Papel del tratamiento antiviral en laPapel del tratamiento antiviral en la regresión de la fibrosis hepática por VHB Implicaciones clínicasVHB. Implicaciones clínicas.

Dr. Antonio OlveiraHospital La PazHospital La Paz

Fecha de preparación: enero de 2012 174/HQ/11-10/NFI/1108l

Se proporciona como servicio a la medicina por parte de Gilead Hepatic Health. El contenido definitivo del programa se deja al criterio del profesorado.

Impacto global de la hepatitis B

2 000 millones con evidencia de2.000 millones con evidencia decontacto con virus B

25 - 40%Cirrosis / CHC

• Segundo agente carcinogénico tras tabacoHepatocarcinoma es la 3ª causa mundial de muerte por cáncer

h5%

50% hepatocarcinomas son por VHB2006: 330.000 muertes por hepatocarcinoma/VHB (150.000 por VHC)

• 100 veces más infeccioso que el VIH y 10 veces más que el VHC

Población mundial≈6.000 millones de personas

300 – 400 millones conHepatitis Crónica B

Información de WHO y CDC, disponible en www.who.int y www.cdc.gov

Distribución mundial del VHB

SUDESTE ASIÁTICOÁFRICA SUBSAHARIANAAMÉRICA AMAZÓNICAALASKAALASKAEUROPA DEL ESTEORIENTE MEDIOMAGREBBRASIL

Prevalencia de lainfección crónica

≥ 8 % – Alta

Edad predominante en la infección

RN/Infancia precoz

Prevalencia pasadade la infección

40 – 90 %≥ 8 % Alta

2–7 % – Media

< 2 % – Baja

Infancia precoz/Adolescencia-Adultos

RN/Infancia precoz

Adolescencia-Adultos

40 90 %

16 – 55 %

4 – 15 %

CDC, 1991

Inmigración en España

PREVALENCIA PROCEDENCIAPREVALENCIA

8 46

9,93

9

10

PROCEDENCIA

AFR SS EXT OR;8,46

7

8

9 AFR SS; 4,12

EXT OR; 2,72

4,735

6

% IBAM; 36 21

AFR N; 14,83

2,28

2

3

4 36,21

0,91

0

1

1991 2000 2002 2005 2007

EUR E; 17,75

1991 2000 2002 2005 2007

Casos nuevos de hepatitis B en España

Fuente: INE 2011

Impacto futuro de hepatitis B en España

• En una hipotética cohorte de pacientes conhepatitis B crónica activa en España(n=111.000), si los pacientes no fueran tratados,la progresión estimada a los 20 años sería:p g– MORBILIDAD: 54% con descompensación hepática, carcinoma

hepatocelular y/o trasplante hepático.– MORTALIDAD: 36% (40.000 muertes de causa hepática).– COSTES: 1840 millones de euros (2008).

Berlián I. Eur J Gastro Hepatol 2008

Hepatitis B crónica: historia naturalCáncer

hígado (CHC)

10%–15% en 5 años

Infección crónica Cirrosis Muerte30%

Trasplantehepático

10% 15% en 5 años

23% en 5 años

Episodios agudos

Fallo hepático

¡¡≈15%–40% de los pacientes con hepatitis B crónica progresarána cirrosis y enfermedad hepática terminal!!

Fattovich G. Semin Liver Dis. 2003;23:47-58

Evolución de la fibrosis hepática

F0 F2 F3 F4

Fisiopatología de la fibrogénesisPerpetuaciónInicio

Contractilidad

PDGF

Estrés oxidativoCuerpos apoptósicos

Lesión

ET1NO

Proliferación

FibrogénesisPDGFVEGFFGF

p p pLPSEstímulos paracrinos

MMP2 & MMP9NOXLeptina

TGFβ1/CTGF

NO

Reversión

QuimiocinasLigandos de TLR

&MT1-MMPTIMP1 & TIMP2

Leptina

PDGFQuimiocinas

AdenosinaSenescencia

p53Resolución

Reversión

NFkB

Degradación matriz

Activación

Quimiotaxis de las CEH

Linfocitos TLinfocitos BLinfocitos NKLinfocitos NKTCélulas dendríticas

Apoptosis

NFkBTIMP1 y TIMP2TRAILFas

de las CEHCélulas dendríticasMastocitos

Quimioatracción leucocitaria

Friedman SL. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010

Fisiopatología de la fibrogénesis

Hígado normal: célula estrellada hepática Lesión: células estrelladas hepáticas activadasen estado quiescente. (miofibroblasto)

Friedman SL. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010

Evolución de la fibrosis hepática

F METAVIR Rápida Intermedia

Tasa de transición a fibrosis septal

0 100Etiología

2

3

4Intermedia

0,075

0,100

eo

Alcohol

Auto-inmunitaria

VHC-VIH

0

1

2

0 10 20 30 40

Fibrosis lenta 0,050

e rie

sgo

inst

antá

ne

Hemocromatosis

VHC

CBP*

500 10 20 30 40

Duración en años

N=4.852 pacientes

N=1.157 pacientes

Adaptado de Poynard T et al. Lancet 1997; 349:825-32.

