Nuevas aproximaciones terapéuticas para la enfermedad

cardiovascular

Zaragoza, 8 de Noviembre de 2010

Ángel-Luis García Otín

GIPASCLaboratorio de Investigación Molecular

Hospital Universitario Miguel Servet

Enfermedades cardiovasculares en el mundo

Enfermedades cardiovasculares y sus factores de rie sgo en España: hechos y cifras.Informe SEA 2007. Sociedad Española de Arterioscler osis.

Enfermedades cardiovasculares en Europa

Cardiovascular Diseases in Europe. Euro Heart Survey 2 006. European Society of Cardiology.

Enfermedades cardiovasculares en España

Enfermedades cardiovasculares y sus factores de rie sgo en España: hechos y cifras.Informe SEA 2007. Sociedad Española de Arterioscler osis.

Aterosclerosis

Proceso patológico que se desarrolla en regiones

concretas de arterias de mediano y gran calibre

Causa subyacente de la mayor parte de los casos de

enfermedad cardiovascular

Estrategias frente a la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular

Prevención:

Definición de factores de riesgo de base epidemiológica (modificables y no modificables)Primaria - secundariaEstilo de vida (ejercicio, dieta)

Diagnóstico:

Pruebas funcionalesTécnicas de imagenBiomarcadores

Tratamientos:

Farmacológico (hipolipemiantes, antihipertensivos, …)Cirugía (angioplastia, stents, sustitución de válvulas, transplantes)

¿Qué más se puede hacer?

Línea de trabajo 1:

Aplicabilidad terapéutica de la variante L144R de Apo AI (Apo AI Zaragoza) para el tratamiento de la aterosclerosis

Línea de trabajo 2:

Uso de las células endoteliales progenitoras circulantes (CEPCs) como biomarcadores de enfermedad cardiovascular y desarrollo de

estrategias para su aplicabilidad terapéutica

ApoA1 Zaragoza

Variante de Apo AI asociada a bajas

concentraciones de c-HDL, pero sus portadores

no muestran signos de aterosclerosis ni

enfermedad cardiovascular

ApoA1 Milano

Apo AI Milano (R173C) en partículas reconstituídas

muestra propiedades antiaterogénicas in vitro, en

modelos animales y en humanos produce regresión de

lesiones aterosclerosas

Transporte reverso de colesterol

deGoma, E. M. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:2199-2 211.

ApoA1 Zaragoza y eflujo de colesterol

Ensayos realizados sobre células THP-1 diferenciadas a macrófagos

Eflujo de colesterol

0

10

20

30

40

50

60

8H 12H 24H

Tiempo (horas)

% d

e ef

lujo

SIN SFB

Apo A-I natlibre

rHDL nat

Apo A-I libre Z

rHDL Z

ApoA1 Zaragoza y retirada hepática de colesterol

Captación de colesterol por células HepG2 desde partículas HDL reconstituídas con Apo AI recombinante

ApoA1 Zaragoza in vivo

Concentración plasmática de Apo AI total tras sobreexpresión hepática transitoria de Apo AI nativa o mutante en ratones BALB/c

APO A-I total en grupos inyectados con pLIVE-APOA1w t

0,000

0,200

0,400

0,600

0,800

1,000

1,200

1,400

d0 d2 d4 d7 d10 d14

Tiempo (días)

apo

A-I

(ug/

ml)

7.5 µg

15 µg

APO A-I total en grupos inyectados con pLIVE-APOA1Z

0,000

0,200

0,400

0,600

0,800

1,000

1,200

1,400

1,600

d0 d2 d4 d7 d10 d14

Tiempo (días)

apo

A-I

(ug/

ml)

7.5 µg

15 µg

CEPCs: un campo relativamente nuevo

Células CD34+/VEGFR2 (Flk-1, KDR)+ en la circulación sanguínea se diferencian a células endoteliales y tienen capacidad angiogénica

Asahara T et al. Science (1997); 275: 964-967.

CEPCs y desarrollo de aterosclerosis

Fadini GP et al. Atherosclerosis (2007); 194: 46-54.

CEPCs en el modelo de trabajo actual

Permite una perspectiva regenerativa basada en la intervención sobre las CEPCs

CEPCs como biomarcadores

Aplicándose a pacientes con diferentes manifestaciones de enfermedad cardiovascular (dislipemia, angioplastia, transplante cardiaco)

Citometría de flujo: combinación de marcadores CD34/CD133/VEGFR2/CD45

CEPCs in vitro

Obtenidas de sangre periféricaEstudios funcionales in vitro

Desarrollo de estrategias para incrementar su potencial regenerativo

Tempranas (5-7 días) Tardías (14-21 días)

Colaboraciones y agradecimientos

Miguel Pocoví [Universidad de Zaragoza - Dpto. Bioquimica]Fernando Civeira/Estíbaliz Jarauta [HUMS - Medicina Interna/LIM]Isabel Calvo/Juan Sánchez-Rubio/Mª Cruz Ferrer [HUMS - Cardiología/Hemodinámica]Pilar Martín-Duque [I+CS/ARAID/HUMS - UIT]Ana Isabel Gracia/Carlos Gómez-Moreno [INA/Universidad de Zaragoza]Mª Ángeles Navarro [I+CS/HUMS - UIT]Jesús Osada [Universidad de Zaragoza - Dpto. Bioquímica]José Martínez [Hospital Sant Pau - ICCC-CSIC]Iñaki Ochoa [CIBER-BBN - Universidad de Zaragoza/GEMM]Pedro Moreo/Víctor Alastrué [EBERS Medical]

María Royo [UATI Microscopía e Imagen-I+CS]Javier Godino/Mª Carmen Carreras [UATI Citometría y Separación Celular-I+CS]Eduardo Romanos [UATI Valoración Funcional-I+CS]

PS09/00355 PIPAMER09/08

Gracias

Noelia Fandos Sonia Santander Irene Rubio Sarah Fiddyment