PALUDISMO Y LEISHMANIASIS VISCERALGrupo Nº 12

PALUDISMO

Es una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium, que es probable que se haya transmitido al ser humano por los gorilas occidentales. El término malaria proviene del italiano medieval mala aria (mal aire); en español se le llama también paludismo, del latín palus, “pantano”.

El día africano de lucha contra el paludismo se celebra el 25 de abril, ya que es en este continente donde más común es esta enfermedad.

La enfermedad puede ser causada por una o varias de las diferentes especies de Plasmodium: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae Plasmodium ovale o Plasmodium knowlesi. Los vectores de esta enfermedad son diversas especies del género Anopheles. Como es sabido, tan sólo las hembras de mosquitos son las que se alimentan de sangre para poder madurar los huevos, y por tanto los machos no pueden transmitir enfermedades ya que únicamente se alimentan de néctares y jugos vegetales.

La única forma posible de contagio directo entre humanos es que una mujer embarazada lo transmita por vía transplacentaria al feto. O bien, por la transmisión directa a través de la picadura de un mosquito. También es posible la transmisión por transfusiones sanguíneas de donantes que han padecido la enfermedad.

Epidemiología

La situación del paludismo en las zonas endémicas es muy variada. Mientras África Subsahariana y las Islas Salomón muestran incidencias muy altas, en otras zonas la situación de la malaria no es uniforme y varía según regiones y zonas urbanas.

La OMS ha estimado que cada año ocurren entre 300 y 500 millones de nuevos casos clínicos y hasta 2,7 millones de muertes, lo que representa una muerte cada 15 segundos. La gran mayoría de los casos ocurre en niños menores de 5 años. Aunque la mayoría de estas muertes ocurren en el África al sur del Sahara, la malaria ocasiona considerable morbilidad en las Américas, e impacta el desarrollo de los países, principalmente en la cuenca amazónica.

Las mujeres embarazadas son también especialmente vulnerables. A pesar de los esfuerzos por reducir la transmisión e incrementar el tratamiento, ha habido muy poco cambio en las zonas que se encuentran en riesgo de la enfermedad desde 1992. De hecho,

si la prevalencia de la malaria continúa en su curso de permanente aumento, la tasa de mortalidad puede duplicarse en los próximos veinte años.

Las estadísticas precisas se desconocen porque muchos casos ocurren en áreas rurales, donde las personas no tienen acceso a hospitales o a recursos para garantizar cuidados de salud. Como consecuencia, la mayoría de los casos permanece indocumentada.

Actualmente la transmisión malárica en Venezuela se localiza en tres focos que ocupan 23 % del territorio nacional: el foco oriental representado por los estados Monagas, Sucre, Anzoátegui y la parte occidental de Delta Amacuro; el foco occidental que incluye los estados Barinas, Mérida, Portuguesa, la parte occidental de Apure, Yaracuy, Zulia, Trujillo y Táchira, y el foco meridional conformado por los estados Bolívar, Amazonas y parte oriental de Apure y Delta Amacuro , este último es el que tiene el índice parasitario anual más elevado

En Venezuela durante las últimas tres décadas el mayor número de casos de esta enfermedad se ha registrado en: Bolívar, Sucre y Amazonas. En el año 2008 se presentaron 32.037 casos, con una tasa de 180 por 100.000 habitantes.

En el año 2009, en el país se reportaron 35.725 casos de malaria de los cuales el 99,38% (35.505 casos) fueron diagnosticados en los estados Amazonas, Bolívar, Delta Amacuro, Sucre y Anzoátegui.

La Fórmula parasitaria para este año fue de 75,4% a P. vivax, 21,6% a P. falciparum y 2,9% de infecciones asociadas de esas dos especies.

Para el año 2010, en el primer trimestre del año, los casos de malaria en el estado Bolívar aumentaron un 138 por ciento, en comparación con el mismo período del año anterior. Hasta el pasado 3 de abril de 2010 se registraron en el país 12.717 casos de malaria, muy por encima de los 4.917 del primer trimestre de 2009, según se desprende del boletín epidemiológico semanal.

En la semana Nº14 del año 2010 se diagnosticaron 1.380 casos de Malaria en el país, 1.358 autóctonos, 22 casos importados del exterior (Guyana η= 10, Colombia η=8 y Haití η=4), reportados desde los estados Zulia, Táchira, Amazonas, Bolívar, Carabobo y Dto. Capital.

Inmunidad

Las infecciones palúdicas constituyen una forma intensa de estimulación antihigiénica que conduce a la producción de anticuerpos antipalúdicos, los que se pueden determinar por diversas técnicas. La susceptibilidad al paludismo varia en los diferentes

estratos de la población y algunos genes individuales, confieren cierto grado de inmunidad natural.

Ej.: Hemoglobina S, Hemoglobina F, Deficiencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, talasemia, negatividad al grupo sanguíneo duffy.

La inmunidad adquirida: Las sucesivas infecciones con diferentes cepas de plasmodios confieren una inmunidad parcial que a su vez ocasiona una inmunidad humoral y celular. La inmunoglobulina mas protectora es la IgG es específica de especies y cepas y previene la reinvasión de los eritrocitos por los merozoitos, entonces esta inmunidad adquirida provoca una disminución del número y gravedad de las crisis palúdicas.

Clásicamente se ha pensado que una vez que una persona abandona una zona endémica, esta inmunidad adquirida declina a lo largo de los años hasta desaparecer. Sin embargo, un estudio reciente sugiere la persistencia de la inmunidad adquirida contra P. falciparum en inmigrantes de zonas endémicas después de años de estancia en Europa.

La inmunidad pasiva, probablemente se adquiere en el recién nacido por transferencia de anticuerpos (IgG) por la placenta, recordemos que esta inmunoglobulina predomina en los líquidos corporales entre ellos la sangre, y se sintetiza en respuesta a invasión de agentes extraños, es la única inmunoglobulina que atraviesa la placenta y le confiere protección al lactante, pero debemos conocer que a los 3 meses de nacido esta inmunidad comienza a decaer.

