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ABSTRACTNUEVOS MARCADORES EN LAS BIOPSIAS DE PRÓSTATA

El cribado mediante la determinación del antígeno específico prostático (PSA) como estrategia para la detec-ción precoz del cáncer de próstata ha dado lugar a un aumento dramático en el número de cilindros de biopsiaque los anatomopatólogos tienen que examinar. De modo paralelo, se ha producido un importante aumento en elnúmero de diagnósticos de lesiones ambiguas, lo que dificulta la emisión de un informe inequívoco de maligni-dad, de modo particular en los casos donde se identifican focos limitados o lesiones acinares atípicas de pequeñotamaño. Cuando se valoran focos de pequeño tamaño o glándulas atípicas a partir de especímenes de biopsia, elanatomopatólogo trata de identificar diferencias entre las glándulas benignas y las glándulas atípicas en términosde rasgos morfológicos habituales; en esos casos, la identificación de inmunoreactividad para marcadores de célu-las basales tales como el anticuerpo 34βE12 o los anticuerpos contra la citoqueratina 5 y 6 y, más recientemen-te, el p63, pueden representar ayudas útiles para identificar células basales típicamente presentes en las glán-dulas benignas pero ausentes en el carcinoma de próstata.

Sin embargo, algunas lesiones benignas que remedan al carcinoma de próstata (incluyendo la atrofia, la hiper-plasia adenomatosa atípica y el adenoma nefrogénico) pueden no teñirse con esos anticuerpos; en consecuencia,una tinción negativa aislada para marcadores de células basales no excluye un diagnóstico de benignidad. Enestas circunstancias, un nuevo marcador para cáncer de próstata podría ser útil para la confirmación de lesionesambiguas sospechosas de malignidad. De cualquier manera, y de modo similar a lo que sucede con otros estu-dios inmunohistoquímicos, existen problemas de sensibilidad y especificidad. El objetivo de esta revision es des-cribir los rasgos histológicos del cáncer de próstata en pequeños focos, y discutir la aplicación de estos nuevosmarcadores prostáticos a la luz de la literatura científica mas reciente para destacar las mejores guías prácticas.

Palabras clave: Cáncer de próstata. AMACR/p504s. Racemasa. Cáncer de próstata mínimo. ASAP. Inmunotinción. p63.

ABSTRACTNEW MARKERS IN PROSTATE BIOPSIES

The use of serum prostate-specific antigen screening to facilitate early detection of prostate cancer has resul-ted in a dramatic increase in the number of prostate needle core biopsies which pathologists must examine. Thishas been accompanied by a strong increase in the number of biopsies with ambiguous lesions, and an unequivo-cal diagnosis of malignancy is difficult to render, especially in the case of limited foci or in small atypical acinarlesions. When assessing small foci of atypical glands upon needle biopsy, the pathologist searches for differencesbetween the benign glands and atypical glands in terms of usual morphological features and in such cases, immu-nohistochemical stains for basal cell markers such as 34βE12 antibody or antibodies directed against cytokera-tin 5 and 6 and more recently p63 may be a useful adjuvant to identify basal cells which are typically present inbenign glands but absent in prostatic carcinoma. However several benign mimickers of prostate carcinoma, inclu-ding atrophy, atypical adenomatous hyperplasia, nephrogenic adenoma can stain negatively with these antibodiesand thus a negative basal cell marker immunostain alone does not exclude a diagnosis of benignancy. Alpha-methyl-coenzyme-A-racemase (AMACR) a new sensitive marker of prostate carcinoma, can be useful in confirmingambiguous lesion suspected for malignancy. Although, as with any immunohistochemical studies, problems existin terms of both sensitivity and specificity. The aim of this review is to describe the histological features of pros-tatic carcinoma in case of small focus, and discuss the application of these new prostatic markers in the light ofthe current literature to highlight the best practice guidelines.

Keywords: Prostate cancer. AMACR/p504s. Racemase. Minimal prostate cancer. ASAP. Immunostaining. p63.

Nuevos marcadores en las biopsias de próstata

Molinié V*, Baumert H**.

*Department of Pathology. **Department of Urology. Hôpital Saint-Joseph, Paris, France.

Actas Urol Esp. 2007;31(9):1009-1024

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ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS OCTUBRE 2007ORIGINAL

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Molinié V et al./Actas Urol Esp. 2007;31(9):1009-1024

El cribado mediante la determinación del antí-geno específico prostático (PSA) como estra-

tegia para la detección precoz del cáncer de prós-tata ha dado lugar a un aumento dramático en elnúmero de cilindros de biopsia que los anatomo-patólogos tienen que examinar. De modo parale-lo, se ha producido un aumento muy importanteen el número de biopsias con lesiones ambíguas,tales como proliferaciones acinares atípicas depequeño tamaño sospechosas de cáncer pero nodiagnósticas (ASAP), y microfocos de adenocarci-noma, definidas como focos únicos de un tumormenor de 1 mm en su dimensión mayor.

El diagnóstico de adenocarcinoma de prósta-ta en la biopsia de próstata depende de la iden-tificación de una serie de criterios histológicosen preparaciones teñidas con hematoxilina-eosina1. A partir del mero examen de esas pre-paraciones es difícil proporcionar un diagnósti-co inequívoco de malignidad, especialmente enel caso de focos limitados o en el caso de lesio-nes acinares atípicas de pequeño tamaño.Cuando se estudian pequeños focos de glándu-las atípicas en muestras de biopsia, el patólogotrata de identificar las diferencias entre lasglándulas benignas y las glándulas atípicas ensus rasgos nucleares, citoplásmicos, y conteni-dos intraluminales1. En esos casos, la tincióninmunohistoquímica para queratinas de altopeso molecular tales como la 34betaE12 y, másrecientemente, el CK 5/6 o el p63, puede resul-tar de utilidad para identificar células basalestípicamente presentes en las glándulas benig-nas pero ausentes en el carcinoma de prósta-ta2,3. De cualquier manera, y de modo similar alo que sucede con otros estudios inmunohisto-químicos, existen problemas de sensibilidad yespecificidad4. El objetivo de esta revisión esdescribir los rasgos histológicos del carcinomade próstata en pequeños focos, y discutir la apli-cación de marcadores prostáticos a la luz de laliteratura más reciente para destacar las mejo-res guías prácticas.

