Nuevas Drogas en Cáncer de Mama

Metastásico HER-2 positivo

XX Congreso de la S.A.C. 2016

Clasificación molecular del Ca mama

HER-2 Basal-like Luminal A Luminal B Normal

Perou CM, Sorlie T, et al. Nature 2000; 406: 747

HER-2

HER-2: el comienzo de la historia

Vía de señalización HER-2

trastuzumab

sobreexpresado

ó amplificado

en ~ 20 %

Immune System

ADCC

SLP: 7.4 vs 4.6 (P= <0.001) SG: 25.1 vs 20.3 (p= 0.046)

QT

+HER

QT AC

+HER

AC Px

+HER

Px

RC 8% 3% 8% 4% 8% 2%

RP 42% 29% 48% 38% 34% 15%

RO 50% 32% 56% 42% 42% 17%

Ensayo pivotal H0648g

Dawood S, JCO 2010

HER2+

HER2+ MBC: worse survival

Prognosis of metastatic breast cancer by HER2 status and

trastuzumab treatment

13%

25%

Trastuzumab

No Trastuzumab

HER2+

Inh. Tirosin Quinasa (TKI): Lapatinib

• Progressive, HER2+

MBC or LABC

• Previously treated with

anthracycline, taxane

and trastuzumab*

• No prior capecitabine

Lapatinib 1250 mg po qd

continuously +

Capecitabine 2000 mg/m2/d

po days 1-14 q 3 wk

Capecitabine 2500 mg/m2/d po

days 1-14 q 3 wk

Patients on treatment until

progression or unacceptable

toxicity, then followed for survival

Stratification:

• Disease sites

• Stage of disease

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

*Trastuzumab must have been administered for metastatic disease

N=528

EGF100151 trial: phase III randomized, open-label

Study Design

Time to Progession – ITT Population

70

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0

100

Se cerró la randomización y sin diferencias significativas en SG (L+C se autorizó en 2ª línea)

1

0

20 30 40 50 60 0 Time (weeks)

Capecitabine

Lapatinib +

Capecitabine

0.00016 P-value (log-rank, 1-sided)

69 (43%) 45 (28%) Progressed or died*

19.7 36.9 Median TTP, wk

161 160 No. of pts

0.51 (0.35, 0.74) Hazard ratio (95% CI)

% o

f p

ati

en

ts f

ree f

rom

pro

gre

ssio

n

Continuación con trastuzumab: Ensayo GBG-26

von Minckwitz et al , ASCO 2008

Capecitabina 2500 mg/m2

d1-14 q21d + continuación

con Herceptin 6 mg/kg q3w

(n=78)

Progresión a un tratamiento en primera línea

basado en Herceptin + taxane (n=114),

monoterapia o no taxano (n=42)

Capecitabina 2500 mg/m2 bid

d1-14 q21d

(n=78)

R

Objetivo primario: TTP

Objetivos secundarios: RO, SG, seguridad

Estudio cerrado con 156 pts debido al

lento reclutamiento tras el registro de

lapatinib para esta indicación

Tiempo (semanas)

Probabilidad

TTP

24.3

(5.6 m)

36.9

(8.2 m)

120 10 0 20 40 50 60 70 80 100 30 90 110

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Herceptin® + Xeloda® (n=78)

Xeloda® (n=78)

Continuación con trastuzumab: Ensayo GBG-26

von Minckwitz et al , ASCO 2008

p= 0,034

HR= 0,69

HER2+RH+: HT + lapatinib or trastuzumab

RE+

65-75%

mTOR inhibitors

CDK 4/6 inhibitors

HER-2 la historia continúa: Presente

Nuevos fármacos según subtipo tumoral

Pertuzumab

TDM-1

Combinaciones AntiHER2

Triple negativo

15%

HER2+

15- 20 %

Nuevos citostáticos (Eribulina)

