olga garcía calduch mireia morgades de la fe 31 de gener 2013

Institut Català d'Oncologia

Olga García CalduchMireia Morgades de la Fe

31 de gener 2013

Aplicacions de l’Anàlisi de Supervivència Aplicacions de l’Anàlisi de Supervivència en un Servei d’Hematologia Clínicaen un Servei d’Hematologia Clínica


INDEXINDEX

1. Introducció

2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència

3. Objectius generals

4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB

5. Anàlisi de riscos competitius

6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics

7. Referències


INTRODUCCIÓ (I)INTRODUCCIÓ (I)Entorn

-Servei Hematologia Clínica

-Hematologia: ciència que engloba l’estudi de l’etiologia, diagnòstic, tractament, pronòstic i prevenció de les malalties de la sang i dels òrgans hematopoètics (moll d’ós, ganglis limfàtics, melsa,...)

-Malalties:-Leucèmia-Limfoma-Mieloma

-Tractaments:-Quimioteràpia (QT)-Radioteràpia (RDT)-Transplantament hematopoètic (TPH)

Hospital Germans Trias i Pujol


INTRODUCCIÓ (II)INTRODUCCIÓ (II)Variables d’interès en un estudi hematològic

Variables demogràfiques: sexe, edat.

Variables clíniques al moment del diagnòstic: estat general (ECOG), afectacions en diferents òrgans ( en especial: cervell (SNC) i moll d’ós (MO)), paràmetres de laboratori (leucòcits, hemoglobina, plaquetes,...),...

Data de diagnòstic

Remissió Completa (RC) i data de RC: moment en què es considera que “no hi ha malaltia”.

Recaiguda i data de recaiguda: moment en què “torna a haver-hi malaltia”.

Estat i data de darrer control: el pacient està viu o mort? Si és mort, necessitem la data de la mort i si és viu, la data en què es va visitar per darrer cop.

Causa i moment de la mort


INTRODUCCIÓ (III)INTRODUCCIÓ (III)Objectius generals en un estudi hematològic

Anàlisi demogràfica: com és la nostra mostra en aquest estudi?

Taxa de RC- Factors de risc Regressió logística

Supervivència global: temps que passa entre el diagnòstic i la data de darrer control o la data de la mort.

-Factors de risc

Supervivència lliure de malaltia: temps que passa entre l’assoliment de la RC i la data de recaiguda.

-Factors de risc

ANÀLISI DE SUPERVIVÈNCIA


INDEXINDEX

1. Introducció






7. Referències


TEORIA (I)TEORIA (I)Anàlisi de supervivència

* Tipus d’anàlisi que s’utilitza quan necessitem analitzar dades que són mesures de

temps entre dos esdeveniments.

*Dades bàsiques per l’anàlisi de supervivència:

1. Esdeveniment: el fet que ens interessa estudiar (mort, curació d’una

malaltia,...)

2. Temps inicial / Temps zero: moment a partir del qual es mesuren les

duracions (data de naixement, data de diagnòstic,...)

3. Temps fins l’esdeveniment d’interès / temps d’esdeveniment: aquest

temps és una variable aleatòria positiva i amb distribució contínua.

4. Estat de l’individu a cada moment


TEORIA (II)TEORIA (II)Anàlisi de supervivència

- T: temps fins l’event d’interès, ξ (mort, curació, trencament d’una peça,...)

- T variable aleatòria no negativa corresponent a una població homogènia.

- Funció de supervivència (S): probabilitat que un individu sobrevisqui més de t

anys, és a dir, la probabilitat que l’esdeveniment ξ tingui lloc després de t anys.

0),()( ttTPtS

• S(0) = 1 ; S(∞) = 0

•S(t) funció monòtona decreixent


TEORIA (III)TEORIA (III)Anàlisi de supervivència

- Funció de distribució (F): 0),()( ttTPtF

•F(t) = 1 – S(t)

•F(0) = 0 ; F(∞) = 1

•F(t) funció monòtona creixent

- Funció de densitat (f): ][1

lim)(0

ttTtPt

tft

•f(t) ≥ 0

•Àrea total sota corba delimitada per f és 1

•Si T contínua

t

duuftTPtS )()()(


TEORIA (IV)TEORIA (IV)Anàlisi de supervivència

-Funció de risc:

Expressa com el risc canvia amb el temps. Conté la mateixa informació que la supervivència

però en termes de velocitat de canvi.