INTERPRETACIÓN DE LESIONESAMBÍGUAS

Las lesiones ambiguas representan un desafíoimportante para los anatomopatólogos que debendistinguir con precisión las glándulas prostáticas

benignas de las malignas. Numerosas prolifera-ciones glandulares benignas de pequeño tama-ño pueden remedar el cáncer de próstata, parti-cularmente en las biopsias con aguja, donde laarquitectura general de la lesión puede no serreconocida inmediatamente5. El diagnóstico depequeños focos de carcinoma en especímenes debiopsia se basa en la identificación de una cons-telación de rasgos que se presentan con mayorfrecuencia en los carcinomas1. Los criterios his-tológicos mayores para el diagnóstico de carci-noma de próstata son los siguientes: (1) acinosque infiltran el estroma prostático, particular-mente entre las glándulas benignas, (2) atipianuclear, asociada o no a macronucleolos promi-nentes, (3) citoplasma basófilo, (4) contenidointraluminal del tipo de cristaloides (Fig. 1) onecrosis eosinófila, y (5) ausencia de la capa decélulas basales1.

En la mayoría de los casos, el diagnóstico deadenocarcinoma mínimo es posible a partir de lautilización de esos criterios6.Únicamente unnúmero limitado de rasgos –tales como las glo-merulaciones, la fibroplasia mucinosa (micronó-dulos de colágeno) y la invasión perineural- sonpatognomónicos de cáncer de próstata1,4 (Fig. 2).Sin embargo, existen circunstancias en las cualeslos rasgos morfológicos son insuficientes paraalcanzar un diagnóstico de certeza de malignidad,lo que hace obligada la confirmación de la sospe-cha mediante la identificación de marcadores

FIGURA 1. Criterios histológicos de carcinoma de prósta-ta: infiltración de las glándulas prostáticas; recuadrosuperior derecho: cristaloide.

celulares basales. La inmunohistoquímica puederesultar un método diagnóstico complementariopara el estudio de focos limitados de carcinomade próstata. Un rasgo distintivo de las entidadesbenignas que remedan a los cánceres de prósta-ta, es la presencia de células basales, ausentesen las glándulas cancerosas, tal y como fue des-crito por Totten et al. en 19537. Sin embargo, ladiferenciación morfológica de las células basalesde los fibroblastos estromales es frecuentementedificultosa; además, las células basales puedenpasar inadvertidas en algunas glándulas benig-nas, lo que obliga al anatomopatólogo a utilizarmarcadores inmunohistoquímicos para identifi-carlas1,8,9-11 (Tabla 1).

MARCADORES DE CÉLULAS BASALESCITOQUERATINAS

Los marcadores de células basales, tales comola citoqueratina (CK) de alto peso molecular 903(34βE12), la CK 5/6, y el p63, subrayan la pre-sencia de células basales en las glándulas benig-nas. Esas células se hayan ausentes en los carci-nomas de próstata12. Tras los primeros resulta-dos de la utilización de la CK 903 como marcadorde células basales prostáticas (Gown and Vogel,1984)13, numerosos estudios han demostradoque la aplicación sistemática de anticuerpos fren-te a las CK de alto peso molecular (high-molecu-lar-weight cytokeratins, HMWCK) resulta parti-cularmente útil para la identificación de las célu-las basales, y aplicable en la rutina (Fig. 3). Elanticuerpo frente a la CK 903 conduce a la con-

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FIGURA 2. Criterios histológicos específicos de carcino-ma de próstata: invasión perineural.

Tabla 1. Anticuerpos utilizados con mayor frecuencia en el estudio de focos sospechosos en biopsias de próstata.

Anticuerpo Antígeno Patrón de tinción Diana

34βE12 Citoqueratina 1, 5, 10 y 14 Citoplásmico y membranoso Células basales

CK 5/6 Citoqueratinas 5 y 6 Citoplásmico y membranoso Células basales

p63 Proteína nuclear p63 Nuclear Células basales

p63/34βE12 Proteína nuclear p63 Nuclear Células basalesCitoqueratina 1, 5, 10 y 14 Citoplásmico y membranoso

AMACR (p504s) α-metilacil-Co-A-racemasa Granular circunferencial Carcinoma de próstataTinción intracitoplásmica PIN de alto gradoDifusa o apical Hiperplasia adenomatosa atípica

Glándulas normales

PIN cocktail Combinación de p63 Combinación de tinción de Células basales y malignasy AMACR p63 y AMACR

FIGURA 3. 34ββE12 (CK 903) en glándulas normales: inmu-notinción de las células basales.

firmación histológica en el 58% de los casos; demodo similar, proporciona un resultado correctoen el 18% de los casos dudosos, y modifica eldiagnóstico histológico en el 2% de las ocasio-nes4,14,15. Sin embargo, este anticuerpo no es deutilidad práctica en el 8% de los casos16. Además,no todas las glándulas benignas se tiñen de modouniforme con marcadores de las células basales.A esa limitación hay que añadir que el estratocelular desaparece en el 11% de los casos deatrofia, en el 12% de los casos de hiperplasia decélulas basales y en 10-90% de los casos dehiperplasia adenomatosa atípica4. La tinciónpuede resultar aún menos uniforme en algunasde las lesiones que remedan a los carcinomasprostáticos. En consecuencia, una tinción negati-va para marcadores de células basales en unpequeño foco de glándulas atípicas no es diagnós-tica de adenocarcinoma de próstata. Un patrón deinmunoreactividad HMWCK en las células basa-les de glándulas sospechosas casi siempre exclu-ye un diagnóstico de cáncer de próstata, tal ycomo ha sido recogido en varios estudios inde-pendientes donde se ha establecido que los cán-ceres de próstata muy raramente expresanHMWCK. Yang et al. han detectado positividad a34βE12 únicamente en el 2% de los cánceres depróstata metastáticos; en esos casos la inmuno-rreactividad se encontró restringida a un tiporaro de células con morfología de células tumora-les de alto grado, en lugar de detectarse en lascélulas basales17.