Sales de platino

Bevacizumab

Homodímeros Heterodímeros

Los dímeros HER2:HER3 inician la señal

mitogénica más potente

HER1:HER1

HER2:HER2 HER3:HER3

HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3

HER1:HER4

HER2:HER4

HER3:HER4

Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–1214.

activar señalización intracelular

+ + + + + + + + + + + + + + + +

+

HER2:HER3

Precisan dimerizarse para

Control

Tratadas con gefitinib

0

20

40

60

80

100

120

140

No transfectadas Control Anti-HER3 siRNA

Cé

lula

s q

ue

su

fre

n a

po

pto

sis

(%

de

l to

tal)

p-HER2

0 1 4 12 24 48 96

p-HER3

Horas desde la adición de gefitinib

El bloqueo de la actividad de HER1

y HER2 por los TKi (p. ej., gefitinib)

da lugar a un aumento de la

actividad HER3

TKi = inhibidor de la tirosin quinasa; p-HER = HER fosforilado

Baselga et al. Cancer Cell 2002;2;93–95

Sergina et al. Nature 2007;445:437–44

HER3 ofrece una vía de escape para el Ca mama

Inhibicion HER1 y HER2 por TKi

Pertuzumab: inhibidor de la dimerización de HER2

HER2

Dominio de dimerización

1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;

5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892

Pertuzumab

HER3

Ac monoclonal humanizado recombinante dirigido

específicamente contra el subdominio de dimerizacion

Trastuzumab y pertuzumab se unen a diferentes epítopos de

HER2 y presentan mecanismos de acción complementarios

HER2

Dominio de dimerización

Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336

Pertuzumab

HER3

Trastuzumab

Subdominio IV

Trastuzumab inhibe la señalización de HER2

independiente de ligando y marca las células

para su destrucción por el sistema inmunitario

• Pertuzumab inhibe la dimerización de HER2 activada por ligando

• Pertuzumab marca las células para su destrucción por el sistema inmunitario

P + T causa un bloqueo más completo de la señalización dirigida por HER2

Diseño del estudio

• La randomización se realizó según la región geográfica y el tratamiento previo

(recibió o no recibió quimioterapia neo/adyuvante)

• Dosificación del estudio c3s:

- Pertuzumab/placebo: 840 mg como dosis de carga, 420 mg de mantenimiento

- Trastuzumab: 8 mg/kg como dosis de carga, 6 mg/kg de mantenimiento

- Docetaxel: 75 mg/m2, aumentando hasta 100 mg/m2 si se tolera

1ª Linea CMM HER2-positivo

con confirmacion central

(N = 808)

Placebo + trastuzumab

1:1

Docetaxel*

recomendado ≥6 ciclos

n = 406

n = 402

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*

recomendado ≥6 ciclos

*<6 ciclos permitido en caso de toxicidad inaceptable o EP; >6 ciclos permitido a valoración del investigador

PD

PD

- No se permitía

tto hormonal.

-Tto adyuvante

con IL>12 meses

90 % pts no trastuzumab

en adyuvancia

Objetivo principal: SLP por comité de revisión independiente

Mediana de seguimiento: 19,3 meses1

0 5 10 15 20 25 30 35 40

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

n en riesgo

402 345 267 139 83 32 10 0 0 Ptz + T + D

406 311 209 93 42 17 7 0 0 Pla + T + D

Tiempo (meses)

Pertuzumab + T + D: mediana 18,5 meses

Pla + T + D: mediana 12,4 meses

HR = 0,62

IC 95 % 0,51‒0,75

p < 0,0001

∆ = 6,1 meses

Su

perv

iven

cia

Lib

re d

e P

rog

resió

n

(%)

D: docetaxel; SLP: Supervivencia Libre de Progresión; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab 1-Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119

Respuesta objetiva revisada de forma independiente

Pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio

Placebo

+ trastuzumab

+ docetaxel

(n = 336)

Pertuzumab

+ trastuzumab

+ docetaxel

(n = 343)

Tasa de respuesta objetiva, n (%)

Tasa de respuesta completa, n (%)

Tasa de respuesta parcial, n (%)

