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MONOGRAFÍAde PRODUCTO
1. Zinosal: Nuevo fármaco con mecanismo diferencial
2. Cambio conceptual en las teorías de la depresión
3. Prevalencia de la depresión en España
4. Zinosal (Tianeptina sódica)
Aspectos generales
Tianeptina: la molécula
Perfi l Farmacocinético
Perfi l Farmacodinámico Novedoso
Perfi l farmacológico de Zinosal (tianeptina) sobre mecanismos glutamatérgicos
Zinosal (tianeptina) neuroplasticidad y efecto antidepresivo
Zinosal (tianeptina) y efecto citoprotector
Zinosal (tianeptina) y efecto procognitivo
Zinosal (tianeptina) y efecto ansiolítico
ÍNDICE
3
5
9
13
14
14
15
15
17
20
22
22
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Perfi l de Efi cacia y Seguridad
Estudios a corto plazo
Efi cacia en la prevención de recaídas depresivas
Estudios frente a ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina)
Metaanálisis entre Zinosal (tianeptina) e ISRS
Estudios frente a antidepresivos tricíclicos (ADT)
Estudios frente a otros antidepresivos
Zinosal (tianeptina) en depresión resistente
Estudios de Zinosal (tianeptina) en poblaciones especiales
Ancianos
Pacientes deprimidos alcohólicos
5. Tolerabilidad y seguridad
6. Resumen de las características Zinosal
7. Bibliografía
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1. Zinosal:
Nuevo fármaco
con mecanismo
diferencial
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1. Zinosal: Nuevo fármaco con mecanismo diferencial
Zinosal es un nuevo fármaco antidepresivo que presenta un mecanismo diferencial como modulador
glutamatérgico.1-2 Zinosal®, tianeptina sódica, es una especialidad farmacéutica (Categoría ATC:
N06AX14: Otros antidepresivos) indicada para el tratamiento de la depresión mayor en adultos.3
Zinosal® presenta un rápido inicio de acción, observándose su efi cacia a los 7 días de tratamiento con una
triple acción, principalmente antidepresiva, actúando también en los síntomas de ansiedad y en síntomas
somáticos como los trastornos digestivos tan frecuentemente asociados a la depresión3.
Su efi cacia es comparable a los antidepresivos tricíclicos y a los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina pero con un perfi l de seguridad y tolerabilidad totalmente diferencial, debido a sus
características farmacológicas, no afecta ni al estado de alerta, ni al sistema colinérgico, sin efectos sobre
el peso corporal, ni la libido, y con un perfi l cardiovascular favorable 3-5.
Zinosal® (tianeptina sódica) se administra 3 veces al día antes del desayuno, comida y cena, contribuyendo
esta pauta al cumplimiento terapéutico.3
2. Cambio conceptual
en las teorías
de la depresión
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2. Cambio conceptual en las teorías de la depresión
En España la depresión mayor (DM) es el trastorno mental más frecuente, con una prevalencia del 4% en
población general 6-7. La depresión mayor es un síndrome o agrupación de síntomas en el que predominan
los síntomas afectivos, como la tristeza patológica, el decaimiento, la irritabilidad acompañados de una
sensación subjetiva de malestar e impotencia frente a las exigencias de la vida. Además, en mayor o menor
medida, también pueden estar presentes síntomas de tipo cognitivo, volitivo o incluso somático. Por lo
tanto, podría considerarse a la depresión como una afectación global de la vida psíquica, con especial
afectación de la afectividad. Estos cambios patológicos deben se distinguidos de los cambios ordinarios
del humor, por presentar una clínica persistente, de mayor gravedad, junto con la presencia de otros
síntomas y un importante grado de deterioro funcional y social 8-11. Por otra parte, la depresión no es
una entidad aislada. Así, por ejemplo, la asociación entre trastorno depresivo y de ansiedad es alta y con
diversas combinaciones sintomáticas en sus manifestaciones 12.
Las causas concretas que llevan a la depresión no son conocidas, pero diferentes factores podrían intervenir
en su génesis. La depresión parece presentarse en sujetos con una vulnerabilidad genética, sobre la que
actúan vivencias estresantes de la infancia, estrés continuado, adversidades psicosociales actuales, como
el contexto social y laboral y aspectos de la personalidad. Se consideran importantes factores de riesgo en
el desarrollo de una depresión, las difi cultades en las relaciones sociales, el género, es más frecuente en la
mujer, el estatus socio-económico o disfunciones cognitivas. Por tanto, la depresión parece presentarse
en los sujetos con vulnerabilidad genética sobre la cual interactúan factores biológicos, psicológicos y
sociales 13-14.