En relación a los otros anticuerpos frente aCK, existen evidencias de que el CK 5/6 repre-senta un marcador de células basales muy sensi-ble y específico; los resultados insatisfactorioshan sido limitados18. El CK 5/6, expresado nor-malmente por el epitelio complejo, es un marca-dor de las células mesoteliales y del mesoteliomamaligno, y de los carcinomas de páncreas, tractobiliar y de mama12,19,20. Ese anticuerpo reaccionacon las células basales prostáticas (Fig. 4), perono lo hace con las celulas tumorales prostáticasni con las neoplasias intraepiteliales prostáticas(prostate intraepithelial neoplasia, PIN), con inde-pendencia del momento en que tenga lugar ladeterminación y el tipo de fijador utilizado para laconservación de la pieza (formol o solución deBouin)19,20. El CK 5/6 no precisa de restauración

antigénica compleja, y está dotado de una sensi-bilidad del 97-100 % y de una especificidad del62%, superior al 40 % que se obtiene con la uti-lización del CK 90318. En nuestra experiencia, enel caso de lesiones ambiguas, el CK 5/6 es másefectivo que el CK 90321,22.

Existe experiencia en la utilización de anti-cuerpos contra CK. En el Reino Unido se haensayado LP34 frente a CK5 / CK6 y CK18. Comoresultado de su reactividad frente a CK18, elLP34 ha sido identificado también en las célulasluminales, aunque su presencia a ese nivel esmás restringida que en las células basales, lo queañade dificultad a la interpretación de la inmu-notinción23.

NUEVOS MARCADORES DE CÉLULASBASALES

El p63 es un nuevo marcador específico decélulas basales que ha sido ensayado reciente-mente. La proteína p63, que comparte homologíacon el gen supresor tumoral p53, parece desem-peñar un papel crítico como regulador del creci-miento y del desarrollo del epitelio cutáneo, delcuello uterino, del tracto genital y de la mama y,de modo particular, del desarrollo prostático24.Signoretti et al. individualizaron por primera vezla isoforma ∆Np63 en las células basales prostá-ticas, y demostraron el papel determinante delp63 en el desarrollo de la próstata25. Por primeravez, pusieron de manifiesto que la expresión

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FIGURA 4. Pequeño foco de carcinoma: ausencia de tin-ción de células basales con CK5/6 en glándula carcino-matosa. Presencia de tinción citoplásmica CK 5/6 encélulas basales normales.

inmunohistoquímica de p63 en los acini prostáti-cos se limitaba a las células basales con unpatrón de inmunorreactividad nuclear, mientrasque las células secretoras benignas y los cánce-res de próstata resultaron consistentementenegativos para p6325. Posteriormente, numerososestudiosos han confirmado la expresión de p63en las células basales de las glándulas prostáti-cas normales8,10,26; de modo similar, ha quedadodemostrado que la gran mayoría de los cánceresde próstata (89-94%) no expresan p6310, y que lainmunotinción para p63 representa un novedosométodo auxiliar para facilitar el diagnóstico decáncer de próstata en biopsias por aguja27. Otrosestudios indican que las células tumorales pros-táticas no expresan p63, por lo que puede utili-zarse en el mismo sentido que el CK 903 para elanálisis de las pequeñas proliferaciones acinaresatípicas sospechosas (pero de aspecto histológicono diagnóstico) de malignidad28 (Fig. 5).

COMPARACIÓN DE LOS MARCADORESDE CÉLULAS BASALES

Unos pocos estudios han intentado compararla utilidad del p63 y de otros marcadores de célu-las basales tales como CK5/6, CK14, 34βE12 yLP34. Según Abrahams et al. el CK5/6 es signifi-cativamente superior al 34βE1218. Freeman et al.compararon preparaciones teñidas con LP34,CK5/6 y CK14; la inmunotinción con LP34 fue la

más útil para la distinción entre el adenocarcino-ma de próstata y el PIN, en tanto que CK5/6resultó mejor para la distinción entre el adeno-carcinoma de próstata y la atrofia lobular2. Shahet al. compararon la utilidad de las inmunotin-ciones con p63 y 34βE12 en el estudio de casosparticularmente desafiantes desde el punto devista diagnóstico, y concedieron una ligera supe-rioridad al p63, especialmente en para el estudiode muestras de resección transuretral de prósta-ta (RTUP)11. En la experiencia de Weinstein et al.el rendimiento del p63 resultó superponible al de34βE12, al tiempo que comprobaron una mejorpreservación de la antigenicidad del p63 en lasáreas artefactadas por cauterio en muestras deRTUP26. De modo similar a lo comunicado porZhou et al., nuestra propia experiencia revelóuna total ausencia de células basales tras la tin-ción de muestras de cáncer de próstata con p63;su sensibilidad y especificidad resultaron supe-riores a las observadas tras la utilización de CK5/622,27,29.

