciones de programación fetal intraútero. En 1979, Aerts y Van Assche describieron el efecto transgeneracional de la hiperglucemia materna en un modelo animal en ratas a las que se había administrado estreptozotocina1. Los mecanismos incluían tanto alteración de la secreción como la

sensibilidad insulínicas, dependiendo de la gravedad de la hiperglucemia materna. En 1980, el concepto fue elegante denominado por Norbert Freinkel como “fuel-mediated teratogenesis”2. Hoy en día tenemos información sobre la asociación entre hiperglucemia materna y fetal no sólo en modelos animales sino para diabetes materna tipo 1, tipo 2/ gestacional y algunas diabetes monogénicas (Tabla 2).

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Diabetes tipo 1

Sobngwi y cols. estudiaron a 31 sujetos adultos, hijos de padres y madres con diabetes tipo 1 que no presentaban autoinmunidad contra la célula beta, y a los que se podía considerar por tanto que no tenían comprometida la función de su célula beta por agresión autoinmune3. El estudio consistió en la medición de la sensibilidad y secreción de insulina en respuesta a la administración de glucosa oral e intravenosa. El grupo de estudio eran los hijos de madres con diabetes tipo 1, mientras que el grupo control lo formaron hijos de padres con diabetes tipo 1. El 33% de los sujetos expuestos a hiperglucemia materna y ninguno de los sujetos del grupo control presentaron intolerancia a la glucosa, siendo la diferencia significativa. No se observaron diferencias en la sensibilidad a la insulina, pero la secreción precoz de insulina tras la administración de glucosa tanto oral como endovenosa fue menor en los participantes expuestos que en los no expuestos (más baja en los sujetos expuestos con intolerancia a la glucosa e intermedia en los sujetos expuestos con tolerancia a la glucosa normal). Es conocido que tanto diabetes tipo 1 como la tipo 2 tiene un componente genético4 y, por tanto, no sorprende que en una misma familia se agreguen sujetos afectos del mismo tipo de diabetes. Sin embargo, si la conclusión del estudio de Sobngwi es que la diabetes materna tipo 1 se asocia a prediabetes tipo 2 en la descendencia, el estudio ilustra cómo la agregación

de diabetes en una familia determinada no tiene que ser necesariamente del tipo que padecen los progenitores.

Diabetes tipo 2

Los datos sobre preponderancia del progenitor afecto son mucho más abundantes en diabetes tipo 2, yendo los resultados en la misma dirección en la mayoría de los casos. Como ejemplo, destaca la publicación de Alcolado en 19915, que realizó un estudio sobre antecedentes familiares de diabetes en pacientes con diabetes tipo 2. De 289 sujetos con un solo progenitor afecto, éste era la madre en 71,6% de los casos y el padre en el 28,4%. La información sobre diabetes tipo 2 materna es relevante en el contexto global, teniendo también en cuenta las observaciones en diabetes tipo 1, diabetes monogénica y modelos animales. Si únicamente se dispusiera de información sobre la asociación entre exposición a hiperglucemia intrauterina e hiperglucemia en la descendencia en hijos de madres con diabetes tipo 2, la asociación podría atribuirse no sólo a la influencia de la hiperglucemia intrauterina sino a otros factores como la mayor longevidad de las madres, a un conocimiento diferente de los antecedentes patológicos maternos y paternos o a la contribución de genes mitocondriales.

Tabla 2. Diabetes materna e hiperglucemia en la descendencia. Resumen de la evidencia.

