paludismo

7/21/2019 paludismo

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Medicine. 2006;9(58):3751-3759 3751

ACTUALIZACIÓN

Introducción

El paludismo es la enfermedad parasitaria más prevalente detodas las que afectan al hombre. En las zonas endémicas (90países) se producen unos 300-500 millones de casos y más deun millón de muertes al año1.

En los últimos años, el control del paludismo en el mun-do se ha deteriorado y se ha producido un aumento de lamorbimortalidad debido a diversos factores: las guerras, quehan causado corrientes migratorias desde áreas palúdicas aotras donde el paludismo estaba medianamente controlado;la inestabilidad climática; el desarrollo de resistencia a lostratamientos antipalúdicos y a los insecticidas piretroides; lainfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

y, sobre todo, la deteriorada economía de gran parte de lospaíses afectados, lo que lleva a una limitación en el acceso aldiagnóstico y tratamientos2.

En los países desarrollados, el aumento del turismo a zo-nas tropicales y la afluencia de inmigrantes procedentes dezonas endémicas ha supuesto un incremento de la incidenciade la enfermedad, representando para los viajeros la primeracausa infecciosa de riesgo de complicaciones graves y demuerte3.

Etiología

Está causada por las cuatro especies protozoarias del géneroPlasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale) y transmitida por la picadura de la hembra del mosquito Ano-

pheles sp. La mayoría de los casos que se producen en el mun-do son debidos a P. falciparum y P. vivax, siendo P. falciparumel responsable de la mayor parte de los casos mortales. P. fal-ciparum se extiende por todas las áreas palúdicas: África sub-sahariana, donde se producen la mayoría de los casos, sudes-te asiático, India, Sudamérica y en Haití y RepúblicaDominicana. P. malarie tiene la misma área de distribución,aunque es mucho menos frecuente, al igual que P. ovale. Plas-modium vivax predomina en Centroamérica, Sudamérica y en el subcontiente indio4. La distribución actual del paludis-

mo se muestra en la figura 1.

PUNTOS CLAVE

Etiopatogenia. La malaria está producida porcuatro especies distintas del género Plasmodium

(P. falciparum , P. vivax , P. malarie y P. ovale ) y

transmitida por la picadura de la hembra del

mosquito Anopheles sp. P. falciparum es la

especie responsable de la mayoría de los casos

mortales y su patogenicidad viene determinada

por la capacidad de producir daño microvascular.

Manifestaciones clínicas. Varían en función de la

especie infectante y el nivel de inmunidad del

huésped. Se ha de descartar paludismo ante todo

cuadro febril que aparezca tras un viaje a zona

palúdica, ya que el desarrollo de complicaciones

graves puede ser extremadamente rápido. Las

complicaciones afectan generalmente al sistema

nervioso central, respiratorio, renal y

hematopoyético.

Diagnóstico. El examen microscópico de muestras

de sangre teñida (gota gruesa y frotis) sigue

siendo el método de elección. Las técnicas de

fluorescencia o de detección antigénica y la PCR

son asimismo de ayuda diagnóstica.

Tratamiento. El paludismo por P. falciparum en

sujetos no inmunes constituye una emergencia

médica y requiere el inicio del tratamiento precoz.En casos graves debe iniciarse por vía parenteral

en una Unidad de Cuidados Intensivos. La

distribución geográfica de la resistencia a los

antipalúdicos condiciona el tratamiento.

Paludismo

M. Montes de Oca Arjona, A. Saldarreaga Marín,P. Pérez Guerrero y J. Benítez Carmona

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Historia natural

Transmisión

La transmisión natural al hombre se realiza tras la picadurade un mosquito hembra del género Anopheles infectado. Lamayoría de los mosquitos pican al anochecer. Los climas cá-lidos con alto índice de humedad y abundante pluviosidad fa-

vorecen la transmisión, al crear condiciones ideales para lasupervivencia del vector5, mientras que aquélla disminuyenotablemente en altitudes superiores a los 3.000 metros y con temperaturas inferiores a 15 °C, ya que la esquizogoniase paraliza4.

Aparte de la transmisión vectorial natural, se han descri-

to otras formas de transmisión menos frecuentes: transfusio-

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nes de sangre6,7, contacto con agujas infectadas8 y a partir detrasplante de órgano sólido de un donante infectado9. Elriesgo de esta forma de transmisión en los países industriali-zados es muy baja (menos de un caso por millón habitantes)

y se producen, sobre todo, a partir de donaciones de inmi-grantes asintomáticos. Existe además la posibilidad de trans-misión transplacentaria de la madre infectada al feto; en zo-nas endémicas es difícil discernir la infección congénita, cuyasintomatología se inicia a las 3-4 semanas después del parto,de la transmisión natural por la picadura del mosquito ocu-rrida al poco tiempo del nacimiento10. En estas formas de

transmisión, denominadas paludismo inducido, los parásitosestán en los hematíes infectados en sus diferentes fases demaduración, y no como esporozoítos. Por ello no tiene lugarla esquizogonia hepática y no se producen recaídas, aunquela especie infectante sea P. vivax o P. ovale.