En resumen, existen al menos tres marcadoresútiles para Ia tinción de las células basales(CK903, CK5/6 y p63), cuya presencia es consi-derada como ‘negativa’ desde el punto de vistadiagnóstico, en el sentido de que su presencia enfocos atípicos acinares de pequeño tamaño exclu-ye el cáncer de próstata. Sin embargo, esos mar-cadores no son completamente sensibles para ladetección de las células basales; además, y comoya se ha mencionado, en algunos casos raros decáncer de próstata se ha demostrado la presenciade tinción focal con CK903. Desde el momento enque el diagnóstico de cáncer de próstata median-te marcadores de células basales se sustenta enla ausencia uniforme de inmunorreactividad enlas células cancerosas, existe siempre un peque-ño riesgo de reacción falsamente negativa debidaa una variedad de factores técnicos. A pesar de laaplicación de nuevos métodos para la realizaciónde las técnicas inmunohistoquímicas –incluyen-do la utilización de equipos de inmunotinciónautomática (Ventana, Dako), y de la automatiza-ción de la restauración antigénica térmica-, estosanticuerpos son de difícil uso, especialmentecuando el tejido ha sido fijado en líquido deBouin que requiere algunas sutilezas para la res-tauración antigénica tales como la digestión de

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FIGURA 5. p63/p504s en pequeño foco de carcinoma:positividad granular citoplásmica apical de las glándu-las neoplásicas con p504s (izquierda) y ausencia de célu-las basales. Derecha: glándula normal con positividadp63 nuclear en las células basales.

las proteasas, la recuperación térmica, la aplica-ción de sistemas de revelado y, en ocasiones, lasuma de los tres procedimientos23.

MARCADORES DE CÁNCER DEPRÓSTATA P504s/AMACR

Desgraciadamente, una tinción negativa paracélulas basales en unas pocas células sospecho-sas no es una prueba definitiva de malignidad,dado que algunas entidades benignas puedenexhibir una distribución de células basales par-cheada o discontinua23. Por ese motivo, un mar-cador ‘positivo’ específico para carcinoma depróstata resultaría muy útil para mejorar el nivelde fiabilidad del diagnóstico. Existe un conside-rable interés en el desarrollo de inmunomarcado-res de adenocarcinoma de próstata mediante latinción específica de las células malignas propia-mente dichas. Por esas razones, la identificacióndel marcador de cáncer de próstata a-metilacil-Co A racemasa (AMACR) constituye una aporta-ción verdaderamente afortunada30. La AMACR esuna enzima de 382 aminoácidos, purificada ycaracterizada en 1995 en el curso del estudio delmetabolismo lipídico tisular en huma-nos2,14,21,27,30-39. Ferdinanduse et al. demostra-ron que la AMACR participa en la beta oxidaciónde ácidos grasos de cadena ramifi-cada y de derivados de ácidos gra-sos2. En el año 2000, Xu et al.identificaron tres genes mediantela técnica de sustracción de cDNAsumada al screening de microarrayde cDNA de alto rendimiento: losgenes P503s, P504s y P501s seexpresan de modo diferente en teji-do prostático maligno y benigno. Elgen P504s fue claramente identifi-cado como una AMACR humana40.La AMACR aislada y su RNA men-sajero (p504s) aparecieron sobre-expresados en la mayoría de carci-nomas de próstata.Adicionalmente, Xu et al. genera-ron anticuerpos monoclonales deconejo específicos, y demostraronla presencia de inmunorreactividadfrente a P504s en el carcinoma depróstata.

Mediante la técnica de Western-blot se obser-vó una sobreexpresión de p504s en carcinomasen comparación con el tejido glandular benigno(36 veces superior)40. Empleando un anticuerpoaltamente específico (p504s) frente a la enzima,Jiang et al. comprobaron que la poderosa inmu-notinción de la enzima se encontraba consisten-temente presente en el carcinoma de próstata yen el PIN de alto grado procedente de la zona peri-férica de la próstata31. En contraste, no se detec-tó inmunotinción en el 88% de 173 casos conhiperplasia hipertrófica benigna, en tanto sólo sedetectó inmunotinción débil y de distribuciónfocal31 en el 12% restante (Fig. 6). La conclusiónde los investigadores fue que el p504s es un mar-cador para el carcinoma de próstata altamentesensible y específico. A lo largo de los últimoscuatro años, muchos estudios han detectado unasobrerregulación de AMACR a nivel proteico ytrancripcional en PIN de alto grado y en cáncer depróstata9,34,41. Los estudios iniciales sugirieronpositividad intensa y uniforme de AMACR en el97-100% de los cánceres de próstata34,35.Estudios posteriores confirmaron que la AMACRtiñe el citoplasma de aproximadamente el 80% delos carcinomas de próstata en biopsias poraguja6,21,22,38, y que en los casos positivos no

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FIGURA 6. Expresión de p63/p504s en la hiperplasia adenomatosa atípica(izquierda), metaplasia nefrogénica (derecha, arriba) y lesiones ambiguas(derecha, abajo).

todas las glándulas tumorales resultan positivas,además, a menudo, la tinción no es intensamen-te positiva. Ciertas variantes histológicas, comolas de glándulas espumosas y los carcinomasatróficos y pseudohiperplásicos, resultaron inclu-so menos frecuentemente positivos para AMACR(positividad limitada al 60-80% de los casos)39

