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PROTOZOARIOS

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PROTOZOARIOS

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Estudios recientes de filogenia

basados en la comparación de

secuencias del 18S rRNA indican que

los Protozoarios son un grupo

altamente polifilético de eucariotes.

El término “Protozoarios” no puede

usarse en esquemas taxonómicos que

busquen representar verdaderas

historias de evolución molecular, pero

puede utilizarse para denominar un

grupo polifilético no relacionado de

organismos eucariotas inferiores que

comparten algunas características

morfológicas, reproductivas,

ecológicas y bioquímicas. Son todos

unicelulares.

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PROTOZOARIOS PARASITOS.

45.000 especies actuales; 10.000 de ellas son parásitos de animales y, en algunos casos, de plantas.

REINO PROTISTA: Organismos eucarióticos unicelulares.

Grupo 1: Flagelados (locomoción por flagelos).

• Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Leishmania spp.

• Giardia lamblia.

• Trichomonas vaginalis.

Grupo 2: Amebas (locomoción por pseudópodos).

• Entamoeba histolytica.

Grupo 3: Esporozoarios (Apicomplexa) (sin medios visibles de locomoción).

• Plasmodium falciparum.

• Toxoplasma gondii.

Grupo 4: Ciliados (locomoción por cilias).

• Balantidium coli.

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PARASITOS INTRACELULARES

Salvo en los casos de los bdellovibrios y los Microsporidia, que invaden

células por penetración directa, los parásitos intracelulares penetran a

través de un proceso que deja la membrana celular intacta y resulta en la

formacion de un fagosoma. El ciclo del parásito puede continuar en uno

de tres compartimentos:

1) Intrafagosomal, sin fusión lisosomal y generalmente sin acidificación:

Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii.

2) Intrafagolisosomal, es decir después de la fusión con lisosomas:

Yersinia pestis, Leishmania spp.

3) Intracitosólico (rompen la vacuola y escapan al citosol): Rickettsia

spp., Listeria monocytogenes, Shigella flexneri, Babesia bovis, Theileria

parva, Trypanosoma cruzi.

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TRIPANOSOMÁTIDOS

Protozoarios flagelados, pertenecientes al Orden Kinetoplastida,

caracterizado por la presencia del complejo kinetoplasto-mitocondria.

Parásito Vector Enfermedad

Trypanosoma cruzi Triatomino Enfermedad de Chagas

Trypanosoma brucei

T. b. gambiense

T. b. rhodesiense Mosca Tse-Tse Enfermedad del Sueño

T. b. brucei Mosca Tse-Tse Nagana (ganado)

Leishmania mexicana Flebótomo Leishmanisasis cutánea

Phytomonas spp. Hemípteros Enfermedades de

fitófagos Plantas.

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EL TRYPANOSOMA

CRUZI Y LA

ENFERMEDAD DE

CHAGAS

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Carlos

Ribeiro

Justiniano

das Chagas

(1879 – 1934).

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En 2012 se contabilizaban 21 países endémicos en

América Latina. El número de personas infectadas se

estima en 6 a 8 millones, estando 65 millones en riesgo

de infección.

Se estiman 28,000 casos nuevos por año. Y alrededor

de 12,000 muertes anuales causadas por la enfermedad.

Por las migraciones, se encuentran enfermos

chagásicos en muchos países no endémicos, como

Estados Unidos (se calculan unos 300,000), España,

Suecia, Japón, y otros.

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Transmisión de la Enfermedad de Chagas

1) Transmisión vectorial (vinchuca)

2) Transmisión congénita (de madre infectada a hijo, por infección

transplacentaria o connatal).

3) Transmisión oral, por alimentos o bebidas contaminados.

4) Transmisión transfusional (sangre infectada).

5) Transplante de órganos infectados.

6) Accidentes de laboratorio.

Fases de la Enfermedad de Chagas.

1) Fase aguda. 2) Fase indeterminada 3) Fase crónica (20 a 30

% de casos con sintomatología cardíaca o digestiva).