Aunque no se ha descubierto alguna alteración biológica estable y común en todas las personas
con depresión, hay evidencias de que en el SNC del paciente depresivo existen alteraciones de
neurotransmisores, citoquinas y hormonas que actúan modulando o infl uyendo en el inicio y desarrollo
de la enfermedad 15-16. En el trastorno depresivo mayor, también se han evidenciado trastornos en el
eje hipotálamo-hipofi sario-adrenal relacionados con los neurotransmisores, así como alteraciones
inmunológicas asociadas a citoquinas 17 .
Desde el punto de vista psicosocial, el estrés, los sentimientos derivados de una decepción, duelo, tragedia
o situación extrema y el consumo de determinadas sustancias como el alcohol o drogas aparecen como
factores desencadenantes del episodio clínico. Después del episodio inicial, otros episodios depresivos
casi siempre son desencadenados por un estrés leve, e incluso pueden ocurrir sin que haya una situación
de estrés. En la depresión existen numerosos factores implicados incluyendo cambios en los sistemas
de neurotransmisores y en la plasticidad cerebral. La neuroplasticidad se refi ere a la capacidad del
cerebro a adaptarse funcional y estructuralmente a los estímulos. El deterioro de la neuroplasticidad en
7
el hipocampo, amígdala y córtex se plantea como hipótesis por ser el mecanismo por el que la función
cognitiva, de aprendizaje, memoria y emociones están alterados en depresión 4.
Por otra parte, la introducción clínica de los fármacos antidepresivos en el arsenal terapéutico tuvo lugar
durante los años cincuenta del pasado siglo XX, período en que tuvo lugar la denominada “revolución de la
psicofarmacología”. Durante esa década se descubrieron las propiedades antidepresivas de la iproniazida
y la imipramina, primeros exponentes de las familias de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
y de los antidepresivos tricíclicos (ADT), respectivamente. En los años setenta fueron apareciendo
nuevos antidepresivos heterocíclicos, denominados “antidepresivos atípicos” o de “segunda generación”
(maprotilina, mianserina, trazodona, viloxazina, nomifensina), que constituyeron una especie de
transición para la introducción, a fi nales de los años ochenta, de una nueva serie de familias de fármacos,
entre los que destacan, por su gran utilización y aceptación, los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), como la
venlafaxina y más recientemente la duloxetina, los inhibidores de receptores aminérgicos presinápticos,
cuyo prototipo es la mirtazapina, y los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA),
cuyo único representante en España es la reboxetina 18.
Desde una perspectiva farmacológica, todos estos antidepresivos han explorado mecanismos
monoaminérgicos, noradrenérgicos y/o serotoninérgicos y, en menor medida, dopaminérgicos, como el
bupropion. En defi nitiva, con todos ellos lo que se consigue inicialmente es producir un incremento de
monoaminas en la hendidura sináptica, lo que dio pie a la hipótesis monoaminérgica de la depresión 19. En
la actualidad sabemos que el citado incremento monoaminérgico pone en marcha una serie de eventos
presinápticos y postsinápticos retardados, probablemente relacionados con su efecto antidepresivo 20-21.
Es posible que el hecho de que todos los antidepresivos inicien su efecto con un incremento monoaminérgico
condicione que presenten una efi cacia antidepresiva similar, sin superar la respuesta del 70% de los
pacientes, y un inicio de acción lento, generalmente de más de 2 semanas 20.
Se puede señalar, además, que las diferencias entre los clásicos antidepresivos y los más recientes se
centran en un mejor perfi l de efectos adversos, una mejor tolerabilidad general y una mayor seguridad
en sobredosis. En este sentido, el avance real aportado por los nuevos agentes se ha basado, más que
en una diferenciación importante desde el punto de vista de la efi cacia terapéutica, algunos incluso no
superan a los clásicos, en un perfi l diferencial de efectos adversos 20. Asimismo, los nuevos antidepresivos,
en especial los ISRS, han dado al profesional una mayor confi anza de empleo, lo que ha facilitado el
tratamiento del paciente deprimido por el médico de atención primaria 22.
8
Sin embargo, pese a estas ventajas, los problemas en el tratamiento del paciente depresivo no se han
resuelto, por lo que se necesitan nuevos agentes que aborden el problema de la depresión con un
mecanismo de acción diferente del de los antidepresivos “monoaminérgicos” 20,23. Los intentos por encontrar
antidepresivos que inicien sus efectos a través de mecanismos independientes de los monoaminérgicos
son intensos 23-24.
