nocardiosis
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NOCARDIOSIS
La nocardiosis es una infección esporádica adquirida en la comunidad causada por Nocardia spp.,
bacteria filamentosa aerobia del orden de los Actinomycetales, que causa infecciones localizadas y
diseminadas tanto en el hombre como en los animales. Clásicamente se ha considerado una
infección oportunista que afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos o con
enfermedad de base predisponente, aunque también se han descrito casos en pacientes sanos.
Nocardia es un género de actinomicetos cuya nomenclatura y taxonomía están en constante
revisión. Aunque puede aparecer en inmunocompetentes, la nocardiosis es una infección
característica del enfermo inmunodeprimido; puede afectar a múltiples órganos, como pulmón,
cerebro o piel, según el estado inmunológico del paciente y la especie implicada.
1.- Etiología
Nocardia es una bacteria grampositiva aerobia ramificada de crecimiento lento que se aísla en
medios convencionales como agar sangre, donde forma colonias opacas, de superficie irregular y
aspecto característico de yeso. Las modernas técnicas de genética molecular han condicionado
una nueva clasificación de las especies. Existen al menos 30 especies patógenas para el ser
humano entre las que destacan N. asteroides, N. farcinica, N. nova, N. brasiliensis, N. transvalensis
y N. otitidiscaviarum, con importantes diferencias en su sensibilidad a antibióticos.
Las especies identificadas con más frecuencia en seres humanos son Nocardia asteroides complex
que incluye N. asteroides sensu stricto, N. farcinica y N. nova, entre otras, y presenta al menos seis
patrones de susceptibilidad antimicrobiana (tabla 1).
Nocardia cyriacigeorgica se ha categorizado recientemente dentro de este grupo como la especie
correspondiente al patrón de susceptibilidad antimicrobiana tipo VI, y desde su identificación se ha
observado un incremento en la incidencia de los casos descritos por esta especie. Otras especies
patógenas aisladas en el hombre son N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis y N. otitidiscaviarum.
Nocardia asteroides, de distribución universal, causa la mayoría de los casos de afectación
pulmonar (85%) y enfermedad diseminada, mientras que N. brasiliensis, que afecta
fundamentalmente a inmunocompetentes es la responsable de la mayoría de los casos de
afectación cutánea y micetomas, aunque también se han descrito manifestaciones extracutáneas
de la enfermedad en Estados Unidos y Australia. Nocardia farcinica es una de las especies más
virulentas, ya que hasta en un 50% causa infecciones diseminadas y ha desarrollado
multirresistencia a cefalosporinas de tercera generación y aminoglucósidos.
Nocardia spp. Cultivo en agar sangre.
2.- Epidemiología y patogenia
Nocardia está ampliamente distribuida en la naturaleza, en el suelo, la materia orgánica y el agua.
Aunque produce infecciones en animales, no se ha demostrado transmisión al hombre ni contagio
interhumano.
La nocardiosis es una enfermedad infrecuente, aunque su incidencia parece estar en aumento por
el progresivo incremento de pacientes inmunodeprimidos. Suele aparecer como infección
oportunista en pacientes con déficit de inmunidad celular secundario a neoplasia, trasplante,
glucocorticoterapia, inmunodeficiencias congénitas, sida, diabetes o alcoholismo. Puede
presentarse en enfermos con neumopatía (p. ej., obstructiva crónica, silicosis, proteinosis alveolar)
en los que se han descrito formas de colonización asintomática. En el 10%- 40% de los casos
aparece en individuos sin trastornos subyacentes. La infección se adquiere por inhalación,
ingestión o inoculación directa, se disemina por vía hematógena y su evolución depende de la
interacción entre factores de virulencia bacterianos y el sistema inmune celular, que constituye el
principal sistema de defensa.
3.- Anatomía patológica
La nocardiosis se caracteriza por un infiltrado inflamatorio agudo supurativo constituido por
leucocitos polimorfonucleares. En fases avanzadas aparece una respuesta inflamatoria
granulomatosa mediada por macrófagos, linfocitos y células epiteliales, pero sin formación de
granulomas necrosantes característicos de la tuberculosis.
4.- Patogenia
Las manifestaciones patológicas de la nocardiosis vienen determinadas por la forma de entrada, el
tropismo celular, la reacción inmunitaria del huésped, las características de la cepa infecciosa y la
velocidad de crecimiento in vivo.
4.1.- Factores dependientes del microorganismo
Los mecanismos patogénicos de la Nocardia son complejos e incluyen la capacidad de evadir o
neutralizar la actividad microbicida en el huésped.