Ciclo biológico

Tras la picadura, el mosquito inocula los esporozoítos, laforma infectante, que circulan por la sangre hasta llegar alhígado. En el hígado tiene lugar la multiplicación intrahepa-

tocitaria por fisión binaria (fase exo-eritrocítica o esquizogo-nia hepática) hasta alcanzar 10.000-30.000 merozoítos, quese liberan a la circulación sanguínea, entre 8-25 días segúnespecie, (período prepatente). Esta fase exo-eritrocítica esasintomática. En el caso de P. vivax y P. ovale, un subgrupode esporozoítos permanecen en estado letárgico en el hígadocomo hipnozoítos , siendo los responsables de las recidivas tí-picas de estas especies. El estado de hipnozoíto facilita la su-pervivencia del parásito en los climas más templados, siendoésta la razón por la que los parásitos recurrentes, como P. vi-vax, son más frecuentes en estas zonas.

Tras la lisis de los hepatocitos infectados, los merozoítosliberados a la sangre invaden los hematíes y tiene lugar la se-

gunda división asexual (esquizogonia eritrocítica). En los

glóbulos rojos estos parásitos ase- xuados maduran desde la fase anu-lar inicial hasta las fases de trofozoí-tos y esquizontes , con un número demerozoítos que es característicode cada especie y orienta el diag-nóstico: 12-30 en casos de P. fal-ciparum, 12-24 en los de P. vivax,4-12 en los de P. ovale y 6-12 en losde P. malarie. El parásito madu-ro rompe los hematíes, liberandonuevamente merozoítos que van ainvadir otros glóbulos rojos. Estahemólisis al final del ciclo asexualeritrocitario es la responsable delas principales manifestaciones clí-nicas de la enfermedad (crisis pa-lúdica). El proceso se repite cíclica-mente: cada 48 horas si están pro-ducidas por P. falciparum, P. vivax

o P. ovale (malarias tercianas) y cada 72 horas si son debidas a P.malarie (malaria cuartana). Aunque P. falciparum tiene un ci-clo eritrocitario asexual de replicación regular cada 48 horas,la fiebre y los escalofríos ocurren sin periodicidad alguna,posiblemente debido a la falta de sincronización con lahemólisis.

Una vez que el ciclo de esquizogonia eritrocítica se ha re-petido varias veces, un 10% de los merozoítos se transfor-man en gametocitos (formas sexuadas), que no producen sín-tomas, y que circulan por el torrente sanguíneo hasta que soningeridos nuevamente por el mosquito. En el estómago delmosquito Anopheles tiene lugar la multiplicación sexuada has-

ta formar de nuevo esporozoítos, que migran a las glándulassalivales del insecto para poder así infectar otro huésped conla picadura4,11 (fig. 2)

Mecanismos patogénicos

La patogenia del paludismo guarda relación fundamental-mente con la infección eritrocitaria. Las cuatro especies in-

vaden los hematíes y favorecen la digestión de las proteínas y de la hemoglobina. P. vivax y P. ovale tienen predilecciónpor los hematíes jóvenes, P. malarie sólo por los maduros y

P. falciparum por hematíes de todas las edades, lo que expli-ca el alto grado de parasitación que puede alcanzarse duran-te la infección por este último4. El parásito altera la mem-brana del hematíe, favoreciendo la hemólisis y la destrucciónperiférica en el bazo. Además, la liberación de citocinasproinflamatorias durante la lisis del esquizonte (factor de ne-crosis tumoral alfa [TNF-α] e interleucina 1 [IL-1]) inhibela hematopoyesis, lo que contribuye a la anemia12.

Los parásitos no tienen ciclo de Krebs y metabolizan laglucosa sólo por glucólisis anaeróbica, con el consiguientedesarrollo de hipoglucemia y acidosis láctica. Estas compli-caciones metabólicas dependen de la magnitud de la parasi-temia, constituyendo un problema importante en las infec-

ciones por P. falciparum.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (X)

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Fig. 1. Mapa de distribución del paludismo en el mundo.

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La enfermedad provocada por P. falciparum es más grave y cualitativamente diferente a la provocada por otrosplasmodios. Esta patogenicidad viene determinada por la

capacidad de producir daño microvascular, con fenóme-nos de citoadherencia y secuestro. Al invadir el hematíe,éste se altera morfológicamente, con la aparición de unasprotuberancias (knobs) en la membrana repletas de antíge-nos parasitarios. Los knobs tienen receptores específicos enel endotelio vascular (CD36, ICAM-1, VCAM-1, trombos-pondina y E-selectina) y al unirse a ellos bloquean la mi-crocirculación. Los eritrocitos infectados pueden unirse aotros sanos formando rosetas, agravando el bloqueo de lamicrocirculación 13.

Existen varios rasgos genéticos relacionados con la hemo-globina y con los antígenos eritrocitarios que pueden prote-ger al individuo. Así, P. vivax sólo invade hematíes del grupo

Duffy, que se encuentran fundamentalmente en los reticulo-

citos. En África occidental, dondepredomina el grupo Duffy negati-

vo, P. vivax está desapareciendo.Diversas hemoglobinopatías, comola drepanocitosis, esferocitosis, tala-semias, déficit de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa (G6PD) y hemo-globina fetal, protegen al individuode la gravedad de la malaria14.

