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Novedades sobre la cognición en el trastorno depresivo mayor: últimos hallazgos clínicos

Patrocinado por una beca educativa independiente de Lundbeck.

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Público objetivoEsta actividad educativa está destinada a una audiencia internacional de profesionales sanitarios no estadounidenses, concretamente psiquiatras y médicos de atención primaria implicados en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor.

ObjetivoEl objetivo de esta actividad es incrementar la sensibilización y comentar los resultados de estudios de antidepresivos realizados recientemente en el deterioro cognitivo y el trastorno depresivo mayor.

Objetivos de aprendizajeAl finalizar esta actividad, los participantes serán capaces de:

1. Debatir las implicaciones clínicas de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor y cómo afecta a los resultados del paciente

2. Reconocer datos de ensayos clínicos actuales sobre estudios que evalúan la función cognitiva en pacientes con trastorno depresivo mayor tratados con antidepresivos

Información del editor y declaración de conflicto de interesesLeanne Fairley, BJHon, Directora Científica, WebMD Global, LLC

Leanne Fairley, BJHon, ha declarado que no tiene relaciones económicas relevantes.

Autor/Información docente y declaración de conflicto de interesesModerador:Guy M. Goodwin, FMedSci, Jefe de Psiquiatría W.A. Handley, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Guy M. Goodwin, FMedSci, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Ha actuado como asesor o consultor de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-My-ers Squibb Company; Cephalon, Inc.; GlaxoSmithKline; Janssen-Cilag; Eli Lilly and Company; Lundbeck, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; P1vital; Roche; SERVIER; Sunovion Pharmaceuticals Inc.; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Teva Neuroscience, Inc.

Ha recibido becas para la investigación clínica de: SERVIER

Posee acciones, opciones sobre acciones u obligaciones de: P1vital

Ha actuado como perito para: Eli Lilly and Company

El Dr. Goodwin no pretende comentar los usos fuera de indicación de los fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.

El Dr. Goodwin no pretende comentar los fármacos de investigación, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos no autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.


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Ponente:Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, catedrático de Psiquiatría y Farmacología, Universidad de Toronto, Toronto, Canadá.

Roger S. McIntyre, MD, FRCP, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Ha actuado como asesor o consultor de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Organon Pharmaceuticals USA Inc.; Pfizer Inc; Shire

Ha actuado como conferenciante o como miembro de una oficina de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Pfizer Inc

Ha recibido becas para investigación clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen-Ortho Inc.; Lund-beck, Inc.; Pfizer Inc; Shire

El Dr. McIntyre no pretende comentar los usos fuera de indicación de los fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.

El Dr. McIntyre pretende comentar los fármacos de investigación, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diag-nósticos no autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.

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Guy M. Goodwin, FMedSci: Me llamo Guy Goodwin. Soy profesor de Psiquiatría en la Universidad de Oxford. Es un placer para mí darles la bienvenida a este programa, “Novedades sobre la cognición en el trastorno depresivo mayor: últimos hallazgos clínicos.” Estoy encantado de estar aquí con Roger McIntyre, profesor de Psiquiatría y Farmacología de la Universidad de Toronto y Jefe del Departamento de Farmacología de los Trastornos del Estado de Ánimo de la Red Universitaria de Salud.

En este programa, debatiremos las implicaciones clínicas de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor (TDM), así como los hallazgos recientes sobre la cognición en el TDM y el efecto de los antidepresivos en la cognición.

Roger, ¿podrías empezar hablándonos de las implicaciones de la disfunción cognitiva en el TDM y su impacto en los resultados del paciente?


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Roger S. McIntyre, MD, FRCPC: Antes de nada, tenemos que empezar por repasar los criterios. Los criterios de diagnóstico de los episodios depresivos incluyen, entre otros, las alteraciones en la cognición, concretamente, la concentración. Si vamos al ecosistema clínico donde nos encontramos actualmente como profesionales de la medicina, sabemos que los pacientes con frecuencia se quejan de problemas cognitivos. No solo se quejan de problemas de memoria y concentración, sino que también tienen problemas de capacidad de organización, así como de velocidad de procesamiento.[1] Por lo tanto, todos los ámbitos se ven afectados.