Ciclo de vida

Existen dos ciclos diferentes, uno que se desarrolla en el mosquito, en el cual hay reproducción sexual (ciclo esporogónico) y otro que se efectúa en el hombre, con reproducción asexual (ciclo esquizogónico). En esta parasitosis, el mosquito es un hospedero definitivo y el hombre un hospedero intermediario.

Reproducción sexual (ciclo esporogónico): se efectúa en las hembras de los mosquitos del género Anofeles que se infectan al ingerir sangre de una persona que tenga los parásitos sexualmente diferenciados en machos y hembras, llamados respectivamente microgametocitos y macrogametocitos. Estas formas sexuadas entran al estómago del mosquito y maduran. Ocurre la fusión de sus cromatinas para conformar el huevo o zigoto, este se transforma en una célula alargada y móvil, la cual penetra la pared del estómago del mosquito y se coloca entre las capas epitelial y muscular, allí crece y se transforma en ooquiste; en su interior ocurre la división del núcleo y el citoplasma, para constituir gran cantidad de elementos filamentosos llamados esporozoitos y se diseminan por el cuerpo del mosquito, pero se colocan de preferencia en las glándulas salivales, donde permanecen hasta ser inoculados al hombre durante una nueva picadura. La duración del ciclo en el mosquito varía entre 7 y 14 días, según la especie de Plasmodium.

Reproducción asexual (ciclo esquizogónico): el ciclo en el hombre comienza con la penetración intracapilar de los esporozoitos a través de la piel, que rápidamente pasan a la circulación, donde permanecen alrededor de 30 min., antes de invadir los hepatocitos. Existen dos etapas en esta reproducción, la pre-eritrocítica y la eritrocítica.

Etapa pre-eritrocítica: se inicia con la penetración de los esporozoitos a los hepatocitos. Dentro de cada hepatocito parasitado se forma el esquizonte tisular primario; después de 6 a 12 días sufre ruptura y libera miles de merozoitos tisulares los cuales van a la circulación para invadir los eritrocitos. En P. vivax y ovale, algunas formas tisulares se desarrollan muy lentamente en el hígado y pueden permanecer latentes por varios meses, por lo cual se han llamado hipnozoitos. Cuando estos salen tardíamente a la circulación producen las recaídas. Esto no sucede con P. falciparum y malariae. El número de merozoitos en el esquizonte pre-eritrocitico, se ha calculado así: P. malariae-2.000, P. vivax-10.000, P. ovale-15.000 y P. falciparum-30.000.

Etapas eritrocíticas o sanguíneas: en los eritrocitos, los merozoitos comienzan a alimentarse de la parte proteica de la hemoglobina contenida en éstos, apareciendo entonces el trofozoíto . Nuevamente por esquizogénesis se multiplica en el interior de dichas células, formándose el esquizonte hemático. También se rompe la célula, en este caso el eritrocito, liberando nuevos merozoitos. La mayoría de los merozoitos continúan con este ciclo replicativo infectando nuevos eritrocitos, pero algunos se convierten en gametocitos, masculinos y femeninos.

Los eritrocitos del P. falciparum se caracterizan por:

Clínica

La manifestación clínica típica del paludismo es el acceso palúdico: cada dos o tres días el paciente presenta escalofríos seguidos de fiebre alta; horas después presenta

sudoración abundante y desaparece la fiebre. Este patrón de fiebre cada dos o tres días es muy característico y se da en el paludismo benigno; pero cuando se trata de paludismo por Plasmodium falciparum los accesos palúdicos pueden presentarse de forma irregular y acompañarse de otras manifestaciones clínicas que inducen confusiones en el diagnóstico.

Tipos de Fiebre según la especie:

• Plasmodium vivax TERCIANA BENIGNA (duración menor y alcanza 38 -39ºC)• Plasmodium falciparum TERCIANA MALIGNA(duración mayor y puede alcanzar los 41ºC, esto debido a que esta especie ataca todos los tipos de eritrocito)• Plasmodium malariae CUARTANA

Clínica en niños mayores de 2 años

• Febrícula• Cefalea• Fiebre mayor a 40º• Cefalea • Somnolencia• Nauseas• Vómitos• Diarrea• Palidez• Cianosis• Esplenomegalia• Hepatomegalia• Ictérica• Anemia• Trombocitopenia

Complicaciones

Son producidas por P. falciparum. Y entre ellas tenemos:

• Pulmonares • Renales• Coagulación Intravascular diseminada

Pero la complicación que mayor incidencia tiene en los niños es la Malaria Cerebral ella tiene una Mortalidad de 20 a 40% y rara vez deja secuelas pero si la parasitemia es mayor a 5% puede dejar secuelas como:

• Ceguera cortical• Retardo mental• Síndrome convulsivo severo• Ataxia

Clínica de la Malaria Cerebral

• Descenso del nivel de conciencia• Somnolencia con intensa cefalea• Confusión• Delirium• Alucinaciones• Coma Profundo• Fiebre de 41 a 42 ºC• Convulsiones• Miosis o Asimetría pupilar• Hemorragias retinianas• Reflejos osteotendinosos abolidos• Signo de Babinsky • Aumento de la presión del LCR

Diagnostico

La parte más importante de la investigación son los frotis espesos y delgados de sangre (teñidos con colorantes de giemsa o wright) el primero para escrutinio y el segundo para estudio más detallado. Los parásitos que se ven en los frotis son trofozoíto, esquizontes y gametocitos, exceptuando el plasmodium falciparum, en el cual solo los gametocitos y la etapa de trofozoíto en anillo de sello son hallados ordinariamente en sangre periférica.

Los métodos de diagnóstico disponible en la actualidad incluyen: inmunofluorescencia indirecta, hemaglutinación pasiva y análisis inmuno absorbente de fijación de proteínas. Los dos últimos no siempre descubren la infección temprana, y el primero es el método de elección. Las pruebas serológicas son útiles para descubrir portadores en los donadores de sangre y también en los casos en los que el diagnostico no se pueda lograr con frotis de sangre.

