cáncer de mama metastásico her2+ · t-dm1 en cáncer de mama. césar a. rodríguez 2014 39 t-dm1...

Ana Lluch

Jefe de Servicio de Oncologia y Hematolgia

Catedrática de Medicina de la Facultad de MV

HCU Valencia (España)

Cáncer de Mama Metastásico

Her2+

Trastuzumab ha cambiado la Historia

Natural del cáncer de mama HER2+

Dawood S. Et al. JCO 2010

• Los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 + actualmente presentan un pronóstico comparable a las pacientes HER2 negativas.

¿Qué hemos Aprendido?

• ~25% de las pacientes tratadas con Trastuzumab adyuvante pueden recaer en 5 años1

• La mayoria de pacientes con cáncer de mama avanzado Her2+ tratadas con quimioterapia y Trastuzumab pueden progresar en 18 meses2

• Un porcentaje de pacientes (con tratamiento en cáncer de mama metastásico ó en neoadyuvancia) pueden no alcanzar una respuesta3,4

HER2 = human epidermal growth factor receptor 2.

1. Moreno-Aspitia et al. Breast Cancer Res Treat 2013;138:427–435; 2. Wardley et al. J Clin Oncol

2010;28:976–983; 3. Nahta et al. Breast Cancer Res 2006;8:215; 4. Harris et al. Clin Cancer Res

2007;13:1198–1207.

Alvarez R, Valero V, and Hortobagyi GN. JCO 2010

HER2 Targeting • Monoclonal Antibodies

Trastuzumab*

Pertuzumab*

• Small Molecule TKIs

Lapatinib*

Neratinib

Afatinib

ONT-380

• Immunotoxin:

Trastuzumab-DM1*

MM-302

• Other Targets

IGF-IR

PI3K

mTOR

HSP90

HDAC *FDA-approved

CMM HER2[+] Primera Línea

Pivotal Trials of HER2

First-Line Therapy in HER2+ MBC (2012)

Quimioterapia más trastuzumab Trials of Chemotherapy +/-

Trastuzumab

* Tumores IHC 2+ no confirmados por hibridación in situ; análisis subgrupo p value no reportado. † Estadísticamente significativo IHC 3+/FISH-positivo. 1. Smith IE. Anticancer Drugs 2001; 12(Suppl. 4):S3–S10; 2. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783–792; 3. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265–4274.

Pro

ba

bil

idad

de

Su

pe

rviv

en

cia

Tiempo (meses)

Trastuzumab + docetaxel (n = 92)

8.5 meses

22.7 31.2

+37%

p = 0.0325†

Docetaxel (n = 94)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30 35 50 40 45

M770013 H0648g*1,2 (Subgrupo de IHC 3+ paclitaxel)

7 meses

Tiempo (meses)

1.0

Pro

ba

bil

idad

de

Su

pe

rviv

en

cia

0.6

0.8

0.4

0.2

0.0 18 25

Trastuzumab + paclitaxel (n = 68)

Paclitaxel (n = 77)

0 5 15 20 25 30 35 40 45 10

Trials of Chemotherapy +/- Trastuzumab

QT más trastuzumab

Trastuzumab es eficaz en combinación con múltiples

agentes de QT (paclitaxel, docetaxel, VNR,

capecitabina).

-La comparación entre los distintos ensayos sugiere

que todas las combinaciones tiene una eficacia

similar, y que añadir trastuzumab a la QT mejora la

supervivencia.

Lapatinib vs Traztuzumab MA. 31/ EGF 108919

Gelmon K, et al. JCO 2015

Study Agents AI AI + anti-HER2 p Value

TANDEM Anastrazole, trastuzumab 3.8 5.6 0.005

30008 Letrozole, lapatinib 3.0 8.2 0.019

TAnDEM

Johnston S, et al. J Clin Oncol 2009;27:5538–5546; Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2009;27:5529–5537.

EGF30008

IA + Anti-HER2 vs. IA exclusivo en CMM RE[+]; Beneficios en SLP (no en SG)

Trials of Endocrine therapy with and

without Anti-HER2 Therapy

Homodímeros Heterodímeros

HER1:HER1

HER2:HER2 HER3:HER3

HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3

HER1:HER4

HER2:HER4

HER3:HER4

Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–1214.

Actividad de señalización

+ + + + + + + + + + + + + + + +

+

HER2:HER3

Activación vía de señalización Los heterodimeros HER2/HER3 inician la señal

mitogénica más potente

Extracellular Domain

Transmembrane portion

TK

Courtesy M Piccart

Bloqueo Dual de Her2

Trastuzumab + PERTUZUMAB

Her

2

Her

3

Es el primero de una

nueva clase de

fármacos dirigidos,

denominados

“inhibidores de la

dimerización de

HER2”

Placebo + Trastuzumab + Docetaxel mínimo 6 ciclos

Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel mínimo 6 ciclos

Tratamiento hasta progresión

Tratamiento hasta progresión

Pacientes con CMM HER2-positivo

confirmado a nivel central

(N = 808)

Objetivo primario: Observar diferencias en el tiempo libre de progresión evaluado de forma independiente