0,025Tasa

de

VHD

VHB

• Cofactores de la progresión de la fibrosis hepática: Adaptado de Poynard T et al J Hepatol 2003; 38:257-65

0,000

0 20 40 60 80

Edad

− Edad− Género masculino− Alcohol− Resistencia a la insulina

Adaptado de Poynard T et al. J Hepatol 2003; 38:257 65

*CBP = cirrosis biliar primaria

Resistencia a la insulina− Coinfección por VIH

Hepatitis B crónica: historia naturalCáncer

hígado (CHC)

10%–15% en 5 años

Infección crónica Cirrosis Muerte30%

Trasplantehepático

10% 15% en 5 años

23% en 5 años

Episodios agudos

Fallo hepático

Fattovich G. Semin Liver Dis. 2003;23:47-58

Objetivos tratamiento Hepatitis B

ERRADICACIÓN DEL VIRUS B: pérdida de HBsAg

seroconversión antiHBs

MENOS DE 10%MENOS DE 10%

Tasas de erradicación VHB

1-5 años

80

100

sAg

60

80

ción

HB

s(%

)

20

40

esap

aric (

0

D

H crónica Portador NUC IFN

Marcellin P. N Engl J Med 2004

Objetivos tratamiento Hepatitis B

ERRADICACIÓN DEL VIRUS B: pérdida de HBsAg

seroconversión antiHBs

MENOS DE 10%MENOS DE 10%

SUPRESIÓN REPLICACIÓN VHB LO MÁS INTENSA POSIBLE

(POTENCIA ANTIVIRAL)(POTENCIA ANTIVIRAL) LO MÁS SOSTENIDA POSIBLE (SIN

RESISTENCIAS)

Incidencia de cirrosis según viremia VHB

36.2%

n=3,582

.4 ADN VHB (copias/mL)≥106

.3

de c

irros

is ≥106

105–<106

104–<105

300 <104

23.5%

.2

cum

ulad

a d 300–<104

<300

9.8%5.9%

.1

cide

ncia

ac

4.5%

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Inc

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Años de seguimiento

Iloeje UH. Gastroenterology. 2006

Relación entre viremia VHB y riesgo de hepatocarcinoma

n=3,653

14%)

1614.89%ADN VHB basal (copias/mL)

≥106

10de C

HC (%

12 12.17%≥106

105–<106

104–<105

300 <10410

6acum

ulad

a

8

300–<104

<300

6

4

ncid

enci

a a

3.57%

2

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

In 1.37%1.30%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Años de seguimiento

Chen CJ. JAMA. 2006

Relación entre descenso en viremia VHB y mejoría histológica

Metaanálisis de 26 estudios prospectivos

4l

3,428 pacientes VHB

4

3

cto

a ba

sal

2

psia

resp

ec

r =0.961

0Mej

oría

bio p <0.000003

11 22 33 55440

–1 Descenso medio ADN VHB respecto basal

M

––22 Mommeja-Marin H. Hepatology 2003

¡¡LA SUPRESIÓN DEL ADN VHB ES EL OBJETIVO ACTUAL DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL!!

• Guía clínica APASL 2012– “El objetivo primario del tratamiento en la hepatitis B crónica es eliminar o j p p

suprimir permanentemente la replicación del virus B, para prevenir la progresión de la enfermedad, prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida”

• Guía clínica AASLD 2009Guía clínica AASLD 2009– “Los objetivos del tratamiento en la hepatitis crónica VHB son conseguir la

supresión mantenida de la replicación viral y la remisión de la enfermedad hepática”

• Guía clínica EASL 2012– “El objetivo del tratamiento en la hepatitis B es mejorar la calidad de vida y la

supervivencia previniendo la progresión de la enfermedad a cirrosis cirrosissupervivencia previniendo la progresión de la enfermedad a cirrosis, cirrosis descompensada, hepatopatía terminal, CHC y la muerte. Este objetivo se puede conseguir si la replicación viral se suprime de forma mantenida”

Potencia antiviral y barrera genética100

g 10)