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EL SIGNO DE

ROMAÑA

(SINDROME OFTALMO

GANGLIONAR)

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CARDIOMEGALIA

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MEGAESÓFAGO

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MEGACOLON

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El Programa Nacional de Chagas de Argentina comenzó en 1962.

Las estimaciones de la OPS en 2015 indican que en Argentina habría 7.300.000

personas expuestas, 1.500.000 infectadas, de las cuales 376.000 presentarían

cardiopatías de origen chagásico.

Argentina no está aún libre de transmisión de la enfermedad, pese a los

esfuerzos para controlar al vector y mejorar la vivienda. Hasta 2015 se

certificaron por la interrupción de la transmisión vectorial las provincias de

Jujuy, Rio Negro, Entre Rios, La Pampa, Neuquén, Misiones, San Luis y

Tucumán, y 9 departamentos de Santiago del Estero.

Chaco, Catamarca, Formosa, departamentos de Santiago del Estero, San Juan

y Mendoza se consideran de alto riesgo de transmisión vectorial.

Triatoma infestans está aún presente en casas pobres del area conocida como el

Gran Chaco, que ocupa regiones de Argentina (62 % del area total, con 3.8

millones de habitantes), Bolivia y Paraguay.

La resistencia ai insecticida Deltametrina ha aparecido en el Norte de

Argentina, y está presente in Bolivia.

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El número de casos agudos debidos a la transmisión vectorial

es bastante bajo (7 casos informados a las autoridades de

Salud Pública en 2009), pero los expertos del Programa

estiman que el número real de casos debe ser mayor.

La transmisión accidental por transfusiones de sangre es muy

poco frecuente, dado que la sangre a transfundir es

chequeada sistemáticamente buscando anticuerpos. La

transmisión congénita, sin embargo, se está transformando en

la causa principal de infección. Las autoridades sanitarias

estiman alrededor de 1.300 casos por año; 690 recién nacidos

fueron informados como diagnosticados y tratados en 2009.

La prevalencia más alta es en las Provincias norteñas de Salta

y Formosa, vecinas de Bolivia.

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PORQUE NECESITAMOS NUEVAS DROGAS CONTRA LA

ENFERMEDAD DE CHAGAS

Las drogas en uso, Benznidazol y Nifurtimox, tienen malos efectos

colaterales y no son efectivas en todos los casos.

El tratamiento de los pacientes es necesario, particularmente en los

casos agudos y congénitos, aunque actualmente los casos crónicos

están siendo tambien tratados. Tanto Médicos sin Fronteras como

la Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) opinan que todos

los pacientes chagásicos deben ser tratados.

Las nuevas drogas deberían ser mas efectivas, menos tóxicas y lo

suficientemente baratas como para poder ser adquiridas por

pacientes pobres, en países o regiones pobres.

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CICLO BIOLOGICO DE T. CRUZI

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TRYPANOSOMA BRUCEI Y LA ENFERMEDAD DEL SUEÑO

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Ciclo biológico de

Trypanosoma brucei.

No existen formas

intracelulares, y están

siempre en el torrente

sanguíneo o en el líquido

intersticial. Se protegen

del huesped mediante la

variación antigénica

(VSGs)

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La variación antigénica en Trypanosoma brucei.

T. brucei se encuentra expuesto continuamente al sistema inmune del

hospedador, pues no tiene un estadio intracelular, como T. cruzi y las

Leishmanias. Su solución al problema ha sido el desarrollo de la

variación antigénica.

Las formas del parásito expuestas al sistema inmune del hospedador

tienen su membrana plasmática recubierta por una capa formada por

una única glicoproteína de superficie, llamada VSG (variant surface

glycoprotein). Esta proteína es muy antigénica, y genera una

respuesta que destruye al parásito. Pero éste tiene alrededor de 1000

genes que codifican para diferentes variantes de la VSG, que difieren

en la parte N-terminal, expuesta al medio, y algunos parásitos

comienzan a expresar otra variante, que les permite sobrevivir y

multiplicarse hasta que se genera la respuesta inmune contra ella, y

así sucesivamente.