Manifestacionesclínicas

Las características clínicas genera-les de la infección por las especiesde Plasmodium se exponen en latabla 115.

Formas de comienzo.Criterios de sospecha. Fasede estado

Los pacientes están asintomáticosdesde la picadura hasta el desarro-llo de la fase de esquizogonia eri-trocítica. El 85% de los viajeroscon malaria desarrollan los sínto-mas tras retornar de la zona endé-mica. La fiebre es el síntoma cardi-nal, apareciendo en la mayoría de

los casos. Se ha de sospechar la posi-bilidad de malaria ante todo cuadro

febril que aparezca durante los prime-ros meses tras un viaje a zona palúdi-ca. Suele ir precedido de un perío-do prodrómico, poco específico,caracterizado por escalofríos, su-doración, mialgias y cefaleas. Pos-teriormente aparecen los paroxis-

mos febriles, cuya duración varía de 6 a 12 horas y quetranscurre por varias etapas. En la primera aparecen escalo-fríos y puede haber datos de vasoconstricción periférica. En

la segunda, que dura varias horas, aparece fiebre (39-40 °C),que no cede con antitérmicos, y suele acompañarse de cefa-leas intensas, vómitos y deterioro del nivel de conciencia.Posteriormente el paciente entra en una tercera fase, condiaforesis intensa, que termina con el ataque. Esta secuenciade síntomas alterna con períodos asintomáticos y se repitesegún la duración del ciclo de replicación del parásito (ter-ciana o cuartana).

Junto con la fiebre, es característico el hallazgo de esple-nomegalia y la aparición de trombopenia y anemia con cifrasde leucocitos normales o disminuidas. Otros síntomas quesuelen aparecer se describen en la tabla 2, junto con los ha-llazgos en la exploración y las alteraciones analíticas más

características4.

PALUDISMO

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Fig. 2. Ciclo biológico del paludismo.

TABLA 1

Características de las cuatro especies de Plasmodium

P. falciparum P. vivax P. ovale P. malarie

Prevalencia Común Común Poco común Poco común

Hematíes afectados Todas las edades Reticulocitos Reticulocitos Hematíes viejos

Período de incubación 12 días (8-25) 14 días (10-30) 15 días(10-20) 18 días (15-35)(ocasionalmente (ocasionalmentemeses) meses)

Período prepatente 11 días 12 días 12 días 32 díasCiclo en hematíes 48 horas 48 horas 48 horas 72 horas

Niveles de parasitemia Pueden llegar a ser Usualmente Usualmente Usualmente bajomuy altos (< 60%) < 1% < 1% < 1%

Recaída hepática No Sí Sí No

Complicaciones Puede producir Poco común Poco común Poco comúninsuficiencia de órganos (ocasionalmentevitales y muerte rotura esplénica)

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Formas clínicas: formas atípicas. Malariano complicada. Malaria complicada

Las manifestaciones clínicas varían en función de la especieinfectante y del nivel de inmunidad adquirida por el huésped.Los sujetos no inmunes (turistas, niños en zonas endémicas)tienen mayor riesgo de complicaciones y muerte, en especialen infecciones por P. falciparum. Por el contrario, los sujetosque viven en áreas endémicas y están expuestos a reinfeccio-nes repetidas presentan síntomas menos intensos; incluso unporcentaje importante presenta parasitemias asintomáticas5.

Estos pacientes pueden desarrollar esplenomegalia malári-ca reactiva como resultado de una respuesta inmunológi-ca aberrante a los antígenos maláricos tras una exposiciónprolongada.

A diferencia de otras infecciones, la malaria no deja in-munidad definitiva, por lo que aquellos que se reinfectan re-gularmente son catalogados como semiinmunes11. En inmi-grantes o en los que ha fracasado la profilaxis, los períodos deincubación se alargan, la clínica suele ser más larvada y pue-de existir mayor dificultad en el diagnóstico5.

Malaria no complicadaEs típica de las infecciones por P. vivax, P. malariae y P. ova-

le. P. vivax y P. ovale infectan sólo los reticulocitos, por lo

que el nivel de parasitemia es me-nor. La fiebre y los escalofríos apa-recen característicamente cada 48horas. En contraste con P. falcipa-rum no producen malaria cerebral,edema pulmonar o insuficienciarenal. P. malariae determina bajosniveles de parasitemia que puedenpersistir durante más de 40 años.Los síntomas son leves y caracte-rísticamente puede producir glo-merulonefritis con síndrome ne-frótico por depósito de inmuno-complejos11.

Malaria complicadaP. falciparum es la especie que con más frecuencia da lugar acomplicaciones, siendo la responsable de la mayoría de loscasos fatales en viajeros. El curso suele ser más impredecible,

y con frecuencia no sigue el patrón clásico de fiebre periódi-

ca cada 48 horas. La progresión desde la infección asintomática al desarrollo de complicaciones graves puede ser extremadamente rá-

pida (36-48 horas).Los criterios de gravedad en los casos de malaria com-

plicada se describen en la tabla 316. La mortalidad de estoscasos complicados excede el 30%. Las complicaciones gene-ralmente afectan al sistema nervioso central (SNC), respira-torio, renal y hematopoyético. La hipoglucemia, frecuenteen embarazadas, puede agravarse por el tratamiento con qui-nina.