ALTA

TBV-6 TDFETV

60

80

vira

l (–l

o

LAM

TBV

-5

40

60

cia

anti

v LAMETB-4

20

40

Pot

enc

ADV IFN-3

0R i t i 70% 22% 29% 0%1 2%

BAJA ALTABarrera genética a la resistencia

Resistencia 70% 5 años

22% 2 años

29% 5 años

0% 5 años

1.2% 7 añosAños

Chang et al, NEJM 2006; Tenney et al, J Hepatol 2009; 50 (Suppl 1): S10 (EASL 2009, #20)Heathcote et al, Hepatology 2007 (AASLD, # LB6); Snow-Lampart et al, AASLD 2009 (#480)

Garcia - Gasco et al. Journal of HIV Therapy 2007

Entecavir en VHB (Ag e-)

Shouval DI. AASLD 2008. Póster 927

Tenofovir en VHB (HBeAg+/-)

Marcellin P. AASLD 2011. Abstract 238

Resistencias a 5 años en pacientes nunca tratados

1º año1º año 2º año2º año 3º año3º año 4º año4º año 5º año5º año1º año1º año 2º año2º año 3º año3º año 4º año4º año 5º año5º año

LVDLVD23%23% 46%46% 55%55% 71%71% 80%80%

LdTLdT

ADVADV 0%0% 3%3% 11%11% 18%18% 29%29%

LdTLdT ?? ?? ??

TDFTDF 0%0% 0%0% 0%0% 0%0%0%0%

22%22%4%4%

ETVETV <1%<1% <1%<1% 1.2%1.2% 1.2%1.2% 1.2%1.2%

LocarniniLocarnini S. S. HepatolHepatol IntInt 20082008TenneyTenney D. D. HepatologyHepatology Int. Int. 2008.2008.

LokLok ASF. ASF. HepatologyHepatology 2007.2007.

Viremia VHB en la evolución de la cirrosis

25Placebo (n=215)

21%L i di ( 221)20

ogre

sión

ad

(%)

21%Lamivudina (n=221)

10

15

es c

on p

roen

ferm

eda

5

10

Paci

ente

de la

e

5%

00 6 12 18 24 30 36

Meses0 6 12 18 24 30 36

Liaw Y. Semin Liver Dis. 2005

Viremia VHB y varices esofágicas

Cambios en tamaño de varices esofágicas en cirróticosCambios en tamaño de varices esofágicas en cirróticos HBeAg (-) tratados con lamivudina ± adefovir100100

9090

808080807070

6060

p=0.0003p=0.0003 RegresiónRegresión

EstablesEstables

es (%

)es

(%)

5050

40403030 2525

ProgresiónProgresión

Paci

ente

Paci

ente

303020201010 33

2525

00RespuestaRespuesta

n=76n=76ResistenciaResistencia

n=40n=40

IavaroneIavarone Ml. 42º EASL 2007, Barcelona. Poster 496.Ml. 42º EASL 2007, Barcelona. Poster 496.

El tratamiento del VHB reduce el riesgo de CHC

n=634 pacientes (24% cirróticos) con VHB crónican=634 pacientes (24% cirróticos) con VHB crónica

Tratamiento: tenofovir 8 años

Kim WR. Congreso EASL 2013

Viremia VHB y supervivencia

1

da n=116

Lamivudina 100 mg/d en pacientes con cirrosis compensada

0,6

0,8

acum

ulad

n=69p=0.027

0,4

,

rviv

evci

a ADN <10e5 cp/mlADN >10e5 cp/ml

p

0

0,2

Supe

r

12 24 36 48 60 72

Meses

Di Marco V. Hepatology 2004

Incidencia de la introducción del tratamiento oral en el trasplante hepático por virus B en Españap

TH por VHB

450

500

350

400

450

200

250

300

Cirrosis

100

150

200HepatocarcinomaHepatitis fulminante

0

50

'90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06

Fuente: ONT

Biopsias hepáticas

Biopsia post-tratamiento: F2Biopsia basal: F4

Evolución fibrosis tras 1º año y 3º-7º año de tratamiento con entecavir

60

Índice de fibrosisde Ishak50

60

56

(n) 40

234

Paci

ente

s

30

10

P

10

20

n=5710

B l 1º ñ T dí0

Basal 1º año Tardías

Liaw Y-F, et al. AASLD, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

Beneficio histológico tras tenofovir

Marcellin P. AASLD 2011. Abstract 1375

Regresión de la cirrosis con tratamiento

40

s 30

F4

F3

15 (39%)

e pa

cien

tes

20

F2

F114 (37%)

Núm

ero

de

20

F1

38 2 (5%)7 (18%)

N

10

Pre-tratamiento Post-tratamiento

2 (5%)

El 61% de los pacientes con F4 en el basal presentaron regresión de la cirrosis a estadios

0

inferiores tras 3-5 años.