Lo que también se detecta, no solo en la práctica clínica, sino también en la investigación, es que las dificultades cognitivas son algo común y persistente. Persisten, incluso, tras la resolución de otros ámbitos de la depresión, como el estado de ánimo bajo. En conjunto, suelen encontrarse con frecuencia.

De lo que se quejan muchos de los pacientes con depresión es de problemas cognitivos reales y manifiestan cómo interfieren en sus problemas funcionales. Incluyen problemas en el entorno laboral, en el entorno doméstico y en el entorno social. Para mí, que determinen el resultado funcional pone de manifiesto la relevancia de la cognición y la depresión.[1]

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También sabemos que, cuando la depresión ha quedado resuelta y el paciente se encuentra en lo que denominamos remisión, si medimos e investigamos específicamente la presencia o ausencia de dificultades cognitivas, concluimos que hasta un 50% de los pacientes continúa presentando problemas cognitivos.[2] Básicamente, cada profesional médico tiene pacientes en su consulta que, como mínimo, dan la impresión de estar en fase de remisión y, sin embargo, le dicen al doctor, a la enfermera o al profesional de la salud que no se sienten como antes. Dicen “No me siento bien. Aún no he recuperado mi manera de funcionar.” Investigando su funcionamiento diario, puede decirse que aún no han vuelto a donde estaban en un principio.

Ello plantea la pregunta: si la gravedad global de la depresión ha quedado resuelta, ¿por qué esta persona no se siente igual de bien a nivel funcional? Subjetivamente, desde un punto de vista del resultado notificado por el paciente, ¿por qué no vuelve a sentirse como antes? Ahora tenemos razones para creer que, en parte, para muchos de estos pacientes se debe a estos problemas cognitivos persistentes.

Dr. Goodwin: Sí, por lo que dices, no es algo que actualmente se tenga suficientemente en cuenta. El conocimiento del problema entre los médicos no es quizás el que debería ser.

Dr. Goodwin: ¿Con qué frecuencia crees que se produce el problema en todo el espectro de trastornos del estado de ánimo?

Dr. McIntyre: Quizás no sorprenda que los problemas cognitivos sean mucho más comunes en una persona sindromáticamente depresiva, y se calcula que entre un 60% y un 90% de los pacientes notifican y/o presentan disfunción cognitiva durante una depresión sindromática.[1-3]


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Dr. McIntyre: Creo que tienes razón y, en parte, es consecuencia de su nombre “trastornos del estado de ánimo”. “Trastornos del estado de ánimo” enfatiza las alteraciones del estado de ánimo. Hemos aprendido que, al igual que en otros trastornos cerebrales, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad y la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo es una dimensión clave como parte del TDM.

En parte, el impulso para entender mejor el papel de la cognición en el TDM proviene de la observación clínica de que los resultados funcionales del paciente no coinciden con lo que deberían ser (es decir, no parecen estar correlacionados con la mejoría del paciente). Debe haber otras dimensiones de esta depresión que intervienen en el resultado funcional. En mi opinión, esto es lo que, finalmente, nos ha hecho ver la importancia de la dimensión cognitiva.

Dr. Goodwin: Desde hace algún tiempo, mi interés, obviamente, se ha centrado en el tratamiento y, especialmente, en el uso de antidepresivos. Sorprende en gran medida que la bibliografía especializada apenas ha abordado el efecto de los antidepresivos en la cognición. Cuando se ha abordado, ha sido normalmente en pacientes mayores, en los que el problema de la disfunción cogni-tiva ya se puede atribuir a su edad, su vulnerabilidad, fragilidad, etc.

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He reflexionado sobre este tema, y me parece que la pregunta pasa a ser: ¿Tenemos pruebas de que los antidepresivos afectan de algún modo a la cognición? Claro que, para determinarlo, hay que realizar estudios en voluntarios sanos. Estos estudios llevan realizándose varios años, y se centran especialmente en los aspectos emocionales de la cognición.[4-8] Se han realizado relativamente pocos estudios sobre los aspectos más fríos de la cognición, como la memoria o la función ejecutiva.

