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MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLEM

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Avalado por

Sociedad Española de Neurología

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE

L.ES.SM.11.20

11.012

7

Fernández de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 MadridTelf.: 91 536 08 14 • Fax: 91 536 06 07 • Correo electrónico: [email protected], 21-25, bajos, oficina 1. 08024 BarcelonaSV: 61/05 - R – CM • ISSN: 1885-5520 • Depósito legal:

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de producción, sin la autorización por escrito de los titulares del copyright.

© Copyright 2011 de los autores. Monografía XII

Las manifestaciones aquí recogidas no reflejan necesariamente la opinión sustentada por Bayer.

3

Dr. J. Carlos Álvarez CermeñoHospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Dr. Txomin Arbizu UrdiainHospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

Dr. Rafael Arroyo GonzálezHospital Clínico San Carlos. Madrid

Dr. Bonaventura Casanova StruchHospital Universitario La Fe. Valencia

Dr. Óscar Fernández y FernándezHospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

Dr. Guillermo Izquierdo AyusoHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Dr. J. Antonio García MerinoHospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid

Dr. Xavier Montalbán GairinCentre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat). Barcelona

Dr. José M.ª Prieto GonzálezComplejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña)

Dr. Alfredo Rodríguez-AntigüedadHospital de Basurto. Bilbao

[ Consejo Editorial ]

5

Fundamentos para el tratamiento de la esclerosis múltiple con anticuerpos monoclonalesAutores: E. Rodríguez-Martín, L.M.ª Villar, J.C. Álvarez-CermeñoEditores: J.M.ª Prieto González, J.A. García Merino ..................... 7

Experiencia con los anticuerpos monoclonalesAutores: J. Sastre-Garriga, X. Montalbán GairínEditores: A. Rodríguez Antigüedad, T. Arbizu Urdiain .................. 19

La relación beneficio-riesgo en la esclerosis múltipleAutores: Ó. Fernández y Fernández, E. de Ramón GarridoEditores: R. Arroyo González, G. Izquierdo Ayuso .......................... 35

[ Sumario ]

Anticuerpos monoclonales y esclerosis múltiple

7

[ Índice ]{ Fundamentos para

el tratamiento de la esclerosis múltiple con

anticuerpos monoclonales }

1/ Introducción

2/ Aspectos básicos de los anticuerpos monoclonales

3/ Mecanismos efectores de los anticuerpos monoclonales

4/ Anticuerpos monoclonales que se han ensayado en el tratamiento de la esclerosis múltiple

5/ Conclusiones

Bibliografía

Autores: Eulalia Rodríguez-Martín1, Luisa M.ª Villar1, José C. Álvarez-Cermeño1

Editores: José M.ª Prieto González2, J. Antonio García Merino3

1 Servicios de Inmunología y Neurología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid2 Servicio de Neurología. Complejo Hospitalario Universitario

de Santiago de Compostela (A Coruña)3 Unidad de Neuroinmunología. Servicio de Neurología.

Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda (Madrid)

[ ANTICUERPOS MONOCLONALES Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE ]

8

Resumen

La EM es la enfermedad inflamatoria crónica del SNC más frecuente en adultos jóvenes.

Múltiples datos muestran que es una enfermedad autoinmune. En ella, los linfocitos activados

entran en el SNC y desencadenan una cascada inflamatoria que origina desmielinización y

daño axonal, que es la causa del déficit neurológico permanente que sufren estos pacientes.

Hasta el momento, los fármacos que se han venido utilizando como primera línea de trata-

miento han sido los inmunomoduladores IFN-β y acetato de glatirámero. Durante los últimos

años, el uso terapéutico de los anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diferentes pato-

logías, como el cáncer y varias enfermedades autoinmunes, ha abierto una nueva vía en el tra-

tamiento de la EM. Debido a la alta inmunogenicidad de estos anticuerpos de origen murino,

su utilización puede disminuir en gran medida su eficacia terapéutica y provocar importantes

reacciones alérgicas en los pacientes. Por ello, se han desarrollado anticuerpos monoclonales

con mayor similitud con las inmunoglobulinas humanas. Mediante recombinación genética se

sustituyen determinadas fracciones del anticuerpo de ratón por sus equivalentes humanos. En

este capítulo se hace una breve revisión de los diferentes anticuerpos monoclonales que se han

ensayado en el tratamiento de la EM, desde el natalizumab, aprobado en Europa en junio

de 2006, hasta los anticuerpos monoclonales humanos en estudio, como los antagonistas de

LINGO-1, que promueven la remielinización.

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[ Fundamentos para el tratamiento de la EM con anticuerpos monoclonales ]

1/Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante crónica más frecuente en el sistema nervioso central (SNC) y una de las causas principales de discapacidad en adultos jóvenes. Se considera una enfermedad autoinmune en la que linfocitos T activados en-tran en el SNC y desencadenan una cascada inflamatoria que origina el reclutamiento de otras células del sistema inmune. Esto produce desmielinización y daño axonal, que es el responsable de la discapacidad neurológica permanente que sufren estos pacientes.

El interferón β y el acetato de glatirámero –las terapias que se vienen usando como primera línea de tratamiento en la EM– sólo muestran una eficacia parcial en la mo-dificación del curso natural de la enfermedad. Esto ha hecho que surjan una serie de moléculas candidatas para ser usadas como terapia en la EM. Entre ellas juegan un papel importante los anticuerpos monoclonales.

2/ Aspectos básicos de los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos son una herramienta poderosa en la investigación básica. Se utilizan con frecuencia en pruebas diagnósticas de laboratorio, así como en el tratamiento del cáncer y de diversas enfermedades autoinmunes. Los anticuerpos policlonales generados en una respuesta inmune natural o tras una inmunización en el laboratorio son una mezcla de inmunoglobulinas que presentan diferentes especificidades y afinidades. Se utilizan en investigación y en distintas técnicas diagnósticas, pero su heterogeneidad representaba una limitación importante a la hora de obtener resultados altamente reproducibles. Para obviar esto, Milstein y Köhler pusieron a punto en 1975 la obtención de los anticuerpos mono-clonales(1). Mediante la técnica del hibridoma fusionaron células de mieloma inmortales con células productoras de anticuerpos obtenidas de bazos de ratones inmunizados. Así se obtienen células productoras de anticuerpos que proliferan indefinidamente. Mediante técnicas de selección y clonaje se obtienen cultivos celulares que provienen de una sola célula parental y, por tanto, producen el mismo anticuerpo, un anticuerpo monoclonal.

Los anticuerpos monoclonales murinos son los producidos directamente a partir de los hibridomas de ratón. Presentan importantes inconvenientes para su aplicación con fines terapéuticos. Su alta inmunogenicidad da lugar a la producción de anticuerpos anti-inmunoglobulina de ratón, que pueden disminuir grandemente su eficacia terapéutica y provocar importantes reacciones alérgicas. Estas dificultades motivaron el desarrollo de anticuerpos con mayor contenido en proteínas humanas. Mediante recombinación ge-nética se sustituyen determinadas fracciones del anticuerpo de ratón por sus equivalentes humanos (Figura 1). Se clasifican de la siguiente manera:

• Anticuerpos quiméricos. Conservan las regiones variables del ratón unidas a regio-nes constantes humanas(2). Para identificar estas moléculas se añade a su nombre el sufijo -ximab.


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• Anticuerpos humanizados. Las regiones del anticuerpo implicadas en el reconoci-miento del antígeno (regiones determinantes de la complementariedad) son murinas y están insertadas en una molécula de anticuerpo humana(3). Los anticuerpos humanizados son poco inmunogénicos. El fragmento Fc de origen humano permite desarrollar va-rias funciones efectoras propias de los anticuerpos naturales. Se identifican por el sufijo -zumab de su nombre.

• Anticuerpos monoclonales humanos. Toda su estructura es de origen humano. Se han desarrollado mediante dos sistemas: expresión en fagos y ratones transgénicos que secretan inmunoglobulinas humanas(4,5). Se identifican mediante el sufijo -mumab.

Aunque la humanización de los anticuerpos monoclonales ha ayudado a reducir su inmunogenicidad, este problema no ha sido resuelto completamente. Existen numerosos factores que influyen en esta propiedad: las características estructurales del anticuerpo monoclonal, su glicosilación, agregación y plegamiento, parámetros clínicos como la dosis, vía de administración, frecuencia, genética del paciente y la comedicación(6).

La actividad biológica de un anticuerpo monoclonal está mediada, en primer lugar, por la unión específica a su antígeno a través de su fragmento Fab. La porción Fc también puede jugar un papel importante, ya que es la parte del anticuerpo que lleva a cabo las funciones efectoras que se explican a continuación.

Figura 1. Tipos de anticuerpos monoclonales terapéuticos. CDR: regiones determinantes de la comple-mentariedad; CH: región constante de la cadena pesada; CL: región constante de la cadena ligera; VH: región variable de la cadena pesada; VL: región variable de la cadena ligera.

VHCH1

VL

CH2CH3

CL

Ratón -omab

Quimérico -ximab

Humanizado -zumab

Humano -mumab

Secuencias de ratón Secuencias humanas

CDRGlicosilación

Vida media y funciones efectorasAntigenicidad

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3/Mecanismos efectores de los anticuerpos monoclonales

Pueden ser de varios tipos: • Antagonismo: cuando la unión del anticuerpo monoclonal bloquea o enmascara la

interacción entre un receptor y su ligando e inhibe una función específica.• Señalización: cuando la unión del anticuerpo monoclonal induce la activación de

una señal al interior de la célula.• Citotoxicidad dependiente de complemento o citotoxicidad dependiente de

anticuerpos: mediante estos mecanismos el anticuerpo monoclonal utiliza su frag-mento Fc para activar la lisis de la célula diana. La citotoxicidad dependiente de complemento es el resultado del reclutamiento de los componentes del sistema del complemento y el inicio de la activación del mismo por la unión del anticuerpo monoclonal a la superficie celular (vía clásica del sistema complemento). En la ci-totoxicidad celular dependiente de anticuerpos, células efectoras, como las células NK (natural killer) o los macrófagos, lisan la célula diana recubierta de anticuerpos (opsonizada) mediante el reconocimiento de los mismos a través de receptores para el Fc.

• Vehículo: el anticuerpo monoclonal puede utilizarse para transportar sustancias a la célula diana como toxinas conjugadas con compuestos químicos, prodrogas, fluoróforos o compuestos radiactivos(7). Este tipo de anticuerpos monoclonales no se ha propuesto hasta el momento para el tratamiento de la EM.