El principal factor de virulencia de N. asteroides es la resistencia a la fagocitosis. Esta resistencia a
la fagocitosis se correlaciona con la capacidad de inhibir la fusión fagosoma-lisosoma y de resistir a
la oxidación por los neutrófilos a través de la producción de catalasa y superóxido dismutasa.
La velocidad de crecimiento in vivo desempeña un papel preponderante en la patogenia de la
enfermedad. Las bacterias que se encuentran en la fase logarítmica de crecimiento presentan
resistencia a la fagocitosis y son más tóxicas para los macrófagos y los polimorfonucleares (PMN).
Además, Nocardia es un patógeno facultativo intracelular que puede persistir en el interior de los
macrófagos en formas crípticas, llamadas formas L, durante periodos prolongados, pudiendo dar
lugar a recidivas tardías de la enfermedad.
4.2.- Factores predisponentes dependientes del huésped
Tanto los macrófagos activados como la inmunidad mediada por células T desempeñan un papel
preponderante en la defensa del huésped, mientras que la inmunidad humoral no parece ser
relevante. Por tanto, los pacientes con alteraciones de la inmunidad celular y aquellos con
patologías en los que se produce un defecto de la función oxidativa de los neutrófilos, como
ocurre en la enfermedad granulomatosa crónica, son más susceptibles a presentar formas graves
de nocardiosis. Sin embargo, entre un 10 y un 40% de las nocardiosis se producen en pacientes
previamente sanos con desenlace mortal en algún caso.
Enfermedades pulmonares crónicas
El deterioro de los mecanismos de defensa locales en el aparato respiratorio es un factor
predisponente para la nocardiosis pulmonar, por lo que esta infección es más frecuente en
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias, asma bronquial,
proteinosis alveolar, tuberculosis o sarcoidosis. De hecho, en la serie de Portolá la infección del
tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC fue la principal forma de presentación de la
infección.
Además, con frecuencia estos pacientes suelen estar con tratamiento corticoideo.
Trasplantes de órganos sólidos
La incidencia de nocardiosis en receptores de órganos sólidos varía entre un 0,7 y un 3% en los
trasplantes de riñón, corazón, hígado y pulmón y se produce con mayor incidencia en el primer
año, aunque se han descrito casos entre los 6 meses y los 8 años tras el trasplante. El tratamiento
con altas dosis de glucocorticoides, la infección por citomegalovirus en los 6 meses previos y
niveles elevados de inhibidores de la calcineurina son factores de riesgo independientes para la
adquisición de Nocardia en este grupo de pacientes.
El uso de ciclosporina ha reducido significativamente la incidencia de nocardiosis en receptores de
trasplantes de corazón y de riñón. Sin embargo, la profilaxis con cotrimoxazol no parece ser un
arma eficaz para disminuir la incidencia de nocardiosis en los sujetos trasplantados, ya que la
mayoría de los pacientes diagnosticados de esta infección recibían profilaxis en el momento del
diagnóstico.
Enfermedades malignas
Las neoplasias malignas están presentes en el 17% de los casos de nocardiosis, fundamentalmente
neoplasias hematológicas (leucemia y linfoma), aunque los pacientes con tumores sólidos no están
exentos. Estos pacientes, además, con frecuencia están sometidos a tratamiento inmunosupresor
por trasplante de médula ósea o a tratamiento quimioterápico.
Nocardiosis en pacientes con infección por el VIH
A pesar de la intensa inmunodepresión que se produce en fases avanzadas de la infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la frecuencia de nocardiosis en estos enfermos es
baja, con prevalencias que oscilan entre el 0,8 y el 1,8%, aunque en alguna serie ha sido la
principal enfermedad predisponerte descrita. Se ha argumentado que la necesidad de un defecto
de los linfocitos, monocitos y PMN para presentar susceptibilidad a Nocardia y la generalización de
profilaxis con cotrimoxazol frente a Pneumocystis jirovecii hace que la incidencia en estos
pacientes sea baja. No obstante, al igual que ocurre en pacientes trasplantados, también se han
descrito casos de nocardiosis en pacientes que recibían profilaxis con cotrimoxazol.
El tabaquismo y la adicción al alcohol son condiciones frecuentes en estos pacientes que pueden
actuar como coadyuvantes para la adquisición de nocardiosis. La adicción a drogas intravenosas ha
sido señalada en varios estudios como factor de riesgo de la enfermedad.
Afecta fundamentalmente a individuos con avanzado grado de inmunodepresión en ausencia de
tratamiento antirretroviral.