Las manifestaciones neurológicas constituyen la compli-cación más frecuente. En la mayoría de los casos hay altera-ción del nivel de conciencia, a veces aparecen signos neuro-

lógicos focales y son frecuentes las convulsiones (60-80% delos casos). En un paciente infectado por P. falciparum habla-mos de paludismo cerebral cuando se observa coma profun-do que no puede atribuirse a otra causa.

El distrés respiratorio es otra complicación que implicaun mal pronóstico, con una mortalidad que puede llegar al80%. Se debe a un aumento de la permeabilidad vascularpulmonar y con frecuencia aparece cuando la parasitemiaestá decreciendo. Otras complicaciones que aparecen en loscasos graves son el fracaso renal, shock circulatorio de origenmultifactorial (deshidratación, sepsis asociada, hemorragias,etc.), acidosis metabólica grave y episodios de coagulación

intravascular diseminada17

.La rotura esplénica puede ser una complicación tardía dela infección por P. vivax, en especial en la primoinfección11.

Valoración diagnóstica

Diagnóstico diferencial

La fiebre en una persona que regresa de una zona endémicacon antecedente de exposición obliga a descartar siemprecomo primera posibilidad la malaria. La presencia de trom-

bopenia, anemia, leucopenia, hiperbilirrubinemia, hipoglu-


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TABLA 2

Datos clínicos, exploratorios y analíticos que orientan al diagnóstico

Clínica Exploración Analítica

Síntoma Incidencia (%) Signo Incidencia (%) Hallazgo analítico Incidencia (%)

Fiebre 96-98 Esplenomegalia 23-29 Trombopenia 58-63

Escalofríos 76-81 Hepatomegalia 12-17 Hiperbilirrubinemia 39-46

Cefalea 63-73 Palidez 10-16 Anemia 27-32

Sudoración 60-67 Ictericia 6-9 Hipertransaminemia 27-33Mialgias 32-39 Leucopenia 24-29

Náuseas/vómitos 24-30

Diarrea 14-18

Tos 10-16

Dolor abdominal 10-14

TABLA 3

Criterios de gravedad (malaria complicada)

Historia de exposición reciente sin otra patología reconocida o

Formas asexuales de P. falciparum en la extensión sanguínea y

Uno o más de los hallazgos siguientes:– Deterioro del nivel de conciencia o coma

– Anemia intensa (hemoglobina < 5 g/dl; hematocrito < 15%)

– Fracaso renal (aumento de creatinina tras hidratación, diuresis < 12 ml/kg/día)

– Edema agudo de pulmón o distrés respiratorio

– Hipoglucemia (glucemia < 40 mg/dl)

– Shock

– Coagulación intravascular diseminada, hemorragias espontáneas

– Convulsiones repetidas (> 2 convulsiones/día)

– Acidosis metabólica (pH < 7,35; bicarbonato < 5 mEq/l; lactato > 5 mEq/l)

– Hemoglobinuria

– Parasitemia (> 5% en no inmunes; > 20% en semiinmunes)

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cemia y esplenomegalia apoyan el diagnóstico. De hecho, latrombopenia como único dato es el mejor indicador de malaria ,aunque también está presenta en el dengue, otra enfermedadfebril frecuente en viajeros4.

En la fase inicial, la presencia de otros síntomas asocia-dos a la fiebre como diarrea, cefalea, tos, mialgias u odinofa-gia pueden sugerir diagnósticos alternativos equivocados, ta-les como gastroenteritis o síndrome gripal, que puedenretrasar el diagnóstico. La malaria complicada puede simulartambién otras enfermedades comunes en los países donde lamalaria es endémica, como meningitis, fiebre tifoidea y sep-ticemia. Otras entidades con las que es necesario hacer eldiagnóstico incluyen las infecciones por arbovirus (sobretodo dengue), hepatitis, leptospirosis, fiebre recurrente, fie-bres hemorrágicas, tifus y todos los tipos de encefalitis víri-cas (incluyendo la rabia), y en África la tripanosomiasis17.

Diagnóstico microbiológico

El examen microscópico de muestras de sangre periférica te-ñidas (frotis y gota gruesa) sigue siendo el “estándar oro”para el diagnóstico. Permite la identificación y la cuantifica-ción de las diferentes especies y es una técnica de realizaciónrápida y de bajo coste. El principal inconveniente es que pre-cisa de un personal entrenado. Antes de considerarla negati-

va se deben examinar 200 campos, tanto en el frotis como enla gota gruesa, y es necesario disponer de tres gotas negati-

vas en las primeras 48 horas para excluir el diagnóstico.Las técnicas inmunocromatográficas de diagnóstico rápi-

do se basan en la detección de antígenos parasitarios. Son rá-pidas y fáciles de realizar, pero tienen en contra la baja sen-sibilidad en parasitaciones por debajo de 100 parásitos/µl.

Además no detectan parasitemias mixtas, presentan falsospositivos con el factor reumatoide y no permiten el diagnós-tico de P. malariae.