La clase y el isotipo del anticuerpo monoclonal influyen en su actividad biológica a través de la activación de diferentes sistemas efectores. La mayoría de los anticuerpos mo-noclonales que se emplean en terapia son de clase IgG y de la subclase IgG1, que es capaz de mediar distintas funciones efectoras a través de citotoxicidad dependiente de comple-mento o de anticuerpos. Los anticuerpos monoclonales de clase IgA o IgM se utilizan con poca frecuencia, debido a su reducida accesibilidad a las regiones extravasculares.

4/Anticuerpos monoclonales que se han ensayado en el tratamiento de la esclerosis múltiple (Tabla 1)

Anticuerpos monoclonales anti-CD4

Debido a la implicación patogénica de los linfocitos T CD4 en modelos experimentales de la enfermedad y en pacientes con EM(8), el primer anticuerpo monoclonal que se estu-dió en un ensayo aleatorizado, doble ciego y con placebo para la EM iba dirigido contra el antígeno CD4(8). Los resultados obtenidos no mostraron reducción significativa en el número de lesiones en resonancia magnética nuclear (RMN).


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Infliximab

El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es una citoquina importante en la res-puesta inflamatoria que se ha implicado en la fisiopatología de la EM(9). Por ello, se comenzó un ensayo abierto en fase I con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra TNF-α que se emplea en el tratamiento de la artritis reumatoi-de(10). Sin embargo, los pacientes con EM tratados con infliximab presentaron una mayor actividad inflamatoria. Esto podría deberse, entre otras razones, a que hay distintos receptores que median el efecto del TNF-α con resultados diferentes en la patogenia de la enfermedad.

Natalizumab

Natalizumab es el primer anticuerpo monoclonal que fue aprobado en Europa y EE UU para el tratamiento de la EM. Este fármaco ha demostrado una alta eficacia en la inhibi-ción de la tasa de brotes y la progresión de la discapacidad en pacientes con EM. Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra la subunidad α4 que forma parte de las integrinas α4β1 y α4β7. La integrina α4β1 (very-late-antigen-4, VLA4) se expresa en todos los leucocitos excepto en los neutrófilos. El natalizumab actúa como antagonista del VLA4 y ejerce su mecanismo de acción a través del bloqueo de su unión a la molécula de adhesión de la célula vascular (VCAM), cuya expresión aumenta en el

Tabla 1. Anticuerpos monoclonales en estudio para el tratamiento de la esclerosis múltiple

AcMo Tipo Subclase Diana Efecto

Anti-CD4 Quimérico IgG1 CD4 Reducción de LT CD4 circulantes

Infliximab Humanizado IgG1 TNF-α Bloqueo de TNF-α

Natalizumab Humanizado IgG4 VLA-4 Inhibe la migración leucocitaria al SNC

Rituximab Quimérico IgG1 CD20 Depleción de LB

Ocrelizumab Humanizado IgG1 CD20 Depleción de LB

Ofatumumab Humano IgG1 CD20 Depleción de LB

LY2127399 Humano IgG4 BAFF Bloqueo de BAFF

Daclizumab Humanizado IgG1 CD25 Depleción de LT y expansión de células NK

Alemtuzumab Humanizado IgG1 CD52 Depleción de LT y LB

Anti-LINGO Humano IgG1 LINGO-1 Promueve la remielinización

Ustekinumab Humano IgG1 IL-12p40 Inhibición de IL-12 e IL-23

AcMo: anticuerpos monoclonales; BAFF: factor activador de las células B; células NK: células natural killer; IL-12: interleu-quina 12; IL-23: interleuquina 23; LB: linfocitos B; LT: linfocitos T; SNC: sistema nervioso central; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; VLA-4 : very late antigen 4

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endotelio durante la inflamación(11). Este bloqueo inhibe la extravasación de los linfocitos al tejido diana(12). Se ha observado que natalizumab disminuye todas las poblaciones lin-focitarias en líquido cefalorraquídeo (LCR)(13). Esta disminución persiste hasta 6 meses después de interrumpir el tratamiento.

Probablemente debido a la disminución de la inmunovigilancia en el SNC(14,15), como principal efecto adverso se ha observado la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)(16). Esto ha dado lugar a que se realicen estudios para buscar biomarca-dores que ayuden a predecir el riesgo de padecer LMP.

Rituximab

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico ratón-humano que está dirigido contra el CD20. La molécula CD20 es expresada por las células B desde el estadio de célula pre-B hasta la célula B madura. Actúa lisando las células diana a través de citotoxi-cidad dependiente de complemento y citotoxicidad dependiente de anticuerpos(17). Exis-ten pruebas acerca de la implicación de las células B y de los anticuerpos en la patogenia de la EM(18,19). Más del 95% de los pacientes muestran síntesis intratecal de IgG(20,21). Alrededor de un 40% presenta además síntesis intratecal de IgM, que se correlaciona con una evolución más agresiva de la enfermedad(22). Todos estos datos suponen una evidencia de la expansión localizada de las células B en el SNC de los pacientes con EM. Además de la función que desempeñan en la producción de anticuerpos, los linfocitos B juegan un papel importante como presentadores de antígeno y en el mantenimiento de la respuesta T.

Todos estos datos hicieron que se realizara un ensayo clínico con rituximab en la EM. Este tratamiento disminuye más del 90% el número de linfocitos B en LCR y sangre(23). También disminuye considerablemente el número de linfocitos T en LCR(24) probable-mente porque, al disminuir el número de linfocitos B, disminuye la presentación antigé-nica por estas células a los linfocitos T y se impide la cooperación B-T. A corto plazo, sin embargo, rituximab no disminuye la síntesis intratecal de inmunoglobulinas(23). Esto se debe a que las células plasmáticas, responsables de la producción mayoritaria de IgG, no expresan CD20 en su membrana.

Otros anticuerpos anti-CD20 que se están ensayando actualmente en la EM son ocrelizumab y ofatumumab.

Ocrelizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado del anti-CD20 murino 2H7. Al igual que rituximab, reconoce otro epítopo presente en el amplio bucle extracelular de CD20(25). Provoca la depleción de las células B del mismo modo que rituximab; sin embargo, se ha observado que ocrelizumab aumenta la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y disminuye la dependiente de complemento.


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Ofatumumab

Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra CD20. En contraste con rituximab y ocrelizumab, se une en una zona de CD20 próxima a la mem-brana celular(26). A diferencia de ocrelizumab, su modo de acción induce de forma más potente la citotoxicidad dependiente de complemento y más débilmente la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Estudios realizados in vitro y ex vivo han demostrado que ofatumumab muestra mayor capacidad citolítica que rituximab.

LY2127399

LY2127399 es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra la molécula BAFF (factor activador de las células B) que actúa neutralizando tanto la forma soluble como la unida a membrana(27). Esta molécula está implicada junto con APRIL (ligando inductor de la proliferación) en la maduración, función y supervivencia de la célula B. Se ha descrito una sobreexpresión de BAFF tanto en modelos experimentales de encefalitis autoinmune como en cerebros de pacientes con EM(28,29). Actualmente se está realizando un ensayo multicéntrico en fase II con pacientes con EM recurrente-re-mitente (EMRR).

Daclizumab

Daclizumab (anti-IL-2Rα o anti-CD25) es un anticuerpo monoclonal humanizado diri-gido contra el epítopo Tac de la cadena α de receptor de la interleuquina (IL) 2 (IL-2Rα) y bloquea el sitio de unión de la IL-2. La expresión de IL-2Rα aumenta en células T acti-vadas o en algunas neoplasias. Así se ha observado en pacientes con linfoma, en el rechazo de aloinjertos y en enfermedades autoinmunes(30). El uso terapéutico de daclizumab se autorizó en 1998 para el tratamiento de la leucemia de células T del adulto inducida por el virus linfotrópico de célula T humano (HTLV-1) y para la prevención del rechazo del aloinjerto renal.

Su modo de acción en las enfermedades autoinmunes implica el bloqueo de la pro-liferación de las células T autorreactivas. Su eficacia ha sido probada en el tratamiento de diversos procesos autoinmunes como la psoriasis, la uveítis complicada y la anemia aplásica moderada(31). En la EM, daclizumab induce depleción de linfocitos T CD4+ y CD8+ y expansión de células NK que expresan altos niveles de la molécula CD56 (CD56 bright) a las que se ha atribuido una función reguladora. En esta línea, se ha com-probado que la inducción de un aumento de células NK CD56 bright se correlaciona con una buena respuesta al daclizumab en la EM(31,32).

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Alemtuzumab

Alemtuzumab (Campath-1H) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con-tra la molécula CD52, una glicoproteína de membrana de función desconocida que se expresa de forma abundante en linfocitos T y B, monocitos y eosinófilos y está ausente en los progenitores linfoides. Este anticuerpo monoclonal media sus efectos a través de citotoxicidad dependiente de complemento o citotoxicidad dependiente de anticuerpos, por lo que provoca una pronunciada leucopenia(33). Su alta eficacia en la disminución de la actividad en la EM se ve en parte contrarrestada por sus efectos adversos, entre los que destaca la aparición de tiroiditis autoinmune. Esto ha hecho que se estudien posibles biomarcadores que predigan la aparición de esta patología. Se ha descrito que los niveles hemáticos de IL-21 antes del tratamiento con alemtuzumab sirven para estratificar el riesgo de aparición de tiroiditis autoinmune. Ésta aparece con mucha más frecuencia en pacientes con niveles altos de esta citoquina(34).

Anti-LINGO

Dado que la EM es una enfermedad inflamatoria crónica desmielinizante del SNC, se han desarrollado estrategias dirigidas a potenciar el proceso de remielinización(35,36). La remielinización está mediada por los oligodendrocitos. De momento no se conoce bien el mecanismo por el que los oligodendrocitos que se detectan en las lesiones de EM no son capaces de producir remielinización. Para estimular la misma se están llevando a cabo ensayos con antagonistas de estas moléculas. LINGO-1 inhibe la remielinización. Ésta es una proteína de membrana y componente del complejo receptor Nogo-66 receptor/p75 que sólo se expresa en tejido nervioso y que está implicada en el proceso de inhibición de la mielinización(37). Se regula por el factor de crecimiento nervioso. Los antagonistas de LINGO-1 promueven la diferenciación de los precursores de los oligodendrocitos y la mielinización in vitro y aceleran la remielinización tras la desmielinización inducida por lisofosfatidilcolina o por cuprizona(38). No hay ensayos clínicos publicados que demues-tren su eficacia clínica.

Ustekinumab

Distintos estudios vinculan la respuesta Th17 con los modelos experimentales de la EM y con la enfermedad(39,40). Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra la subunidad p40 de IL-12 e IL-23 que actúa inhibiendo la acti-vidad de ambas citoquinas(41). Estas moléculas resultan críticas para el mantenimiento de las células efectoras Th17. Estos datos llevaron a investigar el posible uso de ustekinumab como inmunomodulador en el tratamiento de la EM(41). Sin embargo, los resultados obtenidos en el ensayo realizado no mostraron una mejoría en la enfermedad, sino que, por el contrario, se asociaron a un mayor índice de efectos adversos en comparación con el grupo que recibió placebo(42).