El pulmón es el órgano más afectado (entre el 60-80% de los casos), lo que puede dar lugar a que
con frecuencia la sospecha inicial de tuberculosis conlleve un retraso en el diagnóstico y por tanto
en la administración de un tratamiento específico. La mortalidad varía en función de las diferentes
series, pero puede llegar a ser elevada y se relaciona con la diseminación de la enfermedad, el
deterioro inmunológico y el abandono de la profilaxis.
Otros factores predisponentes
El alcoholismo, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática, el lupus eritematoso sistémico, diferentes
tipos de vasculitis, la hemocromatosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Whipple, la colitis
ulcerosa, la enfermedad de Paget y el pénfigo vulgar han sido descritos como factores
predisponentes de nocardiosis.
Es preciso destacar que el tratamiento corticoideo, presente hasta en el 65% de los casos de
nocardiosis, puede actuar como factor coadyuvante junto con otros factores facilitando tanto la
adquisición como la diseminación de la infección.
5.- Cuadro clínico
La presentación clínica depende del estado inmunológico del paciente y de la especie de Nocardia.
Las formas clínicas más graves, pulmonares, cerebrales o diseminadas, aparecen en enfermos
inmunodeprimidos y están causadas por N. asteroides, N. farcinica y N. nova, mientras que N.
brasiliensis produce infecciones cutáneas en individuos sanos de áreas tropicales. Aunque puede
afectar a cualquier órgano, las formas clínicas más frecuentes son la pulmonar (40%), la cutánea
(10%), la cerebral (10%) y la forma diseminada con afección combinada de estos órganos (30%).
La nocardiosis pulmonar es la forma clínica más habitual y cursa como una neumonía supurativa
aguda o crónica. La mayoría de los pacientes presenta fiebre, tos, expectoración, dolor torácico,
disnea y adelgazamiento; son menos frecuentes la hemoptisis, el absceso o el empiema. La
radiología es variable en forma de infiltrados alveolares focales, nódulos o masas cavitadas,
absceso y derrame pleural. Aunque la clínica es inespecífica, la nocardiosis pulmonar debe
sospecharse si se asocia a afectación cerebral o cutánea.
La infección cutánea es relativamente frecuente, suele producirse por inoculación directa y está
causada por N. brasiliensis. La presentación más común es el micetoma, infección supurativa,
necrosante y progresiva típica del sujeto inmunocompetente que aparece en las extremidades tras
un traumatismo. Otras infecciones cutáneas son la celulitis, el absceso y la forma linfocutánea
(«esporotricoide»). Se han descrito infecciones de herida quirúrgica por N. farcinica y celulitis en
pacientes con sida usuarios de drogas. Se ha sugerido la posible transmisión a través de jeringuillas
contaminadas
La nocardiosis cerebral puede aparecer de forma primaria o en el curso de una infección
diseminada. Suele presentarse como absceso focal, único o múltiple, multiloculado y con lesiones
satélite (fig. 256-2).
El cuadro clínico es insidioso, con signos de hipertensión intracraneal y déficit neurológico focal; se
han descrito formas difusas de encefalitis o meningitis. Dado que la afección cerebral puede ser
subclínica, se recomienda efectuar técnicas de imagen en todos los enfermos con nocardiosis
pulmonar o diseminada.
Nocardiosis cerebral. Absceso multiloculado parietal izquierdo (flecha) producido por Nocardia farcinica en un paciente
con proteinosis alveolar.
Desde un foco primario, pulmonar o cutáneo, la infección puede diseminarse y producir abscesos
en múltiples localizaciones. Aunque los órganos más afectados son pulmón, piel y cerebro, la
infección diseminada puede cursar con afección multiorgánica renal, cardíaca, ósea u ocular, y se
han descrito múltiples formas focales o secundarias a infección sistémica (nefritis, pericarditis,
endocarditis, osteomielitis, artritis o peritonitis). La infección ocular se manifiesta como
endoftalmitis hematógena (fig. 256-3) o queratoconjuntivitis postraumática.
Nocardiosis diseminada. Exudados retinianos hemorrágicos (flechas) de un paciente con fibrosis pulmonar en
tratamiento con glucocorticoides. En el cultivo de humor vítreo y en hemocultivos se aisló Nocardia farcinica.
La nocardiosis asociada al sida aparece en pacientes con inmunodepresión grave y cursa con
afección diseminada o extrapulmonar.