3. Prevalencia
de la depresión
en España
10
3. Prevalencia de la depresión en España
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), una de cada cinco personas llegará a desarrollar un
cuadro depresivo en su vida, aumentando este número si concurren otros factores como enfermedades
médicas o situaciones de estrés. Además, es previsible que en el año 2020, la depresión pase a convertirse
en la segunda causa más común de discapacidad, después de las enfermedades cardiovasculares 25.
La prevalencia de la depresión es variable según el país estudiado y así, el Libro Verde elaborado por la
Comisión de las Comunidades Europeas (2005) estima que la prevalencia anual en la población europea,
entre 18 y 65 años, es del 6,1%.
Centrándonos en España, entre los pacientes hospitalizados la prevalencia de depresión se eleva hasta un
18,9% 26 y algunos grupos, como los inmigrantes no regularizados, son especialmente sensibles a ésta,
con un porcentaje del 40,7% 27. Según datos del estudio ESEMeD, un estudio epidemiológico llevado a
cabo en diferentes países europeos, entre los que se encuentra España, la prevalencia de depresión en el
último año se situó en el 4,0% en nuestro país, siendo la prevalencia alo largo de la vida de un 10,5% 6.
Los trabajos realizados en España, que se centran en aspectos epidemiológicos, muestran distintas
frecuencias de depresión en Atención Primaria (AP) en función de los métodos empleados para medirla.
En las consultas de atención primaria, entre el 14,7% 28 y el 20,2% 29 de los pacientes que acuden
por cualquier motivo presentan depresión. En el más reciente y robusto metodológicamente estudio
Predict-D, realizado en en 7 provincias españolas, con pacientes de 18 a 75 años que acudían a centros de
AP, la prevalencia de la depresión alcanzó el 14% 30. En el caso de los ancianos, la frecuencia de depresión
parece oscilar entre el 4,3% 31 y el 37,5% 32, incluyéndose en este caso pacientes que acuden tanto a la
consulta de AP como al Psiquiatra.
El más reciente trabajo realizado por Serrano-Blanco et al.33, con las garantías metodológicas de la versión
española de la SCID, una entrevista diagnóstica basada en criterios DSM-IV, detectó una prevalencia de
depresión en el último año del 9,6%, siendo para cualquier trastorno del estado de ánimo del 13,4%. Sin
embargo, este estudio se realizó sólo en consultas de AP de Cataluña, lo que difi culta la generalización de
sus resultados al conjunto de España.
11
En España, las tasas de prevalencia de la depresión son superiores en la mujer (16,5%) que en el hombre
(8,9%) según criterios DSM-IV 12.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el mundo hay más de 350 millones de personas con
depresión, así mismo una de cada cinco personas de la población general llegará a desarrollar un cuadro
depresivo en su vida, aumentando este número si concurren otros factores como enfermedades médicas
o situaciones de estrés. Se prevé que en el año 2020, la depresión pase a convertirse en la segunda causa
más común de discapacidad, después de las enfermedades cardiovasculares 25.
Las cifras de prevalencia de la depresión varían dependiendo de los estudios en función de aspectos
metodológicos como de la inclusión tan sólo de trastornos depresivos mayores o de otros tipos de
trastornos depresivos. En general, se suelen recoger cifras de prevalencia entre 4 y 10% para la depresión
mayor y 2,5% y 5% para la distimia (síntomas de depresión crónica de baja intensidad)34.
La prevalencia de la depresión varía entre países. En Europa, un estudio epidemiológico transversal
denominado European Study on the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) que se llevó a cabo
en seis países europeos (N=21.425 entrevistados, de los que 2.121 españoles) la prevalencia anual
en España se situó en el 4,0%, siendo la prevalencia a lo largo de la vida de un 10,5% 6, similar a los
resultados del conjunto europeo (3,9% y 12,8% respectivamente). Las tasas de prevalencia a lo largo de
la vida son superiores en las mujeres (16,5%) que en el hombre (8,9%) 35.
No disponemos de análisis por grupos socioeconómicos en España, sin embargo estudios realizados en
el Reino Unido demuestran la infl uencia del deterioro socio económico en la aparición de trastornos
depresivos y/o ansiedad 36-37. A este respecto, un estudio realizado en nuestro país en grupos de
inmigrantes no regularizados estimó una prevalencia del 40,7% 27. En cuanto a los pacientes atendidos
en los servicios sanitarios, la prevalencia de la depresión de los pacientes hospitalizados se ha estimado
en 18,9% 26, asimismo diversos estudios han medido la frecuencia de síntomas depresivos entre los
pacientes que atienden a las consultas de Atención Primaria (AP) por cualquier causa, dando resultados
que consistentemente indican una prevalencia entre el 14% y 20%.