(Fig. 7). Más recientemente, Schostak et al. de-mostraron la utilidad de la detección mediantePCR cuantitativa de tránscritos de RNA deAMACR en tejido prostático, como alternativa alestudio inmunohistoquímico, especialmente enpresencia de especímenes minúsculos proceden-tes de biopsia por aguja42. En nuestra experien-cia, la positividad para p504s se observó en el97% de los cánceres de próstata, con indepen-dencia de la suma de Gleason (p=0,29), y de latécnica de fijación (p=0,27). La sensibilidad fuesuperior para la combinación de p504s y p63(95%) en comparación con CK5/6 (57%) y p63(86%). De modo similar, la especificidad fue supe-rior para la combinación p504s/p63 (95%) en

comparación con CK5/6 (88%) y p63 (81%)28,34. Laimplicación práctica de estos hallazgos es que latinción con AMACR debería ser interpretada concautela. Cuando consideramos la intensidad de lainmunotinción con p504s, encontramos tincióncitoplásmica moderada-intensa únicamente en el67% de los casos, y débil en el 31% de nuestroscasos27. Estos hallazgos podrían explicar nuestrosmejores resultados en inmunotinción en compara-ción con el 80-85% de expresión de p503s habi-tualmente comunicada en el cáncer de próstata. Lasensibilidad de la AMACR en la detección de cáncerde próstata en los estudios publicados14,21,30-

35,38,39,41,43-46 aparece resumida en la Tabla 2. Demodo similar a Zhou et al. y Herawi et al., nosotrosconsideramos que una tinción negativa paraAMACR no debería propiciar la sustitución de undiagnóstico de cáncer de próstata basado en lainterpretación de secciones de hematoxilina-eosi-na, por otro de ‘atipia’, ni transformaría un diag-nóstico de ‘atipia’ en un diagnóstico de benigni-dad37,38, 47,48.

Además de sus problemas de sensibilidad, laAMACR todavía se considera como no entera-mente específica para adenocarcinoma, dado queteñirá casi todos los casos de PIN de alto grado,algunos focos de adenosis, la atrofia parcial, losfocos de microacinos agrupados, e incluso algu-nas glándulas benignas47. En 20-99% de loscasos de PIN de alto grado, las células expresaronp504s, con un patrón intracitoplásmico granular,y con una intensidad de tinción más débil paraP504s en el PIN de alto grado en comparación conlos carcinomas de próstata22,41,49 (Fig. 8).

Varios estudios han comunicado que el p504spuede ser positivo en 21-36,4% de las glándulasnormales38,41. En nuestra experiencia, el p504sresultó positivo únicamente en el 2% de las glán-dulas prostáticas normales (Fig. 6), con unaexpresión intracitoplásmica granular más débil yfocal por parte de algunas células prostáticasnormales pero bizarras, en comparación con lasglándulas tumorales21,22,27 (Fig. 9). En base aestos hallazgos se ha recomendado que única-mente se considere como positiva la tinción conAMACR en glándulas morfológicamente atípicascuando esa tinción sea intensa y circunferencial,o significativamente más intensa que el fondo deglándulas benignas21,22,27.

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FIGURA 7. P63/P504S en el carcinoma de próstata: carci-noma de células espumosas (arriba); carcinoma intraduc-tal (abajo).

Además, la aplicación de anticuerpos coexis-tentes frente a las células basales (como el p63)demostró que las glándulas normales con positi-vidad para p504s tuvieron menos tinción de

células basales que las glándulas normales nopositivas para p504s; esas glándulas podrían serconsideradas como afectadas por PIN de bajogrado. En consecuencia, nuestra hipótesis fue

que el aumento de expresión deAMACR en algunas glándulasprostáticas normales podría re-presentar un cambio preneoplási-co temprano, y que podría reflejaruna regulación al alza de lospatrones metabólicos de las glán-dulas prostáticas durante el pro-ceso de la carcinogénesis8. Elaumento de expresión de AMACRconfirmó la regulación al alza delos patrones metabólicos de lasglándulas normales y, por esarazón, el p504s puede ser consi-derado un marcador útil de trans-formación neoplásica en la glán-dula prostática21,22,27,37.De este modo, confirmamos laausencia de expresión de p504s encasos de atrofia, hiperplasia post-

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Tabla 2. Sensibilidad de a-metilacil coenzima A racemasa en la detección de cancer de próstata: resumen de losestudios publicados

Autor Número Tipo de especimen Anticuerpo Sensibilidadde casos

Jiang31 137 BA, 58; P, 77; RTUP, 18 Monoclonal 100%

Jiang32 73 BA con focos< 1 mm Monoclonal 95%

Beach41 186 BA Monoclonal 82%

Luo34 142 MAT de P Desc 88%

Rubin30 94 BA. Consecutiva Policlonal 97%

Leav33 25 Carcinoma de la zona transicional Desc 100%

Magi-Galluzzi35 209 BA. Focos pequeños < 5% Policlonal 88%

Kunju43 20 BA. 6 focos pequeños y 4 glándulas espumosas de cáncer Monoclonal 90%

Zhou39 38 BA. Glándula espumosa e hiperplásica Monoclonal 71%Policlonal 65%

Zhou38 215 BA. Material de referencia Monoclonal 82%

Yang44 48 Casos postradioterapia Desc 100%

Jiang14 454 BA, 27 P, 178; RTUP, estudio multicéntrico Monoclonal 97%

Farolina45 23 Carcinoma atrófico Desc 70%

Hameed46 189 Comparación con la combinación de P63/AMACR Monoclonal 94%

Molinié21 150 BA, P, RTUP, estudio multicéntrico Monoclonal 97%

BA: Biopsia por aguja; Desc: desconocido; P, prostatectomía; RTUP: resección transuretral de próstata; MAT: microarray tisular.