RRP 38%

Median follow-up 50 months Final OS Analysis

Cleopatra: Análisis final OS excluidas pac. Crossover

Swain S. NEJM 2015 (Appendix)

Mediana de SG: 56.5 meses en el grupo pertuzumab y de 34.7 meses en el grupo control. Incremento de 21,8

meses

48 pacientes

CLEOPATRA Conclusions

• The addition of pertuzumab to standard 1L therapy

significantly improved median OS by 15.7 months

– Benefit consistent across subgroups

• No new safety concerns

– Long-term cardiac safety maintained

The 56.5-month median OS is unprecedented in this

indication and confirms the pertuzumab regimen as

first-line standard of care for patients with

HER2-positive MBC

Patients with HER2-positive mBC benefit from

targeted therapy combined with CT

1. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119; 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265–4274; 3. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783–792.

4.6

7.4

6.1

11.7 Trastuzumab + docetaxel

Docetaxel

Trastuzumab +

chemo

Chemo

PFS (months)

Marty et al. 20052

Slamon et al. 20013

18.5 months

Trastuzumab + docetaxel

Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel

12.4

18.5

Baselga et al. 20121

11.7 months

7.4 months

Conclusiones

100

80

60

40

20

0

0 12 24 36 48 60

Time From Diagnosis, months

HER2 positive, Herceptin® (n = 191)

HER2 negative (n = 1782)

HER2 positive, no Herceptin® (n = 118)

HER2 positive, pertuzumab, TDM1?

Pro

ba

bil

ity o

f S

urv

iva

l, %

Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

Preguntas en primera línea

• Podemos combinar Pertuzumab y

Trastuzumab con

– Otros taxanos

– Otras quimioterapias

(Vinorelbine/Capecitabina)

– Otros biológicos – T-DM1/Bevacizumab

• Duración de las terapias target en

pacientes respondedoras

25

MSKCC Estudio Fase II Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel semanal (1ª y 2ª L Ttº CMm HER2+)

26

MSKCC Estudio Fase II Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel semanal (1ª y 2ª L Ttº CMm HER2+)

• HER2-positive (central) LABCa

or MBC

• No prior chemotherapy for LABC/MBC

• >6 months from prior neo-/adjuvant vinca alkaloid or taxane chemotherapy

N = 1095

Trastuzumab + docetaxel

(8 mg/kg LD then 6 mg/kg + 100 or 75 mg/m2 q3w) OR

Trastuzumab + paclitaxel (4 mg/kg LD then 2 mg/kg + 80 mg/m2 qw)

T-DM1 + placebob

(3.6 mg/kg + 840 mg LD then 420 mg q3w)

T-DM1 + pertuzumab

(3.6 mg/kg + 840 mg LD then 420 mg q3w)

MARIANNE Study Design

• Stratification factors: World region, Prior neo-/adjuvant therapy (if Yes: prior trastuzumab/lapatinib),

Visceral disease

• Primary end point: PFS by independent review facility (IRF), non-inferiority and superiority assessed

• Key secondary end points: OS, PFS by investigator, ORR, Safety, Patient-reported outcomes

LD, Loading dose. aLocally progressive or recurrent and not amenable to resection with curative intent; bPertuzumab placebo.

Progression-Free Survival by IRF

HT T-DM1 T-DM1+P

100

80

60

40

20

0

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al (%

)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Time (mo.)

365

367

363

265

257

261

163

176

177

107

133

135

75

104

109

50

67

75

21

28

25

5

3

5

1

HT

T-DM1

T-DM1+P

No. at Risk

HT T-DM1 T-DM1+P

Median PFS

(mo.)

13.7 14.1 15.2

Events (no.) 231 236 217

Stratified HR

(97.5% CI) vs

HT

— 0.91 (0.73–

1.13)

P=0.31

0.87 (0.69–

1.08)

P=0.14

Stratified HR

(97.5% CI) vs

T-DM1

— 0.91 (0.73–

1.13)

Non-inferiority: Established if the upper limit of the 97.5% CI for the HR is below 1.1765 (non-inferiority margin).

Current 2014 Guideline


CMM HER2[+]

Tras Progresión a Trastuzumab

(Segunda Línea)

Therapy of MBC After Progression on First-

Line Anti-HER2 Treatment

¿Cómo Tratabamos a las pacientes cuando

progresaban a Trastuzumab?

35

Tyverb Assessment report EMEA/H/C/000795/II/0022 27 June 2013. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000795/WC500147870.pdf (accessed October 2013).

OS, overall survival; HR, hormone receptor; Lap, lapatinib; Tras, trastuzumab; CI, confidence interval.

Lap+Tras N=75

Lap N=75

OS hazard ratio (95% CI)

Median OS, months

17.2 8.9 0.62

(0.42, 0.90)

Lap+Tras N=75

Lap N=75

OS hazard ratio (95% CI)

Median OS, months

12.0 11.2 0.84

(0.58, 1.23)

HR-negative HR-positive

Cu

mu

lative

pro

po

rtio

n a

live

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time from randomisation (months)

Cu

mu

lative

pro

po

rtio

n a

live

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time from randomisation (months)

Lapatinib

Lapatinib+trastuzumab

Lapatinib

Lapatinib+trastuzumab

Blackwell et al, JCO 2012

T-DM1: first-in-class ADC

Monoclonal antibody: trastuzumab

Target expression: HER2

Highly potent chemotherapy

(maytansine derivative)

Cytotoxic agent: DM1

Systemically stable Breaks down in target cancer cell

Linker T-DM1

T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2014 38

T-DM1 Desarrollo Clínico.