Hay un ejemplo de un estudio en el que citalopram en voluntarios sanos facilitó la memoria a largo plazo para recordar objetos en una sencilla tarea de memoria. En mi opinión, ello parece alertarnos de la posibilidad, que hasta ahora solo ha sido eso, una posibilidad, de que los antidepresivos tengan realmente efectos directos sobre la función. Creo que deberíamos avanzar y pensar más sobre ello, especialmente porque citalopram es, quizás, un ejemplo del más selectivo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que utilizamos actualmente. Al menos empezó así, y proviene de una era en la que queríamos fármacos selectivos. Pensábamos que una acción única era el mejor camino a seguir. Obtendríamos selectividad, especificidad y grandes fármacos. Ahora disponemos de una gran cantidad de ISRS. Son fármacos muy útiles y los comúnmente utilizados para tratar la depresión.[9]


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Ahora parece que estamos pasando de esa era a la idea de unos antidepresivos más complejos. Actualmente, estos antidepresivos se denominan a veces “multimodales”, donde se aprovecha quizás el efecto principal de los ISRS junto con los efectos adicionales de otros receptores y mecanismos. Uno de los que he visto hace poco es la vilazodona, que se puede clasificar como multimodal, pues produce efectos como los de un ISRS, así como del antagonista parcial del receptor 5-HT1A. En mi opinión, este es uno de los primeros ejemplos de fármaco multimodal. Luego está la vortioxetina, que también ha sido aprobada por la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU., y cuya eficacia se ha analizado en los ensayos clínicos convencionales. De hecho, los datos se han resumido en estudios más amplios.[10,11] Estamos muy seguros de los efectos de este antidepresivo. Roger, sé que has tomado una iniciativa especial en centrar las investigaciones de ese medicamento en la cognición. ¿Puedes hablarnos un poco de ello?

Dr. McIntyre: Sí. Como has señalado, primero debemos tener un tratamiento que pueda ayudar a pacientes que sufran depresión. Como mencionaste, la vortioxetina lo ha demostrado.[10,11] Pensamos en la depresión como un síndrome multidimensional cuyo componente emocional es muy importante, como has dicho. También lo son otros componentes, como la cognición, como estamos subrayando aquí hoy.

Tenemos algunos resultados post hoc de un estudio realizado en personas de edad avanzada en el que, al medir los resultados secundarios, la vortioxetina mejoró un indicador compuesto del rendimiento cognitivo comparado con placebo. En gran medida, se determinó que dicho efecto es un efecto directo. Existen algunas diferencias entre la vortioxetina y el control activo en dicho estudio, duloxetina. La esencia de ello fue, en términos metodológicos, pasar a estudiar la cognición como resultado principal.

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Realizamos un estudio en sujetos más jóvenes, de edades comprendidas entre los 18 y los 65 años, que sufrían TDM recurrente según los criterios del Manual de Diagnóstico y Estadística de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV). Tenían, como mínimo, un nivel moderado de gravedad de la depresión, o mayor. Esto lo definimos como una puntuación de 26 o superior en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS). Incluimos sujetos que habían sufrido habitualmente episodios depresivos recurrentes moderados o graves. Planteamos la pregunta: ¿Podría la vortioxetina beneficiar a los pacientes por encima del placebo en un indicador compuesto de función cognitiva?

Los dos parámetros de medición que utilizamos se conocen como la Prueba de Sustitución de Símbolos por Dígitos y la Prueba de Aprendizaje Verbal-Auditivo de Rey. En términos generales, accedieron a los 4 denominados “ámbitos fríos”: función ejecutiva, atención, velocidad de procesamiento y aprendizaje y memoria.

En estos sujetos más jóvenes con depresión recurrente, descubrimos que, a las 8 semanas de tratamiento, para el resultado principal vortioxetina fue superior al placebo, como dejó patente la denominada escala z en la mejora de la función cognitiva global.


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Fue un hallazgo muy significativo en el sentido de que fue la primera vez que pudimos demostrar dicho efecto en una población más joven controlada por placebo, bien caracterizada y con muestras suficientes. Esta fue la primera vez que se demostró que la cognición podría mejorar en pacientes con TDM.

Dr. Goodwin: ¿Qué conclusiones se podrían sacar sobre la importancia de este efecto? Fue vuestro resultado principal, pero, evidentemente, ello no demuestra que es lo primero que cambia en el tratamiento de la depresión, aunque podría serlo.