FIGURA 8. P63/P504S en PIN de bajo grado (izquierda) y PIN de alto grado(derecha).

atrofia (o atrofia parcial), metaplasia transicio-nal e hiperplasia de células basales21,22,27.Estos resultados son marcadamente diferentesde los alcanzados por Herawi et al.47 Estosautores identificaron tinción con AMACR en el79% de los casos de atrofia parcial y en el 67%de los focos de microacinos agrupados, dosentidades que remedan al cáncer de próstata,mientras que el HMWCK resultó negativo en el13% y en el 17% de sus casos, respectivamen-te47. Estas diferencias podrían ser explicadaspor el hecho de que los casos fueron teñidos endiferentes instituciones, con diferentes anti-cuerpos y técnicas. Además, en sus comunica-ciones no proporcionaron sus resultados de latinción doble con HMWCK/p504s47. En nuestraexperiencia en hiperplasia adenomatosa, la altaexpresión observada en más del 70% de lascélulas prostáticas confirmó los resultados deYang et al.37

Desde el punto de vista del diagnóstico, esimportante reconocer que la tinción aisladapara AMACR no es probatoria de malignidad38.En lesiones prostáticas benignas, como la atro-fia parcial, la adenosis, y en los tejidos prostáti-cos con escaso estroma por hiperdesarrolloglandular, se produce tinción focal con p504s.En general, la tinción es más débil que en el car-cinoma de próstata, y creemos que únicamente

un fenotipo con un marcador decélulas basales negativo (CK903,CK5/6 o p63), y positivo parap504s debe sugerir malignidad38.Esta asociación de dos tipos demarcadores ha sido señalada porvarios autores.Desde el momento en que ningúnmarcador de células basales escapaz de teñir todos los acinibenignos, la utilización de dos omás marcadores en la forma deuna mezcla de anticuerpos o panelpuede resultar ventajosa, particu-larmente en la evaluación de focosatípicos de pequeño tamaño. Zhouet al. han recomendado la utiliza-ción de una mezcla de anticuerpospara células basales que incluyep63 y 34βE12; la razón es que

estos marcadores tienen como diana diferentesantígenos dentro de la misma célula, y, por tanto,pueden resultar sensibles a diferentes factorestécnicos29. En comparación con la utilización delos marcadores en un panel, la combinación deanticuerpos resultaría más económica, y particu-larmente útil para el estudio de lesiones mínimasque podrían no estar representadas en seccionesseriadas de niveles más profundos29. Existencombinaciones de anticuerpos pre-elaboradasdisponibles comercialmente, pero las concentra-ciones de los anticuerpos individuales no puedenser ajustadas para compensar las variacioneslocales en el procesamiento de las preparacionestisulares y en la metodología de tinción. La mayo-ría de los autores que han comunicado la exis-tencia de tinción 34βE12 o CK 5/6 con p504s sevieron obligados a utilizar una reacción de doblecolor con avidina-biotina y sustratos de fosfatasaalcalina, lo que no constituye un procedimientorutinario. Así, la doble inmunotinción con unacombinación de anticuerpos p63/P504S se con-sigue con un único cromógeno aplicado junto auna mezcla de anticuerpos secundarios (inmuno-globulinas anti-ratón y anti-conejo, respectiva-mente). Más recientemente, se han empleado conéxito combinaciones de AMACR con p63 y/o34βE1215. En nuestra experiencia, hemos emple-ado la combinación de anticuerpos frente a

1017


FIGURA 9. P63/P504S en glándulas normales.

p63/AMACR prediluida disponible comercial-mente. Utilizando esa combinación obtuvimos unpatrón de inmunotinción mediante un anticuerpomonoclonal de ratón, encontrándose la inmuno-rreactividad frente a p63 localizada en el núcleode las células basales; el anticuerpo monoclonalde conejo anti-AMACR (el p504S) resultó positivoen el citoplasma y en la luz de las células y glán-dulas prostáticas, respectivamente. La positivi-dad con p63 es más fácil de identificar con unúnico procedimiento de tinción del complejo avi-dina-biotina que con CK903 o CK5/6, anticuer-pos que dan lugar a tinción citoplásmica5.

La asociación de p504s y p63 constituye unmarcador útil de transformación neoplásica de laglándula prostática, y debe de ser propuestocomo procedimiento auxiliar al examen de lamorfología histológica. Esa combinación repre-senta un potencial marcador de las células tumo-rales prostáticas en el contexto diagnóstico ade-cuado, con una sensibilidad que se acerca al 97%y una especificidad próxima al 100%21. En unode nuestros estudios, el empleo de esa combina-ción de marcadores permitió clasificar el 89,4%de las lesiones ambiguas; el diagnóstico final fuede lesión benigna (25% de los casos), foco de cán-cer mínimo (47,11%), PIN de alto grado (14,4%) ehiperplasia adenomatosa atípica (2.8%). El rendi-miento alcanzado con esa combinación de mar-cadores fue superior al alcanzado con la inmuno-tinción mediante p504s como marcador único21

(Fig. 7).Sin embargo, los anatomopatólogos deben

recordar que la amplia expresión de la tincióncon p504s comunicada en las series publicadaspodría traducir diferencias en los tipos de anti-cuerpo primario (monoclonal o policlonal), en lasconcentraciones de los anticuerpos, en la solu-ción de fijación utilizada, así como en el protoco-lo de recuperación de cada centro23. Una fuenteadicional de variabilidad en los resultados desensibilidad y especificidad para el p504s parecerelacionada con los diferentes abordajes adopta-dos para la interpretación de la inmunotin-ción23,47. Como la mayoría de los autores, noso-tros recomendamos que la tinción con p504s seconsidere positiva en las glándulas ambiguas,únicamente si es intensa y circunferencial, o sig-nificativamente más intensa que la del fondo de

