Nuevastoxicidades:Normasyrecomendaciones

Dr.OvidioFernándezCalvo.ServiciodeOncologíaMédica.

ComplejoHospitalarioUniversitarioOurense.

Santiago19deOctubrede2016.

Toxicidadinmunologica

• Cualquier efecto adverso no explicado se considerara potencialmenteinmuno-relaccionado

• La toxicidad es reversible y controlable con inmunosupresores

• Es necesaria una buena comunicación medico/paciente.

Astenia/Fatiga37%Toxicidadcutánea34%Pirexia/reaccióninfusionalDiarrea/colitisEndocrinopatia 2-10%Hepatotoxicidad 5%Neumonitisenmenosdel10%

SíndromesneurológicosToxicidadocularToxicidadrenalToxicidadpancreatica

Cinéticadelatoxicidad

Weber,JCO,2012

Manejodelatoxicidad

Manejodelatoxicidad

ToxicidadGI

GASTROINTESTINALSignos y síntomas como:• Diarrea• Dolor Abdominal • Moco o sangre en heces• Perforación intestinal• Irritación peritoneal• Íleo

Colonoscopic view of bowel edemaand ulceration in the descending

colon

Histopathologic analyses show focal active colitis (left) with crypt destruction, loss of goblet cells, and neutrophilic infiltrates in

the crypt epithelium (right)

ManejodelatoxicidadGI

1

CPICPI

CPI

HepáticaSíntomas y signos como:• Alteración de enzimas hepáticas(AST, ALT o bilirrubina total)

Toxicidadhepática

Manejodelahepatotoxicidad

NEUROLOGICASíntomas como:• Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensitivas• Parestesia

ToxicidadNeurológica

Algoritmodemanejodelatoxicidadneurológica

CPI

CPI

CPI

Manejodelaneumonitis

OtrastoxicidadesIR

• En caso de reacción severa se iniciaran corticoides a dosis altas y se cesara la inmunoterapia

• Los corticoides tópicos pueden ser necesarios en las uveítis, iritis o epiescleritis

Muchasgracias.

Nuevas Toxicidades.Normas yConsejos

Dra MargaritaAmenedo.COG

CasoClínicoNumero1

• Paciente de 43 años de edad – Antecedentes de Psoriasis– diagnosticada en Junio de 2015 de melanoma de extensión

superficial con Breslow de 3.5 mm. La biopsia de ganglio centinela demostró macrometastasis de melanoma por lo que se realizo disección inguinal con 4 de 11 adenopatías afectas

• Se propuso participar en ensayo randomizado de Ipilimumab vs Nivolumab (Doble ciego) aceptando la paciente

• En Agosto de 2015 recibe la primera dosis de inmunoterapia

CasoClínicoNumero1

• Tras la segunda administración de tratamiento la paciente refiere

– Lesiones maculopapulares centradas en los folículos fuertemente pruriginosas con impetiginizacion secundaria, localizadas en tronco y cara flexora de extremidades (25% de SC)

– Incremento de la descamación y prurito en lesiones preexistentes de psoriasis.

• La analítica de sangre fue normal• Se inicio tratamiento con antihistamínico y crema tópica de

corticoides

GradodeErupcion (CTCAEdelNCI,v4)Grad

o1-2 Leve-moderada Erupcion cutanea no

localizada (difusa,30%areadesuperficiescorporal)

Grad

o3

Erupcion cutanea complicada conulceraciondermica deespesor completo opruritogeneralizado que interfiera conlasactividades cotidianas >30%areadesuperficie corporal

Grad

o4 Sindrome stevens-Johnson, necrólisisepidermica toxica oerupción cutanea conmanifestaciones necróticas,hemorragicas oampollares

• La existencia de patologías autoinmunes se ha considerado criterio de exclusión para la inmunoterapia si bien la psoriasis controlada se ha permitido en la mayoría de ensayos.