12
Aragonés 2001 14,7% N= 906 Instrumento de medida: SDS y SCID Ámbito: AP Primaria Tarragona
Caballero 2008 14,0% N=1150 Instrumento de medida: GADS+MINI
Gabarron 2002 20,2% N=400 Instrumento de medida: BDI + MINI
BDI: Beck Depression Inventory; MINI: Mini International Neuropsychiatric Interview; SDS: Zung’s Self-Rating Depression Scale; SCID: Structured Clinical
Interview for DSM-IV Axis I Disorders; GADS: Goldberg Anxiety and Depression Scale: Composite International Diagnostic Interview
King 2008 16,3% Estudio PREDICT (resultados de España) N= 5.442 (18 a 75 años) Instrumento de medición: Entrevista Diagnóstica Compuesta Internacional (CIDI) y criterios DSM-IV Ámbito: AP de 7 provincias Españolas.
Serrano-Blanco 2010 Depresión 9,6%,
Trastorno del ánimo13,4%
N=3815Instrumento de medida: Versión española de la SCID,una entrevista diagnóstica basada en criterios DSM-IV.Ámbito: AP en Cataluña
Autor Tasa Carasterísticas del estudio
4. Zinosal
(Tianeptina sódica)
14
4. Zinosal (Tianeptina sódica)
Aspectos generales
Zinosal (tianeptina sódica) es un antidepresivo con un perfi l farmacológico diferencial al del resto de
antidepresivos. Su característica clínica principal es que además de poseer un efecto antidepresivo, ofrece
un efecto ansiolítico adicional que no se acompaña de sedación. Además actúa en síntomas somáticos
como los trastornos digestivos, tan frecuentemente asociados a la depresión 3. Puesto que la comorbilidad
de depresión con ansiedad es sumamente frecuente, el empleo de Zinosal (tianeptina) en estos pacientes
se traduce por una efi cacia clínica de espectro más amplio4. Además presenta rapidez de acción y un
perfi l de seguridad idóneo para tratar al paciente depresivo en cualquier situación 3.
Tianeptina: la molécula
La tianeptina ((S 1574, [3-cloro-6-metil-
5,5-dioxo-6,11-dihidro-(c ,f)-dibenzo-
(1,2-tiazepina)-11-yl) amino]-7 heptanoico
ácido, sal sódica), sintetizada por Deslandes
y Spedding, tiene, al igual que otros
antidepresivos, una estructura heterocíclica
(ver fi gura) 39-40.
Sin embargo, a diferencia de estos la tianeptina incorpora 2 heteroátomos, Azufre (S) y Nitrógeno (N)
en lugar de Carbono (C) en el anillo central y lleva una cadena aminoheptanóica lateral. La cadena
lateral tiene una longitud óptima de seis enlaces, fundamental para su efi cacia estructural. El núcleo
tricíclico tiene un heteroátomo donante de electrones en la posición 5 y un átomo aceptor de electrones
en la posición 3 del anillo aromático. Es de destacar que estos requisitos no los cumplen otros agentes
antidepresivos con nucleo tricíclico 41 . Esta estructura química defi ne su perfi l de efi cacia y seguridad 40.
15
Perfi l Farmacocinético
La absorción desde el tracto gastrointestinal (GI) de tianeptina es buena y puesto que no sufre el
metabolismo de primer paso hepático tiene una alta biodisponibilidad. Su volumen de distribución es
bajo 42. El efecto de los alimentos es modesto, produciéndose un incremento de media hora en la Tmax
y una disminución de un 25% de la Cmax. La magnitud de estos efectos parece tener poca signifi cación
clínica 43. La fi jación a las proteínas plasmáticas es de alrededor del 95% y lo hace especialmente a la
albúmina 44.
La tianeptina se elimina rápidamente principalmente por el riñón y tiene una vida media corta de
aproximadamente 2,5 horas Los principales metabolitos son análogos de tianeptina con una cadena
lateral C5 y C3 y un derivado N-desmetilado 42. En pacientes con insufi ciencia renal y en ancianos se
observó una prolongación de 1 hora de la vida media de eliminación 42,44. La vida media del metabolito
C5 casi se triplicó en pacientes con insufi ciencia renal crónica. Puesto que este metabolito C5 es
farmacológicamente activo, la dosis de Zinosal (tianeptina) debe reducirse en pacientes con insufi ciencia
renal. Tanto la tianeptina como su metabolito C5 son poco dializables por lo que la hemodiálisis es un
método poco efi caz para acelerar su eliminación en caso de sobredosis 44.