]|[1

lim)(0

tTttTtPt

tt


TEORIA (V)TEORIA (V)CENSURA I TIPUS DE CENSURA

- Censura: quan la informació sobre la supervivència d’alguns individus és

incompleta.

Censura per la dreta

Censura en un interval

Censura per l’esquerra

Censura doble


TEORIA (VI)TEORIA (VI)ESTIMADOR DE KAPLAN I MEIER

- Estimador no paramètric de la funció de supervivència per una mostra.

Sigui T1, T2, ..., Tn mostra de temps potencials d’event i C1, C2, ..., Cn temps de

censura. Aleshores, les dades observades són on:

nnYY ,,...,, 11

tYi iii

i

tYitYi i

ii

iii

iii

i

i

ii

i

dnn

dtStSV

in

in

ntS

Aleshores

CsiT

CsiT

CTY

)(

)(

)()(

)(

:

2

::

)())(ˆ())(ˆ(ˆ

1

11)(ˆ

0

1

},min{

on ni=nº individus vius just abans de Y(i) i di=nº individus que moren en el moment Y(i)


Medias y medianas del tiempo de supervivencia

18,447 3,060 12,449 24,446 12,300 3,714 5,022 19,578Estimación Error típico Límite inferior

Límitesuperior

Intervalo de confianza al95%

Estimación Error típico Límite inferiorLímite

superior

Intervalo de confianza al95%

Mediaa

Mediana

La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.

TEORIA (VI)TEORIA (VI)ESTIMADOR DE KAPLAN I MEIER

Tabla de supervivencia

,800 Sí ,958 ,041 1 23

,867 Sí ,917 ,056 2 22

1,300 Sí ,875 ,068 3 21

1,400 No . . 3 20

3,500 No . . 3 19

4,267 Sí ,829 ,078 4 18

5,567 Sí ,783 ,086 5 17

6,700 No . . 5 16

7,767 Sí ,734 ,094 6 15

8,033 Sí ,685 ,099 7 14

8,867 Sí ,636 ,104 8 13

11,333 Sí ,587 ,107 9 12

12,267 Sí ,538 ,108 10 11

12,300 Sí ,489 ,109 11 10

16,333 Sí ,440 ,109 12 9

17,600 Sí ,391 ,107 13 8

17,633 Sí ,343 ,104 14 7

25,900 No . . 14 6

26,667 Sí ,285 ,101 15 5

28,267 Sí ,228 ,096 16 4

28,467 No . . 16 3

30,100 No . . 16 2

37,233 No . . 16 1

40,500 No . . 16 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

Tiempo Estado Estimación Error típico

Proporción acumuladaque sobrevive hasta el

momento Nº de eventosacumulados

Nº de casosque

permanecen

Mediana: 5.0)(ˆ tS


TEORIA (VII)TEORIA (VII)I SI VOLEM COMPARAR DIFERENTS POBLACIONS?

-Suposem que tenim dues mostres de dades de supervivència on podem definir les

dades observades com on

PROVA D’HIPÒTESI

)()(:

)()(:

211

21

tStSH

tStSHo

per t≤τ (on τ és el major temps observat)

per algun t≤τ

Els estadístics d’aquestes proves d’hipòtesi es basen en les diferències ponderades entre els riscos observats i els esperats, és a dir, en el número d’esdeveniments i el número d’individus a risc en cada temps.

Hi ha diferents proves d’hipòtesi: prova de Tarone i Ware, de Peto o la família de proves de Fleming i Harrington.

Prova de log-rang: mateix pes a cada observació. Treballa amb funcions de riscs proporcionals.

),,( iii ZY

i

i

Z

0 si Ti≤Ci si la dada i està censurada

1 si Ti≤Ci si la dada i no està censurada

1 si la dada i pertany a la mostra 12 si la dada i pertany a la mostra 2

},min{ iii CTY


TEORIA (VII)TEORIA (VII)I SI VOLEM COMPARAR DIFERENTS POBLACIONS?

Comparaciones globales

10,167 1 ,001Log Rank (Mantel-Cox)Chi-cuadrado gl Sig.

Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia paradiferentes niveles de Moll.

Comparaciones globales

,151 1 ,697Log Rank (Mantel-Cox)Chi-cuadrado gl Sig.

Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia paradiferentes niveles de ttoz.


TEORIA (VIII)TEORIA (VIII)MODEL DE COX

- Sigui T v.a que indica el temps fins un esdeveniment ξ i Z=Z1, Z2, ..., Zn el conjunt de

covariables fixes que es recullen a l’estudi i que anomenarem perfil de l’individu.

- Sigui λ0(t) la funció de risc d’un individu amb Z=0 (funció de risc basal).

- Aleshores, el model bàsic de Cox es defineix com:

)(}...exp{)(}'exp{)|( 022110 tZZZtZZt qq

qqZZZt

Zt

ond

...exp

)(

)|(

'

22110

HAZARD RATIO (HR)


TEORIA (VIII)TEORIA (VIII)MODEL DE COX

VALIDESA DEL MODEL

Comprovació de la hipòtesi de proporcionalitat de riscos.•És la hipòtesi bàsica del model de Cox: els riscos de dos individus amb covariants diferents són proporcionals.•Comprovació: analítics (interaccions amb el temps, gràfica o mitjançant anàlisi de residus).

Estudi dels residus.•En els models de Cox hi ha diferents tipus de residus:

-Residus de Cox-Snell-Residus basats en martingalas-Residus basats en l’score-Residus basats en la deviance-Residus de Schoenfeld


INDEXINDEX

1. Introducció






7. Referències


Objectius generals de l’anàlisi de supervivènciaObjectius generals de l’anàlisi de supervivència

Descripció i resum dels temps de vida

Comparació de les distribucions dels temps

de supervivència entre dues o més poblacions.

Identificar factors de risc o factors pronòstics en el

desenvolupament de la supervivència estudiada.

ESTIMADORKAPLAN MEIER

PROVA DELLOG-RANG

MODEL DE COX


INDEXINDEX

1. Introducció






7. Referències


APLICACIÓ (I)APLICACIÓ (I)PROTOCOL BURKIMAB

MALALTIAEl limfoma de Burkitt és un tipus de limfoma no hodgkinià altament agressiu, amb una alta incidència en pacients immunodeprimits, especialment amb HIV.

Tractament específic. Avanç molt important en els darrers anys. En molts estudis els pacients amb HIV eren exclosos.

PROTOCOLProtocol assistencial adaptat a l’edat, i en el que s’inclouen pacients amb limfoma de Burkitt, tant infectats amb el virus de l’HIV, com no infectats.

OBJECTIUSEstudiar les diferents respostes i supervivències al tractament pel limfoma de Burkitt, en un protocol assistencial.


APLICACIÓ (I)APLICACIÓ (I)PROTOCOL BURKIMAB

DEFINICIONS DE LES RESPOSTES

-Remissió completa (RC): desaparició de l’enfermetat extramedul·lar, per examen físic i estudis d’imatge (primera reavaluació després del segon bloc de quimioteràpia).

-Mort en inducció: es defineix com la mort abans de la primera reavaluació.

-Recaiguda: aparició de nou de la malaltia, després d’haver assolit RC.

-Supervivència global (SG): temps entre la data de diagnòstic i la data de darrer control o la data de mort.

-Supervivència lliure de malaltia (SLM): temps entre la data de RC i la data de recaiguda.


VIH–positivos

(n = 38)

VIH-negativos

(n = 80)

Total

(n = 118)P

Género, varón (%) 31 (82%) 54 (68%) 85 (72%) 0.129

Edad, mediana [min;max] 42 [20 ; 58] 47 [15 ; 83] 44 [15 ; 83] 0.111

Estadio Ann Arbor, n (%)I – II 5 (13%) 21 (26%) 26 (22%)

0.154 III - IV 33 (87%) 59 (74%) 92 (78%)

ECOG ≥2 21 (55%) 34/79 (43%) 55 (47%) 0.240

Afección extraganglionar (≥2 localizac.), n(%) 17 (45%) 38 (48%) 55 (47%) 0.845

Afección SNC, n(%) 3 (8%) 11 (14%) 14 (12%) 0.544

Enfermedad voluminosa (>10 cm), n(%) 14 (37%) 17 (21%) 31 (26%) 0.079

LDH elevada, n(%) 37 (97%) 69/78 (89%) 106/116 (91%) 0.162

APLICACIÓ (II)APLICACIÓ (II)PROTOCOL BURKIMAB

ANÀLISI DESCRIPTIVA


Variable VIH + VIH - Total

Pacientes evaluables 38 80 118

Abandono temprano - 2 (3%) 2 (2%)