233 (69,3)

14 (4,2)

219 (65,2)

275 (80,2)

19 (5,5)

256 (74,6)

p = 0,0011*

Enfermedad estable, n (%) 70 (20,8) 50 (14,6)

Progresión de la enfermedad, n (%) 28 (8,3) 13 (3,8)

Evaluación imposible o no

disponible, n (%) 5 (1,5) 5 (1,5)

* El resultado de la prueba estadística se considera exploratorio

SLP valorada por el comité de revisión independiente

en los subgrupos predefinidos

Todos

No Sí

Europa Norteamérica

Sudamérica Asia

<65 años ≥65 años

<75 años ≥75 años

Blancos Negros

Asiáticos Otros

Enfermedad visceral

Positivo Negativo

Desconocido

IHQ 3+ FISH-positivo

A favor de placebo A favor de pertuzumab

0 1 2 3 0,5

Estado RE/RP

Tipo de enfermedad

Raza

Grupo de edad

Región

Quimioterapia (neo)adyuvante previa

Estado HER2

808 0,63 0,52‒0,76

432 0,63 0,49‒0,82 376 0,61 0,46‒0,81

306 0,72 0,53‒0,97 135 0,51 0,31‒0,84 114 0,46 0,27‒0,78 253 0,68 0,48‒0,95

681 0,65 0,53‒0,80 127 0,52 0,31‒0,86 789 0,64 0,53‒0,78 19 0,55 0,12‒2,54

480 0,62 0,49‒0,80 30 0,64 0,23‒1,79 261 0,68 0,49‒0,95 37 0,39 0,13‒1,18

630 0,55 0,45‒0,68 178 0,96 0,61‒1,52

388 0,72 0,55‒0,95 408 0,55 0,42‒0,72

12 - -

721 0,60 0,49‒0,74

767 0,64 0,53‒0,78

n HR IC 95 %

RE: receptor de estrógenos; IHQ: inmunohistoquímica; FISH: hibridación in situ con fluorescencia; RP: receptor de progesterona

Enfermedad no visceral

PHEREXA study design (NCT01026142)

Herceptin (8 mg/kg→6 mg/kg) + Xeloda (1,250

mg/m2)

n = 224

• HER2-positive MBC (centrally confirmed)

• Prior taxane and Trastuzumab

• Progression during or after H-based therapy for MBC

N = 452

1

1

Herceptin (8 mg/kg→6 mg/kg) + Xeloda (1,000

mg/m2)

+ Pertuzumab (840 mg→420 mg)

n = 228

First pt included: Jan 30, 2010 Last pt included: Aug 12, 2013 Clinical cut-off: May 29, 2015

Arm A: H + X

(n = 224)

Arm B: H + X + P

(n = 228)

Events, n (%) 158 (71) 168 (74)

mPFS (months) 9.0 11.1

∆ (months) 2.1

HR (95% CI)a 0.82 (0.65–1.02)

Log-rank p-valuea 0.07

mFU (months) 28.6 25.3

T- DM1: fármaco conjugado (Ac - Qt)

• Trastuzumab dirige el agente

quimioterápico (DM1)

directamente hasta el interior de

las células neoplásicas

• DM1 es un maitansinoide, un

derivado del fármaco anti-

microtúbulos maitansina1

• DM1 se une directamente a los

microtúbulos para inhibir su

polimerización, causando la

detención del ciclo celular y la

consiguiente muerte celular2 por

apoptosis

DM1

1. Junttila TT, et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 128: 347.

T-DM1 binds to the HER2

protein on cancer cells

Receptor-T-DM1 complex is

internalised into HER2-

positive cancer cell

Potent antimicrotubule

agent is released once

inside the HER2-positive

tumour cell

T-DM1. Mecanismo de Acción

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

EMILIA Study Design

• Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or

unresectable LABC, presence of visceral disease

• Primary endpoints: PFS by independent review, OS, and safety

• Key secondary endpoints: PFS by investigator, ORR, DOR

1:1

HER2-positive LABC

or MBC (N=991)

•Prior taxane and

trastuzumab

•Progression on

metastatic treatment

or within 6 months of

adjuvant treatment

PD

T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV

Capecitabine

1000 mg/m2 PO bid, days 1–14, q3w

+

Lapatinib

1250 mg/day PO qd

PD

Progression-Free Survival by Independent Review

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk by independent review:

Median

(months)

No. of

events

Cap + Lap 6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)

P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Pro

po

rtio

n p

rog

ressio

n-f

ree

Time (months)

Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).