La administración aguda de alcohol disminuyó la tasa de absorción de Zinosal (tianeptina) y sus niveles
plasmáticos en aproximadamente un 30%, pero no afectó a la farmacocinética del metabolito C5.
La farmacocinética de Zinosal (tianeptina) en individuos con hepatitis por alcohol no se diferenció
signifi cativamente de la de los controles normales 45-46.
En el anciano (72-81 años) la farmacocinética de tianeptina es similar a la de los voluntarios jóvenes,
pero los niveles del metabolito C5 fueron mayores, sugiriendo la necesidad de una posible reducción de
dosis 47 Pese a que las mujeres tienen un menor volumen de distribución, la magnitud de este efecto es de
dudosa signifi cación clínica 48.
Perfi l Farmacodinámico Novedoso
Las propiedades farmacológicas y neuroquímicas de Zinosal (tianeptina) hacen que sea diferente a otros
antidepresivos 49-50.
Zinosal (tianeptina) carece de afi nidad por los receptores de neurotransmisores conocidos y, al contrario
de la mayoría de antidepresivos comercializados, no inhibe la recaptación de serotonina o noradrenalina
en el sistema nervioso central 50-51.
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Además, La administración crónica de Zinosal (tianeptina) no alteró la concentración ni la afi nidad de
los receptores α1A, α1B, α2A, α2B, α2C, ß1, ß2, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT6, 5-HT7,
NMDA, AMPA, kainato, benzodiazepínicos o GABA-B 50-51. El único efecto receptorial observado con Zinosal
(tianeptina) se manifi esta en tratamiento prolongado y se caracteriza por aumentar la sensibilidad de los
receptores α1 adrenérgicos 52. La limpieza receptorial de Zinosal (tianeptina) puede tener una traducción
clínica ya que es reconocido que muchos de los efectos adversos de los antidepresivos convencionales,
como efectos de toxicidad cardiovascular y neurológica, se deben a la afi nidad que presentan por los
receptores comentados53.
Zinosal (tianeptina) carece de la propiedad de inhibir la actividad de los sistemas enzimáticos MAO-A y
MAO-B, tanto en el hipotálamo, como en el hipocampo y la corteza 54.
EFECTOS ADVERSOS DE ANTIDEPRESIVOS QUE BLOQUEAN RECEPTORES (ADT, POR EJEMPLO: IMIPRAMINA) 54
Efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos
Acciones farmacológicas Efectos adversos
Bloqueo muscarínico colinérgico Sequedad de mucosas, visión borrosa, taquicardia sinusal, glaucoma, constipación, retención urinaria, disfunción sexual, afectación de la capacidad cognitiva
Bloqueo alfa-1-adrenérgico Somnolencia, hipotensión postural, disfunción sexual, taquicardia sinusal, afectación de la capacidad cognitiva
Bloqueo histaminérgico H1 Somnolencia, aumento de peso
Estabilización de membranaPR similar a la quinidina
Enlentecimiento de la conducción, alargamiento de intervalos y QTc, bloqueos auriculoventriculares, arritmias supraventriculares y ventriculares, alteración de la repolarización, inotropismo negativo , asistolia
Alteraciones del sistemanervioso central
Somnolencia, irritabilidad, insomnio, agitación, desorientación, confusión, delirio, ilusiones, alucinaciones, síntomas afectivos, difi cultad de concentración, ataxia, temblor, asterixis, síntomas extrapiramidales, discinesia tardía, convulsiones, coma
Tomada de Gelder25.
Otros efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos
Sistema afectado Efectos adversos
Endocrino Disfunción sexual, ginecomastia, galactorrea, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, síndrome de secreción inadecuada de ADH
Hematológico Eosinofi lia, leucopenia o agranulocitosis, y plaquetopenia
Gastrointestinal Anorexia, sabor metálico, náuseas, vómitos, disminución del tono del esfínter esofágico, enlentecimiento del tránsito gastrointestinal
Pulmonar Edema pulmonar cardiogénico y no cardiogénico, broncoaspiración, hipoventilación central
Hepático Citólisis y/o colestasis, sintomática o asintomática
Inmunoalérgico Urticaria, angioedema, eosinofi lia, fi ebre, fotosensibilidad, anticuerpos antinucleares, factor reumatoide
Modifi cada de Schatzberg et al9.