Otros datos de laboratorio incluyen cuentas bajas de eritrocitos y leucocitos, aumento de la bilirrubina no conjugada en la sangre, incremento de la gammaglobulina en el suero y disminución del nivel de C3. La serología de sífilis puede ser falso positivo.

Diagnóstico Diferencial

Con frecuencia se debe diferenciar el paludismo de la tuberculosis, tifoidea y otras enfermedades febriles, especialmente las recurrentes como la brucelosis, fiebre por mordedura de rata, fiebre recurrente, episodios febriles de enfermedades linforeticulares, infecciones del aparato urinario y fiebres periódicas. El paludismo puede coexistir con otras enfermedades o se puede presentar en circunstancias raras, como una fiebre posoperatoria no diagnosticada. Las diversas complicaciones de la infección por P. falciparum constituyen un verdadero desafío diagnóstico.

Complicaciones y secuelas

Aparte de la forma terciaria maligna, las demás variedades de paludismo están relativamente libres de complicaciones. El paludismo crónico puede causar anemias y debilidad, el bazo agrandado se puede romper con cualquier traumatismo pequeños, los eritrocitos infectados con trofozoitos de P. falciparum tienen la tendencia a adherirse en los vasos sanguíneos y, en ciertas vísceras, los eritrocitos infectados y la población parasitaria aumenta en un círculo vicioso, creando obstrucción y necrosis anoxica que puede conducir a enteritis con sangrado intestinal, neumonía intersticial y encefalitis.

La hemolisis intravascular grave con hemoglobinuria y choque se presenta ocasional mente en paludismo por falciparum; la tasa de mortalidad es alta.

El síndrome nefrótico se observa como complicación del paludismo por malariae crónico. La esplenomegalia masiva puede conducir a hiperesplenismo con anemia.

La infección placentaria intensa con paludismo interfiere con el crecimiento del feto y es causa frecuente de nacimiento de bajo peso. Aunque muy rara vez puede ocurrir infección a través de la placenta

Profilaxia

La profilaxis generalizada puede no estar justificada para zonas endémicas con niños inmunes, porque cuando esta se retira el niño queda expuesto a sufrir la enfermedad grave. Sin embargo para niños no inmunes que viven en riesgo de infectarse, esta es la mejor medida.

Evitar viajes a áreas endémicas, sobre todo de mujeres embarazadas.

Como profilaxis se usan fármacos que supriman la esquizogonia y los síntomas clínicos y debe comenzarse 1 o 2 semanas antes de la llegada a la zona endémica.

Cloroquina de forma oral cada semana, segura en embarazadas

Dosis en porciones de una tableta de 250 mg

Edad (años) dosis

<1 ¼

1 a 3 ½

4 a 8 ¾

9 a 14 1

15> 2

Proguanil, a dosis de 2 a 3 mg/kg/día Amodiaquina 7,5 mg/kg/semana Pirimetamina o,5 mg/kg/semana

Si la droga supresora se toma 4 o 6 semanas de haber regresado del área endémica, el paludismo por falciparum no se manifiesta, pero si las otras forma de paludismo a causa de su ciclo extraeritrositico, y también en caso de P. falciparum resistentes a cloroquina, por lo que se administra.

Pirimetamina + sulfadoxima

Expresada como porciones de una tableta de 25/500mg

Edad (años) dosis

<1 1/8

1 a 3 ¼

4 a 8 ½

9 a 14 ¾

15> 1

Y por último la profilaxis para vectores con el uso de mosquiteros y repelente de insectos, y el control químico de las poblaciones de mosquitos.

Tratamiento

Cualquier niño con fiebre no explicable o en coma, con antecedentes de viajes a zonas endémicas, transfusiones de sangre o inyección ilícita de drogas debe considerarse palúdico.

Medidas específicas: principal objetivo terminar con el paroxismo con un fármaco que actúe en la fase eritrocítica, también prevenir recaídas en las infecciones por vivax destruyendo el reservorio exoeritrocitico.

Fosfato de cloroquina, vía oral por 3 días

o 10 mg/kg como dosis inicialo Luego 5 mg/kg – 6h después de la primera dosis, 18h después de la segunda dosis y

24h después de la tercera dosis

Si no se puede administrar la cloroquina por vía oral se administra quinina por vía parenteral pero cambien a cloroquina oral tan pronto como sea posible

Quinina, pirimetamina y sulfadiacina o Sulfato de quinina, vía oral 25 mg/kg/día, dividido en 3 dosis diarias durante 3 días.

+ Pirimetamina <10 kg – 6,25 mg/día

10 a 20 kg – 12,5 mg/día 21 a 40 kg – 25 mg/día >41 kg – 25 mg, 2 veces al día durante 3 días

+ Sulfadiacina 100 a 200 mg/kg/día dividido en 4 dosis durante 5 días ( máx.: 2kg/días)

Diclorhidrato de quinina 8 mg/kg diluidos en 100 ml o más de solución fisiológica administrado en un espacio de 2 a 4h, repetir a las 8h y luego repetir a las 8h siguientes, no debe excederse de 25 mg/kg/día. En cuanto sea posible pasar a la administración oras de sulfato de quinina a la dosis establecida.

Fosfato de primaquina: usado en combinación con cloroquina en las infecciones por P. vivax erradicando la infección y previniendo las recaídas. Este es un medicamento toxico que debe ser vigilada su administración y en la raza negra comprobar que no haya deficiencia de la G6PD; además si se presenta anemia, leucopenia o metahemoglobinemia. Administración 1 vez al día durante 14 días a dosis de:

<10 kg – 2 mg10 a 20 kg – 4 mg21 a 40 kg – 6 mg

41 a 55 kg – 10 mg >55 kg – 20 mg

Mefloquina, usado para sepas de P.falcipaum resistentes u otros medicamentos, única dosis 2 mg/kg por vía oral.