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Variación Antigénica en los

Trypanosomas africanos

Curso de la infección por T. brucei. Se observa aumento y caída en los niveles del

patógeno en sangre relacionados con la respuesta humoral que controla y luego

pierde efectividad frente al cambio en la VSG

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LEISHMANIA spp. Y LAS LEISHMANIASIS

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ULTRAESTRUCTURA Y METABOLISMO.

Los distintos grupos de Protozoarios parásitos presentan diferencias metabólicas considerables

entre ellos y con sus huéspedes.

Conocer estas diferencias es importante para poder explotarlas para el diseño de agentes

quimioterápicos (= medicamentos) que ataquen específicamente al parásito y no a su

hospedador.

Las diferencias metabólicas se relacionan en algunos casos con claras diferencias en la

ultraestructura de las células de los Protozoarios.

• Glicosoma de los Trypanosomas y Leishmanias: Metabolismo muy intenso,

aunque incompleto, de la glucosa.

• Cobertura antigénica variable de Trypanosoma brucei: Evasión de la respuesta

inmune del hospedador.

• Carencia de mitocondrias en Entamoeba, Giardia y Trichomonas: Metabolismo

fermentativo obligado; microaerofilia.

• Hidrogenosoma de Trichomonas vaginalis: Producción de H2.

• Apicoplasto (cloroplasto degenerado) en Apicomplexa: Presencia de enzimas y

vías metabólicas características de plantas

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METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS EN

TRYPANOSOMAS Y LEISHMANIAS.

Consumo igual o menor de glucosa en anaerobiosis comparado con el

consumo aeróbico: falta de efecto Pasteur o aún efecto Pasteur inverso.

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Producción y liberación al medio de catabolitos de la glucosa parcialmente

reducidos (= fermentación) aún en presencia de oxígeno: succinato, acetato,

glicerol, L-alanina, etanol. (= fermentación aeróbica de la glucosa).

Carecen de reserva de glucógeno, al igual que otros hemoparásitos. Las Leishmanias

contienen un polímero de manosa, el manógeno, que cumple una función similar.

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Vía propuesta para la

degradación de la

glucosa en los

epimastigotes de

Trypanosoma cruzi.

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PEP Piruvato

PEP Piruvato L-Alanina

Succinato

Fumarato

L-malato

Oxalacetato

CAT y

transaminación

Glucosa

Fructosa 1,6-bisfosfato

Gliceraldehído 3-fosfato

1,3-bisfosfoglicerato

3-fosfoglicerato

3-fosfoglicerato

2 ATP

2 ADP

ADP

ATP

NAD+

NADH

NADH

NAD+

NADH

NAD+

ADP

ATP

AMP ATP NADH NAD+

b-oxidación de ácidos grasos

Síntesis de esteroides

Metabolismo de purinas

y pirimidinas

PPi

ATP

PK

PPDK

Glicosoma

Citosol

PEPCK

CO2

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Resumen del Metabolismo Energético en epimastigotes de T. cruzi.

1) Se ha estudiado el transporte de la glucosa en epimastigotes y trypomastigotes

sanguíneos; los amastigotes intracelulares no transportan glucosa y consumirían

esencialmente aminoácidos, y talvez lípidos.

2) Los productos finales del catabolismo de la glucosa por los epimastigotes son el

succinato y la L-alanina; el acetato no proviene de la glucosa. Una concentración alta

de CO3H- favorece la producción de succinato, y la inhibición de la PEPCK la

producción de L-alanina.

3) La falta del efecto Pasteur se debería a la falta del control de la HK (que no es inhibida

por G-6-P) y de la PFK (que no es inhibida por ATP, citrato o Pi y es activada por AMP).