17
Zinosal (tianeptina) no es capaz de unirse al transportador dopaminérgico ni a los receptores de DA
conocidos: D1, D2, D3, D4 ni D5 50. De hecho, Zinosal (tianeptina), tras administración aguda o crónica,
no modifi ca la captación de dopamina o noradrenalina por los sinaptosomas corticales o del hipocampo
de rata 55-56.
Así mismo, Zinosal (tianeptina), tanto en administración aguda como a largo plazo, no aumenta ni
disminuye de forma signifi cativa los niveles extracelulares de 5-HT en las estructuras corticolímbicas
de ratas conscientes. Además, estudios electrofi siológicos ponen en evidencia que la administración
mantenida de Zinosal (tianeptina) no modifi ca la tasa de descarga espontánea de las neuronas
serotoninérgicas en el Rafe dorsal, ni modifi ca la actividad de los receptores 5-HT1A postsinápticos, ni
la efi cacia de los antagonistas de autorreceptores presinápticos para aumentar la función de la terminal
sináptica 57.
Por todo lo expuesto, parece poder concluirse que Zinosal (tianeptina) no aumenta la recaptación de
serotonina y que probablemente los mecanismos serotoninérgicos no participan, o en el mejor de los
casos son insufi cientes para explicar la efi cacia antidepresiva de Zinosal (tianeptina)1. Asimismo, algunos
efectos adversos secundarios a las modifi caciones de los niveles de serotonina no tendrían porque
plantearse con Zinosal (tianeptina).
Perfi l farmacológico de Zinosal (tianeptina) sobre mecanismos glutamatérgicos
En los últimos dos lustros se han acumulado una serie de trabajos que apoyan el papel del glutamato,
principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro, y sus múltiples y variados receptores, ionotrópicos
y metabotrópicos, en la fi siopatología de la depresión. Asimismo, se han acumulado evidencias que
indican que el sistema funcional glutamatérgico podría ser la diana del efecto terapéutico de algunos
antidepresivos 1,4.
En efecto, la evidencia de niveles elevados de glutamato y la efi cacia antidepresiva de agentes
antiglutamatérgicos sugieren que la depresión puede estar asociada a una hiperfunción glutamatérgica.
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio principal en el cerebro, donde tiene una distribución
amplia y ubicua. En el cerebro humano las neuronas glutamatérgicas proyectan sus axones desde la
corteza a regiones subcorticales, tales como el locus coeruleus, núcleos del rafe, y substancia nigra,
donde modulan vías monoaminérgicas lo que permite al sistema glutamatérgico participar en una amplia
gama de funciones fi siológicas, que incluyen a la memoria y cognición, así como a acciones neurotrófi cas
y neurotóxicas y la inducción de la plasticidad neuronal. Todas estas estructuras están, en mayor o
menor medida relacionadas con la fi siopatología y sintomatología de la depresión y una hiperfunción
glutamatérgica podría estar en la base de la misma 1,20. Además, en estudios clínicos, se encontraron
18
niveles altos de glutamato en el SNC de los pacientes deprimidos 58-59 y se observaron anomalías del
receptor NMDA en víctimas de suicidio 60 en pacientes con depresión mayor 61.
Así, mientras que el estrés crónico y los estados depresivos suelen relacionarse generalmente con una
hiperfunción de los receptores NMDA 62, los antagonistas de estos receptores suelen comportarse
como antidepresivos. En este sentido existen pruebas de que la normalización y estabilización de
la neurotransmisión glutamatérgica son un objetivo de fármacos potencialmente efi caces en
el tratamiento de los trastornos depresivos. Así, algunos antidepresivos atenúan la liberación de
glutamato en las estructuras corticolímbicas 62-63 y la administración a largo plazo de diferentes grupos de
antidepresivos, como ADT, ISRS o IMAO, modifi can a la baja la densidad de los receptores NMDA 64.
En este sentido, hemos de señalar que el estrés agudo aumentó los niveles de glutamato extracelular en
el núcleo basolateral de la amígdala, incremento que fue normalizado por Zinosal (tianeptina). Además,
Zinosal (tianeptina) moduló los cambios en la expresión de los transportadores gliales de glutamato
inducidos por el estrés. Es importante señalar que el transportador glial es el único mecanismo responsable
de la fi nalización de la actividad del glutamato en las sinapsis excitadoras 65.
La administración de ketamina, un anestésico que antagoniza de forma no competitiva los receptores
NMDA, ha mostrado efectos ansiolíticos y antidepresivos en modelos animales de ansiedad y depresión66.