· En diabetes tipo 2 o en diabetes gestacional· En encuestas a pacientes con diabetes tipo 2 se observó que si hay antecedentes familiares, el progenitor afectado es

mayoritariamente la madre· El peso alto al nacer es un factor de riesgo de diabetes tipo 1

La exposición intrauterina a la hiperglucemia materna aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 en la descendencia de forma adicional a la herencia y a los factores ambientalesA través de un aumento de peso al nacer, la diabetes materna tipo 2 o la gestacional pueden favorecer la diabetes tipo 1 en la descendencia

· En diabetes tipo 1· Los hijos de madres con diabetes tipo 1, en ausencia de autoinmunidad contra la célula beta, presentan alteración de la

tolerancia a la glucosa con más frecuencia que los hijos de padres con diabetes tipo 1 · En los hijos de madres con diabetes tipo 1 la secreción precoz de insulina está disminuida

La diabetes tipo 1 materna confiere riesgo de diabetes tipo 2 en la descendencia

· En diabetes monogénica· Los sujetos con diabetes MODY3 debutan 12 años antes y precisan tratamiento insulínico más precozmente cuando el gen

se hereda por vía maternaLa exposición intrauterina a la hiperglucemia materna acelera la presentación de la diabetes en la descendencia

· Estudios animales· La hiperglucemia materna durante la gestación produce diabetes en la descendencia, que se transfiere a la tercera

generación· En los descendientes se afecta tanto la secreción como la sensibilidad insulínicas· Ello no sucede con la diabetes paterna

Los estudios animales proporcionan evidencia inequívoca del papel causal de la hiperglucemia materna intragestación sobre la hiperglucemia en la descendencia

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Diabetes monogénica

Los datos en diabetes MODY 3 (un tipo poco frecuente de diabetes, presente en apenas 1 de cada 100 personas diabéticas) son muy concluyentes6. Se trata de una diabetes monogénica por mutación del gen HNF-1a, que tiene una herencia autosómica dominante (se transmite al 50% de la descendencia) y una penetración del 100% a los 50 años de edad. En sujetos portadores de la mutación, el hecho de que la mutación fuera de origen materno o paterno, suponía una marcada diferencia en la edad de aparición, que era 12 años más temprana cuando el gen era de origen materno. Ello señala inequívocamente al efecto de la hiperglucemia intrauterina.

Modelos animales

Los estudios animales posteriores al de Aerts y van Assche son también muy claros en sus conclusiones con muy pocas excepciones: en modelos que utilizan diferentes animales y diferentes formas de inducción de diabetes, la diabetes materna pero no la paterna condiciona hiperglucemia en la descendencia y esta hiperglucemia se transmite a las generaciones futuras. En estos modelos, únicamente cabe atribuir el efecto a la hiperglucemia materna durante la gestación.

La diabetes conlleva diabetes

De la evidencia expuesta anteriormente, se deriva el aforismo “Diabetes begets diabetes” o “Diabetes conlleva diabetes” (Figura 1). Lo que se deriva es que el control glucémico durante la gestación no sólo es relevante para conseguir unos buenos resultados perinatales sino también para la salud del hijo en el futuro.

Figura 1. Formas de transmisión de la diabetes a la descendencia: genes, estilo de vida y en el caso de la madre programación intrauterina. (Las líneas cruzadas indican por dónde puede romperse este círculo vicioso).

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7.3.1 Obesidad La diabetes materna da lugar a un crecimiento fetal acelerado. A su vez, la macrosomía fetal es uno de los factores perinatales asociados a un aumento en el riesgo de diabetes tipo 1. Los niños con un peso al nacer de más de 4 kg tienen un aumento en el riesgo de diabetes tipo 1 de un 10% (OR 1.06 [IC 95%, intervalo de confianza (IC) 95% 1.01–1.11]) respecto a los niños con un peso al nacer entre 3 y 3,5 Kg. El efecto es lineal para otras categorías de peso y se mantiene al ajustar para otras variables como la cesárea7. Aunque faltan estudios detallados según el tipo de diabetes materna, estos datos apoyan a que un crecimiento fetal acelerado por una diabetes materna de cualquier tipo aumenta el riesgo posterior de diabetes tipo 1 en el niño, abundando en el concepto anteriormente mencionado de que la diabetes en la descendencia no tiene que corresponder necesariamente al tipo presente en la madre.

