Oxida la mayor parte de carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, produciendo coenzimas reducidas necesarias para la

síntesis de ATP.

El ciclo de Krebs es una ruta cíclica constituida por una secuencia de 8

reacciones, todas localizadas en la matriz mitocondrial.

Es el centro del metabolismo. Es una vía anfibólica

Participa en la síntesis de biomoléculas regenerando intermediarios.

1. Condensación

2. Isomerización

3,4. Descarboxilación Oxidativa

5. Fosforilación a nivel de sustrato

6, 8. Deshidrogenación

7. Hidratación

1. Citrato Sintasa

2. Aconitasa

3. Isocitrato deshidrogenasa

4. Complejo de la α-Cetoglutarato Deshidrogenasa

5. Succinil.CoA Sintetasa

6. Succinato Deshidrogenada

7. Fumarasa

8. Malato Deshidrogenasa

CITRATO

ISOCITRATO

α - CETOGLUTARATO

SUCCINIL.Co A SUC CINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil - CoA

HS.CoA NAD +

NADH + H +

CO 2

HS.CoA

1

2

3

4

5

6

7

8

NAD +

NADH + H +

HS.CoA NAD +

NADH + H +

CO 2

GDP + Pi GTP HS.CoA

ATP ADP

FP 2 - FADH 2

FP 2 - FAD

H 2 O

NAD +

NADH + H +

H 2 O

Piruvato

CICLO de

KREBS

COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

CO2

E2 E3 E1

FAD TPP

S

S CO2

Piruvato O

C C CH3

O

O-

E2 E3 E1

FAD TPP

S

S OH

C H CH3

E2 E3 E1

FAD TPP

S

S O

C

H

CH3

E2 E3 E1

FAD TPP

HS

HS E2 E3 E1

FADH2 TPP

S

S

CoA-SH

CH3 C S-CoA

O

Acetil-CoA

NAD+

NADH + H+

E1 piruvato deshidrogenasa E2 dihidrolipoil transacetilasa E3 dihidrolipoil deshidrogenasa

1

2

3

4

5

Complejo de la piruvato deshidrogenasa

Piruvato�acetil-CoA ∆G`º= -33.4 kJ/mol

∆G`º= 31.5 kJ/mol

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

Descripción del ciclo de Krebs

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

CH3 C S-CoA O

O C COO-

CH2 COO- OH

CH2 C

CH COO-

CH2 COO-

O

O- Citrato sintasa ∆G`º= -32.2 kJ/mol

1. Formación de Citrato.

Le gran energía libre de ésta reacción compensa la baja concentración de Oxaloacetato celular.

El CoA se reestablece y participa en otra descarboxilación del Piruvato

4C

6C

2C

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

OH

CH2 C

CH COO-

CH2 COO-

O

O-

6C

Aconitasa ∆G`º= 13,3 kJ/mol

2. Formación de Isocitrato, vía cis-aconilato.

El Isocitrato es consumido rápidamente

H

CH2 COO-

CH COO-

C COO-

H

HO

6C

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

H

CH2 COO-

CH COO-

C COO-

H

HO

6C

CH2 COO-

CH2

C COO-

O

5C

Isocitrato deshidrogenasa ∆G`º= -20.9 kJ/mol

3. Oxidacióndel Isocitrato a α-cetoglutarato y CO2.

Descarboxilación oxidativa del Isocitrato para dar lugar a α-cetoglutarato.

NAD+� matriz mitocondrial NADP+� matriz mitoondrial o citosol

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

CH2 COO-

CH2

C S-CoA

O

CH2 COO-

CH2

C COO-

O

5C

4C

Complejo de la α-Cetoglutarato Deshidrogenasa ∆G`º= -33,5 kJ/mol

4. Oxidación de α-cetoglutarato a Succinil-CoA y CO2.

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

CH2 COO-

CH2

C S-CoA

O

4C

Succinil-CoA sintetasa ∆G`º= -2,9 kJ/mol

5. Coversión de Succinil-CoA en Succinato.

COO-

CH2

CH2

COO-

4C

GTP + ADP → GDP + ATP ΔG´°= 0 kJ/mol

Nucleosido difosfatasa quinasa

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

COO-

CH2

CH2

COO-

4C

COO-

CH

CH

COO-

4C 6. Oxidación del Succinato

Fumarato

Succinato deshidrogenasa ∆G`º= 0 kJ/mol

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

COO-

CH

CH

COO-

4C

7. Hidratación del Fumarato a Malato Fumarasa

∆G`º= -3,8 kJ/mol

COO-

CH

HC ―H

COO-

HO 4C

O C COO-

CH2 COO-

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

COO-

CH

HC ―H

COO-

HO 4C

4C

8. Oxidación del Malato a Oxaloacetato

Malato deshidrogenasa ∆G`º= 29,7 kJ/mol

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

¿Cuántos ATP rinde la oxidación completa de 1 mol de Glucosa? Glucólisis

1 Glc� 2 piruvato = 2ATP, 2NADH+ + H+ (5ATP)

Descarboxilación oxidativa del piruvato

2 Piruvato� 2 Acetil-CoA = 2NADH+ + H+ (5ATP)

Ciclo de Krebs

(2 vueltas) 18 ATP

30 o 32 ATP

Mecanismos de regulación del ciclo de Krebs. 1. Disponibilidad de sustratos. 2. Inhibición por productos acumulados. 3. Retroinhibición alostérica

El ciclo de Krebs es regulado en sus tres pasos exergónicos.