Muerte en inducción 5 (13%) 4 (5%) 9 (8%)

Resistencia 2 (5%) 4 (5%) 6 (5%)

Respuesta completa 31 (82%) 70 (87%) 101 (85%)

Recaída 2 (6%) 5 (7%) 7 (7%)

Muerte en remisión 5 (16%) 4 (6%) 9 (9%)

APLICACIÓ (III)APLICACIÓ (III)PROTOCOL BURKIMAB

RESPOSTA AL TRACTAMENT


Variable Categoría n (118) Muertos inducción, n(%) p

GéneroVarón 85 9 (11%)

0.06Mujer 33 0

LDH , U/LNormal 10 0

0.616Aumentada 106 8 (8%)

Afectación extraganglionar

<2 localizaciones 63 3 (5%)0.301

≥2 localizaciones 55 6 (11%)

Infiltración SNCNo 104 9 (9%)

0.380Si 14 0

Enfermedad voluminosa

No 87 6 (7%)0.696

Si 31 3 (10%)

Categoría de edad<55 a. 91 7 (8%)

0.99≥55 a. 27 2 (7%)

ECOG* <2 62 0

0.001 ≥2 55 9 (16%)

Infiltración MONo 72 4 (6%)

0.479Si 46 5 (11%)

VIHNo 80 4 (5%)

0.145Sí 38 5 (13%)

APLICACIÓ (IV)APLICACIÓ (IV)Anàlisi univariant de mort en induccióAnàlisi univariant de mort en inducció


Variable Categoría n (107) RC, n(%) p

GéneroVarón 75 71 (95%)

0.99Mujer 32 30 (94%)

LDH, U/LNormal 10 10 (100%)

0.99Aumentada 96 91 (95%)

Afección extraganglionar<2 localizaciones 60 59 (98%)

0.085≥2 localizaciones 47 42 (89%)

Afección SNC* No 94 91 (97%)

0.023 Si 13 10 (77%)

Enfermedad voluminosa No 79 75 (95%)

0.651 Si 28 26 (93%)

Categoría de edad<55 a. 83 71 (95%)

0.334≥55 a. 24 24 (100%)

ECOG<2 61 59 (97%)

0.648≥2 45 42 (93%)

Infiltración MONo 67 63 (94%)

0.99Si 40 38 (95%)

VIHNo 74 70 (95%)

0.99Sí 33 31 (94%)

APLICACIÓ (V)APLICACIÓ (V)Anàlisi univariant de la RC Anàlisi univariant de la RC


Variable Categoría n (118) SG 5 a. (%) p

GéneroMasculino 85 74 ± 10%

0.815Femenino 33 70 ± 17%

LDH, U/LNormal 10 No eventos (100%)

0.091Aumentada 106 72 ± 9%

Afección extraganglionar<2 localizaciones 63 81 ± 10%

0.028≥2 localizaciones 55 64 ± 13%

Infiltración SNC No 104 76 ± 9%

0.036 Si 14 50 ± 26%

Enfermedad voluminosaNo 87 73 ± 10%

0.877Si 31 73 ± 16%

Categoría de edad<55 a. 91 72 ± 10%

0.697≥55 a. 27 76 ± 17%

ECOG <2 62 82 ± 10%

0.014 ≥2** 55 64 ± 13%

Infiltración MO No 72 84 ± 9%

0.001 Si** 46 56 ± 15%

VIH No 80 78 ± 10%

0.062 Sí 38 63 ± 15%

APLICACIÓ (VI)APLICACIÓ (VI) Anàlisi univariant de la SGAnàlisi univariant de la SG


GRÀFICA DE SUPERVIVÈNCIA GLOBAL (SG)




GRÀFICA DE SG SEGONS INFILTRACIÓ EN MOLL D’ÓS



GRÀFICA DE SG SEGONS L’ECOG


APLICACIÓ (VII)APLICACIÓ (VII) Anàlisi univariant de la SLMAnàlisi univariant de la SLM

