PALUDISMO

Enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium,

trasmitido por la picadura del mosquito del género Anopheles

El hombre puede infectarse por 5 especies:

P. vivax (mas frec en Honduras) P. falciparum P. Ovale P. malarie P. knoulesi

CICLO BIOLÓGICOA. Ciclo esporogónico (mosquito)

Las hembras de Anopheles se infectan al ingerir sangre que posee gametocitos los cuales buscan a las células femeninas que han madurado a macrogametos

En el interior de esta célula se forman numerosos esporozoítos, que se diseminan y se instalan en las glándulas salivales y son inoculados al hombre por la picadura.

B. Ciclo esquizogónico (hombre) ETAPA PRE-ERITROCITICALos esporozoítos penetran los capilares, alcanzanel hígado e invaden los hepatocitos. Se forma el esquizonte tisular primario que madura y deforma la célula hepática, se rompe y libera gran cantidad de merozoítos q van a la circulación para alcanzar los eritrocitos

ETAPA ERITROCÍTICAMerozoítos entran en el eritrocito y toman forma

anillada(trofozoítos),se alimentan de la globina y

dejan como residuo pigmento malárico o hemozoína Madura y se forma el esquizonte, el cual se divide enmuchos merozoítos nuevamente q rompen la celula ysalen a buscar nuevos eritrocitos en los q penetran yforman nuevos trofozoitosLa liberación de merozoítos ocurre cada 48 a 72 horas Algunos merozoítos se diferencian a gametocitos, que sonlos que infectan al mosquito.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS EN BASE A LAS CLASES

Esporozoito Etapa Primaria (hepática primaria)

Etapa Hepática (hipnozoito) Etapa Asexual Etapa Eritrocítica

(gametocito)

Clase I

Cloroquina - - - + (+)Mefloquina - - - + -

Quinina, Quinidina - - - + (+)

Sulfadoxina, Pirimetamina - +/- - + -

Tetraciclina - - - +/- -Clase II

Atovacuona - (+) - + -Proguanililo - (+) - + -

Clase IIIPrimaquina - + + - +

El tratamiento a utilizar se elige de acuerdo a:Especie infectante

Posible resistencia al fármaco Gravedad de la enfermedad

No son eficaces contra la infeccióndel parásito en las etapas del ciclo vital en el hígado y en los eritrocitos, los cuales pueden

coexistir en el paciente

El tratamiento farmacológico se basa en:

Profilaxis La etapa en la que se encuentra al parásito

Agentes

de la

clase

I

• Cloroquina

• No es seguro en las etapas

primarias

hepáticas o

latentes, ni contra

los gametocitos

de Plasmodium falcipar

um

Agentes

de la cl

ase II

•Atovacuona•Actúa contra las formas eritrocíticas asexuales y etapas hepáticas primarias

Agentes

de la cl

ase

III

•Primaquina•Eficaz contra la etapa primaria y latente en el hígado y contra los gametocitos

NUEVOS FARMACOSTerpenos:Euroleninas Piperaquina

Es el alcaloide principal de la planta cincona (árbol de la fiebre) • contiene una mezcla de alcaloides,• siendo los más importantes (quinina

y quinidina; cinconidina y cinconina)

• Esteroisómero de quinina

• Es más potente como antipalúdico, pero mas tóxico q quinina

• Util en el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por las

• cepas farmacoresistentes de P. falciparum

QUININA

Interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria

FARMACOCINÉTICA• Se absorbe en el aparato GI (duodeno y yeyuno)• El 80%, de lo pacientes presentan diarrea• Se distribuye en los tejidos (atraviesa la barrera HE y Placenta• La concentración máxima plasmática se alcanza a las 3 horas• Se une a proteínas plasmáticas 90% y , en pacientes con

paludismo grave a la δ1-glucoproteina• Se metaboliza en el hígado , y los metabolitos se excretan por

la orina en 24 horas• La semivida es de 11 horas• Efectos adversos: Cinconismo

CONTRAINDICACIONES• Manifestaciones de hemólisis • Tinitus o neuritis óptica• Embarazo• Se desconoce si es excretado en la leche materna• Las soluciones concentradas pueden originar abscesos

después de inyectarlas por vía intramuscular, o tromboflebitis si se les aplica por vía intravenosa