Medidas generales: es de mucha importancia la terapia con líquidos. Estimular la ingestión de líquidos, pero si esta no es satisfactoria se deberá iniciar de forma parenteral. Controlar la fiebre elevada y la anemia justifica el uso de sulfato ferroso.

KALA-AZAR (LEISHMANIASIS VISCERAL)

Definición

Se conoce con el nombre de leishmaniasis a un grupo de enfermedades causadas por protozoos de género Leishmania. La infección corresponde a una antropozoonosis que llega al hombre por la picadura de insectos infectados. La enfermedad, que casi siempre tiene un curso crónico, es producida por varias especies y subespecies del parásito. Se calcula que aproximadamente 12 millones de personas sufren de leishmaniasis en todo el mundo.

Le leishmaniasis visceral es una infección diseminada a vísceras. Fue inicialmente conocida en India en donde se le dio el nombre de kala-azar (enfermedad negra).

Ocurre mayormente en lactantes y niños pequeños. La Leishmania trópica produce la leishmaniosis cutánea o botón de oriente que es una afección localizada en la piel. La Leishmania braziliensis causa la leishmaniosis cutáneo-mucosa, la cual origina lesiones que pueden ser mutilantes. Leishmania donovani causa la leishmaniosis visceral y es la más grave de todas.

Taxonomía

Phylum ProtozooSubphylum SarcomastigosphoraClase FlageladosOrden ProtomonadinaFamilia TrypanosomatidaeGénero LeishmaniaEspecies: donovani, infantum, chagasi,

tropica, mexicana y brazilensis

Agentes etiológicos

Los protozoos causantes de la infección en el hombre, pertenecen a la familia Trypanosomatidae y género Leishmania, que tiene numerosas especies con igual morfología, pero con diferencias en cuanto a distribución geográfica, comportamiento biológico e inmunológico y características clínicas de la enfermedad. Son protozoarios flagelados y parásitos intracelulares obligados de las células del sistema fagocítico monocitario, con una forma flagelada o promastigote y una forma no flagelada o amastigote. En Venezuela fue identificada la L. chagasi (= L. infantum) en muestras de pacientes y perros procedentes del estado Nueva Esparta y Trujillo. L. amazonensis, L. columbiensis y L. mexicana han sido ocasionalmente reportadas como productoras de leishmaniasis visceral en América. En Europa la L. infantum es el agente etiológico más importante y en la India es la L. donovani.

Epidemiología

La leishmaniasis es endémica en 88 países y la población de riesgo es de 350 millones de personas. La prevalencia mundial es de 12 a 14 millones de pacientes y la incidencia es de 1.5 – 2 millones de casos nuevos por año, de los cuales 1 - 1.5 millones son de leishmaniasis cutánea y 500.000 son de leishmaniasis visceral. El 90% de los casos de esta última se presentan en Bangladesh, Brasil, India, Nepal y Sudán.

La leishmaniasis visceral presenta su mayor prevalencia a nivel mundial en América del Sur, en el Sur de Europa, África central y Asia. De todos los casos de leishmania visceral, el porcentaje de pacientes pediátricos es variable, siendo desde 28% en Francia, 60% en Brasil, 70% en Albania y hasta un 80% en Venezuela.

Sólo pueden hacerse estimaciones sobre la tasa mundial de mortalidad por leishmaniasis visceral, porque en muchos países no es una enfermedad de notificación obligatoria o a menudo no se diagnostica, especialmente donde no hay acceso a la medicación. En algunos casos, por razones culturales o por falta de acceso al tratamiento, la tasa de letalidad de las mujeres es tres veces superior a la de los hombres. La carga de morbilidad se calcula en 2 090 000 años de vida ajustados en función de la discapacidad (de los que 1 249 000 corresponden a hombres y 840 000 a las mujeres), y es una de las más altas entre las enfermedades transmisible.

El número de casos va en aumento, sobre todo por el incremento gradual de la transmisión en las ciudades, el desplazamiento de las poblaciones, la exposición de personas que no son inmunes a esta enfermedad, el deterioro de las condiciones sociales y económicas en las zonas urbanas periféricas, la malnutrición (con el consiguiente debilitamiento del sistema inmunitario), y la coinfección por el VIH. En 34 de los 88 países endémicos se han comunicado casos de coinfección.

En Venezuela la enfermedad fue descubierta en 1.941, registrándose 21 casos hasta el año 1.960. El kala-azar se encuentra concentrado en ciertas áreas geográficas o focos. Un foco Central que corresponde a los estados Guárico, Carabobo, Cojedes y Aragua; un foco Occidental entre los estados Portuguesa, Lara y Trujillo y un Foco Oriental en los estados Sucre y Anzoátegui.

En nuestro país, desde el año 1.995 hasta el 2.000 se registraron 242 casos en 12 entidades federales: Anzoátegui, Aragua, Bolívar, Carabobo, Cojedes, Falcón, Guárico, Lara, Nueva Esparta, Portuguesa, Sucre y Trujillo. La tasa de incidencia registrada para Venezuela fue de 0.2 casos por 100.000 habitantes. Los estados con mayor tasa de incidencia fueron Nueva Esparta, Anzoátegui, Lara, Sucre y Trujillo, con tasas variables entre 3.0 y 0.4 por 100.000 habitantes por año.

La letalidad para ese período en el país fue de 7.85%, con extremos de 17.6% en 1.998 y 4.4% en 1.996. En cada entidad federal la letalidad presentó grandes variaciones en los años estudiados, desde años sin letalidad, hasta valores de 50%, cambios posiblemente relacionados con el poco número de casos registrados en cada año. El sexo masculino es más afectado que el femenino. Con respecto a la edad, los menores de 15 años representan el 80.6% de casos y el 67.7% están por debajo de los 4 años, lo que significa que el mayor número de pacientes con leishmaniasis visceral son niños. La aparición de casos de leishmaniasis visceral en zonas urbanas de estos estados crea un pronóstico de importancia epidemiológica en cuanto al comportamiento de la enfermedad por la grave situación que pudiera presentarse con la urbanización de la misma si no se toman las medidas pertinentes.