D’Ambrosio R, et al 2012 Hepatology.

Métodos no invasivos para determinación de la fibrosisla fibrosis

• APRI, SPRI, ASPRI, AST/ALT– ASPRI: Edad, esplenomegalia y plaquetas:

( %)– ASPRI > 12 == CIRROSIS (SD:96.3%)– ASPRI < 5 == NO CIRROSIS (SD: 100%).

– Kim et al. Liver Int 2007;27:969.

• FIBROTEST-ACTITEST– AUC = 0,76+0,02 (> F2)

– Poynard et al. J Viral Hep 2009;16:203-213.

• FIBROSCAN®.

• FIBROTAC®.

Elastografía transitoria

Elastometría (Fibroscan)

• n=173; r=0,65;p=0,0001

• F0-F1 vs. F2-F4 --- AUC:0,81 (0.73-0.86)

F0 F3 VS F4 AUC 0 93 (0 82 0 98)• F0-F3 VS. F4--- AUC:0.93 (0.82-0.98)

Evaluación de la regresión de la fibrosis /

Evaluación no invasiva de los cambios en la fibrosis hepática mediante la medición d l i id h áti i t h titi B ó i i t d l

cirrosis con Fibroscan

de la rigidez hepática en pacientes con hepatitis B crónica: impacto del tratamiento antiviral en la regresión de la fibrosis

• 41 pacientes con HBC y fibrosis hepática significativa 40p = 0,017

41 pacientes con HBC y fibrosis hepática significativaantes del tratamiento antiviral

• Seguimiento mediante mediciones de la rigidezh á i ( ) d é d l i i i l

30

hepática (MRH) después del tratamiento antiviraldurante 1 y 2 años

• Después del tratamiento antiviral, los valores de la

20

MRH

(kPa

)

Después del tratamiento antiviral, los valores de la MRH disminuyeron significativamente en comparación con el basal (p=0,018)

L MRH d ili l l ió d

10

• La MRH se puede utilizar para evaluar la regresión de la fibrosis hepática después de un tratamiento antiviral en el que se usen NUCs en pacientes con HBC

0Pre Post

Kim SU. Hepatol Int 2010.

Evaluación de la regresión de la fibrosis / cirrosis ib

Evaluación longitudinal de la rigidez hepática mediante elastografía transitoria en pacientes con hepatitis B crónica tratados con NUCs FibroScan

con Fibroscan

transitoria en pacientes con hepatitis B crónica tratados con NUCs

• Tratamiento a largo plazo con NUC en pacientes con hepatitis B crónica

FibroScan(kPa)

Grupo A(n=22)

crónica– Grupo A: FibroScan de entrada y anualmente durante 3 años (n=22)– Grupo B: FibroScan entre 3 y 5 años después de comenzar el

tratamiento con NUC

Basal 8,2 (4,2–28,5)

FibroScan-1 6,4 (4,0–24,0)

FibroScan-2 5,8 (3,8–21,2)

• Resultados durante 3 años, después de comenzar el tratamiento con NUC

FibroScan 2 5,8 (3,8 21,2)

FibroScan-3 5,3 (2,5–18,0)

Grupo B( 23)– Grupo A: los valores de FibroScan disminuyeron anualmente

– Grupo B: los valores de FibroScan no mejoraron significativamente

• Rápido descenso de la rigidez hepática en pacientes con HBC

(n=23)

Basal Sin prueba

FibroScan-1 6,1 (3,2–20,5)Rápido descenso de la rigidez hepática en pacientes con HBC tratados con NUC en los 3 primeros años, seguido de una transición más paulatina entre 3 y 5 años

FibroScan-2 6,7 (3,5–23,3)

FibroScan-3 5,9 (3,0–21,8)

Ogawa E. Hepatology Research 2011

Conclusión

• La hepatitis B crónica es un problema de primer orden de salud mundial y aún no resuelto en nuestro país.

• Sin tratamiento, la historia natural de la enfermedad conduce a la muerte o al trasplante hepático a un porcentaje a la muerte o al trasplante hepático a un porcentajesignificativo de pacientes.

• Actualmente, no es posible lograr la curación definitiva de la enfermedad, al menos de forma significativa.

• Por lo tanto, el objetivo del tratamiento es la inhibición de la replicación viral. p

Conclusión

• La inhibición permanente de la replicación viral supone la regresión del daño hepático, tanto desde el punto de vista hi ló i lí ihistológico como clínico.

• Este objetivo es hoy perfectamente posible con los ste objetivo es hoy perfectamente posible con losmedicamentos de que disponemos.