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es la téc-nica más sensible (más del 90%) y específica (en torno al100%). Permite detectar parasitemias bajas, identifica para-sitaciones mixtas y diferencia las distintas especies, por loque es útil para el control del tratamiento. Su uso está en ex-pansión, habiéndose desarrollado técnicas de PCR en tiem-po real que minimizarán el retraso diagnóstico.

La microscopía de fluorescencia con naranja de acridinaes una técnica que precisa de un equipamiento y un entrena-

miento especial. Tiene baja especificidad, por lo que su usono está muy extendido.La serología no tiene utilidad para el diagnóstico de la

malaria en la fase aguda5,18.

Factores pronósticos

El riesgo de complicaciones es mayor en pacientes no inmu-nes, niños menores de 5 años, embarazadas, esplenectomiza-dos, y aquellos que no han recibido quimioprofilaxis eficaz.Los principales factores que van a determinar la superviven-cia del paciente son el diagnóstico precoz y el acceso a un

tratamiento efectivo16. En individuos no inmunes existe ade-

más una relación entre el porcentaje de parasitemia en san-gre y el riesgo de muerte. La mortalidad en los viajeros tam-bién se correlaciona con la edad y la presencia de enferme-dad de base4. En la tabla 4 se describen los factores de malpronóstico17.

Tratamiento

Criterios terapéuticos

El tratamiento va a depender de la especie infectante, la edaddel paciente, el patrón de resistencia a los antipalúdicos exis-tente en la zona de adquisición, la toma de quimioprofilaxisprevia (fármaco, dosis y duración), la disponibilidad, seguri-dad y coste de los antipalúdicos, y la gravedad de la infección.

En la tabla 5 se muestra la distribución geográfica de lasresistencias a los antipalúdicos19.

El paludismo por P. falciparum en sujetos no inmunes,como los viajeros, constituye una emergencia médica y re-quiere del inicio precoz de tratamiento. Si la especie no puede ser identificada hay que iniciar tratamiento como si estuviéramos anteun paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina16 (fig. 3).

Paludismo no complicado

El tratamiento puede iniciarse por vía oral, teniendo encuenta los patrones de resistencia (tabla 6) y la profilaxis pre-

via, evitando utilizar el mismo fármaco. Aunque la mefloqui-na puede ser utilizada como tratamiento con cepas resisten-

tes a la cloroquina, la tolerancia no suele ser buena y es

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TABLA 4

Indicadores de mal pronóstico en pacientes con malaria complicada

Indicadores clínicos

1. Edad < 3 años o > 65 años

2. Coma profundo

3. Convulsiones repetidas

4. Ausencia de reflejos corneales

5. Rigidez de descerebración, decorticación u opistótonos

6. Disfunción órganos vitales (fallo renal, distrés respiratorio)

7. Shock

8. Papiledema

Indicadores analíticos

1. Hiperparasitemia (> 5% en no inmunes, > 20% en semiinmunes), esquizontes ensangre periférica, aparición de formas parasitarias maduras pigmentadas (> 20%),polimorfonucleares en sangre periférica con pigmento malárico (> 5%)

2. Leucocitosis (> 12.000/mm3)

3. Hemoglobina < 5 g/dl

4. Hipoglucemia (< 40 mg/dl)

5. Urea > 60 mg/dl, creatinina > 3,0 mg/dl

6. Acidosis (pH < 7,35; bicarbonato < 5 mEq/l; lactato > 5 mEq/l)

7. Niveles elevados de ácido láctico en líquido cefalorraquídeo (> 6 mmol/l) ohipoglucorraquia

8. Hipertransaminemia (elevación > 3 veces los valores normales)9. Niveles bajos de antitrombina III

10. Niveles séricos elevados de factor de necrosis tumoral alfa

11. Aumento en plasma de 5’nucleotidasa

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preferible usar la combinación de quinina con doxiciclina oatovaquona-proguanil5.

En el caso del paludismo por P. vivax y P. ovale es nece-

saria la administración de primaquina tras la administración

del esquizonticida hemático, con el fin de eliminar las for-mas hepáticas y evitar así las recaídas tardías20. Debido al au-mento de la tolerancia a la primaquina descrita en los últi-mos años, extendida sobre todo en el sudeste asiático 21, seaboga por aumentar la dosis estándar de primaquina de 15 a30 mg/día durante 14 días desde un principio22,23. Siemprees necesario descartar la deficiencia de G6PD antes de ad-ministrar este fármaco, ante el riesgo de desencadenar ane-mia hemolítica20. En la tabla 6 se resumen las pautas de tra-tamiento4,24.

Paludismo complicado

En el caso del paludismo complicado, el paciente debe in-gresar en una Unidad de Cuidados Intensivos. El tratamien-to debe administrarse por vía parenteral con quinina o arte-misinas. En Occidente, quinina y quinidina constituyen eltratamiento de elección. En el caso de haber recibido me-floquina o derivados de la quinina las dos semanas previas al

inicio del tratamiento el riesgo deinducir arritmias se incrementa. Además el tratamiento con quininafavorece el desarrollo de hipoglu-cemia al producir hiperinsulinis-mo. En la tabla 7 se describen laspautas de tratamiento del paludis-mo complicado4,22,24.