Zerpa et al. (2003) publicaron los resultados de encuestas serológicas realizadas a 3.025 perros delos estados Guárico, Nueva Esparta, Carabobo, Yaracuy, Falcón, Aragua, Sucre, Cojedes, Anzoátegui, Lara, Portuguesa, Trujillo y Bolívar. Mostraron 13.2% de positividad con el antígeno rK39, un antígeno altamente específico derivado de Leishmania chagasi. El estado con mayor porcentaje de perros positivos fue el estado Nueva Esparta con 28.5%, seguido por Lara con 6.8%. Se observó ausencia de perros positivos en Carabobo, Portuguesa, Yaracuy y Bolívar, a pesar de haberse registrado casos humanos en estas entidades.

Hasta la fecha de 1.996 se han registrado aproximadamente 500 casos de LV en Venezuela, la mayoría en niños menores de 10 años. Se sospecha que el vector es L. longipalpis, ya que algunos ejemplares se infectaron después de alimentarse sobre un perro naturalmente infectado. Se considera que el perro es el reservorio doméstico principal. De 2.276 perros examinados durante un estudio, 52 aparentemente tenian Leishmania. Se piensa que la LV se presenta esporádicamente, con muy baja endemicidad, en casi todos los estados de Venezuela.

En general, los pacientes tropiezan con serios problemas logísticos para acceder al tratamiento: la gran distancia que los separa de los centros de tratamiento, la falta de medios de transporte, la inasequibilidad del tratamiento o la grave carga financiera que supone su costo. Por estas razones, es probable que los pacientes no completen el tratamiento (en caso de que lo hayan iniciado) y pueda desarrollarse una farmacorresistencia. No se dispone de información suficiente sobre el costo efectivo de la leishmaniasis, si bien se sabe que en algunas partes de Asia una familia con un enfermo de leishmaniasis tiene el triple de posibilidades que las demás familias de verse obligada a vender sus pertenencias, lo cual la sume en un círculo vicioso de enfermedad-pobreza-malnutrición-enfermedad.

Ciclo vital

Todos los protozoos del género Leishmania poseen un ciclo de vida similar, que incluye insectos de la familia Psycodidae. Los vectores principales pertenecen a los

géneros Phlebotomus y Lutzomyia. En los huéspedes vertebrados los amastigotes se reproducen intracelularmente por división binaria y al romper las células invaden rápidamente otras. Al picar la hembra vectora en la piel del vertebrado, se forma una lesión con sangre y macrófagos de la dermis en donde estan los parásitos, este material es succionado y llega a la luz del tubo digestivo del mosquito. Allí los parásitos se alargan, desarrollan rápidamente el flagelo y constituyen las formas móviles o promastigotes. Existe predilección de ciertas especies de Leishmania para reproducirse en diferentes partes del tubo digestivo del vector.

El tiempo que toma el vector para ser infectante es de aproximadamente 10 días. Al penetrar los promastigotes por la piel, invaden las células histiocitarias y en su interior se transforman en amastigotes. Las especies del complejo L. donovani son las que se diseminan a vísceras.

Vectores

La transmisión del parásito desde el animal hacia el hombre se hace por la picadura de la hembra del género Lutzomyia que tiene los promastigotes infectantes en su aparato picador. Se conocen también con el nombre de flebótomos o flebotomíneos por pertenecer a la familia Psychodidae, subfamilia Phlebotominae.

Reservorios

Un animal reservorio es aquel que tiene el parásito en la piel, sangre o vísceras y que sea accesible para que el mosquito lo succione. El reservorio es la fuente de infección para los vectores del foco endémico y llega al ser humano. El reservorio principal son los perros, especialmente los vagabundos que presentan síntomas parecidos a los del niño enfermo. Otros reservorios: Didelphis marzupialis (rabipelado), primates.

Patogenia

La leishmaniasis visceral se inicia en un hospedero susceptible con la picada de un flebótomo hembra infectado. Se han reportado pocos casos transmitidos por transfusiones sanguíneas, relaciones sexuales o a través de la placenta durante el embarazo.

Las formas promastigotes metacíclicas o infectantes son susceptibles a mecanismos líticos (complemento) presentes en el suero. Por lo tanto, su sobrevivencia depende de fagocitosis por células macrofágicas. La activación de la cascada del complemeto, con deposición de sus componentes en la superficie del parásito, facilita la fagocitosis mediante receptores en la membrana de los macrófagos. Una vez fagocitado por macrófagos, los parásitos se convierten rápidamenrte en las formas aflageladas o amastigotas, muy resistentes a las condiciones acídicas intracelulares y se inicia la replicación intracelular del parásito por fisión binaria.

Igualmente hay fagocitosis de Leishmania por células dendríticas cutáneas, pero aparentemente sin multiplicación significativa de los parásitos en estas células. Las células dendríticas probablemente juegan un papel fundamental en la presentación de antígenos de Leishmania y el inicio de una respuesta inmunológica específica que determinará las consecuencias de la infección cutánea inicial. Si la respuesta inmunológica es de tipo Th1, los linfocitos CD4+ específicos producen mediadores (por ejemplo, interferón gamma) que activan los macrófagos y otros componentes de la inmunidad mediada por células, proceso que conduce a la muerte de los parásitos y curación o limitación a un proceso subclínico que puede durar muchos años. En cambio, el desarrollo de una respuesta Th2 favorece la síntesis de anticuerpos, pero estos no destruyen los parásitos intracelulares. La interleuquina-10 producida durante una respuesta Th2 también inhibe el desarrollo de una respuesta eficaz de activación macrofágica.