4) Otras dos diferencias con otros organismos son que la PFK, siendo dependiente de

ATP, tiene la máxima similitud de secuencia con las PFKs dependientes de PPi, y que la

PK es activada por F 2,6-bisP, que contrarresta su inhibición por ATP.

5) No hay una prueba definitiva de que el Ciclo de Krebs sea completamente funcional.

6) El Complejo I de la cadena respiratoria no sería funcional, y la oxidación del NADH se

haría a través de la fumarato reductasa dependiente de NADH, dando succinato que

entraría por el Complejo II, funcional, como los complejos III y IV y la F0F1-ATP sintasa.

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Trypanosomabrucei,forma sangu’nea.

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La Vía de las Pentosas Fosfato

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METABOLISMO DE PROTEINAS, AMINOACIDOS, PURINAS Y PIRIMIDINAS.

PROTEINASAS.

Las proteinasas se clasifican, según su mecanismo de reacción, en cistein

proteinasas, serin proteinasas, treonin proteinasas (el proteasoma), aspartil

proteinasas y metaloproteinasas. Todas estas clases han sido encontradas en

Protozoarios parásitos, aunque no todas en todos ellos. Son en general importantes

no sólo para la nutrición del parásito, sino que en muchos casos participan

activamente en el mecanismo de patogénesis, y puede considerarselas factores de

virulencia.

En Trypanosomas, Leishmanias, Entamoeba, Giardia y Trichomonas,

predominan las cisteín proteinasas. Las Leishmanias poseen tambien una

metaloproteinasa de superficie cuantitativamente muy importante.

En Plasmodium falciparum la digestión de la hemoglobina del glóbulo rojo

parasitado se hace por la acción concertada de cisteín proteinasas (las falcipaínas) y

aspartil proteinasas (las plasmepsinas).

La inhibición de cistein proteinasas de Trypanosoma cruzi (la cruzipaína) y de

Plasmodium falciparum mata al parásito o impide etapas de diferenciación en su ciclo

biológico. Se están ensayando inhibidores de la cruzipaína como eventuales agentes

quimioterápicos contra la enfermedad de Chagas.

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CATABOLISMO DE AMINOACIDOS. Los protozoarios parásitos toman en general los aminoácidos del hospedador, y sus capacidades

sintéticas son limitadas. Los utilizan para la biosíntesis proteica, para otros procesos

biosintéticos y para la generación de energía por oxidación de la cadena carbonada (en los casos

en que hay un Ciclo de Krebs y una cadena respiratoria funcionales).

Algunas de las vías metabólicas son apreciablemente diferentes de las presentes en el

hospedador. Por ejemplo, el catabolismo de los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina y

triptofano) en los Trypanosomas es mucho mas simple que en los mamíferos, y resulta en la

liberación al medio de los derivados aromáticos del lactato, a través de solo dos reacciones

enzimáticas, una transaminación y una reducción.

BIOSINTESIS Y RECUPERACION DE PIRIMIDINAS Y PURINAS.Los parásitos tienden a simplificar su metabolismo, tomando del hospedador tantos componentes

esenciales ya formados como sea posible. Esto es particularmente claro en el caso de las bases

púricas, las cuales no son sintetizadas, sino que los organismos las recuperan del medio. En el

caso de las bases pirimidínicas, además de recuperación del medio, la generalidad de los

Protozoarios parásitos son capaces de sintetizarlas.

HEMOLos Trypanosomas y las Leishmanias son totalmente incapaces de sintetizar el hemo necesario

para sus citocromos y otras hemoproteínas, y deben obtenerlo del medio.

Los Plasmodios tienen la necesidad de evitar los efectos tóxicos de la acumulación de hemo

proveniente de la hemoglobina digerida, y para ello lo precipitan en forma de pigmento malárico o

hemozoína.

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PARASITOS ANAEROBIOS

(MICROAEROFILOS)

Trichomonas vaginalis - Tritrichomonas

foetus

Entamoeba histolytica

Giardia intestinalis (Giardia lamblia)

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Trichomonas vaginalis

y Tritrichomonas

foetus, parásitos del ser

humano y del ganado

vacuno,

respectivamente.