• Es de esperar como en el caso de nuestra enferma un deterioro clínico de esta patología autoinmune de base.

• Por otra parte presenta toxicidad cutánea grado 2. • En este caso se decidió probar tratamiento exclusivamente

tópico evitando inmunosupresión sistémica asociando estrecha vigilancia

CasoClínicoNumero1

CasoClínicoNumero1

• Tras cuatro días de tratamiento la enferma no refiere ningún alivio de la sintomatología

• Se decidió iniciar corticoterapia sistémica con prednisona a dosis de 1 mg/kg repartido en dos tomas

• A la semana de tratamiento la paciente presento mejoría muy significativa de las lesiones cutáneas por lo que se reinicio el tratamiento previsto.

• A la semana volvió a consultar por agravamiento de las lesiones cutáneas reconociendo haber interrumpido el tratamiento oral por tratarse de un inmunosupresor

Man

ejo • Tratamiento sintomatico y

corticoesteroides• Mantener tratamiento

CasoClínicoNumero1Seguim

iento

Si persiste >de1-2semanas oserepite:• Considerar biopsia depiel• Tratamiento 0,5-1mg/Kg/dia

metilprednisolona IVoequivalente oral,una vez que mejora disminuir ladosis deesteroides durante almenos unmes

• Considerar profilaxis antibiotica

• Una vez se toma la decisión de iniciar inmunoterapia por un efecto adverso esta se debe mantener al menos 4 semanas

• Hacer una reducción progresiva de la dosis ya que están descritos los efectos rebote de la toxicidad.

• Es importante informar al paciente que el tratamiento inmunosupresor no compromete el resultado terapéutico de la inmunoterapia de forma que se garantice su colaboración con el tratamiento

CasoClínicoNumero1

CasoClínicoNumero1

• Se pauto tratamiento de nuevo durante un mes con reducción progresiva de los corticoides y se continuo la inmunoterapia sin nuevas complicaciones cutáneas

• Tras la administración de la medicación correspondiente a la semana 9 la paciente comenzó con un incremento del numero de deposiciones hasta 7 al día alguna acompañada de sangre.

GradodeDiarrea/Colitis(CTCAEdelNCI,v4)Grad

o1 Diarrea:<4deposiciones dia por encima de

las basalesColitis:Asintomatica

Grad

o2 Diarrea:4-6deposiciones dia:estan indicados

liquidos IV<24h.,nointerfiere conlas AVDColitis:dolorabdominal,sangre enheces

Grad

o3-

4

Diarrea (G3):>7deposiciones aldia,incontinencia,liquidos IV>24h,interfiere conlas AVDColitis(G3):dolorabdominalintenso,estaindicada intervencio medica,signosperitoneales

• Se inicio dieta, difenoxilato (loperamida) y prednisona oral con muy rápida mejoría de la clínica diarreica y cese de las deposiciones a los 5 días de inicio de tratamiento.

• Se continuo el tratamiento inmunoterapico en la fecha prevista y se suspendieron corticoides a lo largo de un mes .

• La paciente continua recibiendo tratamiento sin evidencia de recidiva del melanoma y sin desarrollo de toxicidades adicionales

CasoClínicoNumero1

• La toxicidad cutánea suele ser la primera en aparecer y muchas veces la única si bien en ocasiones pueden aparecer otras toxicidades.

• La colitis puede presentar complicaciones que amenacen la vida del paciente como la perforación por ello se considera que es fundamental el tratamiento precoz para evitar esta complicación.

• Las toxicidades de grado III o superior se han asociado en varios estudios a efecto beneficioso del tratamiento en el caso de toxicidades de grado II como las de esta paciente el efecto es desconocido

CasoClínicoNumero1

Muchas Gracias

Nuevas toxicidades: normas y consejos

Caso clínico 2

Lucía Santomé Sv de Oncología MédicaHospital Povisa, Vigo

Mujerde53años:

• Noviembre de2012: Exéresis demelanomadeextensión superficialenespalda.Breslow 3mm.BGCnegativo.