MEFLOQUINAElección para profilaxis en paludismo

resistente a cloroquina en viajeros a zonas

endémicas

Eficaz contra las formas hemáticas asexuadas

de todos los parásitos del paludismo

Baja toxicidad en el tratamiento de los ataques

sin complicaciones de paludismo causados

por

cepas poli fármacorresistentes de P.

falciparum

En dosis únicas es bien tolerada

MECANISMO DE AC

CIÓN

Produce alteraciones morfológicas en los estadios anulares tempranos del P. falciparum y vivax

FAR

MACOCINE

TICA

Sólo V.OBiodisponibilidad supera el 85% Absorbido en forma rápida Se une 98% a las proteínas Concentraciones altas en tejidos, particularmente en hígado y pulmones, usadas durante periodos prolongados

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAINDICACIONES1. Con fármacos cardioactivos, en particular agentes bloqueantes de los B-

adrenoreceptores y de los canales del calcio, puesto que se ha señalado que se asocia con bradicardia sinusal asintomática

2. En las personas cuyas actividades requieren buena coordinación y orientación espacial, como los pilotos, o la manipulación de equipo pesado o peligroso

3. En las personas que han sufrido de epilepsia o de trastornos psiquiátricos

4. EN EL EMBARAZO: Todavía está en estudio el empleo profiláctico durante el embarazo

5. Su utilización terapéutica es inocua durante el II y III trimestre

CLOROQUINAAtaque agudo del paludismo

Muy eficaz contra las formas eritrocíticas(gametocitos) de P. vivax, P. ovale, y malariae, NO de P. falciparum

No tiene actividad contra las formas hísticas latentes

Para controlar la fiebre y la parasitemia en infecciones agudas

causadas por P. vivax

En infecciones por P. vivax y ovale puede producirse una recaída por la presencia en el hígado de hipnozoítos

La cloroquina o sus análogos se han utilizado para el tratamiento de trastornos distintos al paludismo como amebiasis hepática

MECANISMO DE ACCIÓNInterfiere en la síntesis de ácidos nucleicos, posiblemente por una intercalación con el

ADN del plasmodio formando un complejo con DNA impidiendo su replicación Impide que el parásito metabolice y use la hemoglobina al modificar el pH de sus

vacuolas alimenticias Interfiere con el metabolismo de los fosfolípidos que van a ser utilizados por el

parásito. La efectividad del fármaco depende de su capacidad para concentrarse en eritrocitos

normales y en los parasitadosSe postula también que la protoporfirina IX o la hemina liberada en la degradación /la hemoglobina en los eritrocitos parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina,

así el complejo farmaco-hemina afectaría la estructura de la membrana del plasmodio y produciría su muerte

Es posible que en la acción esquizontocida participen 2 mecanismos: su tropismo por los lisosomas del parásito y su acción sobre el pigmento hemina. Otro mecanismo es la

inhibición de la calmodulina

.

FARMACOCINÉTICA Vía: IM y subcutánea, V.O se absorbe rápidamente

Sufre biotransformación, su principalmetabolito, la monodesetil cloroquina, posee también actividad antipalúdica

Se distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina muy lentamente

La excreción es sobre todo urinaria, recuperándose el 70% como fármaco inalterado y el 30% como metabolitos

Su semivida es de 3 días tras una dosis de 300 mg

EFECTOS ADVERSOS

•En dosis máximas puede causar trastornos gastrointestinales, prurito, cefalea transitoria y alteraciones visuales•En tratamientos muy prolongados se han observado retinopatía. •Via IV puede originar hipotensión

CONTRAINDICACIONES

•No se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática y con trastornos gastrointestinales, neurológicos o sanguíneos•Su empleo es seguro en las mujeres embarazadas

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

Edad o pesoCLOROQUINA

(Cloroquina – 150mg - Base/ 3 días) PRIMAQUINA (dar durante 5 días)