El aumento de peso al nacer que presentan como grupo los hijos de madre diabética se minimizan durante el primer año de vida y vuelve a ser aparente en la segunda infancia y la adolescencia, estando en relación con el hiperinsulinismo durante la vida intrauterina8. Sin embargo, el efecto de la hiperglucemia materna sobre el índice de masa corporal (IMC) de la descendencia es menos claro que en el caso de la hiperglucemia. El estudio de Knight y cols en gestantes no diabéticas ha ilustrado una “persistencia” más continuada del efecto del IMC de la madre que el de la hiperglucemia sobre el IMC de la descendencia9. Así, el score de IMC al nacimiento estaba aumentado en los hijos de madres que a las 28 semanas de edad gestacional estaban en el tertil superior de glucemia basal o de IMC (standard deviation score de índice de masa corporal al nacimiento ≅ + 0,15 y + 0,2 respectivamente). Sin embargo, los hijos de madres en el tertil superior de IMC continuaban con un score de IMC más alto hasta los dos años de edad (standard deviation score de índice de masa corporal al seguimiento ≅ + 0,3), pero éste no era el caso en los hijos de madres en el tertil superior de glucemia basal (standard deviation score de IMC al seguimiento ≅ 0).

En 2011 se publicó un metanálisis de estudios que abordaban la asociación entre la diabetes materna y el IMC de los hijos. En el análisis sin ajustar, el IMC era más alto en los hijos de madres diabéticas (z score medio 0,28

más alto), pero la diferencia pasaba a ser no significativa (z score medio 0,07 más alto) cuando se ajustaba por el IMC materno10.

7.3.2. Hipertensión, síndrome metabólico y función vascularLa hiperglucemia materna se ha asociado con otros componentes del síndrome metabólico y con el síndrome metabólico propiamente dicho. Así, se ha descrito un HDL-colesterol más bajo en hijos de madres con diabetes gestacional11. Un metanálisis que agrupó estudios sobre tensión arterial en los hijos de madres diabéticas concluyó que éstos presentaban un aumento de la tensión arterial, aunque la diferencia era pequeña, a expensas de la tensión arterial sistólica (1,88 mmHg, IC 95% 0,47-3,28) que era más marcada en los descendientes de sexo masculino12. El efecto de la hiperglucemia materna sobre la tensión arterial de la descendencia se ha observado también en modelos animales, pudiendo derivarse claramente una relación causa-efecto13. Así, la exposición intrauterina a diabetes inducida por estreptozotocina, indujo en la progenie una hipertensión sensible a la sal que, junto con la deficiencia de nefronas, se asociaba a una disminución de la función renal en la vida adulta. El manejo tubular anormal del sodio se hacía evidente con la exposición de los descendientes a dietas ricas en sodio.

Por lo que se refiere al síndrome metabólico en la edad adulta se ha descrito una mayor prevalencia tanto en hijos de madres con diabetes gestacional tratada con dieta (OR ajustada 4,12 [IC 95% 1,69-10,06]) como tipo 1 (OR ajustada 2,59 [IC 95% 1,04-6,95])14. El hecho de que el riesgo de síndrome metabólico se asociara significativamente tanto con la glucemia basal como a las 2 h de la curva de glucemia diagnóstica de diabetes gestacional, proporciona una relación clara con la exposición a la glucemia materna.

En vista de lo anterior no es sorprendente, por tanto, que en un modelo animal se haya demostrado que la exposición a la hiperglucemia materna condiciona una programación vascular anormal del receptor de prostaciclina que se asocia a una vasodilatación anormal y puede contribuir a la hipertensión arterial observada en este modelo15.

7.3. Factores de riesgo vascular

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La hiperglucemia materna se ha asociado también a disfunción renal. Así, sujetos expuestos a una diabetes tipo 1 materna tenían un filtrado glomerular normal en situación basal pero la respuesta a una infusión de aminoácidos era inferior a la normal indicando una disminución de la reserva funcional16. Con el estímulo, el filtrado glomerular aumentó de 103 a 111 ml/min en los hijos de madre con diabetes tipo 1 y de 108 a 128 ml/min en los sujetos control.