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5/Conclusiones

Todos estos datos demuestran que el estudio de los mecanismos básicos de la enfermedad es muy importante para encontrar buenas dianas terapéuticas en la EM. La investigación de biomarcadores que se asocien con los mecanismos inmunológicos predominantes en distintos pacientes permitirá el desarrollo de terapias personalizadas que harán posible un mejor control de la actividad de esta enfermedad.

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18

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34 Jones JL, Phuah CL, Cox AL, Thompson SA, Ban M, Shawcross J, et al. IL-21 drives secondary autoim-munity in patients with multiple sclerosis, following therapeutic lymphocyte depletion with alemtuzumab (Campath-1H). J Clin Invest 2009; 119: 2052-61.

35 Watzlawik J, Warrington AE, Rodriguez M. Importance of oligodendrocyte protection, BBB break-down and inflammation for remyelination. Expert Rev Neurother 2010; 10: 441-57.

36 Emery B. Regulation of oligodendrocyte differentiation and myelination. Science 2010; 330: 779-82.

37 Mi S, Miller RH, Lee X, Scott ML, Shulag-Morskaya S, Shao Z, et al. LINGO-1 negatively regulates my-elination by oligodendrocytes. Nat Neurosci 2005; 8: 745-51.

38 Rudick RA, Mi S, Sandrock AW Jr. LINGO-1 antagonists as therapy for multiple sclerosis: in vitro and in vivo evidence. Expert Opin Biol Ther 2008; 8: 1561-70.

39 Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, Murphy CA, Joyce B, Seymour B, et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature 2003; 421: 744-8.

40 Vaknin-Dembinsky A, Balashov K, Weiner HL. IL-23 is increased in dendritic cells in multiple sclerosis and down-regulation of IL-23 by antisense oligos increases dendritic cell IL-10 production. J Immunol 2006; 176: 7768-74.

41 Weber J, Keam SJ. Ustekinumab. BioDrugs 2009; 23: 53-61.42 Segal BM, Constantinescu CS, Raychaudhuri A, Kim L, Fidelus-Gort R, Kasper LH. Repeated subcutaneous

injections of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-re-mitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study. Lancet Neurol 2008; 7: 796-804.

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[ Índice ]{ Experiencia

con los anticuerpos monoclonales }

1/ Introducción

2/ Los anticuerpos monoclonales en las enfermedades no neurológicas

3/ Los anticuerpos monoclonales en las enfermedades neurológicas

4/ Conclusiones

Bibliografía

Autores: Jaume Sastre-Garriga1, Xavier Montalbán Gairín1

Editores: Alfredo Rodríguez Antigüedad2, Txomin Arbizu Urdiain3

1 Unitat de Neuroimmunologia Clínica. Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat). Barcelona

2 Servicio de Neurología. Hospital de Basurto. Bilbao3 Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología.

Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)


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Resumen

Los anticuerpos monoclonales fueron desarrollados en 1975 por Köhler y Milstein, lo que

les valió el premio Nobel, junto a Kerne, en 1984. En la mente del médico, su uso terapéutico

se ha asociado a la idea de poseer una bala de plata: alta eficacia y especificidad. Ciertamente

esto es así en cuanto a mecanismo de acción primario, pero en muchas ocasiones el impacto

final sobre la patología es difícil de predecir tanto en términos de eficacia como de efectos ad-

versos. El desarrollo y la aprobación de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de pato-

logía humana están siguiendo un curso exponencial, ya que el primer anticuerpo monoclonal

fue aprobado en 1986 y se necesitaron 16 años para llegar hasta un total de 10 (2002); sin

embargo, en los siguientes 6 años (2008) la lista aumentó hasta 22. Aunque la oncología está

siendo la protagonista de este desarrollo, el avance en neurología también ha sido importante.

El natalizumab ya ha recibido aprobación para su uso en EM, y es en esta patología, dentro de

la neurología, donde el estudio de anticuerpos monoclonales en ensayos clínicos aleatorizados

se halla más avanzado. En el momento actual se están llevando a cabo ensayos en fase III en

EM con alemtuzumab, ocrelizumab y daclizumab; de todos ellos disponemos de resultados

positivos en ensayos en fase II. En otras patologías neurológicas, destaca su uso y estudio en

patología neuromuscular y en neurooncología. En este último campo está aprobado el bevaci-

zumab para el tratamiento de rescate del glioblastoma multiforme.

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[ Experiencia con los anticuerpos monoclonales ]

1/Introducción

La idea del uso de los anticuerpos monoclonales en la terapéutica médica está práctica-mente unida a su primer desarrollo por Köhler y Milstein en 1975, y en la mente de todo médico se asimila con frecuencia a la metáfora de la bala de plata: altamente efectiva y específica(1). Sin embargo, el primer anticuerpo monoclonal con efectividad demostrada y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) fue, en 1986, el muronomab, cuya diana es la molécula de superficie CD3(2). Su desarrollo siguió siendo lento en la década posterior, de manera que en 2002 sólo 10 anticuerpos monoclonales se habían unido a esta lista (Tabla 1)(3). Las razones de los fracasos iniciales incluyen –pero no se limitan a– la corta vida media de los primeros anticuerpos utilizados o su escasa eficacia a la hora de producir lisis en las células diana(3). El impacto del descubrimiento se pone de manifiesto en el hecho de que Köhler, Milstein y Kerne recibieron el premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1984 por “sus teorías sobre la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmune y por el descubrimiento del principio para la producción de anticuerpos monoclonales”.

En cualquier caso, la investigación en este campo es actualmente intensa y ha expe-rimentado un fuerte crecimiento en la última década. Prueba de ello es que la búsque-da en Medline del término monoclonal antibodies proporcionaba 182.126 referencias el 4 de abril de 2011 y que el número de anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA se ha más que duplicado en los últimos 10 años hasta llegar a 22 en 2008(4).

Tabla 1. Los 10 primeros anticuerpos monoclonales aprobados para su uso terapéutico en humanos

Anticuerpo monoclonal Diana molecular Año de aprobación por la FDA

Muronomab CD3 1986

Abciximab Glicoproteínas IIb y IIIA 1994

Daclizumab CD25 1997

Rituximab CD20 1997

Basiliximab CD25 1998

Palivizumab Proteína F* 1998

Infliximab TNF-α 1998

Trastuzumab Oncoproteína HER2 1998

Gemtuzumab CD33 2000

Alemtuzumab CD52 2001

FDA: Food and Drug Administration * Del virus respiratorio sincitialFuente: modificado de T.A. Waldmann(3)


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Su impacto económico no es nada despreciable, ya que los anticuerpos monoclonales suponían, en 2007, prácticamente el 50% de todas las ventas de productos biotecno-lógicos(4). De los 22 anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA en 2008, 8 co-rrespondían a indicaciones en oncología (trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, to-situmumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, panitumumab e ibritumomab tiuxetán), 5 a indicaciones en enfermedades autoinmunes (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, efalizumab y natalizumab), 1 estaba aprobado para ambas indica-ciones (rituximab) y 8 para otras indicaciones (ranibizumab, palivizumab, abciximab, basiliximab, daclizumab, eculizumab, muromonab y omalizumab)(4). Cabe destacar que prácticamente un tercio de dichos anticuerpos monoclonales ha sido o está siendo estudiado para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Además, el natalizumab ha recibido indicación y otros 3 (daclizumab, alemtuzumab y rituximab-ocrelizumab) están en estudio en ensayos clínicos de fase III.

2/ Los anticuerpos monoclonales en las enfermedades no neurológicas

Aunque los primeros anticuerpos monoclonales aprobados para su uso en humanos te-nían como indicación el tratamiento del rechazo en pacientes trasplantados (3 de los 5 primeros anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA lo fueron con esta indica-ción), como se ha comentado en el apartado anterior, la mayor parte de los anticuerpos monoclonales han recibido indicación para su uso en patología oncológica. El primer fármaco aprobado para el tratamiento de una patología tumoral fue el rituximab(5), que, como veremos más adelante, se halla indicado en España en el momento actual para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfática crónica y la artritis reumatoi-de. El segundo fármaco aprobado fue el trastuzumab, para el tratamiento del cáncer de mama metastásico(6). De los 14 siguientes fármacos aprobados, hasta completar los 22 que habían sido aprobados por la FDA en 2008, 7 han recibido indicación para pato-logía oncológica –destacan las indicaciones hematológicas (linfomas y leucemias) y el cáncer colorrectal–.

De los 5 primeros anticuerpos monoclonales aprobados 3 lo fueron para el trata-miento del rechazo en pacientes trasplantados (muronomab, daclizumab y basiliximab). Desde entonces no han surgido nuevas indicaciones en este campo. En el campo de las indicaciones para patología autoinmune encontramos el infliximab, un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-α que tiene indicación en una serie de patologías inflamatorias como la artritis reumatoide, la psoriasis, la espondilitis anquilopoyética, la artritis psoriásica, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. El bloqueo del TNF-α ha sido una estrategia ensayada con resultados negativos en EM(7,8) y, de hecho, se ha asociado a la presencia de efectos adversos neurológicos, concretamente de eventos de tipo desmielinizante a nivel central y periférico(9).

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3/Los anticuerpos monoclonales en las enfermedades neurológicas

Esclerosis múltiple

Rituximab, ocrelizumab y ofatumumab

Mecanismo de acciónEl rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el antígeno CD20 que pro-duce lisis de los linfocitos B en estadios intermedios de maduración(10); rituximab no produce lisis de los precursores hematopoyéticos tempranos de las células B ni de las células plasmáticas, que no expresan CD20, aunque se han descrito disminuciones de cé-lulas plasmáticas en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR)(11). Esta preservación teórica de precursores y de células efectoras se ha asociado al mantenimiento de cierto grado de vigilancia inmunológica. Por otro lado, la disminución de células B tiene efectos sobre toda la homeostasis del sistema inmune y causa finalmente también una disminución de los niveles de linfocitos T en LCR(12,13). En cuanto a la duración de su efecto, en el ensayo de fase II HERMES se observaron linfopenias duraderas, ya que un 70,3% de los pacientes seguían presentando niveles bajos de linfocitos B tras un año de tratamien-to(14). En la Tabla 2 se presenta un resumen de los diferentes mecanismos de acción de los fármacos revisados, centrándose especialmente en las consecuencias en términos de eficacia y de efectos adversos de dichas vías. El rituximab se comercializa en España con una indicación para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfática crónica y la artritis reumatoide. El desarrollo clínico de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 en EM se ha continuado con el ocrelizumab, un anti-CD20 humanizado(15), y con el ofatumumab, un anti-CD20 completamente humano(16). Recientemente se ha comuni-cado la detención de los ensayos en marcha para el ocrelizumab en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, debido a un perfil de seguridad que se ha considerado inaceptable en estas dos patologías.