En África subsahariana y sudes-te asiático el desarrollo progresivode resistencia a los antipalúdicos hallevado a que se imponga el uso delos derivados de las artemisinas

(artemisina, artemeter y artesuna-to)25,26. Estos fármacos han demos-trado ser seguros, bien tolerados y producir un descenso rápido de lacarga parasitaria27. Para evitar eldesarrollo de resistencias y la apari-ción de recrudescencias tardías seaconseja su uso combinado, evitan-do la monoterapia. La Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS)recomienda la combinación de ar-temeter/lumefantrina, artesunato

más amodiaquina, artesunato máspirimetamina/sulfadoxina y artesu-nato más mefloquina25.

En los casos de paludismo grave, el empleo de artesunato intravenoso ha demostrado una dismi-nución de la mortalidad de casi el35%, en comparación con la quini-na, presentando, además, menosefectos secundarios, por lo que se

perfila como tratamiento de elección en pacientes adultos28.Ensayos clínicos controlados no han demostrado beneficiode la exanguinotransfusión en los casos graves29, auque la

OMS y el Centers for Disease Control (CDC) lo recomiendan


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TABLA 5

Distribución geográfica de la resistencia a los antipalúdicos

P. falciparum

Resistencia a cloroquina Todas las zonas palúdicas excepto Américacentral al norte del canal de Panamá, Haitíy República Dominicana

Multirresistencia emergente Focos en África, zonas de la cuenca amazónica,Asia del sur hacia el este, más allá de Irán y enOceanía occidental

Multirresistencia establecida* Sureste de Asia, sobre todo en las fronteras deTailandia, Camboya y Myanmar, y en focos de lacuenca amazónica

P. vivax

Resistencia a cloroquina Diseminada en Papúa Nueva Guinea e IrianJaya (Indonesia), casos aislados en Brasil,Guatemala, Guyana, India y Myanmar

Resistencia a primaquina Diseminada en el sudeste de Asia, Asia suroccidental y Pacífico, focal en África (Somalia) yAmérica Central (Guatemala)

P. ovale

No se ha detectado resistenciaa ningún fármaco Ninguna

P. malarie

Resistencia a cloroquina Sumatra (Indonesia)

*Resistencia demostrada a cloroquina, mefloquina y pirimetamina-sulfadoxina.

TABLA 6

Pautas de tratamiento en el paludismo no complicado

P. falciparum , P. vivax, P. ovale de áreas sin resistencia a la cloroquina

Cloroquina (base) Resochin®, comp 250 mg (150 mg base); viales 5-10 mg base/ml. Dosis de 25 mg base/kg/48-72 h

En adulto corresponde a 600 mg base (4 comp) seguido de 300 mg base (2 comp) a las 8,24 y 48 h. Por vía parenteral 2,5-5 mg/kg/4-8 h iv

P. vivax de áreas con resistencia a cloroquina

Quinina (sal) Dosis de 650 mg/ 8 h/3-7 días. En áreas donde existe resistencia, como el sudeste asiático,o se recomienda prolongar el tratamiento 7 días + doxiciclina 100 mg/12 h/ 7 días

Mefloquina Dosis 25 mg/kg/ 3 dosis. En adulto > 60 kg supone 750 mg a las 0 h, seguido de 500 mgo a las 8 h y 250 mg a las 16 h

Atovaquona-proguanil Dosis 1.000 mg/400 mg 3 días, que corresponde a 4 comp al día o 2 comp/12 horas x 3 díasP. vivax, P. ovale: cura radical

Primaquina Primaquina®, comp 7,5-15 mg. Dosis de 30 mg/día x 14 días. Hay que realizar previamenteniveles de G6PD ante el riesgo de hemólisis. Si déficit parcial, dar 0,75 mg/kg/semana

o x 8 semanas. Si el déficit es total, no dar

Tafenoquina (etaquina) No comercializada. Dosis en adulto 300 mg/día/7 días

P. falciparum en áreas con resistencia a cloroquina

Quinina (sal) 10 mg sal/kg. En adulto corresponde 600-650 mg/8 h/3-7 días (en áreas donde existeresistencia, como el sudeste asiático, se recomienda prolongar el tratamiento 7 días)+ uno de los siguientes fármacos:

oDoxiciclina: 100 mg/12 h/3-7 díasTetraciclina: 250 mg /6 h/7 díasClindamicina: 900 mg /8-12 h/3-7 díasPirimetamina-sulfadoxina: 3 tabletas dosis única

Atovaquona-proguani l Malarone®, comp 250/100 mg. Dosis 1.000 mg/400 mg 3 días, que corresponde a 4 comp/díao o 2 comp/12 horas x 3 días

Mefloquina Lariam®, comp de 250 mg. Dosis 25 mg/kg en tres dosis. En adulto > 60 kg supone 750 mg

a las 0 h, seguido de 500 mg a las 8 h y 250 mg a las 16 h. Si 45-60 kg obviar la última dosiso +/– pirimetamina-sulfadoxina: 3 tabletas dosis única

Artesunato Artesunat®, comp de 50 y 200 mg. Dosis 4 mg/kg/día x 3 días, que en adulto supone 6 compde 50 mg monodosis durante 3 días

+o Mefloquina: 25 mg/kg en tres tomas

o pirimetamina-sulfadoxina: Fansidar®, 3 comp monodosis

Artemeter-lumefantrina Coartem®, Riamet®, comp 20 mg artemeter-120 mg de lumefantrina. Dosis: 6 dosis con4 comp cada una (80-480 mg), que en adulto supone 4 comp a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 h (total24 comp). Tomar con comida grasa

h: horas; iv: intravenoso; comp: comprimido; G6PD: glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

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en pacientes con parasitemias su-periores al 10% y/o complicacio-nes graves17,22.