Overall Survival: Confirmatory Analysis

496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4

495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk: Time (months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012).

Median (months) No. of events

Cap + Lap 25.1 182

T-DM1 30.9 149

Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006

Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727

Objective response rate (ORR)

Duration of response (DOR)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n p

rog

ressio

n-f

ree

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Median, months (CI)

Cap +

Lap 6.5 (5.5, 7.2)

T-DM1 12.6 (8.4, 20.8)

P=0.0002

120 105 77 48 32 14 9 8 3 3 1 1 0 0 0 0

173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12 8 2 0 0 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk

0

0

0

0

0

0

Time (months)

Pati

en

ts,

%

0

20

30

40

50

10

T-DM1

173/397 120/389

43.6%

30.8%

Cap + Lap

EMILIA trial: Results

EMILIA Trial

Adverse Events

2

T-DM1c (optional

crossover)

TH3RESA Study Schema

• Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC,d

presence of visceral disease

• Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS

• Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety

PD

PD T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV (n=400)

Treatment of

physician’s choice

(TPC)b

(n=200)

HER2-positive (central)

advanced BCa

(N=600)

≥2 prior HER2-directed

therapies for advanced BC

Prior treatment with

trastuzumab, lapatinib,

and a taxane

a Advanced BC includes MBC and unresectable locally advanced/recurrent BC.

b TPC could have been single-agent chemotherapy, hormonal therapy, or HER2-directed therapy, or a combination of a HER2-directed therapy with

a chemotherapy, hormonal therapy, or other HER2-directed therapy. c First patient in: Sep 2011. Study amended Sep 2012 (following EMILIA 2nd interim OS results) to allow patients in the TPC arm to receive

T-DM1 after documented PD. d Excluding single-agent hormonal therapy.

1

PFS by Investigator Assessment

Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months.

Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).

198 120 62 28 13 6 1 0

404 334 241 114 66 27 12 0

TPC

T-DM1

No. at risk: Time (months)

14 12 10 8 6 4 2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

Pro

po

rtio

n p

rog

ressio

n-f

ree

TPC

(n=198)

T-DM1

(n=404)

Median (months) 3.3 6.2

No. of events 129 219

Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661)

P<0.0001

ORR in Patients With Measurable Disease

Difference: 22.7% (95% CI, 16.2, 29.2)

P<0.0001

Patients

, %

0

5

10

15

20

25

30

35

40

T-DM1 TPC

31.3%

8.6%

108/345 14/163

By Investigator Assessment

Final Overall Survival Analysis

TPC

T-DM1

No. at risk Time (months)

40 34 28 22 16 12 2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

TPC

(n=198)

T-DM1

(n=404)

Median (months) 15.8 22.7

Stratified HR=0.68 (95% CI: 0.54–0.85)

P=0.0007 (Prespecifed crossing boundary: HR<0.748;

P<0.012)

4 6 8 10 14 18 20 24 26 30 32 36 38

0 6 39 62 80 107 168 198 150 131 122 115 93 68 66 59 51 28 16 1 0

0 25 132 179 226 280 388 404 368 347 321 298 251 207 192 167 164 84 54 12 2

Combinación de fármacos anti-HER2

• Treatment with lapatinib plus trastuzumab

resulted in complete tumor remission

– Effect was durable: no tumor relapse

observed after 8 mo post treatment

• Lapatinib induced accumulation of

inactive HER2 at plasma membrane

– Trastuzumab-mediated cytotoxicity

was higher with the addition of

lapatinib in MCF7/HER2 cells

• In vivo activity was consistent with in vitro

data demonstrating the Combination of

Lapatinib and Trastuzumab has

Synergistic Anti-tumor Activity.