Se ha demostrado también que la hiperglucemia intrauterina se asocia a una disminución de la función renal en la vida adulta en un modelo de ratas diabéticas por administración de estreptozotocina13. En este modelo la hiperglucemia materna provocó una alteración en la morfogénesis y ramificación ureteral que a su vez afectó la dotación nefrogénica.

Aparte del efecto nocivo de la hiperglucemia per se, otro factor que puede ejercer un efecto negativo en el desarrollo renal de los hijos de madre diabética es la prematuridad, que se presenta frecuentemente en este colectivo. El número de nefronas está reducido en el recién nacido prematuro (oligonefronia) y además la inmadurez de las mismas las hace más vulnerable a los insultos.

Más recientemente, en un registro de cohortes noruego de base poblacional, se ha descrito una mayor incidencia de cáncer infantil en hijos de madre diabética17. Los niños se siguieron durante una media de 15 años y este riesgo superior se evidenció en los hijos de madres con diabetes tipo 2, tanto en los datos crudos como en los modelos ajustados. Así en el modelo ajustado por un mayor número de variables, el cociente de riesgo para los hijos de madre con diabetes tipo 2 era de 1.9 (IC 95% 1,2-3,0) en relación a los no expuestos. No se demostró asociación con la diabetes tipo 2 paterna de manera similar a otros efectos en la descendencia como la hiperglucemia que se ha tratado anteriormente. En hijos de madres con diabetes tipo 1, aunque el cociente de riesgo era superior a la unidad, no alcanzaba significación estadística.

Los datos referentes a la afectación del desarrollo psicomotor en hijos de madre diabética son numerosos y algunos de ellos se conocen desde hace décadas, como es el caso de la asociación entre cetogénesis durante la gestación y alteración del desarrollo psicomotor en la infancia. Así, se observó que después de ajustar por estatus socioeconómico, etnia y grupo de estudio, el puntaje de desarrollo mental a los dos años y el promedio de puntaje a los 3, 4 y 5 años en el test de inteligencia de Stanford-Binet se correlacionaron inversamente con la concentración materna de betahidroxibutirato en el tercer trimestre18.

En una cohorte danesa de varones jóvenes nacidos entre 1976 y 1984 se estudió la función cognitiva con un test de inteligencia validado y el rechazo a la incorporación al servicio militar en hijos de madre diabética en relación a sujetos control. El porcentaje de rechazo fue superior en los hijos de madre diabética (52,5% vs 45,4%) y si bien la diferencia entre los scores cognitivos no fue significativa, la variable estaba inversamente relacionada con la hemoglobina glicada materna durante la gestación.

Más recientemente se ha descrito la asociación a entidades específicas. Así por ejemplo, se ha descrito la asociación de diabetes gestacional con déficit de atención-hiperactividad (OR 1,91 [IC 95% 1,21-3,01] en un modelo multivariable)19.

También se ha descrito la asociación entre diabetes materna y el autismo. En un metanálisis publicado en 2014, el riesgo relativo conjunto se estimó en 1,48 (IC 95% 1,25-1,75) en estudios de cohortes y una cifra paralela en estudios caso-control20. Por lo que respecta a la patogénesis, podría haber otras vías aparte de la metabólica, ya que en los pacientes con autismo hay una mayor prevalencia de historia familiar de autoinmunidad por lo que se podría suponer un mayor riesgo en caso de diabetes tipo 1 materna.

7.4. Otros efectos sobre la salud: enfermedad renal, cáncer y desarrollo psicomotor

La exposición en la vida intrauterina a la hiperglucemia materna puede provocar efectos de programación nocivos en el feto que tienen una repercusión posterior en la vida adulta.

Este efecto se reconocerá si en la anamnesis se pregunta sistemáticamente por antecedentes familiares de diabetes

y específicamente por cuál es el progenitor afecto. Reconocer este hecho a posteriori sirve de poco. Es mucho más relevante procurar un control glucémico durante la gestación lo más cercano posible a la normalidad con el objetivo de conseguir tanto buenos resultados perinatales como procurar una buena salud del hijo a largo plazo.

7.5. Conclusión

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papel e implicaciones de la salud materna en el · en un modelo animal en ratas a las que se había...

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