Dr. McIntyre: Cierto.

Dr. Goodwin: ¿Qué análisis podría hacerse para ilustrarlo?

Dr. McIntyre: Creo que es de esperar que, si la depresión del paciente presenta mejoría, su cognición también debería estar mejorando. Las cosas deberían apuntar en la misma dirección, por así decirlo, y es así. Queríamos saber en qué medida la mejoría de la cognición era un efecto directo de la medicación en contraposición a un efecto indirecto a través de la mejora en la depresión.

Utilizando un análisis de pautas, determinamos que, aproximadamente, entre la mitad y dos tercios del efecto era un efecto directo no explicado por la mejora de la gravedad de los síntomas de depresión. También analizamos subgrupos. Estos sujetos sufren depresión, y algunos de ellos mejoran, mientras que otros no. Queríamos saber en qué medida mejora la cognición en aquellos pacientes que “presentaron mejoría” desde el punto de vista de la escala MADRS y en aquellos que no. Descubrimos que la cognición mejoró en ambos grupos, independientemente de si la gravedad de la depresión mejoró o no desde el punto de vista de la escala MADRS.

Creemos que estos dos enfoques, el análisis de pautas y el análisis de subgrupos validan nuestra conclusión de que, de hecho, esto era un efecto directo del tratamiento sobre la cognición.

Dr. Goodwin: Es posible que esto afecte al concepto que tiene la gente de cómo funcionan los antidepresivos. ¿Cree que existe una gran posibilidad de explotar esto en el futuro? ¿Cómo crees que será en el futuro?

Dr. McIntyre: Creo que forma parte de una dirección estratégica más amplia que deberíamos haber adoptado hace tiempo. Tenemos que reducir la carga de la depresión en cada persona, así como en la población. Todo el mundo es conocedor de este hecho. Nos encontramos en lo que se denomina la “economía del conocimiento humano”. Debemos preservar y mejorar la capacidad cognitiva de nuestra población. Cuando analizamos el nivel granular de este síndrome llamado depresión, aprendemos que la cognición motiva el deterioro funcional para mucha gente. Así que podemos darle la vuelta; podemos prevenirlo en primer lugar, y ello tiene implicaciones en la carga de la enfermedad.

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También afecta a los resultados notificados por el paciente. Podríamos suponer que los pacientes se sentirían más atraídos o inclinados a seguir con el plan de tratamiento, en el sentido de que el tratamiento beneficia los ámbitos de la experiencia que son tan importantes para ellos. Todos sabemos que la cognición es importante para los pacientes. Creo que este es el primer paso. Este es un punto de partida en una campaña más amplia que debemos emprender, y no se limita al campo de la medicina. Debemos extenderlo a los cambios en el estilo de vida, quizás cambios en la alimentación, una variedad de enfoques neuroestimulantes, y así sucesivamente. Sea lo que sea que hagamos para tratar y prevenir esta dimensión tiene implicaciones para el resultado funcional.

Dr. Goodwin: Es un estudio decisivo. Solo para completar el cuadro, hemos oído hablar de la eficacia. ¿Qué ocurre con la seguridad y la tolerabilidad de este enfoque?

Dr. McIntyre: En nuestro estudio, concluimos que el índice global de abandono debido a eventos adversos con dos dosis diferentes, 10 y 20 mg de vortioxetina, fue similar al placebo. Esto resulta tranquilizador. Los efectos adversos que los sujetos experimentaron fueron gastrointestinales, como náuseas, lo que no resulta raro con un agente con actividad de serotonina. Algunos sujetos presentaron también efectos secundarios en el sistema nervioso central, como cefalea. Cabe mencionar que no observamos un índice de disfunción sexual mayor que con el placebo. No observamos cambios en los parámetros metabólicos o cambios que indicaran algún tipo de cardiotoxicidad. En general, la medicación se toleró bien.