Además, recientemente, la ketamina, en un ensayo clínico aleatorizado, ha demostrado efi cacia
antidepresiva, caracterizada por un rápido inicio de acción 67, así como en cuadros depresivos resistentes68.
No obstante, su potencial de abuso hace que este agente requiera estudios controlados a largo plazo
antes de ser utilizado de forma generalizada en clínica 69.
En modelos animales, una serie de antagonistas de los receptores NMDA han demostrado efectos
antidepresivos 67. Además, un antagonista del locus-B de la glicina en el receptor NMDA, el L-701.324,
potencia el efecto antidepresivo experimental de Zinosal (tianeptina), así como el de la imipramina y
fl uoxetina. Por el contrario, la D-serina, un agonista del citado locus de la glicina, antagoniza el efecto
antidepresivo de Zinosal (tianeptina), así como el de imipramina, fl uoxetina y reboxetina70. Estos
resultados sugieren una importante participación del locus-B de la glicina en el receptor NMDA como
diana del efecto antidepresivo experimental de Zinosal (tianeptina)71.
Además, mediante estudios electrofi siológicos se ha podido comprobar que el estrés repetitivo potencia
las corrientes postsinápticos excitatorios (EPSCs) dependientes del receptor NMDA sobre las sinapsis de
asociación con las neuronas piramidales CA3. Cuando las ratas fueron tratadas concomitante con Zinosal
(tianeptina), el antidepresivo normalizó los cambios en la relación de las corrientes mediada por el
19
receptor NMDA respecto a las mediadas por el AMPA/kainato, lo que puede contribuir a sus propiedades
neuroprotectoras inducida por estrés72.
Por otra parte, existen datos recientes que documentan el papel de los receptores AMPA en la fi siopatología
y el tratamiento de la depresión 73-74. Así, la mayor densidad de receptores AMPA se encuentra en
estructuras responsables de la regulación del humor y que por tanto se cree que son importantes en la
depresión, como son la corteza prefrontal y el hipocampo. Además, los moduladores positivos de los
receptores AMPA se comportan como antidepresivos en modelos animales de depresión, con una efi cacia
comparable a la de los ADT o ISRS 74-75. Por otra parte, el receptor AMPA interviene en la mayoría de los
procesos de transmisión rápida y parece ser un mecanismo central en la plasticidad sináptica, fenómeno
al que cada vez se le da más importancia en la fi siopatología de la depresión76.
En esta línea, se ha podido comprobar que, en concordancia con los efectos electrofi siológicos de Zinosal
(tianeptina), este antidepresivo, facilitando la fosforilación de las subunidades GluR1 del receptor AMPA,
participa en la función neuroprotectora achacada a este receptor. Es de destacar que el tratamiento con
otros antidepresivos, como la fl uoxetina o la imipramina, también aumenta la fosforilación del receptor
AMPA 77 y que este proceso molecular está muy relacionado con la plasticidad sináptica. Estos datos
sugieren que los receptores AMPA están vinculados a los efectos terapéuticos de Zinosal (tianeptina) 1,76.
En este sentido, resulta coherente que la actividad antidepresiva experimental de Zinosal (tianeptina), en
el modelo de depresión de natación forzada en ratones, sea dependiente de la presencia de residuos de
serina fosforilada en la subunidad GluR1 del Receptor AMPA (Svenningsson et al., 2007). La potenciación
de la función del receptor AMPA mediante su fosforilización podría ser la diana inicial responsable del
efecto antidepresivo neuroprotector de Zinosal (tianeptina) 1,51.
Por otra parte, el bloqueo de los receptores AMPA por NBQX inhibió la actividad antidepresiva de Zinosal
(tianeptina) 78. Por lo tanto, Zinosal (tianeptina) ha demostrado que aumenta el nivel de fosforilación
de la subunidad GluA1 en el locus de la CaMKII (Proteincinasa II calciocaldmodulina dependiente) y en
locus de la PKA (Proteincinasa A), lo que hace que la célula sea más sensible a los efectos mediados por
el AMPA 79.
Por tanto, la actividad antidepresiva de Zinosal (tianeptina) participa su capacidad de bloquear el locus-B
de la glicina en el Receptor NMDA y la potenciación de la función del receptor AMPA. La interacción del
fármaco con estos dos receptores glutamatérgicos, inhibición a nivel del NMDA y potenciación a nivel del
AMPA, parece desempeñar un papel importante en el mecanismo de la acción antidepresiva de Zinosal
(tianeptina) 78.