Fase III. (EMILIA).

• Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for

MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease

• Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety

• Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of

response, time to symptom progression

1:1

HER2+ (central)

LABC or MBC

(N=980)

• Prior taxane and

trastuzumab

• Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

PD

T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV

Capecitabine

1000 mg/m2 orally bid, days 1–14, q3w

+

Lapatinib 1250 mg/day orally qd

PD


Fase III. (EMILIA).

T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2014 39


Fase III. (EMILIA).

PFS (IRC)

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk by independent review:

Median

(mos) No. events

Cap + Lap 6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)

P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Pro

po

rtio

n p

rog

ress

ion

-fre

e

Time (mos)


Fase III. (EMILIA).

RRP 35%

Overall Survival Confirmatory Analysis

496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4

495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk: Time (months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

Median (months) No. of events

Cap + Lap 25.1 182

T-DM1 30.9 149

Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006

Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727

2013


Fase III. (EMILIA).

RRM

32%

T-DM1 Fase III. (EMILIA).

SABC 2015

2

T-DM1c (optional

crossover)

TH3RESA Study Schema

• Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC,d

presence of visceral disease

• Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS

• Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety

PD

PD

T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV (n=400)

Treatment of physician’s

choice (TPC)b

(n=200)

HER2-positive (central) advanced BCa

(N=600)

≥2 prior HER2-directed therapies for advanced BC

Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a

taxane

a Advanced BC includes MBC and unresectable locally advanced/recurrent BC.

b TPC could have been single-agent chemotherapy, hormonal therapy, or HER2-directed therapy, or a combination of a HER2-directed therapy with a chemotherapy, hormonal therapy, or other HER2-directed therapy.

c First patient in: Sep 2011. Study amended Sep 2012 (following EMILIA 2nd interim OS results) to allow patients in the TPC arm to receive T-DM1 after documented PD.

d Excluding single-agent hormonal therapy. BC, breast cancer; IV, intravenous; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; q3w, every 3 weeks.

1

Krop I, Lancet Oncol 2014

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015

This presentation is the intellectual property of Hans Wildiers.

Contact him at [email protected] for permission to reprint and/or distribute.

RRP 47%

2013

THERESA: Overall Survival

Cross-over 45% de pacientes

Wildiers H, SABCS 2015

Estrategia Terapéutica en

CMM HER+

Segunda Línea

T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina

Tras Progresión a 1ª Línea

T-DM1 es activo

Politratadas

• Tratamiento de primera línea

• Tratamiento de segunda línea y posteriore

• Aproximación individualizada (Abordaje individualizado)

• Algoritmo y observaciones finales.

Outline


Updated Treatment Algorithm for use of

Currently Available Drugs

ONCE/LPD/0062/13. Date of preparation: October 2013

Recent clinical trials in advanced HER2-positive breast cancer that have shown a PFS and OS gain

Median OS not reached (versus 37.6 months)

Gain of 5.8 months Gain of 4.5 months

despite crossover in 52%

Minimally increased In favour of T-DM1 Minimally increased

Minimal (10%) and interval of ≥12 months required

100% (if adjuvant, free interval

<6 months) (~16% of patients)

100% (≥3 regimens)

Excluded Absent or

‘controlled’ (11%) Absent or

‘controlled’ (~12%)

OS results

Side effects?

Prior trastuzumab

exposure?

CNS disease?

First-line setting (CLEOPATRA n=808)

Second-line setting (EMILIA n=991)

Third-/fourth-line setting (EGF104900 n=291)

Trastuzumab+

pertuzumab+

docetaxel

Trastuzumab+ docetaxel

T-DM1

Lapatinib+ capecitabine Lapatinib+

trastuzumab*

Lapatinib

Adapted from Piccart-Gebhart et al. Oral presentation at 2013 ASCO Annual Meeting,.

Gain of 15.7 months

Current 2014 Guideline


• El pronóstico de los pacientes con cáncer de mama Her2 + ha mejorado de manera significativa en las últimas dos décadas.

CONCLUSIONES


• Las nuevas drogas diana están mejorando la supervivencia y reduciendo la toxicidad en pacientes con cáncer de mama avanzado.

CONCLUSIONES


• Las nuevas drogas diana están mejorando la supervivencia y reduciendo la toxicidad en pacientes con cáncer de mama avanzado.

• El futuro parece prometedor, pues podemos concebir una aproximación específica para algunos de esos pacientes… y una supervivencia general de más de 5 años para algunos de nuestros pacientes.

CONCLUSIONES

cáncer de mama metastásico her2+ · t-dm1 en cáncer de mama. césar a. rodríguez 2014 39 t-dm1...

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