Evidencia clínica disponible sobre eficacia y programa de desarrollo clínico En la Tabla 3 se ofrece un resumen de eficacia y seguridad de los anticuerpos monoclo-nales revisados en este capítulo.

• Rituximab. En 104 pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR) se llevó a cabo el estudio HERMES(14), que investigó la eficacia y seguridad del rituximab en un ensayo en fase II aleatorizado doble ciego (proporción 2:1) controlado con placebo de 12 meses de duración, con un único ciclo de 2.000 mg de rituximab administrado en 2 infusiones intravenosas de 1.000 mg separadas 15 días. En este ensayo se observó una reducción del 91% en el número total de lesiones que realzaban con gadolinio durante las primeras 24 semanas del estudio; la proporción de pacientes con brotes durante este periodo también favoreció al brazo de tratamiento con rituximab de manera estadís-ticamente significativa (14,5% en rituximab y 34,3% en placebo). En 439 pacientes con EM primaria progresiva (EMPP) se llevó a cabo el estudio OLYMPUS(17), que investigó la eficacia y seguridad del rituximab en un ensayo de fase II/III aleatorizado


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doble ciego (proporción 2:1), controlado con placebo de 24 meses de duración con la administración de 4 ciclos de 2.000 mg de rituximab administrado en 2 infusiones in-travenosas de 1.000 mg separadas 15 días. Este ensayo fue negativo, al no demostrarse diferencias estadísticamente significativas en el tiempo a la progresión de la discapaci-dad confirmada a los 3 meses. Se observaron diferencias estadísticamente significativas que favorecían al brazo de rituximab en parámetros lesionales de resonancia magnética (RM) (pero no en el desarrollo de atrofia). Sin embargo, en pacientes menores de 51 años y con la presencia de al menos una lesión que realzaba con gadolinio en la RM basal sí se obtuvieron resultados favorables al rituximab. El resultado de este análisis post hoc justificaría nuevos ensayos con este fármaco u otros anti-CD20 en pacientes con formas primarias progresivas con estas características. Existen estudios abiertos que apoyan su utilidad en pacientes con neuromielitis óptica de Dévic, aunque no se dispo-

Tabla 2. Los anticuerpos monoclonales en estudio en esclerosis múltiple y sus mecanismos de acción: efectos terapéuticos y adversos

Mecanismo de acción primario Otros mecanismos involucrados Efectos terapéuticos y adversos

Rituximab

Depleción de células portadoras del antígeno CD20 (linfocitos B en estadios intermedios de maduración)

Inhibe la función macrofágica Producción del efecto terapéutico en fases tempranas

Altera la presentación de antígeno por linfocitos B

Contribución no negligible al mecanismo de acción

La depleción prolongada de linfocitos B memoria impide la renovación de las células plasmáticas

Posible disminución de la inmunidad mediada por anticuerpos

Produce una regeneración a través de linfocitos pre-B provenientes de la médula ósea

Posible responsabilidad en el aumento de LMP

Alemtuzumab

Depleción de células portadoras del antígeno CD52 (linfocitos B y T, macrófagos, monocitos, células dendríticas y granulocitos)

Estabiliza la barrera hematoencefálica

Producción del efecto terapéutico en fases tempranas

La regeneración posterior del sistema inmune tiene cinéticas diferentes según el tipo celular

Causa de fenómenos autoinmunes y del efecto terapéutico más a largo plazo

Daclizumab

Inhibición del receptor de alta afinidad de la IL-2

Expansión de células NK reguladoras y depleción de linfocitos T activados El efecto terapéutico más relevante

Inhibición de la supervivencia de linfocitos T reguladores

Se ha relacionado con el desarrollo de complicaciones autoinmunes cutáneas

IL: interleucina; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; NK: natural killerFuente: modificado de B. Bielekova, B.L. Becker(47)

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ne de ensayos doble ciego controlados con placebo(18,19). Al parecer, no va a continuarse su desarrollo clínico en EM.

• Ocrelizumab. En el momento de escribir esta monografía se dispone de los resul-tados preliminares no publicados de un ensayo clínico en fase II multicéntrico (estudio WA21493), aleatorizado doble ciego controlado con placebo y brazo de comparador activo (IFN-β-1a), que incluyó 218 pacientes con EMRR en proporción 1:1:1:1 (ocre-lizumab 2.000 mg:ocrelizumab 600 mg:IFN-β-1a:placebo). Existía una fase inicial de 24 semanas tras la cual todos los pacientes eran asignados a grupos de tratamiento con ocrelizumab en diferentes esquemas de dosificación hasta completar 48 semanas de dura-ción. Los resultados preliminares han demostrado una reducción altamente significativa –frente a placebo– del número de lesiones que realzaban con gadolinio tras 24 semanas

Tabla 3. Principales características de seguridad y eficacia de los anticuerpos monoclonales revisados en este capítulo según los resultados de los ensayos de fase II comunicados

Seguridad Eficacia

Rituximab

No hay casos declarados de LMP en pacientes con EM; otros riesgos: reacciones infusionales, riesgo de infecciones

EMRR: 91% de reducción del número de lesiones Gd+ frente a placebo y del número de pacientes que experimentan brotes (14,5% vs. 34,3%; p = 0,02)EMPP: resultados negativos, excepto en pacientes menores de 51 años con lesiones que realcen con Gd

Ocrelizumab

Un fallecimiento por síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Reducción del 96%/89% para las 2 dosis a los 6 meses frente a placebo (y frente a IFN-β-1a) del número de lesiones Gd+; reducción del 73%/80% en la tasa de brotes

Ofatumumab

No se han detectado alertas significativas; sería esperable un menor número de reacciones de hipersensibilidad

Reducción del 99% del número de lesiones Gd+ frente a placebo

Alemtuzumab

Procesos autoinmunes entre los que destacan la púrpura trombocitopénica idiopática, que dio lugar a un fallecimiento, y las tiroidopatías autoinmunes (muy frecuentes); riesgo de infecciones herpéticas y respiratorias en general; necesaria la premedicación, dado el síndrome de liberación de citocinas postinfusional

No se dispone de datos de lesiones con realce. Reducción de un 74% en la tasa de brotes y de un 71% del riesgo de progresión frente a IFN-β-1a s.c. 44 µg. Entre los meses 12 y 36 de estudio se observó un incremento del volumen cerebral del 0,9% en el grupo de alemtuzumab y un descenso del 0,2 en el grupo de IFN

DaclizumabCasos de linfadenopatía; infecciones urinarias y respiratorias; reacciones cutáneas de tipo autoinmune

Reducción del 72% en el número de lesiones Gd+; sin diferencias entre brazos para la tasa de brotes

EM: esclerosis múltiple; EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente; Gd: gadolinio; IFN: interferón; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; s.c.: subcutáneo De no indicarse lo contrario, los resultados son en EMRR


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(reducción del 96% para 2.000 mg y del 89% para 600 mg), siendo también altamente significativos frente a placebo los resultados relativos a la tasa de brotes, para la que se han comunicado reducciones del 80% para la dosis de 600 mg y del 73% para la dosis de 2.000 mg. Los resultados de extensión hasta completar un año de tratamiento tam-bién han sido positivos para los brazos de tratamiento con ocrelizumab, sin observarse un claro efecto dosis-respuesta. Su desarrollo clínico en EM se va a continuar con un ensayo clínico en fase III en pacientes con EMPP (ensayo ORATORIO). En este ensayo se planea una inclusión de 630 pacientes que recibirán ciclos semestrales de 600 mg de ocrelizumab administrados en 2 dosis quincenales intravenosas de 300 mg para una du-ración mínima del estudio de 120 semanas. También está previsto un ensayo clínico de fase III en pacientes con EMRR con dosis de 400 mg y 600 mg con brazo de comparador activo (Rebif®).

• Ofatumumab. Este anticuerpo monoclonal es una versión completamente huma-nizada de anti-CD20 que se ha ensayado en un estudio de búsqueda de dosis de fase I/II (GEN414) con un diseño doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en una pequeña muestra de 38 pacientes (12 en placebo y 26 distribuidos en 3 dosis diferentes de ofatumumab), con una duración de 6 meses y que ha conseguido demostrar (según resultados preliminares aún no publicados) una reducción estadísticamente significativa frente a placebo del 99% en el número acumulado de lesiones que realzaban con gado-linio. Según la base de datos clinicaltrials.gov, actualmente está en marcha un estudio en fase II de hallazgo de dosis en comparación con placebo de un mínimo de 12 meses de duración que espera reclutar 324 pacientes, con un diseño doble ciego multicéntrico aleatorizado y cuya finalización está prevista para 2012.

Datos de seguridadA pesar de haberse descrito numerosos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que habían sido tratados con rituximab(20), no tenemos constancia de ningún caso de esta patología en ninguno de los ensayos clínicos llevados a cabo con rituximab, ocrelizumab u ofatumumab en EM. Los resultados de seguridad para rituximab (ensayos HERMES y OLYMPUS) ponen de manifiesto la presencia de reacciones infusionales, fundamentalmente tras los primeros cursos del fármaco, que disminuyen en las adminis-traciones posteriores. Se ha comunicado un mayor riesgo de infecciones. En el ensayo de fase II WA21493 se produjo un caso de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, con resultado de fallecimiento, en un paciente que había recibido la dosis alta de ocrelizumab (2.000 mg), lo que posiblemente ha conducido a no considerar esta dosis en el ensayo ORATORIO y en el ensayo en fase III en formas remitentes-recurrentes. El perfil de seguridad en EM del ofatumumab no tendría por qué diferir del del rituximab o el ocreli-zumab, aunque sería esperable un menor número de reacciones de hipersensibilidad.

Alemtuzumab

Mecanismo de acciónEl alemtuzumab o Campath-1H es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el antígeno CD52, cuya función exacta se desconoce pero que se halla en una gran parte de las células del sistema inmune (lo hallamos en linfocitos B y T, monocitos y eosinófilos).

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Su administración causa una intensa y duradera depleción de células del sistema inmune de todas las estirpes(21) aunque preserva los precursores de estas células(22). La velocidad de regeneración es variable entre los diferentes tipos celulares, y en algunos casos (células T CD4+) la regeneración a niveles previos no se alcanza hasta pasados 5 años de la admi-nistración(23). La baja tasa de infecciones oportunistas en comparación con la intensa y duradera depleción causada por el alemtuzumab junto con la aparición de fenómenos de autoinmunidad tras el tratamiento han hecho pensar que el mecanismo de acción fundamental no es sólo la inmunosupresión secundaria, sino un fenómeno de tolero-génesis que ocurriría durante la reconstitución del sistema inmune, aunque también se ha invocado la relativa preservación de las células ubicadas en los ganglios linfáticos(24). En España se halla indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B en pacientes para los que el tratamiento con quimioterapia con combinaciones de fludarabina no sea adecuado y se comercializa con el nombre de MabCampath®.