Tricomoniasis. Enfermedad

venérea, asintomática en el

hombre, flujo vaginal en la

mujer.

Parásitos microaerófilos,

carentes de mitocondrias y que

poseen una organela

característica, el hidrogenosoma.

Sensibles al Metronidazol o

Flagil

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Trichomonas

vaginalis

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Trichomonas vaginalis : el Hidrogenosoma

.

METABOLISMO DE LA GLUCOSA

POR TRICHOMONAS VAGINALIS

La glucólisis tiene lugar en el citosol, y

es similar a la de otros organismos,

salvo que la PFK es dependiente de PPi

y no de ATP.

La produción de hidrógeno tiene lugar

sólo en anaerobiosis estricta. Los

demás productos finales: glicerol,

lactato y acetato, son iguales en

aerobiosis o en anaerobiosis.

El hidrogenosoma no es exclusivo de T.

vaginalis o Tritrichomonas foetus. Se

encuentra tambien en Protistas muy

distantes evolutivamente, como ciliados

del rumen, que son anaerobios

estrictos, y tambien en algunos

hongos..

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APICOMPLEXA

Toxoplasma gondii

Plasmodium spp.

Piroplasmas: Babesia spp. y Theileria spp.

Parásitos de mamíferos, en particular el

ganado

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Estructura del taquizoíto de Toxoplasma gondii

Formación de PV

Secreción, invasión, gliding, egreso

Invasión, gliding, egreso

Baum J., et al., Nat. Rev. Microbiol., 2006.

APICOMPLEXA

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Ciclo biológico de Toxoplasma gondii

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Los únicos huéspedes definitivos de Toxoplasma gondii son miembros de la familia Felidae (gatos

domésticos y otros félidos). Los oocistos no esporulados se eliminan en la materia fecal del gato.

Aunque los oocistos se eliminan sólo durante 1-2 semanas, pueden eliminarse en gran número. Los

oocistos tardan 1-5 días para esporular en el ambiente y hacerse infectivos. Los huéspedes

intermedios naturales (que incluyen aves y roedores) se infectan después de ingerir tierra, agua o

material vegetal contaminado con oocistos. Los oocistos se transforman en taquizoítos poco después

de la ingestión. Estos taquizoítos se localizan en tejido muscular y neural y se desarrollan como

bradizoítos en quistes tisulares.

Los gatos se infectan después de consumir huéspedes intermedios que contienen quistes tisulares. Los

gatos pueden también infectarse directamente por ingestión de oocistos esporulados. Los animales

criados para consumo humano o salvajes pueden también infectarse con quistes tisulares después de

la ingestión de oocistos esporulados en el ambiente.

Los humanos pueden infectarse por una de varias rutas:

Comiendo carne mal cocida de animales que contienen quistes tisulares.

Consumiendo comida o agua contaminada con heces de gato o por muestras ambientales

contaminadas (por ejemplo tierra contaminada o al cambiar el contenido de la caja de un gato

mascota).

Por transfusión de sangre o transplante de órganos.

Transplacentariamente, de la madre al feto.

En el huésped humano, los parásitos forman quistes tisulares, comúnmente en el músculo esquelético,

miocardio, cerebro y ojos; estos quistes pueden permanecer a lo largo de toda la vida del huésped. El

diagnóstico se hace usualmente por serología, aunque los quistes tisulares pueden ser observados en

especímenes teñidos de biopsias. El diagnóstico de la infección congénita puede lograrse detectando

DNA de T. gondii en el flúido amniótico usando métodos moleculares como la PCR.