Criterios de respuestaterapéutica

El grado de parasitemia se monito-riza inicialmente a las 2, 8, 12, 24 y 48 horas (hasta la negativizacióndel frotis) y posteriormente a los 7,14 y 28 días. Si no se consigue unadisminución del 25% de la parasi-temia inicial a las 48 horas, o no seha conseguido una eliminación to-tal de las formas asexuadas al sépti-mo día, se considerará como fraca-so terapéutico y se cambiará lapauta antipalúdica. En los casos demalaria grave puede haber aumen-to paradójico de la parasitemia enlas primeras 12-24 horas de trata-miento, pero la elevación más alláde las 36-48 horas es indicativa defracaso terapéutico4.

Aspectos específicos clínicos y terapéuticos en funciónde las características del huésped

Embarazadas

El paludismo en las mujeres embarazadas aumenta notable-mente la morbimortalidad materna y perinatal. Hasta en el60% de los embarazos hay repercusiones fetales y la morta-lidad materna llega hasta el 10%4.

Las embarazadas con infección por P. falciparum desa-rrollan rápidamente los síntomas clínicos del paludismo gra-

ve, ya que pierden su estado de semiinmunidad, siendo par-ticularmente susceptibles a las complicaciones respiratorias(edema pulmonar y distrés respiratorio) y a la hipoglucemia.La anemia es otra complicación frecuente, observándose en

el 60% de los casos de paludismo que tienen lugar en elembarazo30.Dado el riesgo de hiperinsulinismo e hipoglucemia indu-

cidos por quinina, artesunato y artemeter son los medica-mentos de elección para el tratamiento del paludismo graveen el segundo y tercer trimestre. Los datos en el primer tri-mestre son todavía limitados. Sin embargo, no deben reti-rarse los derivados de quinina ni de artemisinas en ningúntrimestre del embarazo si se consideran necesarios para sal-

var la vida de la madre31.La cloroquina constituye el tratamiento de elección en

los casos de paludismo no complicado sin resistencia a estefármaco. En el caso de resistencia a cloroquina, el tratamien-

to de elección sería quinina más clindamicina. El tratamien-

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TABLA 7

Pautas de tratamiento en el paludismo complicado por P. falciparum

Quinina (sulfato, formiato, dihidroclorato)

Dosis inicial de carga 20 mg sal/kg/ diluido en suero glucosado 5% o en suerofisiológico y administrado en 4 horas, seguido de 10 mg sal/kg/8 horas administradoen 4 horas. En adulto supone dosis de 600 mg/8 horas (máximo 1.800 mg/24 horas) de3-7 días

No administrar dosis de carga si el paciente ha recibido quinina, quinidina omefloquina las 12 horas previas

Pasar a vía oral lo antes posible (10 mg sal/kg/8 horas). Si a las 48 horas no esposible, reducir la dosis a 10 mg sal/kg/12 horas. Cumplir 7 días de tratamiento siprocede del sudeste asiático

Monitorizar ECG, TA y glucemia

Si no se puede administrar por vía iv, se puede utilizar vía im diluyendo en salinohasta alcanzar una concentración de 60-100 mg/sal, fraccionando la dosis en 2inyecciones, cada una en cara anterior del muslo

Añadir uno de los siguientes:

Doxiciclina: dosis parenteral 3 m/kg/día. Pasar a vo en dosis de 100 mg/12 horasen adultos, durante 7 días

Tetraciclina: dosis parenteral 4 mg/kg/6 horas. Vo 250 mg/6 horas, durante7 días

Clindamicina: dosis parenteral 10 mg/kg/12 horas. Vo 900 mg/8-12 horas en adultos,

durante 7 díasQuinidina (gluconato)

Dosis parenteral 10-15 mg base/kg de carga diluida en 4 horas, seguido de 7,5 mgbase/kg cada 8 horas, administrado en 4 horas. Cuando se pueda utilizar la vo,completar tratamiento con quinina

Añadir doxiciclina, tetraciclina o clindamicina en las dosis referidas. Mismasprecauciones que con quinina

Artesunato: Artesunat®

Dosis: 2,4 mg/kg el día 1; 1,2 mg/kg a las 12 y a las 24 horas y cada 24 horas durante 6días más. Mínimo 3 días por vía parenteral antes de pasar a artesunato vo

Artemeter: Paluther®

Dosis: 3,2 mg/kg el día 1, seguido de 1,6 mg/kg /día por 5-7 días

Artemonil: Artecef® viales im

Dosis: 3,2 mg/kg/día primero seguido de 1,6 mg/kg/día por 4 días

ECG: electrocardiograma; TA: tensión arterial; iv: intravenoso; im: intramuscular; vo: por vía

oral.