Variable Categoría n SLE 5 a (%) p

GéneroVarón 71 82 ± 13%

0.411Mujer 30 79 ± 15%

LDH, U/LNormal 10 No eventos (100%)

0.176Aumentada 75 78 ± 12%

Afección extraganglionar<2 localizaciones 59 88 ± 9%

0.171≥2 localizaciones 42 65 ± 30%

Infiltración SNC* No 91 86 ± 7%

0.027 Si 10 0%

Enfermedad voluminosa No 75 79 ± 13%

0.974 Si 26 85 ± 14%

Categoría de edad <55 a. 77 79 ± 12%

0.662 ≥55 a 24 87 ± 14%

ECOG <2 59 88 ± 9%

0.231 ≥2 42 72 ± 20%

Infiltración MO* No 63 94 ± 6%

0.001 Si** 38 56 ± 27%

VIH No 70 80 ± 17%

0.264 Sí 31 77 ± 15%


GRÀFICA DE SUPERVIVÈNCIA LLIURE DE MALALTIA (SLM)

APLICACIÓ (VII)APLICACIÓ (VII)PROTOCOL BURKIMAB


APLICACIÓ (VIII)APLICACIÓ (VIII)PROTOCOL BURKIMAB

GRÀFICA DE SLM SEGONS INFILTRACIÓ EN MOLL D’ÓS


APLICACIÓ (IX)APLICACIÓ (IX)PROTOCOL BURKIMAB

MODEL DE COX PER LA SG

MODEL 1

VARIABLE exp(β) = HR IC (95%) p-valor

Loc. Extraganglionar 1.15 [0.474 , 2.78] 0.760

LCR 1.40 [0.510 , 3.85] 0.510

ECOG 2.50 [1.094 , 5.71] 0.03

Moll ós 2.77 [1.209 , 6,34] 0.016

MODEL 2

VARIABLE exp(β) = HR IC (95%) p-valor

ECOG 2.43 [1.13 , 5.22] 0.024

Moll ós 2.92 [1.38 , 6,20] 0.0052


VALIDACIÓ DEL MODEL DE COX PER LA SG


H0: riscos proporcionals per totes les variablesH1: no riscos proporcionals per alguna variable

VARIABLE rho chisq p-valor

ECOG -0.465 6.099 0.0135

Moll ós 0.085 0.211 0.6464

)(ˆ··073.1·886.0exp))(|(ˆ 0 tMOECOGtZt iii

)(}06.1exp{)()}('exp{))(|(ˆ 0101 tMOttZtZt j

Model de Cox estratificat per la variable ECOG

j=1: ECOG<2

j=2: ECOG≥2 )(}06.1exp{)()}('exp{))(|(ˆ 0202 tMOttZtZt j



MODEL DE COX PER LA SLM

MODEL 2

VARIABLE exp(β) IC (95%) p-valor

Moll ós 4.9 [1.5 , 16.2] 0.008

Validació de la hipòtesi de riscos proporcionals per la variable “Moll d’ós”: p=0.130

MODEL 1

VARIABLE exp(β) IC (95%) p-valor

SNC 1.61 [0.492 , 5.29] 0.43

Moll ós 4.94 [1.507 , 16.22] 0.0084


APLICACIÓ (VIII)APLICACIÓ (VIII)PROTOCOL BURKIMAB

Mort inducció

Remissió Completa

Supervivència Global

Supervivència Lliure Malaltia

Infiltració MO

Infiltració SNC

ECOGGrup Risc =0

Pacients que no presenten cap factor de risc

Grup Risc =1

Pacients que presenten un factor de risc

Grup Risc =2

Pacients que presenten dos factors de risc

Grup Risc =3

Pacients que presenten tres factors de risc


GRÀFIC PER LA SG SEGONS GRUP DE RISC



ÍNDEXÍNDEX

1. Introducció






7. Referències


TEORIA (I)TEORIA (I)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

• Clàssicament trobem una única causa d’esdeveniment, però pot ser que hagi més d’un tipus d’esdeveniment (esdeveniments alternatius o competitius).

• Risc competitiu (competing risk): esdeveniment que exclou l’observació d’un altre esdeveniment.