Infantil= 5mgsdía 1 día 2 día 3

Menor de 6 meses 1/4 tab 1/4 tab 1/4 tab

6 a 11 meses ( menor 10 kg)

1/2 tab (75mg)

1/2 tab (75mg)

1/2 tab (75mg) 1/2 tab(2.5mg) d/ 5 días

1 a 2 años (De 10 a 14kg)

1 tab (150mg)

1/2 tab (75mg)

1/2 tab (75mg)

1/2 tab (2.5mg) d/ 5 días

3 a 4 años (14-19 kg)

1 tab (150mg)

1 tab (150mg)

1 tab (150mg) 1/2 tab (5mg) d/ 5 días

Adultos (tab 150mg)= 300mg / día x 14 días (tab 5mg) =5mg/día x 14 días

HIDROXICLOROQUINAEs uno de los radicales N-etilo de la cloroquina suscapacidades esencialmente son equivalentes a lacloroquina contra el paludismo por P. falciparum

Indicada en el tratamiento y supresión de ataquesagudos de malaria

El sulfato de hidroxicloroquina es muy activo contra

las formas eritrocíticas de P. vivax,ovale, malarie y F

(pero no contra los gametocitos de P. falciparum).

No previene una recaída en pacientes con P. vivax o malariae

En pacientes con P. falciparum suprime el ataque agudo y cura la infección por completo, excepto en formas resistentes

EFECTOS ADVERSOS

Dispepsia

Náuseas

Vómitos

Diarrea

AlopeciaCambios de

pigmentación en la piel

Prurito

CONTRAINDICACIONES

Retinopatía

Hipersensibilidad o a derivados de cloroquina

Tratamiento prolongado en niños

Valorar beneficio/riesgo en

embarazo

AMODIAQUINAEs una 4-aminoquinolina, congéner de la cloroquina

Tratamiento y prevención de paludismo

Sabor agradable (Niños)

Uso limitado debido a la extensión de resistencias

MECANISMO DE ACCION

Interfiere con la formación de hemozoína mediante formación

de complejos con el hemo

Es absorbida rápidamente, pero se comporta como un

profármaco después de la administración oral y el principal

metabolito plasmático, la monodesetilamodiaquina, es el

antipalúdico predominante. Excreción x orina

Puede presentarse agranulocitosis y hepatotoxicidad con el

uso repetido

No debe ser usado para la profilaxis de P.falciparum x sus efectos tóxicos

en hígado y agranulocitosis

PIPERAQUINA (INV)Es una bisquinolinaEl tratamiento con dihidroartemisina/ piperaquina (DHP) en 4 dosis/d x 3 días es eficaz y bien tolerado para P. falciparum multi resistentesMuy potente para las 4 especies de plasmodiumReemplazó a la cloroquina como agente de primera líneaEfectos secundarios son náuseas, vómitos y mareos Administrada como profilaxis

ISOQUINA (INV)Isómero de amodiaquina Actividad frente a P. falciparum resistentes a cloroquina Sin resistencia y mejora la Mejor biodisponibilidad en que cloroquina, lo que permite alcanzar mayores niveles con menos dosis

PRIMAQUINAActúa en:

Etapas histicas (exoeritrocíticas)

Destruye las fases hepáticas tardías y latentes de P. vivax y ovale y por ello posee gran actividad clínica para la cura radical del paludismo recidivante

Tiene efecto gametocida contra las cuatro especies de

Plasmodium

. Por si sola no suprime los ataques de paludismo por P. vivax.

Se usa primordialmente en profilaxis terminal y la cura

radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y ovale

Profilaxis antes de la exposición y 7 dias despues

La cura radical se administra durante largo periodo de

latencia de la infección o durante un ataque agudo

Se administra junto con un esquizonticida (cloroquina)

para erradicar etapas eritrocíticas y aminorar

resistencia a los fármacos (ataque agudo)

FARMACOCINETICA

Absorción casi completa en vía GI (oral)

Metabolización completa en hígado

Eliminación rápida de metabolitos activos

Semivida 3-6 horas

EFECTOS ADVERSOS

GI (disminuyen con las comidas)