Scaltriti, et al. Oncogene 2009;28(6):803-814, Konecny, et al. Cancer Res 2006;66:1630-1639; Xia, et al.Oncogene 2004;23: 646–653

EGF104900: Phase III Study of Dual HER2

Blockade

Staging occurred at 4, 8, 12, 16 weeks, and then every 8 weeks

Steady state of single-agent lapatinib occurs at approximately 7 days

Crossover allowed to lapatinib +

trastuzumab if progression after at

least 4 weeks on therapy

Stratification factors: - Visceral/Non visceral disease

- Hormone receptor status

Progression-Free Survival in ITT

L N = 145

L+T N = 146

Progressed or Died, N 128 127

Median, weeks 8.1 12.0

Hazard ratio (95% CI) 0.73 (0.57, 0.93)

Log-rank P value .008

6 Month PFS

Cu

mu

lati

ve %

Alive w

ith

ou

t P

rog

ressio

n

Patients At Risk

148

148

L

L+T

53

73

21

42

13

27

5

8

0

2

13%

28%

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60Time from Randomization (weeks)

O’Shaughnessy, et al. ASCO 2008; Blackwell, et al. J Clin Oncol, 2008

L N =145

L+T N =146

Died, N (%) 113 (78) 105 (72)

Median, months 9.5 14

Hazard ratio (95% CI) 0.74 (0.57, 0.97)

Log-rank P value .026 6 Month OS

80%

70%

12 Month OS

56%

41%

MARIANNE: A clinical trial of pertuzumab and

T-DM1 in first-line metastatic breast cancer

HER2-positive,

progressive or

recurrent, locally

advanced or

untreated MBC

(N = 1092)

Pertuzumab + T-DM1

Trastuzumab + taxane (docetaxel or paclitaxel)

R Placebo + T-DM1

2010 2011–2012 ASCO 2015

First patient in

July 2010

Last patient in

Q2 2012

T-DM1 ± pertuzumab: blinded, placebo-controlled

Trastuzumab + taxane: open-label Primary endpoint : PFS

Cross-Talk Between Signal Transduction

and Endocrine Pathways

Adapted from: Johnston SRD. Clin Cancer Res. 205;11:889s-899s.

Enfermedad HER-2 + y RH +

Crosstalk vías HER-2 y RE: resistencia endocrina

Habría que actuar sobre ambas vías para superar resistencia

Ensayo TAnDEM: Anastrozol +/- Trastuzumab

RESPUESTAS OBJETIVAS

RE+ con confirmacion central

EGF30008 trial:

Letrozol +/- Lapatinib en

CMM HER-2 positivo

• Si una paciente es HER2+ y RH+, los clínicos pueden recomendar:

•Terapia anti-HER2 + quimioterapia

Basada en la evidencia. Calidad alta. Recomendación fuerte.

•Terapia endocrina + trastuzumab o lapatinib (en casos seleccionados) Basada en la evidencia. Calidad alta. Recomendación moderada .

•Terapia endocrina sola (en casos seleccionados).

Basada en la evidencia. Calidad intermedia. Recomendación débil.

• Si una paciente ha iniciado tratamiento con anti-HER2 en combinación con quimioterapia, los médicos

pueden añadir hormonoterapia a la terapia anti-HER2, cuando la quimioterapia termina y/o cuando el

cáncer progresa.