Evidencia clínica disponible sobre eficacia y programa de desarrollo clínicoEn 2006(23) se publicó la experiencia acumulada desde 1991 en el Departamento de Neu-rología de la Universidad de Cambridge en el uso de alemtuzumab. De los datos extraí-dos del análisis de 58 pacientes que habían recibido de manera abierta alemtuzumab para el tratamiento de una EMRR o una EM secundaria progresiva (EMSP) se concluyó que el uso de este fármaco en las formas clínicas con escaso componente inflamatorio iba a dar un bajo rendimiento(23). Este concepto de ventana terapéutica motivó la inclusión de pacientes en fases tempranas de la enfermedad –con duración de la enfermedad inferior a 3 años– en el ensayo de fase II CAMMS223(25). Éste fue un ensayo aleatorizado de fase II de 3 años de duración, en el que se incluyeron 334 pacientes con un EDSS (expanded disability status scale) menor de 3 y una duración de la enfermedad menor de 3 años. Es muy importante destacar que éste no fue un ensayo doble ciego, ya que, debido a la fa-cilidad para reconocer el síndrome de liberación de citocinas, los participantes conocían su asignación a los diferentes brazos del estudio, asignación que fue, en una proporción 1:1:1, la siguiente:

• Interferón (IFN) β-1a subcutáneo a dosis de 44 µg 3 veces por semana (Rebif®). • Alemtuzumab (12 mg/día). • Alemtuzumab (24 mg/día). En este ensayo el alemtuzumab se administraba por vía endovenosa de la siguiente

manera: 5 días consecutivos el primer mes del ensayo, y durante 3 días consecutivos los meses 12 y 24. Teóricamente todos los pacientes debían completar 3 ciclos de tra-tamiento; sin embargo, el ensayo se interrumpió por razones de seguridad (lo veremos en detalle en el apartado “Seguridad” de la pág. 16) cuando la mayoría de los pacientes habían recibido 2 ciclos (el inicial y el del inicio del segundo año), aunque únicamente un 25% había recibido el del inicio del tercer año. En cuanto a los resultados clínicos, el grupo conjunto de pacientes que recibieron alguna dosis de alemtuzumab presentaron un riesgo de progresión sostenida de la discapacidad inferior en un 71% al del grupo de pacientes de Rebif44®; la tasa de brotes fue un 74% inferior en el grupo de alemtuzu-mab. En este momento es preciso recordar que sólo se utilizó ciego para los neurólogos encargados de obtener la puntuación en la escala EDSS; los pacientes y los neurólogos tratantes conocían la asignación por grupos de tratamiento. Es difícil saber el impacto


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preciso de este hecho sobre los resultados de los dos objetivos primarios del estudio, aunque analizado en conjunto con los datos radiológicos es posible que no sea mucho. Son absolutamente llamativos los resultados de la medición del volumen cerebral, ya que se observó una reducción (entre los meses 12 y 36 de estudio) del –0,2% en el grupo de pacientes que recibieron Rebif44® y un incremento del +0,9% en el grupo de pacientes tratados con alemtuzumab, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Com-binando estos resultados radiológicos con los obtenidos en cuanto a la progresión de la discapacidad, es posible especular sobre un efecto neuroprotector e incluso neurorrege-nerador del alemtuzumab(26), aunque es imposible descartar que todo ello sea debido al potente efecto antiinflamatorio de este anticuerpo monoclonal. Para este ensayo se han publicado recientemente los resultados del análisis de subgrupos y los análisis post hoc utilizando parámetros de remisión de enfermedad, y no se han hallado diferencias en cuanto a eficacia en ninguno de los subgrupos estudiados(27). En cuanto a la remisión de la enfermedad, un 72% de los pacientes en tratamiento con alemtuzumab no experimen-taron ni brotes ni progresión de la discapacidad, comparado con un 43% en el grupo de Rebif44®, siendo esta diferencia estadísticamente significativa(27).

En estos momentos se están llevando a cabo dos ensayos clínicos en fase III con alem-tuzumab en pacientes con EM: CAREMS-I y CAREMS-II. El CAREMS-I, con una duración de 24 meses, comparará alemtuzumab a una dosis de 12 mg/día con Rebif44® (proporción 2:1) en pacientes con una duración de la enfermedad no superior a 5 años. El ensayo CAREMS-II reclutará pacientes que se hayan considerado no respondedores al tratamiento con inmunomoduladores y con una duración de la enfermedad no superior a 10 años.

SeguridadEl aspecto más importante es que en el ensayo CAMMS223 se produjo el fallecimiento de 2 pacientes en el brazo de alemtuzumab(25). Uno de ellos falleció tras desarrollar una púrpura trombocitopénica autoinmune que inicialmente pasó desapercibida, dado que no se tenía noticia de este tipo de eventos, y que finalmente le provocó una hemorragia cerebral. Acabaron detectándose un total de 6 casos de púrpura, que se relacionaron con los otros casos de patología autoinmune, cuyo exponente más frecuente fue el trastorno tiroideo autoinmune (un total de 49 casos en pacientes tratados con alemtuzumab). También se detectó un mayor riesgo de infecciones por virus herpes y de infecciones respiratorias en general. La administración de este fármaco, debido al síndrome de libera-ción de citocinas, debe venir acompañada de premedicación (corticoides, paracetamol y antihistamínicos). En el momento actual no se han dado a conocer alertas fundamentales provenientes de los dos estudios en fase III en marcha –CAREMS-I y CAREMS-II– que hayan obligado a reconsiderar de manera notable su diseño.

Daclizumab

Mecanismo de acciónEl daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el antígeno de superficie CD25, que es parte del receptor de la interleucina (IL)-2. Esta IL es proinflamatoria y tiene un papel fundamental en la cadena de procesos que conducen a la activación del

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linfocito T. El daclizumab se une a los receptores de alta y baja afinidad para la IL-2, pero no a los de afinidad intermedia (que no poseen la subunidad α, por cuyos epítopos tiene especificidad el daclizumab); estos receptores no resultan bloqueados. La primera hipóte-sis de trabajo sobre el mecanismo de acción de esta molécula se basó en su capacidad de bloquear la activación de linfocitos T autorreactivos que no poseen receptores de afinidad intermedia que puedan esquivar el bloqueo por daclizumab(28). Sin embargo, al parecer, se trata más bien de una proliferación de células CD56-bright, de fenotipo regulador y que sí poseen receptores de afinidad intermedia para la IL-2. El exceso de IL-2 circulante provocado por su no utilización por parte del resto de células del sistema inmune que no disponen de este receptor sería el responsable de la proliferación de células reguladoras(29). Curiosamente, esta molécula se está probando en oncología con un uso completamente opuesto al propuesto en EM, la estimulación de la autoinmunidad(30); de hecho, en los ensayos clínicos realizados en EM, como veremos más adelante, se han comunicado un buen número de casos con fenómenos de autoinmunidad cutánea; la explicación para estos fenómenos y la hipótesis de partida para su uso en oncología provendría de la dis-minución de un subgrupo de células inmunes (CD4+CD25+FoxP3+)(31). El fármaco se ha estado comercializando en Europa como ZENAPAX®, con indicación para su uso en la prevención del rechazo agudo del trasplante renal, aunque, a demanda del propio labo-ratorio farmacéutico comercializador, su autorización ha sido retirada, según se conoce, por razones comerciales que no estarían relacionadas con problemas de seguridad.

Evidencia clínica disponible sobre eficacia y programa de desarrollo clínico Bielekova et al. publicaron en 2004 los resultados de un estudio en 10 pacientes (origi-nalmente fueron 11 los incluidos) con formas de EMRR y EMSP que no habían respon-dido a IFN-β. En estos pacientes se añadía de forma abierta daclizumab administrado de forma endovenosa de manera quincenal para las 3 primeras administraciones y pos-teriormente de manera mensual hasta un total de 7(32). Con este diseño se obtuvo una reducción del 78% en el número de lesiones nuevas y que realzaban con gadolinio. Este descenso no era inmediato sino que se observaba a partir del segundo mes tras el inicio de la terapia quincenal con daclizumab(32). Rose et al. publicaron dos estudios más con metodologías similares; el primero con 21 pacientes(33) y el segundo con 11(34), siendo los resultados similares a los obtenidos en el estudio pionero de Bielekova et al.(32). Bielekova et al. publicaron en 2009 los resultados de un nuevo ensayo abierto que incluyó a 15 pacientes con respuesta subóptima a IFN-β (4 de los cuales ya se habían incluido en el ensayo publicado en 2004[32]) y cuyos resultados fueron también positivos(35).

No se pudo disponer de evidencia de calidad a favor del efecto beneficioso del dacli-zumab en pacientes con EM hasta que no se publicó el estudio CHOICE(36). Este estudio tiene un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo; se reclutaron 230 pacientes con formas fundamentalmente remitentes-recurrentes y que se consideraron no respondedores a IFN-β. El daclizumab o placebo se administró de forma subcutánea quincenal en 2 dosis (2 mg/kg quincenalmente y 1 mg/kg mensualmente) añadido al IFN-β que estuviera recibiendo el paciente en el momento de ser incluido en el estudio y que debía haber tomado previamente como mínimo durante 6 meses. Un total del 93% de los pacientes completaron las primeras 24 semanas del estudio, siendo el objetivo primario favorable para el brazo de dosis alta, con una reducción frente a placebo del


30

72% en el número de lesiones que realzaban con gadolinio (p = 0,004). No se observaron diferencias estadísticamente significativas para parámetros clínicos (EDSS, MSFC [mul-tiple sclerosis functional composite, escala funcional compuesta para EM] o brotes) entre placebo y ninguno de los dos brazos de daclizumab.

Actualmente están en marcha dos ensayos clínicos fundamentales (uno en fase II y otro en fase III) con daclizumab en EMRR: SELECT y DECIDE. El ensayo en fase II SELECT (n = 600) utiliza 2 dosis (150 mg y 300 mg) de daclizumab en monoterapia con administración subcutánea mensual (DAC-HYP o daclizumab high yield process), con un diseño aleatorizado doble ciego controlado con placebo con una duración de 52 semanas (205-MS-201), que se sigue de un periodo de extensión de 52 semanas (205-MS-202 [estudio SELECTION]). El estudio en fase III DECIDE (n = 1.500) utiliza una sola dosis (150 mg) de daclizumab en monoterapia con administración subcutánea mensual (DAC-HYP), con un diseño doble ciego con comparador activo (IFN-β-1a), con una duración de 96 a 144 semanas.