6.- Diagnóstico
La nocardiosis debe sospecharse en todo paciente inmunodeprimido o con neumopatía crónica
que presente signos de infección sistémica, especialmente si existe afección pulmonar, cutánea
y/o cerebral. El diagnóstico se establece por cultivo de muestras clínicas de los órganos afectos (p.
ej., secreciones respiratorias, abscesos). Ante la sospecha de nocardiosis se debe notificar al
laboratorio de microbiología para procesar el cultivo durante al menos 2 semanas pues, debido a
su lento crecimiento (3-5 días), puede pasar desapercibida. La tinción de Gram es característica,
con filamentos grampositivos ramificados; muchas especies son ácido-alcohol resistentes, sobre
todo con la tinción de Kinyoun. La baja sensibilidad de las muestras respiratorias y cutáneas hace
que, con frecuencia, sea necesario realizar broncoscopia, punción transtorácica o biopsia cutánea.
La detección de Nocardia en muestras clínicas suele indicar infección, pues no forma parte de la
flora comensal ni es contaminante de laboratorio. No existen técnicas serológicas fiables debido a
la frecuente reacción cruzada con otros actinomicetos. La identificación por métodos bioquímicos
y de hidrólisis permite diferenciar ciertas especies, pero habitualmente son necesarias técnicas de
genética molecular (secuenciación de RNA ribosómico) en laboratorios de referencia. Debido a la
variable sensibilidad a antibióticos entre las distintas especies es imprescindible disponer del
antibiograma para planificar la pauta terapéutica.
7.- Pronóstico
La evolución de la nocardiosis depende de la localización y gravedad de la infección y del estado
inmunológico del paciente. La mortalidad es muy variable y oscila entre el 3% y el 50%. Son
factores de mal pronóstico la presencia de inmunodepresión, una enfermedad cerebral o
diseminada y la infección producida por N. farcinica.
8.- Tratamiento
La antibioterapia prolongada y la intervención quirúrgica son los elementos fundamentales del
tratamiento. Debido a su baja incidencia, no se ha establecido la pauta antimicrobiana óptima
mediante ensayos clínicos, por lo que es recomendable determinar la especie y la sensibilidad de
todos los aislamientos. Se debe valorar la gravedad y la localización de la infección, la situación
inmunológica y los efectos adversos de los fármacos. debido a la mayor experiencia clínica,
aunque no se ha demostrado su mayor eficacia con respecto a otros fármacos. El cotrimoxazol es
el fármaco más utilizado y la dosis depende de la gravedad y la localización de la infección (2,5-5
mg/kg de peso y día de trimetoprim en infección leve, cutánea o localizada, y 15 mg/kg de peso y
día en infección grave, cerebral o diseminada). La respuesta a sulfamidas oscila entre el 50% y el
90%. Estudios recientes han mostrado que la actividad in vitro de amikacina, imipenem y
cefalosporinas de tercera generación es superior a la de las sulfamidas, por lo que son una
alternativa adecuada si existe intolerancia o resistencia a sulfamidas o fracaso terapéutico. La
amikacina y el imipenem son los fármacos más activos frente a mayor número de especies, por lo
que la mayoría de los expertos recomienda una pauta empírica inicial que incluya dos o tres
fármacos como amikacina (7,5 mg/kg de peso cada 12 h) y/o imipenem (500 mg/6 h), asociados a
cotrimoxazol, en las formas clínicas graves de pacientes inmunodeprimidos. La asociación de
cotrimoxazol e imipenem está especialmente indicada en la nocardiosis cerebral.
Otros fármacos como cefuroxima, amoxicilina-clavulánico, minociclina, macrólidos, quinolonas o
linezolid pueden ser eficaces en casos seleccionados siempre que la especie aislada sea sensible.
Aunque se han usado múltiples combinaciones de fármacos no se ha demostrado que sean
superiores a la monoterapia.
Si la respuesta es favorable tras 3-6 semanas de tratamiento parenteral, se puede continuar con
una pauta p.o. Aunque no se conoce la duración óptima del tratamiento, suele mantenerse
durante períodos prolongados: 3-6 meses en infecciones cutáneas, 6-12 meses en formas graves
(pulmonar o diseminada de pacientes inmunocompetentes) y 12 meses en la nocardiosis cerebral
y todas las formas clínicas del enfermo inmunodeprimido. En pacientes con tratamiento
inmunodepresor se debe intentar reducir su dosis siempre que sea posible, especialmente si no
hay respuesta a los antibióticos. En caso de inmunodepresión persistente suele ser necesaria una
terapia indefinida, habitualmente con cotrimoxazol.
La intervención quirúrgica es habitualmente necesaria en abscesos cerebrales o cutáneos. El
absceso cerebral debe drenarse mediante escisión completa por craneotomía si es accesible, de
gran tamaño o no responde a los antibióticos. La profilaxis primaria en pacientes HIV o
trasplantados no es necesaria por la baja incidencia de la nocardiosis y el efecto beneficioso del
cotrimoxazol en la prevención de otras infecciones oportunistas.