Basada en un consenso informal. Calidad intermedia. Recomendación débil

• Aunque los clínicos pueden discutir el uso de terapia endocrina, con o sin terapia anti-HER2, la mayoría de

las pacientes recibirán tratamiento anti-HER2 + quimioterapia

PERTAIN trial design (NCT01491737)

MAPK PI3K

p27-cdk2

cyclin D1

Alterations in downstream

molecules: PTEN downregulation,

increased Akt signaling, reduced

p27kip1

HER-2

Increased receptor signaling:

HER members, IGF-IR

Potential Molecular Mechanisms

of Trastuzumab Resistance

Disrupted antibody-

receptor interaction

Potential antineoplastic activity:

Inmune System

HER-2 la historia continúa: Futuro

HER-2 y vía PI3K-mTOR

Mutaciones activantes de PI3kCA y/o pérdida de expresión de PTEN

en un 20-50 % de pts con CMM HER-2 positivo

BOLERO-1 trial

Neratinib is an oral, irreversible TKI, targeting HER2,

HER4 and EGFR kinases

240 mg daily was the neratinib dose selected for phase

II trials: - diarrehea es the main toxicity

NALA trial

Fármacos conjugados: MM-302

HERMIONE study

Sistema inmunitario y terapia anti-HER2

Capacidad de los tumores para eludir la respuesta del sistema inmune

HER-2: el viaje continúa

Terapia anti-HER2

Lapatinib puede sensibilizar las células ErbB2+

a subsecuentes tratamientos con trastuzumab (hallazgos in vitro)

• Lapatinib impide la fosforilación, proteolisis y degradación de ErbB2.

• Lapatinib induce la acumulación de las formas inactivas de ErbB2, aumentando

así la toxicidad celular mediada por anticuerpos.

K K K K Lapatinib

ATP

ErbB2

heterodimer

ErbB2

homodimer K K K K K K K K K K K K

trastuzumab

NK cell

FcR

K = kinase domain ADCC = antibody-dependent cell cytotoxicity Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803-814.

Dimerización, fosforilación reducida e

inhibición de la señalización.

Acúmulo de receptores inactivos,

Estabilización de los dímeros, permite

aumento de la ADCC.

trastuzumab

TAM

Impacto del crossover

HER-2 y vía PI3K-mTOR

antiHER2 +

CDK 4/6 inh.

NCIC CTG MA.31 trial: results (PFS)

An open-label, randomized, phase III trial comparing taxane-based chemotherapy with

lapatinib or trastuzumab as a first-line therapy for women with HER2-positive MBC

Gelmon KA, et al. ASCO Annual Meeting Abstracts 2012;30:LBA671

Time to Progession – ITT Population

70

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0

100

* Censors 4 patients who died due to causes other than breast cancer

1

0

20 30 40 50 60 0 Time (weeks)

Capecitabine

Lapatinib +

Capecitabine

0.00016 P-value (log-rank, 1-sided)

69 (43%) 45 (28%) Progressed or died*

19.7 36.9 Median TTP, wk

161 160 No. of pts

0.51 (0.35, 0.74) Hazard ratio (95% CI)

% o

f p

ati

en

ts f

ree f

rom

pro

gre

ssio

n*

RE+

65-75%

mTOR inhibitors

CDK 4/6 inhibitors

HER-2 la historia continúa: Presente

Nuevos fármacos según subtipo tumoral

Pertuzumab

TDM-1

Combinaciones AntiHER2

Triple negativo

15%

HER2+

15- 20 %

Nuevos citostáticos (Eribulina)

Sales de platino

Bevacizumab

Mayor conocimiento biológico de los

reecptores de la familia HER

Combination of Lapatinib and Trastuzumab has

Synergistic Anti-tumor Activity

• Treatment with lapatinib plus trastuzumab resulted in complete tumor remission

– Effect was durable: no tumor relapse observed after 8 mo post treatment

• Lapatinib induced accumulation of inactive HER2 at plasma membrane

– Trastuzumab-mediated cytotoxicity was higher with the addition of lapatinib in MCF7/HER2 cells

• In vivo activity was consistent with in vitro data demonstrating the combination as synergistic

Scaltriti, et al. Oncogene 2009;28(6):803-814, Konecny, et al. Cancer Res 2006;66:1630-1639; Xia, et al.Oncogene 2004;23: 646–653