SeguridadLos tres estudios iniciales citados más arriba(32-34) observaron incrementos en la tasa de infecciones urinarias y respiratorias, un caso de trombocitopenia y otro de linfadeno-patía, así como incrementos de transaminasas. Destacan los 4 casos de reacciones cutá-neas que respondieron a corticoterapia tópica que observaron Rose et al. en su estudio sobre 21 pacientes(33). Bielekova et al. también han comunicado recientemente 2 casos de respuestas sistémicas inmunes así como otro caso de linfadenopatía(35). El estudio CHOICE(36) observó también una mayor tasa de reacciones cutáneas y de infecciones no oportunistas, y en el mismo se detectaron 2 tumores (un carcinoma mamario ductal in situ y un brote de pseudomixoma peritoneal en un paciente con diagnóstico previo). Oh et al. han comunicado 3 casos más de reacciones cutáneas(31).

Patología de nervio periférico y músculo

En patología inflamatoria de sistema nervioso periférico y músculo, dada la importante implicación fisiopatogénica del linfocito B, el fármaco más utilizado ha sido el rituxi-mab(37). Los resultados más esperanzadores los tenemos en la neuropatía anti-MAG (myelin associated glycoprotein), con un ensayo clínico de metodología adecuada que comunicó resultados positivos(38), y en la miositis por cuerpos de inclusión, en la que, aunque la metodología del ensayo clínico de referencia fuera subóptima, también se comunicaron efectos beneficiosos del alemtuzumab(39). En general, y en cuanto a enfer-medades del sistema nervioso periférico, se han comunicado casos aislados de mejoría clínica tras la administración de rituximab en pacientes con multineuritis multifocal motora con bloqueos de conducción, polineuropatía desmielinizante crónica y neu-ropatía asociada a crioglobulinemia(37). También se han comunicado casos de mejoría tras tratamiento con alemtuzumab en la polineuropatía desmielinizante crónica(37). La experiencia con bevacizumab en el síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, niveles elevados de proteína M y alteraciones cutáneas) es escasísima, por lo que no se pueden extraer conclusiones(37). En el caso de enfermedades de placa

31


motora, la experiencia es escasísima y se limita al rituximab(37). En cuanto a las miopa-tías inflamatorias, se han comunicado casos de dermatomiositis con buena respuesta al rituximab, y se han comunicado peores resultados con moléculas anti-TNF-α. En casos de polimiositis también se han observado respuestas favorables al rituximab(37). En resumen, para este tipo de patologías la evidencia a favor del uso terapéutico de los anticuerpos monoclonales es anecdótica y fundamentalmente limitada al rituximab. Para una mayor profundización en este tema, remitimos a la excelente y reciente revi-sión de J.J. Poza(37).

Patología tumoral

Una de las características fundamentales de los gliomas malignos es su capacidad para producir factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor), un importante mediador de los fenómenos de angiogénesis implicados en la su-pervivencia y expansión de estos tumores. Esto ha llevado al desarrollo y a la final aproba-ción por la FDA del anticuerpo monoclonal bevacizumab, que reconoce específicamente el VEGF(40,41). Otros anticuerpos que están siendo probados o que han recibido aproba-ción en algunos países para su uso en gliomas malignos incluyen el nimotuzumab(42) y el cetuximab(43) (con especificidad por el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR, epidermal growth factor receptor]), el pritumumab(44) (que reconoce la vimentina alterada presente en los gliomas) y el AMG102(43) (con especificidad por el factor de cre-cimiento de los hepatocitos [HGF, hepatocyte growth factor]/factor de dispersión o factor de crecimiento hepatocítico [SF, scatter factor]), entre otros.

En el caso de los linfomas del sistema nervioso central, la experiencia es mucho más limitada y se reduce a la presencia del rituximab en algunos esquemas terapéuticos en este tumor(45). La experiencia en meningiomas malignos es todavía más limitada (se ha descrito un caso aislado de respuesta al bevacizumab[46]).

4/ Conclusiones

La terapia con anticuerpos monoclonales en neurología tiene su punta de lanza en la EM, donde el natalizumab se ha convertido en una herramienta fundamental para el abordaje terapéutico de los pacientes que no responden a fármacos de primera línea o cuya enfer-medad posee una actividad grave desde el inicio. En EM, además, existe una intensa y avanzada labor investigadora –los programas de desarrollo clínico del alemtuzumab, el daclizumab y el ocrelizumab ya están en fase III–. Por limitaciones fácilmente entendi-bles, el desarrollo de la terapia con anticuerpos monoclonales en otras áreas de la neuro-logía –como las enfermedades neuromusculares y la neurooncología– está todavía en una fase previa, aunque ya se dispone de resultados positivos que llevaron a la aprobación, por parte de la FDA, en 2009, del bevacizumab para el tratamiento del glioblastoma multiforme sin respuesta a terapia de primera línea.


32

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35 Bielekova B, Howard T, Packer AN, Richert N, Blevins G, Ohayon J, et al. Effect of anti-CD25 antibody dacli-zumab in the inhibition of inflammation and stabilization of disease progression in multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66: 483-9.

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35

[ Índice ]{ La relación beneficio-riesgo

en la esclerosis múltiple }

1/ Concepto beneficio-riesgo

2/ Implicaciones de la esclerosis múltiple: gestión del riesgo

3/ Aspectos bioéticos de la asunción del riesgo

4/ Conclusiones

Bibliografía

Autores: Óscar Fernández y Fernández1, Enrique de Ramón Garrido1

Editores: Rafael Arroyo González2, Guillermo Izquierdo Ayuso3

1 Servicio de Neurología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

2 Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid3 Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla


36

Resumen

La EM es la enfermedad neurológica crónica que ocasiona mayor invalidez en adultos

jóvenes. Su etiología es desconocida, pero se supone que existe un mecanismo autoinmune

dirigido contra antígenos de la mielina, lo que origina una enfermedad inflamatoria, desmie-

linizante y neurodegenerativa.

Cada vez disponemos de un mayor número de fármacos para el tratamiento de esta enfer-

medad, lo que ofrece una oportunidad a médicos y pacientes, para poder controlar los síntomas

y la discapacidad que de otra manera se suele originar.

No obstante, cuanto más eficaces son los tratamientos, a mayores complicaciones suelen

asociarse. Esto hace que los médicos deban estar formados en los aspectos relacionados con la

relación beneficio/riesgo y cómo comunicar éstos a los pacientes, de acuerdo con los principios

de la bioética.

En este artículo se revisan todos estos aspectos y se ponen en relación con los fármacos dis-

ponibles actualmente en el tratamiento de la EM.

37

[ La relación beneficio-riesgo en la EM ]

1/ Concepto beneficio-riesgo

Aspectos básicos de la evaluación beneficio-riesgo

La evaluación comparativa y la ponderación del beneficio (efectos positivos) y del riesgo (daños potenciales) de las opciones disponibles de tratamiento, profilaxis, pre-vención o diagnóstico son esenciales. Se lleva a cabo durante la investigación y el desarrollo de los productos o procedimientos médicos (tales como la cirugía), por las autoridades reguladoras sanitarias que deliberan sobre la aprobación o retirada de un producto o procedimiento, o, finalmente, por un médico que debe tomar una decisión concreta acerca de un paciente. Tal proceso de ponderación del beneficio y del riesgo, tanto si es implícito como explícito, es el hecho fundamental en la toma de decisiones en medicina.

Algunos economistas han sugerido que la “eficiencia económica” (diferencia entre los beneficios y los costes) debería ser un criterio fundamental para las decisiones en el campo de la salud y han ofrecido métodos para la utilización de análisis beneficio-coste o beneficio-riesgo-coste, aunque no examinaremos este aspecto en este capítulo.

Es preciso tener en consideración que la exposición continuada puede aumentar la probabilidad de dañar a lo largo del tiempo, aunque los pacientes no hayan experimen-tado daño a corto plazo.

En la evaluación del beneficio-riesgo debemos tener en cuenta los beneficios relacionados con la gravedad de la enfermedad y el propósito y la efectividad del tratamiento; los riesgos medidos en su gravedad, duración e incidencia, para final-mente tratar de obtener una relación entre riesgo y beneficio cualitativa e idealmente cuantitativa, tomando en consideración las diferentes alternativas terapéuticas o la ausencia de tratamiento.

En el establecimiento de la relación beneficio-riesgo, básicamente, se debe tener en cuenta la información procedente de los ensayos clínicos controlados (EE. CC.) de cali-dad en fase II y III realizados con el fármaco (Tablas 1 y 2), así como asumir la exposi-ción continuada al fármaco, asumir que no hay cambios en la respuesta de la enfermedad al fármaco con el paso del tiempo, que otros fármacos no alteran el balance beneficio-riesgo, que el paciente es similar a los del EE. CC. y, finalmente, considerar los resultados a corto y largo plazo tanto de eficacia como de seguridad, para intentar obtener el mejor balance en la utilización de un tratamiento (Figura 1).

Idealmente, debería poder disponerse de la información de estudios que comparasen frente a frente dos terapias alternativas. Esto sólo ocurre raramente y, en general, deben compararse estudios realizados en poblaciones similares y usando métodos comparables de recolección de los datos y de análisis. De cualquier forma la comparación entre estu-dios es difícil, particularmente por las diferencias en las poblaciones reclutadas, aunque los criterios de inclusión sean idénticos, lo que debe tenerse en cuenta dentro de las limi-taciones de dichas comparaciones(1-12).


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Tabla 2. Niveles de evidencia y de recomendación de acuerdo con la medicina basada en evidencias

Nivel de evidenciaNivel de recomendación

A B C≥ 2 estudios de clase I consistentes •≥ 1 estudio de clase I convincente* •≥ 2 estudios de clase II consistentes •≥ 1 estudio de clase II convincente* •≥ 2 estudios de clase III consistentes •

A: establecido como efectivo, inefectivo o dañino; B: probablemente efectivo, inefectivo o dañino; C: posiblemente efectivo, inefectivo o dañino; U: datos inadecuados o conflictivos. * Límite inferior del 95% del IC para una odds ratio ≥ 2,0

Tabla 1. Clasificación de los ensayos clínicos de acuerdo con la medicina basada en evidencias

Características del estudioClase del estudio

I II III IVGrupo control • • • •Población representativa • • • •Evaluador independiente del tratante • • • •Evaluación ciega • • • •Diseño prospectivo • • • •Aleatorización* • • • •* También cumple los estándares de: • Sí •No

• Definición de objetivos primarios • Tasa de retiradas contabilizada• Definición de criterios de inclusión/exclusión • Características basales detalladas y esencialmente equivalentes

Figura 1. Balance beneficio-riesgo de los tratamientos. Fuente: modificado de W. Amery(13).