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Dr. McIntyre: La principal diferencia con respecto a estudios anteriores es que se trata del primer estudio que analiza sujetos más jóvenes con depresión y que se centra principalmente en la cognición. No tuvimos un control activo, otro antidepresivo a efectos comparativos, en el estudio. Además, no tenemos datos a largo plazo. Fue un estudio relativamente corto, de hasta 8 semanas de tratamiento. No tenemos datos hasta las 24 semanas o las 52 semanas. Estas son cuestiones importantes en lo que se refiere a la persistencia, los beneficios adicionales que podrían obtenerse y hasta qué punto es estable el beneficio en estos pacientes. Este es realmente el punto de partida a la hora de hablar de cognición.

Dr. Goodwin: Obviamente, el estudio examinó la monoterapia. ¿Puedes comentar qué relación tiene esto con otros tipos de tratamientos complementarios que podrían abordar la cognición? Esto puede incluir estimulantes o incluso un enfoque psicológico.

Dr. Goodwin: El estudio parece impresionante. ¿Qué limitaciones crees que tuvo y en qué se diferencia de estudios previos que trataron el mismo tipo de problema?

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Dr. McIntyre: Es una muy buena pregunta. Ahora empezamos a ver algunos estudios de psicoestimulantes clásicos, como metilfenidato o lisdexanfetamina, cuyos autores han señalado que, cuando estos psicoestimulantes se añaden a un antidepresivo convencional, en algunos sujetos, existe una mejora en la cognición. Los investigadores han estado examinando también moléculas muy interesantes desde el punto de vista mecánico que se centran en los sistemas inmunitario e inflamatorio, el sistema metabólico y la denominada bioenergética dentro del cerebro. En algunos casos, estos podrían ser tratamientos que se centran también en el estrés oxidativo, por ejemplo.

¿Qué hay de la psicoterapia manual, como la terapia cognitiva o los enfoques basados en la concentración plena? Creo que esta sigue siendo una pregunta abierta. La neuroestimulación (es decir, la terapia electroconvulsiva [TEC]) es también muy interesante. Es bien sabido que la TEC puede estar asociada a problemas cognitivos persistentes, como un evento no deseado. Sin embargo, perdemos de vista el hecho de que la TEC suele mejorar la función cognitiva en muchos pacientes que adoptan este tratamiento. De hecho, creo que la estimulación magnética transcraneal repetitiva sigue estando muy abierta como opción de tratamiento viable para la cognición y la depresión.

Se trata de enfoques dispares desde el punto de vista mecánico, y no nos limitamos a la farmacoterapia. Creo que podemos extenderlo a enfoques conductuales y enfoques neuroestimulantes.


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Dr. Goodwin: A modo de resumen para el público médico: la relevancia para la práctica tendrá diversos aspectos. El primer punto es incrementar el conocimiento de la disfunción cognitiva en el TDM, un problema extendido pero quizás no lo suficientemente reconocido. El segundo es posiblemente la desestigmatización, subrayando además que se trata de un problema cerebral más que de un problema mental. Esto significa que es una enfermedad y no una debilidad, algo que creo que aún tenemos que aprender en este ámbito. Por último, debemos considerar cómo enfocar el tratamiento si la situación se complica, con fármacos y otras modalidades. Todo ello tiene potencial, por lo que se puede ver. ¿Es así?

Dr. McIntyre: Totalmente. Lo has resumido muy bien.

Dr. Goodwin: Muchas gracias, profesor McIntyre. Ha sido un gran placer contar hoy con tu presencia. Muchas gracias a todos por participar en esta actividad.

Esta transcripción se ha editado para mejorar el estilo y la claridad.

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Referencias

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7. Ferguson JM, Wesnes KA, Schwartz GE. Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18(1):9-14.8. Constant EL, Adam S, Gillain B, Seron X, Bruyer R, Seghers A. Effects of sertraline on depressive symptoms and attentional and executive functions in major depression. Depress Anxiety. 2005;21(2):78-89.9. Bauer M, Pfennig A, Severus E, Whybrow PC, Angst J, Möller HJ; Task Force on Unipolar Depressive Disorders. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J Biol Psychiatry. 2013;14(5):334-385.10. Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo- controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27(4):215-223.11. Thase ME, Mahableshwarkar A, Dragheim M. The efficacy of vortioxetine vs placebo in the treatment of adults with major depressive disorder: patient level data from 10 short-term studies and a meta-analysis. Neuro psychopharmacology. 2013;38(Suppl 2):S363.

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