Si no hay respuesta inmunológica Th1 vigorosa que active a los macrófagos y eliminen a los parásitos en la lesión cutánea inicial, los macrófagos infectados son diseminados por todo el cuerpo. La infección se establece en el sistema retículo-endotelial, sobre todo en el bazo, hígado (células de kupffer), médula ósea y gánglios linfáticos, donde se encuentran condiciones óptimas para establecerse e iniciar el proceso patológico. División de las células macrofágicas in situ, reclutamiento de otras células, hiperplasia y multiplicación de células plasmáticas contribuyen a la formación de granulomas, con aumento del tamaño de los órganos afectados (hepato y esplenomegalia), secuestro de glóbulos rojos en el bazo y otros trastornos de estructura y función. La hiperplasia de macrófagos en la médula ósea contribuye a la pancitopenia característica de la enfermedad. La síntesis de grandes cantidades de anticuerpos conduce a la formación de inmunocomplejos asociados con glomerulonefritis. La patología sistémica conduce a la muerte en un 90% de los pacientes no diagnosticados y tratados oportunamente.

Entonces, la reacción celular consiste en proliferación de histiocitos e infiltración de células plasmáticas en las vísceras. Se demuestran anticuerpos detectados por varias reacciones serológicas. Es notoria la hipergammaglobulinemia, con inversión de la relación albúmina-globulina. En recién nacidos se demostró una sustancia que destruye los promastigotes de L. donovani. Esta sustancia es destruida por el calor, no es dializable y probablemente es una euglobulina. En infecciones severas y terminales, el paciente entra en anergia por presentar inmunidad celular bastante deprimida. En l SIDA, la desnutrición y en condiciones de inmunosupresión en zonas endémicas de leishmaniasis visceral, aumenta el riesgo de exacerbar la enfermedad.

Lesihmaniasis visceral (Kalar-azar) afecta en líneas generales a los niños menores de 5 años en América (L. infantum), y a los niños mayores y adultos en África y Asia (L. donovani).

Tras la inoculación del parásito por la mosca de la arena, el niño puede presentar una infección completamente asintomática o una enfermedad oligosintomática, que puede resolverse de manera espontánea o evolucionar hacia un kalar-azar. Los niños con infección asintomática son transitoriamente sepositivos, pero no muestran evidencia clínica de la enfermedad.

Los niños oligosintomáticos tienen leves síntomas constitucionales (malestar, diarrea intermitente, poca tolerancia al esfuerzo) y fiebre intermitente; la mayoría presenta una ligera hepatomegalia. La mayoría de estos niños se cura sin tratamiento, pero aproximadamente ¼ de ellos evoluciona a kala-azar activo a los 2-8 meses. En escasas ocasiones se han descrito períodos de incubación extremadamente largos, de años.

Durante las primeras semanas a meses de la enfermedad la fiebre es intermitente, presentan debilidad y falta de energía y el bazo comienza a crecer. Los signos clásicos, es decir, fiebre elevada, hepatoesplenomegalia marcada y caquexia grave, se suelen desarrollar a los 6 meses del inicio de la enfermedad, aunque en algunas series un 20% de los pacientes presentaron un curso clínico rápido, de 1 mes.

En la fase terminal del kalar-azar, la hepatoesplenomegalia es masiva, hay una pérdida de peso, la pancitopenia es pronunciada y aparece ictericia, edema y ascitis. La anemia puede ser lo suficientemente grave como para precipitar una insuficiencia cardiaca. Los episodios de sangrado son frecuentes, especialmente la epistaxis. Las fases finales se suelen complicar con infecciones bacterianas secundarias, causa frecuentemente la muerte.

La infección a edades jóvenes y la malnutrición puede constituir factores de desarrollo de una forma de rápida evolución de LV activa. Sin tratamiento específico, más del 90% de los pacientes muere. La LV se observa cada vez más como infección oportunista asociada con la infección por VIH.

La mayoría de los casos se ha dado en el sur de Europa y en Brasil, a menudo como consecuencia del uso de agujas compartidas ente usuarios con drogas ilícitas por vía parenteral, pero potencialmente podrían darse más casos a medida que las regiones endémicas de LV y VIH convergen.

La leishmanisis también puede ser el resultado de la reactivación de una infección subclínica crónica. Con frecuencia se produce una presentación clínica atípica de LV en los pacientes infectados por el VIH, con una afectación predominante del tubo digestivo y ausencia de la típica hepatoesplenomegalia.

Un pequeño porcentaje de pacientes tratados previamente por una LV tendrá lesiones cutáneas difusas, un proceso conocido como Leishmaniasis Dérmica Post-Kalar-azar (LDPK). Estas lesiones pueden aparecer durante o poco tiempo después del tratamiento (en África), o hasta varios años después (en India).

Las lesiones de la LDPK son hipopigmentadas, eritematosas o nodulares y suelen afectar cara y al torso. Pueden persistir desde algunos meses a muchos años.

Pruebas de laboratorio

Los hallazgos asociados con el kalar-azar clásico son: anemia (hemoglonina 5-8 mg/dl), trombocitopenia, leucopenia (2000-3000 células/µl), elevación de transaminasas hepáticas e hiperglobulinemia (>5 g/dl), que es debida en su mayor parte a inmunoglobulina G.

Diagnóstico diferencial

Se debe sospechar con fuerza con fuerza la posibilidad de LV en pacientes con fiebre prolongada, abatimiento, caquexia, marcada esplenomegalia, hepatomegalia, pancitopenia, e hipergammaglobulinemia que hayan tenido a la posibilidad de exposición en un área endémica.

Este mismo cuadro clínico también puede confundirse con paludismo, fiebre tifoidea, tuberculosis miliar, esquistosomiasis, brucelosis, absceso amebiano hepático, mononucleosis infecciosa, linfoma y leucemias.

Diagnóstico

Examen DirectoEn las lesiones iníciales sin contaminación bacteriana es posible obtener una buena

muestra de aspecto granular, con células del tejido, con muy poca sangre y en donde la coloración muestra con facilidad los amastigotes intra o extracelulares.