glándulas benignas23,50. No obstante, algunosautores también consideran como positiva unaintensidad débil, lo que podría justificar, almenos en parte, las positividades detectadas englándulas normales41. El grupo del JohnsHopkins interpreta la positividad débil de p504sen las glándulas ambiguas como positiva, úni-camente si las glándulas benignas son comple-tamente negativas; de modo similar, considerannegativa una tinción de intensidad moderada silas glándulas normales presentan un nivelmoderado de positividad para p504s23. Lamayor parte de esa dificultad puede ser explica-da por el hecho de que la inmunotinción conp504s es una tinción que proporciona resulta-dos cuantitativos, mientras que la tinción conmarcadores de células basales proporcionaresultados cualitativos. Con los marcadores decélulas basales existe un límite bien definidoentre glándulas benignas y malignas (las célulasbasales se encuentran casi siempre ausentes enlas glándulas malignas) mientras que no existeun nivel definido para la tinción con AMACR. Elanálisis mediante Western-blot ha revelado quelos cánceres de próstata expresan hasta 36veces más AMACR que el tejido benigno34,51.Así, la tinción de la próstata con p504s repre-senta una variable continua desde las glándulasbenignas a las malignas, y la débil positividadobservada en las glándulas benignas representauna auténtica positividad, más que una reac-ción falsamente positiva, y puede intensificarseutilizando un procedimiento de inmunotinciónmás sensible (Fig. 9).

Por todas las razones antes mencionadas,consideramos que la inmunotinción de p504sdebe de ser interpretada junto con los resultadosde inmunotinción de células basales. En nuestraexperiencia, este modo de interpretación parecemás relevante que el establecimiento de nivelesarbitrarios como puntos de corte entre casospositivos y negativos (Fig. 10). Adicionalmente, elprocesamiento con inmunotinción automáticapermite llevar a cabo el procedimiento de inmu-notinción con incubación del anticuerpo primarioen dos pasos y un anticuerpo secundario mixtoanti-ratón y anti-conejo, utilizando el mismo pro-cedimiento de tinción con avidina-biotina duran-te el mismo proceso.

1018


Esta rutina reduce considerablemente el tiem-po de procesamiento y permite la detección me-diante un procedimiento rutinario. Esta técnicade acoplamiento de dos anticuerpos al mismo

tiempo redujo el número de cortes necesarios, eltiempo de técnica y, en caso de ambigüedad,redujo el porcentaje de interpretaciones no con-cluyentes y de biopsias adicionales. Tal y comoHemmed et al. demostraron, nosotros comproba-mos que el uso de combinaciones comerciales demétodos de tinción constituye un procedimientode tinción rutinaria fácilmente disponible quetendrá un impacto en la capacidad de reconocercon claridad el cáncer de próstata46 (Fig. 11).

Diagnóstico diferencial entre carcinoma depróstata y carcinoma urotelial pobremente diferenciadoLa distinción del cáncer urotelial de alto grado

del cáncer de próstata pobremente diferenciadoen muestras de resección transuretral es un pro-blema relativamente común. El antecedente deun tumor urotelial o de un carcinoma urotelial insitu podría favorecer la aparición de un carcino-

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FIGURA 10. P63/P504S en un pequeño foco de carcinoma.

FIGURA 11. Diferentes patrones de inmunotinción con p63/p504s.

P63 +/p504s- P63 +/p504s- P63 +/p504s-

P63 -/p504s-

Glándula normal

Atrofia

PIN

Foco atípico

Cáncer de próstata

Hiperplasia de células basales

ma urotelial de alto grado, pero la posibilidad deun cáncer de próstata sincrónico debería de serexcluida dado que ambos tumores aparecen en elvarón anciano. En casos morfológicamente equí-vocos habitualmente se utiliza la determinacióninmunohistoquímica de PSA y PSAP para confir-mar el origen prostático del tumor. Sin embargo,los muestras de cáncer de próstata pobrementediferenciado resultan negativos para PSA y PSAPhasta en el 27 y 19% de los casos, respectiva-mente52. En esos casos, la adición de anticuerposfrente a CK7, CK20, 34βE12 y p63 resulta de uti-lidad50. El CK7 se expresa en el 82-100% de loscasos de carcinoma urotelial, en tanto el CK20 lohace en el 22-100% de las ocasiones. Por el con-trario, esos marcadores no se detectan cuando elrecuento de células tumorales es inferior al 5%,ni en el cáncer de próstata23. Una positividad sig-nificativa para PSA y/o PSAP asociada con unainmunorreacción con HMWCK muy focal o nega-tiva es suficiente para establecer un diagnósticode cáncer de próstata52,53. Por otro lado, la posi-tividad difusa para HMWCK asociada con unainmunorreacción negativa para PSA y PSAP, sonsuficientes para establecer un diagnóstico decarcinoma urotelial en el adecuado contexto clí-nico. En nuestra experiencia, p63 y CK7 sonsiempre positivos en los tumores uroteliales,incluso en carcinomas urotelialespobremente diferenciados. La uti-lización de AMACR no tiene utili-dad porque los tumores pobre-mente diferenciados (prostáticos yuroteliales) pueden expresar eseanticuerpo3 (Fig. 12). Otros mar-cadores uroteliales sensibles,como el antígeno carcinoembrio-nario (CEA), la trombomodulina yla uroplaquina III, pueden utili-zarse para el diagnóstico de carci-noma urotelial23. Algunos autoresrecomiendan la utilización de unpanel de inmunotinción incluyen-do PSA y PSAP para la identifica-ción de cáncer de próstata, y detrombomodulina y 34βE12 paraexcluir el carcinoma urotelial3. Encaso de un resultado no informa-tivo, puede ensayarse una segun-

da línea diagnóstica con p63, uroplaquina III,Leu 7, CK5/6, p53, CK7 y CK 20. Esta segundabatería de anticuerpos es menos específica que elpanel inicial3 (Tabla 3).