Hemólisis ante deficiencia de G6PD de los

hematíes (ligado X) intensidad ½ mujeres

Heterocigotas

Menos frecuente: anemia leve, cianosis

(metahemoglobinemia) y leucocitosis

Raras: hipertensión, arritmias y SNC

La primaquina es transformada en electrófilos, mediador de oxido-reducción que podrían generar

especies reactivas de O2 o interferir en el transporte electrónico en el

interior del parásito (mitocondrias) y síntesis de pirimidina

MECANISMO DE ACCIÓN

FENANTRENOSFueron descubiertos durante la II guerra mundial; sin embargo

Debido a la eficacia de la cloroquina,se usaron hasta en 1988

HALOFANTRINAEs un compuesto de fenantreno metanol

Ataques agudos de paludismo fármaco resistente

Resistencia cruzada con mefloquina

MECANISMO DE ACCIONActúa sobre la fase eritrocítica del ciclo de vida del parásito

Se cree que forma complejos con la ferro protoporfirina IX, la

cual es formada durante la digestión de la hemoglobina por el

plasmodio, produciendo daños tóxicos complejos en la

membrana celular y, lisis y muerte del esquizonte

Biodisponibilidad aumenta con alimentos grasos/VM:10-90h

Concentración plasmática máx en 6a 8h después de dosis oral

• Acción esquizonticida contra las 4 especies de plasmodium

• Tratamiento alternativo de la malaria aguda x P. falciparum o vivax cuando la infección es resistente a la cloroquina u otros antipalúdicos

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• Hipersensibilidad• Historia familiar de riesgo de

arritmias• Desórdenes de la conducción

atrio-ventricular• Síncope.• Deficiencia de tiamina• Malaria cerebral u otras

complicaciones• Función renal alterada• Embarazo

CONTRAINDICACIONES

Reacciones de hipersensibilidad:  Rash y prurito

Hematológicos:   Hemólisis intravascular aguda

Cardiológicos:  Toxicidad cardiovascular

GI:  dolor abdominal, diarrea, náusea y vómito

EFECTOS ADVERSOS

Adultos y niños > 37 kg de peso 500 mg TID por un día

Niños: 23 a 31 kg de peso: 250 mg TID x 1 d Sin alimentos

Puede ser necesario repetir el tratamiento una semana después

POSOLOGÍA

LACTONAS SESQUITERPENICAS

ARTEMISINA

EFECTOS ADVERSOS• Fiebre de origen medicamentoso• Neurotoxicidad• Precaución: Tratamiento de más de 3d • CONTRAINDICACIONES• I Trimestre del embarazo

Es un endoperóxido de lactona sesquiterpénico obtenido de la planta quin ghao (Artemisina annua o ajenjo) CHINASustituido x dihidroartemisina Menos potente que sus derivados (artemeter y artesunato) y, por consiguiente, se debe aplicar en dosis más elevadasINDICADOTratamiento del P. falciparum grave o en P. resistente a la cloroquina Administrar siempre con la mefloquina DOSISAdultos y niños: 25 mg/kg el primer día seguidos de 12,5 mg/kg los días segundo y tercero encombinación con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis única el segundo día

Éter metílico de dihidro artemisinina liposoluble Actividad esquizonticida muy rápida contra P. f y vivax Alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 6 horasElimina la fiebre producida por el P. fal. grave en 30 a 84h

Solo se debe administrar si la eficacia antipalúdica de la quinina disminuye Embarazo: Administrar si se considera que puedesalvar la vida de la madre

Neurotóxico Cardiotóxico

ARTESUNATOHemisuccinato derivado de la artemisinina soluble en agua. IM,V.oFiebre dism.16-25h Elección en malaria severaSe hidroliza rápidamente para transformarse en un metabolito de dihidroartemisinina activo Actúa dañando la membrana del parásito causándole la muerte Contraindicado durante el embarazo y la lactancia

ATOVACUONA Derivado sintético con actividad potente contra: Plasmodium, Pneumocystis carinii y Toxoplasma Estudios indicaron que producía respuestas iniciales satisfactorias, pero también una frecuencia grande derecidiva con parásitos que eran muy resistentes a ella Se usa combinada con proguanililo