Peor balance

Mejor balance

Uso restringido

Pequeño Grande

BENEFICIO

RIESGO

Alto

Bajo

39


Evaluación del beneficio

En la evaluación del beneficio, hay que considerar que los objetivos primarios de eficacia de los EE. CC. son sólo una de las caras de los resultados percibidos, pero también de-ben valorarse la factibilidad del tratamiento y la modificación de la calidad de vida que implica el uso del tratamiento.

En cualquier caso, para calcular el beneficio se utiliza el estadístico NNT (número necesa-rio para tratar) para un determinado objetivo, tal como la tasa anualizada de brotes, el número de pacientes libres de brote, la progresión de la discapacidad, o las variables determinadas me-diante resonancia magnética [RM]). NNT = 1 / RRA (RRA: reducción del riesgo absoluto).

La diferencia de riesgo o “reducción del riesgo absoluto” es la diferencia en la tasa de acontecimientos adversos (40% – 30% = 10%; NNT = 10). La diferencia en riesgo relativo en este caso es el 25%. Hay que tener en cuenta que, si el efecto relativo del tra-tamiento es el mismo, la reducción del riesgo absoluto puede ser diferente a pesar de que en ambos casos la reducción del riesgo relativo sea similar.

NNT = = 1 / RRA1

| Riesgocontroles – Riesgotratados |

Debido a que es probable que afecte a la adherencia y, por lo tanto, a la efectividad del tratamiento y a la calidad de vida, se debe analizar la tolerabilidad de las alternativas disponibles. Esto debe incluir la vía y frecuencia de administración, y cualquier otro fac-tor relacionado con la conveniencia o las preferencias de los pacientes.

Evaluación del riesgo

Es preciso considerar el hecho de que el riesgo aumenta con la exposición y duración del uso de un determinado fármaco y que las diferentes alternativas terapéuticas han entrado al mercado en distintos momentos, por lo que la información disponible es parcial y puede variar con el paso del tiempo y el número de pacientes expuesto.

Otro aspecto es que los diferentes tipos de efectos adversos no son fácilmente compara-bles, en particular, si su significación clínica es distinta (duración, consecuencias). Además, los efectos adversos son sólo directamente comparables si pueden ser descritos con las mis-mas medidas de gravedad. Una vez que los comparadores han sido elegidos, los tres elemen-tos clave de la evaluación del riesgo (descripción cualitativa del efecto adverso, frecuencia del mismo, ponderación en una medida común de importancia relativa del efecto) debe-rían, en la mejor situación, ofrecer una expresión numérica que permita la comparación.

La gradación del daño se hace teniendo en consideración los efectos adversos, en parti-cular los efectos adversos graves, las alteraciones de laboratorio significativas, los abandonos o retiradas de tratamiento y la percepción de riesgos futuros desconocidos (por ejemplo, la posibilidad de infecciones o neoplasias en el futuro). Utilizando estas variables, de forma similar a lo que hicimos al considerar el beneficio, podemos calcular el NND (número necesario para dañar). NND = 1 / RDA (RDA: reducción del daño absoluto).


40

NND = = 1 / RDA1

| Riesgocontroles – Riesgotratados |

El riesgo asumible

Un concepto esencial en el proceso de la toma de decisiones es el de “riesgo aceptable” y de “riesgo asumible”, y para quién es el riesgo. Este concepto es muy importante ya que, a pesar de disponer de la misma información, se ha demostrado que los pacientes de esclerosis múltiple (EM) están dispuestos a asumir más riesgo del que asumen sus neurólogos(13).

El riesgo asumible depende de la gravedad de la enfermedad que estemos tratando: en la profilaxis, el riesgo asumible debe ser mínimo; si la enfermedad no causa discapa-cidad o ésta es mínima, debe ser bajo; si la enfermedad causa discapacidad notable, se puede asumir un riesgo medio y, por último, si la enfermedad es grave o mortal, el riesgo asumible es alto(14), de forma tal que, a título orientativo, podremos considerar que, si la enfermedad no causa discapacidad o produce discapacidad menor, el riesgo asumible debe ser bajo (1/100.000); por el contrario, si aquélla puede producir una discapacidad mayor, el riesgo asumible podría ser mayor (1/1.000 a 1/10.000) y, finalmente, si el riesgo que existe es clínicamente muy relevante, por ejemplo de muerte, el riesgo asu-mible para los efectos adversos podría ser aún mayor (1/100 o mayor). Esto se entiende bien cuando se habla de tratamiento del cáncer, pero puede ser más difícil de aceptar en otras enfermedades crónicas, con baja tasa de mortalidad, como es el caso de la EM. El paciente debe ser informado del riesgo, y la decisión final, tomada conjuntamente (Figura 2).

Figura 2. Aceptabilidad del riesgo según el balance entre el riesgo del tratamiento y el riesgo de la enfermedad.

Pequeño GrandeRIESGO DE LA ENFERMEDAD

RIES

GO D

EL TR

ATAM

IENTO

Alto

Bajo

Medio

Medio

0,001%

Aceptabilidad del riesgo

0,1-0,01%

1%

41


Igualmente, en otro escenario, cuando se trata de “fármacos huérfanos”, usados en poblaciones muy limitadas, para las cuales no existen alternativas terapéuticas razonables, el umbral de riesgo aceptable puede ser relativamente alto.

Evaluación del beneficio frente al riesgo

No existen métodos generales para obtener la “relación beneficio-riesgo” u otra medida compuesta en la comparación de los méritos relativos de tratamientos alternativos. Ha-bitualmente, por lo tanto, la relación beneficio-riesgo compara de forma cualitativa, pero no cuantitativamente, las magnitudes relativas de los beneficios y los riesgos.

Es por ello por lo que, como paso previo a la evaluación de la relación beneficio-riesgo, se aconseja tomar en consideración aspectos de tipo cualitativo: en primer lugar, establecer una definición común de beneficio y riesgo; en segundo lugar, introducir una clara separación entre los efectos derivados de un tratamiento y la incertidumbre que acompaña su utilización. Este tipo de análisis se facilita por la utilización de una tabla cualitativa (Tabla 3). Los aspectos contemplados en esta tabla deben ser contestados pre-viamente a la determinación del balance beneficio-riesgo.

Una vez realizada esta primera evaluación, que es importante para decidir si seguir adelante con la evaluación o no de un determinado fármaco, frente a un determinado paciente, pueden ser calculados los estadísticos correspondientes (NNT, NND). Pode-mos calcular la proporción, o la diferencia entre ellos, asumiendo que ambos aspectos, el beneficio y el riesgo, tienen significado clínico comparable, lo que debe quedar a criterio tanto del médico como del paciente, y quizá también de las autoridades sanitarias que asignan los recursos y consideran los aspectos de utilidad pertinentes.

En la evaluación del beneficio-riesgo, un NNT bajo indica una buena respuesta te-rapéutica (se necesita tratar pocos pacientes para obtener una respuesta) y un NND alto indica un buen perfil de seguridad (se necesita tratar un gran número de pacientes para que ocurra un acontecimiento adverso). Se puede expresar, como hemos comentado an-tes, como un cociente o como una diferencia, es decir, como la relación beneficio-riesgo o como la probabilidad de beneficio-riesgo.

Con los datos que hemos utilizado para calcular los NNT y NND, se puede utili-zar un programa informático (NEAR) que permite poner en relación ambos aspectos

Tabla 3. Modelo cualitativo para la clasificación inicial de los tratamientos(15)

Modelo cualitativo

Efectos favorables Incertidumbre de los efectos favorables

Efectos desfavorables Incertidumbre de los efectos desfavorables


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(beneficio y riesgo) y que de forma automática nos va a dar estos números y la relación entre ellos, lo que nos va a ayudar a tomar una decisión terapéutica con bases numéricas, cuantificadas(16).

Reducción del riesgo absoluto frente al riesgo relativo

En general, debe utilizarse siempre, en particular en las comparaciones, la reducción del riesgo absoluto.

Los cocientes a la hora de valorar el beneficio y el perjuicio o riesgo (efectos adversos) pueden ser engañosos si desconocemos el riesgo basal, por lo que es preferible utilizar los estadísticos que consideran diferencias de riesgo, motivo por el que debemos tener en cuenta siempre el beneficio o el riesgo absolutos.

2/ Implicaciones de la esclerosis múltiple: gestión del riesgo

Beneficio frente a riesgo en la esclerosis múltiple

En definitiva, la relación beneficio-riesgo depende tanto del fármaco como de la enfer-medad que deseemos tratar; las cifras de NNT/NND son importantes para evaluar los beneficios y los efectos adversos demostrados en los EE. CC.(17-36).

En la EM, las medidas de eficacia para los cálculos del NNT incluyen la evitación de un brote, el mantenimiento del paciente libre de brote o libre de progresión de la discapacidad, o la ausencia de variables de actividad/progresión por RM. Las medidas de NND incluyen la ocurrencia de acontecimientos adversos graves y las discontinuaciones o retiradas de tratamiento por acontecimientos adversos graves.

En las Tablas 4 y 5 se expresan los NNT para los tratamientos de la EM de primera y segunda línea empleados en la actualidad.

Tabla 4. NNT para los tratamientos de primera línea: 2 años (variables clínicas)

Reducción de tasa anualizada de brotes

Aumento del n.º de pacientes libre de brotes

Reducción de la progresión de la discapacidad

IFN-β-1a s.c. 2 6 8

IFN-β-1b s.c. 2 7 9

IFN-β-1a i.m. 7 9 8

Acetato de glatirámero 4 15 33

IFN: interferón; NNT: número necesario para tratar

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Del mismo modo, y teniendo en cuenta los efectos adversos graves ocasionados por los fármacos usados en el tratamiento de la EM (incidencia de leucoencefalopatía mul-tifocal progresiva en ensayos de natalizumab 1:1.000, incidencia de leucemia con mi-toxantrona 2:100, etc.), podremos calcular los NND.

Hay otros fármacos que se emplearán en el futuro próximo, tanto orales (fingolimod, laquinimod, teriflunomida, BG-12, etc.) como anticuerpos monoclonales (alemtuzu-mab, ocrelizumab, daclizumab, ofatumumab, etc.). En todos ellos, será preciso manejar los términos beneficio-riesgo para su adecuada utilización.

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal panlinfocítico (anti-CD52) que indu-ce una depleción intensa de los linfocitos sistémicos y parece prevenir la formación de nuevas lesiones medidas con RM con gadolinio. Este tratamiento ha sido evaluado en un ensayo realizado con 27 pacientes con EM en forma secundariamente progresiva a los que se administro un pulso de 5 días de alemtuzumab. Se demostró una disminución del número de brotes y del volumen lesional total medido con captación de gadolinio en RM, pero las medidas de la atrofia cerebral, y especialmente de la médula espinal, au-mentaron significativamente a lo largo de los 18 meses siguientes al tratamiento, lo que se correlacionaba con el aumento de la discapacidad.