• En presència de riscos competitius no és correcte emprar el mètode de Kaplan-Meier (KM) ja que:

Els riscos competitius es tracten com a observacions censurades respecte a l’esdeveniment d’interès (s’assumeix que l’esdeveniment competitiu no és informatiu).

Es sobreestimen les funcions d’incidències acumulades (CIF).

Viu

Esdeveniment causa 1

Esdeveniment causa k

. . .


n: nombre total de pacients que entren a l’estudi

1

( )i

i k k kk

n n e r c

11 1

( ) (1 )s

i

i i

eKM t

n

21 1

( ) (1 )s

i

i i

rKM t

n

12 1 2( ) ( ) ( )KM t KM t KM t

1 121 1

( ) ( )s

i

i i

eIC t KM t

n

[Gooley, Leisenring, Crowley, Storer.Stat Med, 1999 ]

TEORIA (II)TEORIA (II)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

ei: nombre de pacients que experimenten l’esdeveniment principal a l’instant ti

ri: nombre de pacients que experimenten l’esdeveniment alternatiu a l’instant ti

ci: nombre d’observacions censurades a l’instant ti

ni: nombre de pacients que continuen exposats al risc després de l’instant ti

Mètode Kaplan-Meier

Incidència acumulada 1 11IC KM

Esdeveniment principalEsdeveniment alternatiuObservació censurada

[Kalbfleisch and Prentice. Wiley, New York, 1980]


Metodologia per a tractar els riscos competitius

I. Descriure cada tipus d’esdeveniment assumint que els altres no hi són. [Putter, Fiocco and Geskus. Stat Med 2007]

II. Descriure les incidències acumulades. Càlcul de les taxes de risc dels diferents grups (subriscos). [Fine and Gray. J Am Stat Assoc 1999]

III. Descriure el procés com una combinació de distribucions condicionals. Es basa en un model paramètric que simultàniament estima la proporció

d’individus que experimentaran cada esdeveniment i la distribució del temps de supervivència per a cada tipus d’esdeveniment com una Gamma Generalitzada.

[Checkley, Brower and Muñoz. Epidemiology 2010]

TEORIA (III)TEORIA (III)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS


Prova de Gray

Ens permet comparar les incidències acumulades en dues o més poblacions.

Seria l’equivalent a la prova del log-rang modificada (basada en una generalització dels estadístics basats en rangs).

TEORIA (IV)TEORIA (IV)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

[Gray. The Annals of Statistics 1988.]

Model de Fine i Gray

Seria l’equivalent al model de Cox modificat (la modificació tècnica consisteix en mantenir les observacions de riscos competitius en el conjunt de risc amb una ponderació decreixent).

[Fine and Gray. Journal of the American Statistical Association 1999]


ÍNDEXÍNDEX

1. Introducció






7. Referències


APLICACIÓ (I)APLICACIÓ (I)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

Esdeveniment competitiu : mort relacionada amb el trasplantament (MRT).

Esdeveniment principal : recaiguda de la malaltia.TPH

t0

Un trasplantament de progenitors hematopoètics (TPH) és una opció de tractament curativa per a malalts amb leucèmia aguda.

Un TPH al·logènic és quan al malalt se l’infonen cèl·lules progenitores d’un donant: emparentat (germà) o no emparentat.

Abans de la infusió de les cèl·lules el malalt rep un tractament de quimioteràpia (acondicionament) que pot ser amb dosis convencionals o amb dosis d’intensitat reduïda.

Observació censurada: viu i no recaigut.


APLICACIÓ (II)APLICACIÓ (II)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

Analitzem un total de n=97 pacients amb leucèmia aguda que reben un trasplantament de progenitors hematopoètics al·logènic (Alo-TPH) a l’ICO-HGTIP entre el 2000-2010.

Variable Categoria n (%)

Edat, mitjana (DE) 45,08 (13,98)

Gènere HomeDona

57 (59%)40 (41%)

Tipus TPH Emparentat No emparentat

58 (60%)39 (40%)

Estat malaltia al TPH RespostaNo resposta

69 (71%)28 (29%)

Tipus acondicionament ConvencionalIntensitat reduïda

64 (66%)33 (34%)

Taula 1. Característiques demogràfiques i del TPH de la sèrie global.