• Agostode2013: Recidivaconmúltiples lesionessubcutáneas,depredominioencalota eincontablesmetástasispulmonaresdepequeñotamaño.LDHnormal.EstadioIVb

SeproponeparticiparenensayoCA-209-066denivolumab frenteaDTIC,correspondiéndole nivolumab.

• Lapacienteiniciatratamientoconnivolumab adosisde3mg/kgenSeptiembrede2013

Casoclínico2

• Marzode2014:- Asteniamuyintensa,edemademiembrosinferioresyronquera persistente

- DestacaTSH69yHbde10.9

Hipotiroidismoasociadoatratamientoconnivolumab:- Iniciatratamientoconlevotiroxina.

• Agosto2014:- Asintomática- TSH5

Radiológicamenteseobjetivaestabilizacióndelaenfermedad

Casoclínico2(cont)

Caso clínico 2

• Septiembrede2014:- Asteniamuyintensa.- TSH=25:Incrementode dosisdelevotiroxina.

• 15díasmástarde:- Asteniasincambios- Vómitos.

Casoclínico2(cont)

• Septiembrede2014:- Asteniamuyintensa.- TSH=25:Incrementode dosisdelevotiroxina.

• 15díasmástarde:- Asteniasincambios- Vómitos.

- RMcerebral:Normal- Cortisolbasal=0.- ACTHnormal

Casoclínico2(cont)

Insuficienciasuprarrenal:- Seiniciatratamientoconhidrocortisona- Resolución completadelasintomatología

Lapacientemejorosignificativamentedelastoxicidadespresentadasycontinuatratamientoconnivolumab sinnuevascomplicaciones.

LaultimaevaluaciónradiológicaenMarzo2016muestrareduccióndealgunaslesioneseincrementodeotrasconvolumentumoraltotalestable.

Casoclínico2(cont)

Toxicidadesdelsistemaendocrino

Tiroiditis

Hipofisitis

Insuf.Adrenal

Hipopituitarismo

Diabetesmellitus

10%

Signosysíntomas:

• Fatiga• Cefalea• Cambiosmentales• Dolorabdominal• Cambiosritmointestinal• Hipotensión…

Alteracionesbioquímicasyhormonales.

Toxicidaddelsistemaendocrino

Toxicidadesdelsistemaendocrino

Hipotiroidismo- Frec:4-10%- Grados1-2- Hipertiroidismoprevio

Tratamientosustitutivo

Hipertiroidismo- Frec:1-7%- Tiroiditistransitoria- AntiTSH-R(Enf Graves)

Tratamientosegúnorigenysint.(betabloqueantes,carbimazol)

Determinación perfil tiroideo al inicio de tratamiento y cada 3-6 semanas

Toxicidadesdelsistemaendocrino

Hipofisitis- Frec:<1%- 8%- Leve:fatiga,artralgias,alt.comportamiento…- Severa:Cefalea,alt.visuales…- RMcerebral

Insuficienciasuprarrenal-Primaria,secundaria- Crisisadrenal:Deshidratación,hipotensión,shock

ToxicityGuidelines

• TFTs, CBCs,LFTsandmetabolicpanelsshouldbeobtainedateachtreatmentandq6-12wksfor6mospost-treatmentinallptsreceivingcheckpointproteinantibodies.

• Pitiutaryaxisshoudbetestedinsuspectedcases,inptswithfatigueandnonspecificsymptoms(morningcortisol,ACTH,TSH,LHandFSH,estradiolinwomenandtestosteroneinmen).

• Frequencyoffollow-uptestingshouldbeadjustedtoindividualresponseandAEsthatoccur.

• Inadditiontohypothyroidism,hypophysistisinnotussalmentereversibleandptsoftenrequirelong-termhormoereplacement

Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015

The Oncologist 2016;21:1-11