Además, el tratamiento parece producir un cambio de la respuesta inmunitaria Th1, que sería el causante de la disminución de la actividad clínica inflamatoria, pero permiti-ría la generación de autoanticuerpos antitiroideos causantes del hipertiroidismo detecta-do en un tercio de los pacientes tratados(37,38).

Un estudio abierto con alemtuzumab en 39 pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR) agresiva demostró buenos resultados(39) y propició la realización de un ensayo clínico ciego (CAMMSS 223) en fases II/III en el que se comparó alemtuzumab con interferón (IFN) β-1a para el tratamiento de pacientes con EMRR. El ensayo ya ha sido publicado y ha demostrado que el tratamiento con alemtuzumab resulto más eficaz que el IFN en la reducción de brotes y de la progresión, pero se asoció con fenómenos de autoinmunidad, el más grave de los cuales fue una púrpura trombótica trombocitopé-nica en 3 pacientes(40,41). Se precisa disponer de un número mayor de pacientes tratados antes de poder definir con cierta exactitud el riesgo-beneficio de este fármaco, que por lo demás parece muy prometedor.

Tabla 5. NNT para los tratamientos de segunda línea: 2 años (variables clínicas)

Reducción de la tasa anualizada de brotes

Aumento del n.º de pacientes libres de brotes

Reducción de la progresión de la discapacidad

Natalizumab (Affirm) 2 4 8

Natalizumab (Sentinel) 2 5 17

Mitoxantrona 2 5 8

NNT: número necesario para tratar


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3/ Aspectos bioéticos de la asunción del riesgo

Aspectos generales de la bioética

Actualmente, en nuestro entorno, el paciente dispone de unos derechos y prerro-gativas legales que le capacitan para tomar todas las decisiones concernientes a su atención médica. En el campo de la experimentación clínica, la legislación vigente ha abordado en las últimas décadas todos los aspectos concernientes a garantizar la salvaguarda de estos derechos, considerando que es asumible la idea de que, si un investigador no respeta los principios éticos de conducta, tampoco va a ser respetuoso con la verdad científica.

De manera similar, la asistencia al paciente se rige por una legislación garantista que sólo por problemas prácticos puede no ser respetada estrictamente. En cualquier caso, si entendemos que la investigación clínica, ya sea experimental u observacional, se desarro-lla en el mismo ámbito de incertidumbre que lo hace la asistencia clínica, podremos apli-car los mismos principios de respeto a los derechos de los sujetos en ambas situaciones. No obstante, en el Informe Belmont(37) ya se reconocía que la investigación y la práctica médica pueden llevarse a cabo conjuntamente, considerando que, cuando hablamos de una intervención, deben tenerse en cuenta tanto los aspectos de eficacia como los de seguridad, es decir, el beneficio y el riesgo que conlleva cualquier tratamiento.

Los preceptos establecidos por la bioética son relativamente recientes, mayoritaria-mente desarrollados en el periodo posterior a la Segunda Guerra Mundial. La idea gene-ral es que ninguna otra consideración, ni científica, ni social, debe prevalecer sobre los derechos del paciente, aunque a nadie se le escapa que llevar esto a la práctica, hasta sus últimas consecuencias, puede ser imposible. Parece más razonable plantear un equilibrio entre los intereses de ambos, el individuo y la sociedad, tal y como lo hace el estado mo-derno actual en su conjunto.

Los cuatro principios establecidos en el Informe Belmont desarrollan los conceptos anteriormente expresados. El principio de autonomía aborda la idea de “respeto por las personas”, es decir, los individuos deberían ser considerados sujetos autónomos y, si dicha autonomía está disminuida, deberían ser protegidos.

De hecho, uno de los problemas más difíciles de resolver para el médico asistencial es decidir sobre los derechos de su paciente, frente a los intereses del conjunto de la so-ciedad. La consecuencia práctica de este principio es la necesidad de obtener el consenti-miento informado del paciente siempre que vaya a procederse a cualquier intervención, diagnóstico o terapéutica que conlleve algún riesgo importante, lo que es de aplicación tanto en la investigación como en la práctica clínica.

Esto significa que el sujeto debe tener capacidad legal para dar su consentimiento una vez informado, ha de obrar con libertad absoluta de elección, sin que existan ninguna presión, engaño, coerción o intento de imposición de cualquier tipo y, por último, debe haberse enterado ciertamente de lo que se pretende hacer como para que, en efecto, el consentimiento sea voluntario. Es decir, el paciente debe ser legalmente competente,

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recibir la información, comprenderla y aceptar de forma voluntaria. En aquellos sujetos, como los menores de edad o incapaces por otros motivos, que no tienen capacidad legal, el consentimiento debe ser obtenido del representante legal.

La información debe transmitirse en términos comprensibles, y ha de proporcionarse verbalmente y por escrito, dejando un tiempo para que el sujeto reflexione. Por último, como se ha indicado, la aceptación debe ser totalmente voluntaria, sin control externo (coerción, persuasión o manipulación) y traduciendo verdaderamente los deseos del su-jeto, es decir, sin que la acción contradiga su sistema de valores.

El segundo principio, el de beneficencia, pretende ir más allá de la simple considera-ción bondadosa de la práctica médica. Se trata más bien de una obligación que se asume en la asistencia del sujeto. Su límite estaría marcado sólo por el principio de autonomía. Aunque el médico esté convencido de que una intervención es beneficiosa para un pa-ciente, el principio de autonomía debe prevalecer a la hora de decidir sobre la idoneidad de dicha intervención. Conectado con este principio se establece el concepto de no male-ficencia, cuya naturaleza puede entenderse como consecuencia del anterior. El aforismo clásico: primum non nocere se corresponde con este principio.

El principio de justicia es el que tiene más relación con el entorno social del indivi-duo. La distribución de los beneficios y las cargas que cada sujeto ha de disfrutar y sopor-tar se asignan de manera diferente según distintos planteamientos: todos participan por igual, o cada uno según sus necesidades, su valor o su productividad.

Entre estos cuatro principios, es razonable establecer cierta relación jerárquica, de forma que los principios de justicia y no maleficencia deben ser los más importantes(42). El médico debe ser cuidadoso en sus intervenciones para no perjudicar al paciente sin que éste obtenga el necesario beneficio, o correr riesgos sólo en aquellos sujetos que no puedan “defenderse”. Por otra parte, el principio de beneficencia y el de autonomía del sujeto se situarían en un segundo nivel, de forma que no deben ser considerados tan importantes en el contexto general al plantear una intervención.

Cómo comunicar la relación entre el beneficio y el riesgo a los pacientes

Aunque tienen diferentes preferencias respecto a la transmisión de la información, cada vez es mayor el número de pacientes que desean ser informados; no obstante, la mayoría de ellos confían en la decisión final de su médico, que idealmente debe ser compartida por ambos. En una encuesta realizada en EE. UU., casi todos los encuestados prefirieron ser preguntados acerca de las opciones terapéuticas, y aproximadamente la mitad (52%) prefirió dejar la decisión final en manos de sus médicos.

Existen diferentes estrategias para la presentación de los datos a los pacientes. Antes de reunirse con un paciente concreto, es preciso considerar que la EM es una enfer-medad crónica y el “riesgo de progresión” es inherente a la misma, que el tratamiento que vamos a utilizar es prolongado y puede “dañar” la salud general del paciente, que la eficacia de los tratamientos disponibles es limitada, y finalmente es preciso tener en cuenta que algunos pacientes pueden “beneficiarse” de su enfermedad, debido a que a partir de la misma recibirán una mayor atención de sus familiares, amigos o de la


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sociedad y que por ello habrá que ser muy cuidadoso con la exposición de los datos y para cada paciente deberá emplearse una estrategia diferente que tome en considera-ción estas particularidades.

Para que el paciente nos comprenda, podemos utilizar los NNT y NND y con ellos analizar la ganancia en periodos libres de enfermedad y con qué coste en términos de efectos adversos.

No obstante, la capacidad de comunicar eficientemente este concepto de beneficio-riesgo es aún un arte en el que debemos propiciar un buen grado de participación del paciente, evaluar sus preferencias respecto a la información, sus expectativas y preocupa-ciones, la capacidad de asumir riesgos y finalmente debemos ser capaces de presentarle la información en el formato más accesible y averiguar cómo va a influir la decisión que adoptemos en su estilo de vida, así como tomar una decisión compartida acerca del tratamiento y su seguimiento(43). Un aspecto imprescindible es el hecho de que deben siempre considerarse cuáles son las alternativas terapéuticas disponibles para un paciente en concreto en un momento determinado.

¿Tenemos todas las respuestas que necesitamos desde la medicina basada en evidencias?

Sólo el 15% de nuestras decisiones se basan en la medicina basada en evidencias. Además de la misma, se precisa el arte de la medicina para comunicar eficientemente el benefi-cio y el riesgo de un tratamiento dado a un paciente concreto. Por lo tanto, debemos ser conscientes de que en la transmisión de los datos sobre la relación beneficio-riesgo interviene en gran medida la subjetividad, tanto del médico como del paciente. El grado de evidencia con la que podemos informar de nuestras decisiones a los pacientes se en-cuentra en la Tabla 6.

Tabla 6. Grados de evidencia para la toma de decisiones en diversas situaciones en el tratamiento de la esclerosis múltiple

Situación Decisión Evidencia

Diagnóstico Tratamiento temprano I

Brote Tratamiento del brote I-IV

Efectos adversos o de tolerabilidad durante el tratamiento con FME

Optimización del tratamiento II-IV

Fracaso terapéutico Escalada terapéutica/Tratamiento combinado II-IV

Discapacidad Rehabilitación/Tratamiento sintomático II-IV

Estabilidad durante el tratamiento con FME Inducción - desescalado - vacaciones terapéuticas ?

FME: fármacos modificadores de la enfermedad

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4/ Conclusiones

• La relación beneficio-riesgo depende tanto del fármaco o de la intervención de que se trate como de la enfermedad que tratemos.

• Aunque aún existe un grado muy importante de subjetividad en la toma de deci-siones en el campo de la relación beneficio-riesgo, los NNT/NND son importantes para comunicar los resultados de los EE. CC. a los pacientes.

• Es preciso definir el proceso de toma de decisiones de forma individualizada para cada paciente.

• Los pacientes prefieren una decisión informada, pero con frecuencia confían en la decisión del médico.

• El consentimiento informado debe ser el método para asegurar que se cubren los aspectos bioéticos esenciales de la relación médico-paciente.

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