Considerar ingreso en UCITratamiento parenteral con quininaCambiar a terapia oral lo antes posible

Tratamiento vía oralIngreso u observación al menos 8 horasComprobar que la parasitemia no asciende antes del alta

Indicación de tratamiento parenteral(evidencia de malaria complicada

o náuseas/vómitos intensos)

Tratamiento según texto

P. falciparum o especieno caracterizada

No P. falciparum

Si persisten los síntomas repetir la gotagruesa/frotis cada 12 horas (3 en total)

Determinar la especie y el gradode parasitemia

Sospecha de paludismo

Inmediatamente: gota gruesa y frotis, hemocultivos, analítica generalcon enzimas hepáticas, glucosa, urea y creatinina

Gota negativa Gota positiva

Sí No

Fig. 3. Algoritmo diagnóstico ante sospecha de paludismo. UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.

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to con doxiciclina, tetraciclina, pirimetamina-sulfadoxina y primaquina están contraindicados. Mefloquina no debe usar-se en el primer trimestre, y el CDC aconseja su uso en el em-barazo sólo cuando no hay disponibilidad de otras opcionesterapéuticas22. Con atovaquona-proguanil no hay datos res-pecto al embarazo, por lo que no se aconseja su uso durantela gestación y la lactancia19.

Niños

Como las embarazadas, los niños también tienen riesgo in-crementado de presentar complicaciones graves y muerte.La mayor parte de los casos mortales que ocurren en Áfricase presentan en niños menores de 5 años, debido a que has-ta esta edad no consiguen un estado de semiinmunidad. Elpaludismo por P. falciparum en niños pequeños constituyeuna emergencia médica, ya que puede ser rápidamente mor-tal, incluso con parasitemias bajas. Los síntomas iniciales sonatípicos y difíciles de reconocer. Son frecuentes los vómitos,

diarrea, tos o sobreinfecciones respiratorias, por lo que se re-quiere un alto índice de sospecha31.La progresión es rápida, siendo la malaria cerebral, la

anemia grave, el distrés respiratorio y la hipoglucemia lascomplicaciones más frecuentes4.

En cuanto al tratamiento, la dosificación siempre debebasarse en el peso corporal. Los casos de paludismo compli-cado deben tratarse con quinina y clindamicina o derivadosde las artemisinas por vía parenteral. Existe una formulaciónrectal de artemisina específica para niños.

Cloroquina y proguanil son seguros para niños pequeños,aunque sólo son útiles en áreas sin resistencia a cloroquina.La mefloquina puede administrarse a niños de más de 5 kg de

peso y atovaquona-proguanil a niños de más de 11 kg. La doxiciclina no debe usarse en niños menores de 8 años y la pri-maquina está contraindicada en niños menores de un año31.

Infección por el virus de la inmunodeficienciahumana

La pandemia por el VIH en África es uno de los factores quehan contribuido al aumento de la incidencia de los casos depaludismo en los últimos años. Además, los pacientes infec-tados por el VIH que padecen malaria tienen más riesgo de

presentar complicaciones graves y muerte, y son más suscep-tibles de fracasar ante tratamiento antipalúdico32. Este riesgoparece asociado al grado de inmunodepresión33.

Existen interacciones entre los antirretrovíricos y el tra-tamiento antipalúdico, debidas fundamentalmente al efectoinhibidor/inductor que los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de losnucleósidos (ITINN) tienen sobre el sistema enzimático delcitocromo P-450. El ritonavir, al inhibir este sistema enzi-mático, incrementa los niveles de mefloquina con el consi-guiente riesgo de toxicidad. Halofantrina también interac-ciona con los IP y está contraindicada si se toman estosfármacos. En los pacientes que reciben ITINN se ha obser-

vado una disminución de los niveles de antipalúdicos en san-

gre, lo que puede precipitar un fracaso terapéutico34. La atovaquona incrementa los niveles de estavudina y zidovudina19

y existe también una potencial interacción entre quinina conlos IP e ITINN, aunque se precisan más estudios en este úl-timo apartado34.

VacunasLas posibles dianas para una vacuna son el esporozoíto (va-cuna que prevendría la infección), el merozoíto (vacuna queatenuaría la enfermedad) y el gametocito (impediría la trans-misión). Los resultados más prometedores se han consegui-do con las vacunas anti-esporozoíto (pre-eritrocítica). RTS,S/

AS02A es la vacuna pre-eritrocítica más avanzada. Se trata deuna molécula híbrida en la que la proteína de superficie delcircunsporozoíto (CSP) de P. falciparum, que es el antígenode mayor capacidad inmunogénica, es expresada con el antí-geno de superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg)35. Unensayo en fase IIb realizado con 2.000 niños ha demostrado

la utilidad de dicha vacunación: la eficacia en la prevenciónde nuevos episodios de malaria fue del 29,9%, y del 57,7%en la prevención de episodios de malaria grave35. Transcu-rridos 18 meses tras la última dosis, reduce en un 35,3% losepisodios clínicos de malaria y en un 48,6% los episodiosmás graves.

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