INDICADA ProfilaxisPaludismo x P. falciparum fármaco resistente(Potente actividad en etapas hepáticas)No en hipnozoitos de p.vivax

DOSIS En el tratamiento de ataques leves o moderados250mg de atovacuona y 100mg de proguanililo x 3d

FARMACOCINETICA• Absorcion• Aumenta 2 o 3 veces con la

presencia de alimentos grasos• • Más de 99% del fármaco está

ligado a proteína

• Semivida de 1.5 a 3 días

• Se excreta en la bilis

La atovacuona parece ser extraordinariamente inocua

• Los estudios sistemáticos para identificar carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han sido negativos

PROGUANILILONombre común de la cloroguanida

La actividad antipalúdica del proguanililo fue atribuida al ciclo guanililo, un metabolito triazínico

Antifolato

INDICACIONESEn el paludismo por P. falciparum sensibleActúa contra las fases hepáticas primarias y eritrocíticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infección Paludismo agudo por P. vivaxNo destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquitoProfilaxis

DOSIS

Paludismo x P. falciparum y vivax multi resistentes

Vía oral:1 vez al día x 3 días en combinación con atovac

Profilaxis

200-300mg/d

MECANISMO DE ACCION

El metabolito triazínico activo del proguanililo inhibe

de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato

de plasmodios sensibles;inhibiendo la síntesis de DNA

y agota el nivel de cofactores folato.Se concentra en GR

Absorción en vía GI es lenta pero adecuada

Semivida de eliminación plasmática 16 a 20 horas

No se acumula en cantidades apreciables en los tejidos

( largo tiempo) excepto en eritrocitos, en los que su

concentración es 3 veces mayor q en plasma/Exc.orina

EFECTOS ADVERSOS:GI. /Uso en el embarazo

.

PIRIMETAMINASe utiliza en el tratamiento y

profilaxis de la malaria

Interfiere con la síntesis de ácido fólico mediante la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa

Actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el tratamiento

de dosis única de la malaria causada por la cepa P. falciparum sensible

Utilizarse con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida

de acción prolongada

EDAD DOSIS UNICA

Niños de menos de 4 años

12.5 mg de pirimetamina + 250mg sulfaleno o sulfadoxina

Niños 4 a 8 años 25 mg de pirimetamina + 500mg sulfaleno o sulfadoxina

Niños 9-14 años 50 mg de pirimetamina + 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina

Adultos y niños sobre 14 años

50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sulfadoxina. adultos que pesan más de 60 kg deben administrarse dosis mayores

PIRIMETAMINA

PRECAUCIONES

Hemograma semanalSi hay deficiencia de acido fólico retirar el tratamientoAdecuada hidratación para

evitar cristaluriaSeguro en embarazo

Con lorazepam puede producir hepatotoxicidad

No en lactancia,se ha estimado que en un período de 9 días, un

lactante recibiría,45% de la dosis ingerida por la madre

EFECTOS ADVERSOS

Anemia megaloblásticaLeucopenia

TrombocitopeniaPancitopenia

Reacciones de hipersensibilidad (sd de Steven Johnson) junto a sulfonamidas

Glositis atróficaHematuriaArritmias

SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINADoxiciclina y TetraciclinaTx de P. falciparum ( resistente a cloroquina)Profilaxis: 1-2 dias antes de salir de viaje a zonas endémicas de malaria y continuar por 4 semanasContraindicadas

SULFONAMIDASActúan sobre esquizontesSolas no son eficaces en paludismo No se recomiendan para profilaxis debido a ocasionales pero gravesreacciones en la piel

Tratamiento de segunda línea/tratamiento de malaria importada:

Artesunato (2 mg/kg una vez al día por siete días) o quinina (10 mg de sal/kg cada 8 h por siete días)

Más uno de los siguientes tres fármacos:1. Tetraciclina (4 mg/kg cada 6 h por 7 días)2. Doxiciclina (3 mg/kg una vez al día por 7 días)3. Clindamicina (10 mg/kg cada 12 h por 7 días)