Citrato Sintasa (-)���� [NADH], [citrato], [succinil-CoA] y [ATP] (+)���� [ADP] Isocitrato deshidrogenasa (-)���� [NADH] y [ATP] (+)���� [ADP] y [Ca2+] α-Cetoglutarato deshidrogenasa (-)����[NADH] y [succinil-CoA] (+)����[ADP] y [Ca2+]

Tomado de Voet&Voet, 2ºEd

Citrato Sintasa (-)���� [NADH], [ATP], [citrato] y [succinil-CoA] (+)����[acetil-CoA] y [ oxalacetato] Isocitrato deshidrogenasa (-)���� [NADH] y [ATP] (+)���� [ADP] y [Ca2+] α-Cetoglutarato deshidrogenasa (-)����[NADH] y [succinil-CoA] (+)����[ADP] y [Ca2+]

Integración del ciclo de Krebs al metabolismo celular.

Funciones anabólicas

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

CoA-SH 1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

CoA-SH NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP CoA-SH

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

CICLO de

KREBS CO2

Ácidos Grasos Colesterol

Glutamato ↓

Arginina

Glutamina

Prolina

Glucosa

Aspartato Asparagina

Integración del metabolismo celular al ciclo de Krebs.

Reacciones Anapleróticas: son aquellas reacciones que reponen los intermediarios del ciclo de Krebs. ana� “arriba”

plerotikos� “llenar”

Enzima Tejido Piruvato carboxilasa Hígado, Riñon PEP Carboxikinasa Corazón, Músc. esquelético

Enzima Málico Todos, hepatocitos, adipocitos

Entrada Propionato Hígado (rumiantes)

Los intermediarios del ciclo de Krebs permanecen constantes

Pir + HCO3- + ATP � Oxa + ADP + Pi

Piruvato carboxilasa

PEP + CO2 + GDP� Oxa + GTP PEP Carboxikinasa

Pir + HCO3- + NAD(P)H � Malato +NAD(P)+

Enzima málico

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

HS.CoA NAD+

NADH + H+

CO2

HS.CoA

1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

HS.CoA NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP HS.CoA

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

Piruvato

CICLO de

KREBS

COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

Reacciones Anapleróticas

ATP

ADP + Pi

Piruvato Carboxilasa

HCO3-

↑Acetil-CoA� +

↓Acetil-CoA� -

Piruvato

NAD(P)+

NAD(P)H + H+

Enzima málico

HCO3-

Piruvato

CO2

GDP GTP

PEP Carboxikinasa

RUMIANTES

Propionato

Propionil-CoA (3C)

Oxidación de AG

Descomposición de AA

Transaminación

y desaminación

Vías que contribuyen a la compensación metabólica con expresión de PC disminuida

Jensen MV, et al; 2006

� Lehninger, Nelson & Cox; El ciclo del ácido cítrico; Principios de Bioquímica; Omega 4a Edición, 2006; Cap. 16, Pag. 601-630.

� Voet & Voet; Ciclo del Ácido Cítrico ; Panamérica. 3a Edición, 2006; Cap 21, Pag. 796-827.

� Mathews & van Holde; Procesos oxidativos: ciclo del ácido cítrico y ruta de las pentosas fosfato; Bioquímica; McGraw-Hill, Interamericana 2da Edición, 1998; Cap.14, Pag 531-572.

�Jensen M.V., et al, (2006). J. Biol. Chem., 281(31): 22342-22351.

DIRECCIONES WEB:

http://bcs.whfreeman.com/lehninger5e

Bibliografía

CITRATO

ISOCITRATO

α-CETOGLUTARATO

SUCCINIL.CoA SUCCINATO

FUMARATO

MALATO

OXALOACETATO

Acetil-CoA

HS.CoA NAD+

NADH + H+

CO2

HS.CoA

1

2

3

4

5

6

7

8

NAD+

NADH + H+

HS.CoA NAD+

NADH + H+

CO2

GDP + Pi GTP HS.CoA

ATP ADP

FP2-FADH2

FP2-FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

H2O

Piruvato

CICLO de

KREBS

COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

- +

Ca2+

Ca2+

Regulación alostérica

E2 E3 E1 AG Ca2+

ATPADP

NADH

NAD+

AMP

Regulación covalente

E2 E3 E1

P

↑ATP

Proteína Kinasa

E1 Inactiva E2 E3 E1

↓ATP

Fosfoproteína

fosfatasa

E1 Activa

Regulación