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Causada por parásitos sanguíneos del género Plasmodium. Hay

aproximadamente 156 especies de Plasmodium que pueden infectar

varias especies de vertebrados. Son muy específicos de la especie que

invaden. Cuatro especies son consideradas verdaderos parásitos de

humanos, pues utilizan humanos casi exclusivamente como un

hospedador intermedio natural: P. falciparum (terciana maligna), P.

malariae (cuartana), P. vivax (terciana benigna), P. ovale (terciana

ovale). Sin embargo, hay informes periódicos de plasmodios de simios

encontrados en humanos, en la mayoría de los casos implicando a P.

knowlesi. No se ha determinado aún si P. knowlesi puede ser

transmitido naturalmente de humano a humano por el mosquito, sin

intervención del hospedador intermedio natural (macacos, género

Macaca). Por lo tanto, P. knowlesi es aún considerado como una

malaria zoonótica.

PLASMODIUM spp. Y LA MALARIA

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El ciclo biológico del parásito de la malaria involucra dos huéspedes. Durante su

alimentación con sangre, una hembra infectada del mosquito Anopheles inocula

esporozoitos al hospedador humano. Los esporozoitos infectan hepatocitos y maduran

dando esquizontes, que se rompen liberando merozoitos. (En los casos de P. vivax y P.

ovale un estadio durmiente [hipnozoitos] puede persistir en el hígado y causar relapsos

invadiendo la sangre semanas, o aún años, después de la infección.) Después de la

replicación inicial en el hígado (esquizogonia exo-eritrocítica), los parásitos se replican

asexualmente en los eritrocitos (esquizogonia eritrocítica). Los merozoitos infectan los

glóbulos rojos y se transforman en trofozoítos en estadío de anillo, los cuales luego

maduran dando esquizontes, que se rompen liberando merozoitos. Algunos parásitos se

diferencian a estadíos sexuales eritrocíticos (gametocitos). El estadío sanguíneo de los

parásitos es responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Los gametocitos, masculinos (microgametocitos) y femeninos (macrogametocitos), son

ingeridos por un mosquito Anopheles mientras se alimenta con la sangre del humano

infectado. La multiplicación de los parásitos en el mosquito se denomina ciclo

esporogónico. En el estómago del mosquito las microgametas penetran en las

macrogametas generando zigotas. Las zigotas adquieren motilidad y se elongan

transformándose en oocinetos, los cuales invaden la pared del intestino medio del

mosquito, donde se desarrollan como oocistos. Los oocistos crecen, se rompen, y liberan

esporozoitos, los que se dirigen a las glándulas salivales. La inoculación de los

esporozoitos a un nuevo hospedador humano perpetúa el ciclo biológico de la malaria.

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CONCEPTOS MAS IMPORTANTES.

Protozoarios: grupo polifilético no relacionado de organismos eucariotas inferiores,

unicelulares, que comparten algunas características morfológicas, reproductivas,

ecológicas y bioquímicas.

Enfermedad de Chagas, Enfermedad del Sueño y Leishmaniasis. Trypanosomátidos:

Un flagelo. Única mitocondria y kinetoplasto. Glicosoma. T. cruzi: formas amastigote

y trypomastigote sanguíneo en mamífero, epimastigote y trypomastigote metacíclico en

vinchuca. T. brucei: trypomastigotes sanguíneos delgado y grueso en mamífero,

Trypomastigote procíclico, epimastigote y trypomastigote metacíclico en mosca.

Variación antigénica. Leishmanias: promastigotes en insecto, amastigotes en los

macrófagos del mamífero. Metabolismo incompleto de la glucosa: fermentación

aeróbica. Falta de efecto Pasteur. Metabolismo de glucosa diferente en T. brucei

sanguíneo, con oxidasa terminal alternativa en la mitocondria.

Microaerófilos: Trichomonas vaginalis. Enfermedad venérea. Hidrogenosoma.

Apicomplexa: Intracelulares. Complejo apical. Apicoplasto. Toxoplasma gondii:

taquizoítos y bradizoítos. Felinos como huésped definitivo. Transmisión por quistes

en material fecal del felino. Plasmodium falciparum y otros: Específicos de especie.

Vector: mosquito Anopheles. Ciclo esquizogónico en el mamífero y esporogónico

(sexual) en el mosquito.

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