El frotis directo es una muestra de un especificidad del 100% pero de una sensibilidad variable, que depende del tipo de la muestra, la buena coloración y la experiencia que tena el observador. En algunos centros de diagnóstico la sensibilidad del método es cercana al 90%. En lesiones muy crónicas o contaminadas es más difícil el hallazgo del parasito. El método clásico consiste en hacer una incisión en el reborde de la úlcera, en la lesión papular o nodular, para luego raspar el tejido y obtener histiocitos o macrófagos parasitados, la abundancia de sangre indica que la muestra no es ideal y se enmascara el diagnóstico.

También se puede entrar por el borde interno de la úlcera después de hacer una buena limpieza de la úlcera cuando está contaminada y luego realizar un debridamiento, retirando costras y material purulento; por este punto se puede llegar a la base del reborde y tomar las células de la parte profunda de la lesión.

Se considera que la muestra obtenida del centro de la úlcera, es poco eficiente para hacer un buen diagnóstico.

Otro procedimiento, especialmente útil para recolectar material aséptico para los cultivos, previa limpieza del borde de la lesión, es una aspiración por punción con jeringa y aguja delgada.

En este método se inyecta 0.1 ó 0.2 ml de solución salina amortiguada entrando por el borde y rotando el agua varias veces para macerar el tejido internamente y desprender las células que luego se aspiran. Con el material obtenido por cualquiera de los procedimientos, se hacen cultivos o se extienden en un portaobjetos para hacer uno o dos extendidos de un centímetro de diámetro, que después de estar seco, se colorean con Giemsa, Wright u otro colorante para células sanguíneas.

Se debe tomar 2 ó 3 preparaciones por paciente y en cada muestra examinar un minuto de 100 campos con objetivo de 100 X. En las lesiones de corta evolución, no contaminadas y en las de tipo difuso, se encuentran fácilmente los parásitos. En las úlceras muy crónicas, fibróticas o altamente contaminadas, es más difícil su hallazgo.

El diagnóstico definitivo de leishmaniasis se establece demostrando la presencia de amastigotes en las muestras tisulares o aislando el parásito en cultivo. Las amastigotes pueden identificarse en cortes de tejidos, aspirados o frotis teñidos con Giemsa de material esplénico, ganglionar o de médula ósea suelen ser diagnósticos.

BiopsiaEl estadio histopatológico de la muestra tomada por biopsia permite hacer el

diagnóstico en muchos casos, al observar la presencia de amastigotes intracelulares.En las formas crónicas no siempre se logra demostrar los parásitos, pero el cuadro histopatológico hace sospechar la enfermedad. En las mucosas es más difícil observar los amastigotes. Cuando se forman granulomas se observan células epitelioides y células gigantes de Langhans.

También se pueden formar fragmentos de tejido para hacer impresiones o macerar para cultivos o inoculaciones a animales. El estudio histopatológico nunca reemplaza la búsqueda del parásito en los frotis, pero está indicado cuando fue imposible observar amastigotes al examen directo.

Tiene el gran valor de ayudar al diagnóstico cuando la lesión no corresponde a una Lesihmaniasis.

CultivoDel material obtenido en condiciones asépticas por algunos de los procedimientos

indicados anteriormente, se hacen siembras en medio de cultivo. El medio más empleado es Novy-MacNeal-Nicolle, conocido comúnmente como medio NNN.

También se emplean otros como Tobie modificado, medio de Senekje y el medio de Drosofila de Schneider, especialmente bueno para crecimiento masivo, para hacer las clasificaciones isoenzimáticas o para estudios moleculares. La incubación se hace a temperatura ambiente entre 20ºC y 30ºC. Después de 8 días se revisan los cultivos para buscar los promastigotes en la fase líquida, que con frecuencia están aglomerados y entrelazados por los flagelos, formando algunas rosetas que son características.

Si las lesiones están contaminadas o se tienen precauciones en la toma de la muestra, los cultivos se pierden por el crecimiento de bacterias u hongos. Un cultivo positivo permite determinar la especie del parásito (en general con isoenzimoanálisis en un laboratorio de referencia), lo que puede tener significado pronóstico y terapéutico.

Pruebas de la PCRUtilizando los métodos de la biología molecular es posible aplicar la reacción en

cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar segmentos específicos de ADN de los parásitos e identificar su presencia en una muestra.

Esta técnica tiene gran valor en tejidos en donde no ha sido posible detectar parásitos por otros métodos parasitológicos, especialmente en lesiones de mucosas y para comprobar la infección en los vectores.

Intradermorreacción de MontenegroEs un método indirecto para el diagnóstico de la leishmaniasis y corresponde a una

reacción de hipersensibilidad tardía, conocido con el nombre de prueba de Montenegro o leishmanina. Consiste en la aplicación de un antígeno compuesto por suspensión de promastigotes procedentes de cultivos.

Estos parásitos fenolizados se aplican intradérmicamente al paciente y entre 48 y 72 horas se hace la lectura. Es posible si se palpa un nódulo inflamatorio de 5mm o más, semejantes al observado con la tuberculina.

La prueba aparece positiva después de 1 a 3 meses de haber adquirido la infección y permanece así indefinidamente, aun después de haber curado las lesiones.En una buena proporción desaparece la positividad después de un tiempo de la curación completa.

La reacción indica contacto previo y tiene valor en el estudio de lesiones crónicas o evaluaciones epidemiológicas. En la infección por el complejo L. braziliensis, la prueba es positiva, pero algunos pacientes no desarrollan hipersensibilidad de la prueba.

En la infección por L. amazonensis, la prueba cutánea es negativa, por el estado anérgico; esto también puede ocurrir en la leishmaniasis visceral avanzada, por el deterioro de la inmunidad celular.