Figura 2. Estimació 1-KM de la probabilitat de MRT.

Figura 1. Estimació 1-KM de la probabilitat de recaiguda de la malaltia.

APLICACIÓ (III)APLICACIÓ (III)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

0 2 4 6 8

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

Years after HSCT

Pro

ba

bili

ty

0 2 4 6 8

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

Years after HSCT

Pro

ba

bili

ty

Estimació 1-KM de la probabilitat de recaiguda als 8 anys: 42%, IC95% (27 , 57)

Estimació 1-KM de la probabilitat de MRT als 8 anys: 47%, IC95% (33 , 61)


• Sintaxi en R utilitzada per a l’anàlisi de riscos competitius:

library(splines) library(survival) library(cmprsk)

dades=read.table("TPH.dat", header=TRUE) attach(dades)

km=survfit(Surv(time,fstatus)~group) plot(km,conf.int=F,fun="event",xlab="Years after HSCT", ylab="Probability")

fit=cuminc(time,fstatus,group,cencode="Alive") plot.cuminc(fit,xlab="Years after HSCT",ylab="Probability")

APLICACIÓ (IV)APLICACIÓ (IV)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

Carregar paquets

Lectura dades

Estimació 1-KM

Estimació CIF


Figura 3. Estimació de la incidència acumulada per a la MRT i la recaiguda com a riscos competitius.

Incidència acumulada de MRT

als 8 anys: 39%, IC95% (28 , 50)

Incidència acumulada de recaiguda

als 8 anys: 30%, IC95% (19 , 41)

APLICACIÓ (V)APLICACIÓ (V)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

0 2 4 6 8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years after HSCT

Pro

ba

bili

ty TRM Relapse


APLICACIÓ (VI)APLICACIÓ (VI)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

Probabilitat de Probabilitat de

recaiguda (8 anys), IC95% MRT (8 anys), IC95%

1-KM 42% (27 , 57) 47% (33 , 61)

CIF 30% (19 , 41) 39% (28 , 50)

Conclusió: El mètode de KM sobreestima la funció de la incidència acumulada.


Figura 4. Estimació de la incidència acumulada per a la MRT i la recaiguda com a riscos competitius segons el tipus d’acondicionament.

Comparació de grups segons tipus d’acondicionament

mitjançant la funció de Gray

APLICACIÓ (VII)APLICACIÓ (VII)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

0 2 4 6 8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years after HSCT

Pro

ba

bili

tyRIC TRMSMC TRMRIC RelapseSMC Relapse


APLICACIÓ (VIII)APLICACIÓ (VIII)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS

ACONDICIONAMENT

Convencional Intensitat reduïda p

MRT (8 anys), IC95% 38% (25 , 51) 41% (20 , 62) 0,976

Recaiguda (8 anys), IC95% 26% (13 , 39) 38% (19 , 57) 0,084

Conclusió: Tant per a la TRM com per a la recaiguda, no s’observen diferències significatives segons el tipus d’acondicionament.


ÍNDEXÍNDEX

1. Introducció






7. Referències


REFERÈNCIESREFERÈNCIES

1. Checkley, W., Brower, R., and Muñoz, A. Inference for mutually exclusive competing events through a mixture of generalized gamma distributions. Epidemiology, 21: 557-65 (2010).

2. Cox, D.R. and Oakes, D. Analysis of survival data. London: Chapman and Hall (1984).

3. Fine, J., and Gray R. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American Statistical Association, 94 (446): 496-509 (1999).

4. Gooley, T.A., Leisenring, W., Crowley, J., and Storer, B.E. Estimation of failure probabilities in the presence of competing risks: new representations of old estimations. Statistics in Medicine, 18: 695-706 (1999).

5. Gray, R.J. A class of k-samples tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. The Annals of Statistics, 16: 1141-1154 (1988).

6. Kaplan, E.L. and Meier, P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc, 53: 457-81 (1958).

7. Lee, E.T. Statistical methods for survival data analysis. New York: Wiley (1992).

8. Putter, H., Fiocco, M., and Geskus, R.B. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Statistics in Medicine, 26 (11): 2389-2430 (2007).


Gràcies per la vostra atenció.

olga garcía calduch mireia morgades de la fe 31 de gener 2013

Documents