Diagnóstico diferencial del cáncer depróstata frente a carcinomas no prostáticosLa identificación del origen prostático del car-

cinoma metastático es importante en tanto elcáncer de próstata metastático con frecuenciaresponde al tratamiento hormonal, y se sueleasociar a supervivencias más prolongadas que

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FIGURA 12. Carcinoma urotelial con invasión prostática: positividad nuclearen las células basales con p63 y CK 7.

Tabla 3. Expresión de marcadores de carcinoma urotelialy prostático según Hammed et al.3

Carcinoma Carcinomade próstata % urotelial %

PSA 94-100 0PSAP 89-100 0Trombomodulina 0 49-9134βE12 0-10 65-100p63 0-3 62-75CK 5/6 0 62-75Uroplaquina III 0 57-60CEA Monoclonal 0-12 41Leu 7 94 17CK 7 0-12 83-100CK 20 0-29 15-94p53 3 33

otros tumores metastáticos. La elección del mar-cador inmunohistoquímico utilizado en la distin-ción del cáncer de próstata de los carcinomas noprostáticos depende del diagnóstico diferencialclinicopatológico. En las localizaciones metastáti-cos, donde el diagnóstico diferencial incluye unavariedad de tumores no prostáticos tales como elcáncer de pulmón, el cáncer de vejiga o del trac-to gastrointestinal, los marcadores prostáticosPSA y fosfatasa ácida prostática (FAP), se utilizanasociados a otros marcadores como el CEA y aotros marcadores de cáncer de próstata másmodernos (P501s y PSMA)3 (Figs. 13 y 14). Varios

estudios han probado la positividad de la inmu-norreactividad en el 96-100% de los casos de car-cinoma de próstata bien diferenciado3. En el car-cinoma de próstata pobremente diferenciado seobserva inmunorreactividad frente a PAP y PSAen 5-35% de los casos. Otros estudios han pro-bado que el anticuerpo policlonal frente al PSA essignificativamente más sensible que el anticuerpomonoclonal. El patrón de Gleason 5 sugiere queel anti-PSA policlonal debería de ser consideradocomo el marcador de elección para demostrar laexpresión de PSA en el cáncer de próstata pobre-mente diferenciado. Sin embargo, existen eviden-

cias de la expresión inmunohisto-química de PSA y/o PSAP en unavariedad de tejidos y tumores noprostáticos (Tablas 4 y 5).

CONCLUSIÓN YPERSPECTIVAS

El PSA y el PSAP son marcadoresinmunohistoquímicos bien esta-blecidos para la determinación delorigen prostático del carcinomapobremente diferenciado. La inclu-sión de ciertos refinamientos paraasegurar el control de calidad delos análisis debería de aseguraruna mayor sensibilidad paraambos marcadores en este escena-rio clínico.La reciente introducción de nuevosmarcadores como el p63 y laAMACR representa un avance sig-nificativo en el estudio inmunohis-toquímico del cáncer de próstata:la AMACR es el primer marcadorinmunohistoquímico que muestraespecificidad por el cáncer de prós-tata en comparación con el tejidoprostático benigno, y podría serutilizado en el diagnóstico y en laevaluación terapéutica (Figs. 15 y16). El anticuerpo frente a AMACRfue desarrollado frente a un pro-ducto proteico citoplásmico de ungen identificado como sobreexpre-sado en el cáncer de próstata. Esprobable que este tipo de abordaje

1021


FIGURA 13. P501s en próstata normal (izquierda) y en carcinoma de próstata(derecha).

FIGURA 14. PSAM en próstata normal (izquierda) y en el carcinoma de prósta-ta (derecha).

basado en el análisis genómico proporcione nue-vos marcadores inmunohistoquímicos de impor-tancia clínica en el futuro. El anticuerpo mono-clonal frente a AMACR p504S es también uno dela nueva generación de anticuerpos monoclona-les de conejo disponibles comercialmente que noson inmunogénicos en ratón.

Dada la notable variabilidad entre laboratoriosen las determinaciones de inmunorreactividadAMACR, la utilización del p63 como marcadornegativo de cáncer de próstata representa unimportante avance para el diagnóstico diferencialde las proliferaciones acinares glandulares depequeñas dimensiones, y su diferenciación delcáncer invasivo y del PIN de alto grado.

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1022


Tabla 4. Tejidos no prostáticos y tumores que expresan PSA

No neoplásicosVejiga: cistitis quística y glandularGlándulas periuretrales y perianalesRemanentes uracalesGlándulas de CowperVesículas seminales

NeoplásicosMama: adenocarcinomaNeoplasias de las glándulas salivaresVejiga:

Adenocarcinoma Adenocarcinoma de las glándulas parauretrales deSkene Glándulas parauretrales

Colon: adenocarcinomaMelanoma malignoPáncreas: carcinoma de células acinares

Tabla 5. Tejidos no prostáticos y tumores que expresanPSAP

No neoplásicosVejiga: cistitis quística y glandularGlándulas periuretrales y perianalesVesículas seminales

NeoplásicosMama: adenocarcinomaNeoplasias de las glándulas salivaresVejiga:

Adenocarcinoma Adenocarcinoma de las glándulas parauretrales deSkene glándulas parauretrales

Colon: adenocarcinomaMelanoma malignoPáncreas:

Carcinoma de células acinaresTumor de los islotes celularesTumores carcinoides

FIGURA 16. Carcinoma de próstata tratado con agonistade la LHRH. Tras tinción con p504s. Suma de Gleason6(3+3).

FIGURA 15. P63/P504S en carcinoma tratado con LHRH(izquierda) y en carcinoma de célula pequeña (derecha).

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Correspondencia autor: Dr. Vincent MoliniéServicio de PatologíaFundación Hôpital Saint Joseph184 Rue Raymond Losserand, 75014 ParisTel.: (33) 1 44 12 36 45E-mail autor: [email protected]ón artículo: Original - Próstata

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