Métodos SerológicosLas pruebas serológicas con enzimoinmunoanálisis, inmunofluorescencia indirecta

o aglutinación directa (DAT) son muy útiles en la LV debido a la gran cantidad de anticuerpos antileishmania. Un enzimoinmunoanálisis que emplea un antígeno recombinante (K39) tiene una sensibilidad y especificidad cercanas al 100%.

La prueba de inmunofluorescencia indirecta es la más empleada. La inmunofluorescencia tiene poco valor en el diagnóstico de las formas cutáneas de leishmaniasis, tiene mayor importancia en la leishmaniasis mucocutánea. Los títulos varían entre 1:16 y 1:1.024, pero existe reacción cruzada entre las infecciones de las distintas especies de Leishmania y con T. cruzi. Un resultado serológico negativo en un individuo inmunocompetente constituye una evidencia contra el diagnóstico de LV.

Las pruebas de diagnóstico serológico son positivas sólo en la mitad de los pacientes con VIH. También se emplean otras como la prueba de ELISA, la hemaglutinación indirecta, diferentes pruebas de precipitación, incluyendo variantes de la electroforesis, radioinmunoensayo, etc.

Aunque se detectan anticuerpos circulantes, los títulos son muy bajos. En algunas infecciones activas no se logra detectar anticuerpos. La utilidad de las pruebas serológicas es complementar el diagnóstico, especialmente cuando hay metástasis a mucosas, para evaluar la infección latente, en las recaídas y en las infecciones crónicas.

Tratamiento

Los compuestos antimoniales pentavalentes (estibogluconato sódico [Pentostam, GlaxoSmithline, Uxbridge, U.K] y antimonato de meglumina [Glucantime, Aventis, Strasbourg, Francia]) han sido los fármacos tienen eficacia, toxicidad y pautas similares. Actualmente, la dosis recomendada de estibogluconato sódico (disponible en EEUU por

medio de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia) es de 28 días para LV. Los pacientes con LV pueden requerir varios ciclos de tratamiento.

La respuesta clínica inicial comienza a la semana de tratamiento, pero la curación clínica completa (regresión de la esplenomegalia y normalización de las citopenias) no suele ser evidente hasta pasadas varias semanas o meses después de finalizado el tratamiento.

En la década de los 90 eran frecuentes tasas de curación con esta pauta del 80-100%, pero se han objetivado tasas de curación inferiores en pacientes en regiones en las que la resistencia a los antimoniales es frecuente, como India, este de África y algunas regiones de Latinoamérica. Además, un reciente ensayo aleatorio controlado en Colombia mostró una tasa de curación muy baja en niños <5 años de edad.

Las recidivas son habituales en pacientes que carecen de una respuesta inmunitaria celular antileishmania eficaz, como los coinfectados con VIH. Estos pacientes requieren con frecuencia múltiples ciclos de tratamiento o una pauta crónica supresora. Cuando se producen recidivas clínicas, se manifiestan generalmente dentro de los 2 meses siguientes a la finalización del tratamiento.

Los efectos secundarios del tratamiento con antimoniales son dependientes de dosis y duración, y en general incluyen fatiga, artralgias y mialgias (50%), molestias abdominales (30%), elevación de las transaminasas (30-80%), elevación de amilasa y lipasa (casi el 100%), cambios hematológicos sutiles (discreto aumento de la leucocitosis, hemoglobina y plaquetas) (10-30%) y cambios inespecíficos de la onda T (30%). La muerte súbita por toxicidad cardíaca es extremadamente rara y se asocia con dosis elevadas de antimoniales pentavalentes.

La fotericina B desoxicolato y las formulaciones lipídicas de anfotericina B son muy útiles en el tratamiento de la LV y en algunas regiones han reemplazado a los antimoniales como tratamiento de primera elección.

La anfotericina B desoxicolato a dosis de 0.5-1.0 mg/kg cada día o en días alternos durante 14-20 dosis logró una tasa de curación de LV cercana al 100%, pero a menudo se observó toxicidad renal.

La anfotericina liposomal (3mg/kg los días 1-5 y posteriormente el día 10) ha demostrado ser muy eficaz, con tasas de curación del 90-100% de la LV en niños inmunocompetentes, algunos de los cuales eran refractarios al tratamiento antimonial.Anfotericina B liposomal (Ambisome, Gilead Sciences, Foster City, California) ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos de EEUU (FDA) para el tratamiento de LV y es ahora el tratamiento de elección en EEUU.

El tratamiento parenteral de LV con el aminoglucósido paromomicina (aminosidina) tiene una eficacia similar (∼95%) a la de anfotericina B en la India. Se ha empleado con éxito el interferón-γ recombinante humano como coadyuvante al tratamiento antimonial en los casos refractarios de LV. Por si solo no es eficaz y presenta como efectos secundarios fiebre y síndrome gripal.

Miltefosina, un alquilfosfolípido activador de membrana, ha sido desarrollado recientemente como el primer tratamiento oral para la LV, con una tasa de curación de 95% en pacientes con esta enfermedad en India, cuando se administró por vía oral en dosis de 50-100 mg/día durante 28 días. Los efectos adversos gastrointestinales fueron frecuentes pero no requirieron la interrupción del tratamiento.

Prevención

Las medidas de protección personales deben incluir evitar la exposición a las moscas de la arena nocturna y, si fuese necesario, emplear repelentes de insectos y mosquiteras impregnadas de permetrina.

Allí donde se produzca transmisión peridomiciliaria, la pulverización comunal residual con insecticida ha tenido cierto éxito en reducir la prevalencia de leishmanisis, pero los efectos a largo plazo son difíciles de mantener.

El control o la eliminación de los huéspedes reservorio infectados (p. ej., perros domésticos seropositivos) han tenido un efecto positivo limitado.

Allí donde se sospeche de transmisión antroponótica, el diagnóstico y tratamiento precoz de los casos es esencial. Algunas vacunas han demostrado eficacia en modelos experimentales; la vacunación de humanos y perros domésticos podría desempeñar un papel importante en el control de la leishmania en el futuro.