20
Zinosal (tianeptina) neuroplasticidad y efecto antidepresivo
En los últimos años ha habido un considerable interés respecto a la relación de Zinosal (tianeptina) con
la neuroplasticidad y su papel antidepresivo. Esto es de particular relevancia dada la evidencia reciente
de que la depresión se asocia con pérdida de volumen del hipocampo y que el trastorno depresivo puede
ser una manifestación de este componente degenerativo. La relación entre el estrés y la remodelación
neuronal, especialmente en las neuronas piramidales CA3 del hipocampo, ha sido descrita y revisada
exhaustivamente. Pruebas neurobiológicas indican que los trastornos afectivos, como la depresión mayor,
se caracterizan por una contracción dendrítica de las neuronas, pérdida de células gliales y disminución
de la neuroplasticidad neuronal 1,2,80.
En este sentido no es de extrañar que una de las hipótesis más minuciosamente estudiadas sobre la efi cacia
antidepresiva de Zinosal (tianeptina) sean los efectos que exhibe sobre la neuroplasticidad central. De
acuerdo con la información bibliográfi ca, Zinosal (tianeptina) parece ser el antidepresivo que ha sido
más extensamente investigado en relación con su efecto protector frente al deterioro neuronal inducido
por el estrés.
Los efectos más marcados de Zinosal (tianeptina) sobre la neurogénesis parecen deberse al aumento de
la fosforilación de los receptores de glutamato y de las cinasas intracelulares dependientes de los mismos.
De hecho, la fosforilación de la cinasa intracelular es la señal principal para la conformación estructural
de las dendritas, para su crecimiento y para mayor estabilidad estructural. Así, la cinasa dependiente de
calcio-calmodulina II (CaMK II) participa en la estabilización de los citados cambios estructurales 81.
Los efectos más marcados sobre la neuroplasticidad de Zinosal (tianeptina) se ejercen en la capa
granular del giro dentado y en la zona subgranular adyacente del hipocampo. Estas zonas tienen una gran
trascendencia en los modelos experimentales de depresión 82. El tratamiento con Zinosal (tianeptina)
afecta positivamente, no sólo a la citogénesis, sino también a la muerte celular y por consiguiente
a todo el proceso de regeneración neuronal del giro dentado adulto. Además, Zinosal (tianeptina),
en concordancia con su efecto antiapoptótico, impidió la reducción de los niveles cerebrales de
N-acetilaspartato inducidos por el estrés. Este efecto es indicativo de que Zinosal (tianeptina) revierte la
reducción de la densidad y de la función neuroaxonal provocada por el estrés. Se puede asumir que esta
reversibilidad se debe a una recuperación del trabajo global de las redes neuronales del hipocampo al
mejorar sus terminaciones dendríticas y axonales, así como la función glial 82-83.
Por otra parte, de acuerdo con la hipótesis neurotrófi ca de la depresión, esta se caracterizaría por
un défi cit de un importante mediador de la plasticidad neuronal denominado BDNF (Brain Derived
Neurotrophic Factor). Además, el estrés disminuye el BDNF en el hipocampo, lo que puede contribuir a la
21
atrofi a y pérdida neuronal observada en zonas claves del cerebro de algunos pacientes con depresión. Por
el contrario, se ha demostrado que los antidepresivos que incrementan la fosforilación del CREB (cAMP
response element binding protein) incrementan la expresión de factores neurotrófi cos, como el BDNF 84.
En este sentido, existen datos experimentales que indican que Zinosal (tianeptina) puede promover la
neuroplasticidad mediante el aumento de la expresión de genes de factores neurotrófi cos, disminuidos
en modelos experimentales de estrés. En efecto, Zinosal (tianeptina) incrementa los niveles de BDNF y de
NGF (nerve growth factor) tanto en el hipocampo 85 como en la amígdala 86.
Zinosal (tianeptina) es capaz de prevenir o revertir los cambios estructurales y celulares cerebrales
provocados por el estrés. Como se ha comentado, estos efectos se han relacionado con la capacidad
del antidepresivo de modular la neurotransmisión glutamatérgica alterada. En el hipocampo y amígdala,
Zinosal (tianeptina) previene la atrofi a dendrítica inducida por el estrés, promueve la neurogénesis, abole
la apoptosis y normaliza las concentraciones de metabolitos y el volumen del hipocampo 64.
Además, la enfermedad depresiva se asocia con cambios en el volumen de la amígdala y en su capacidad
de conectarse con el hipocampo. Así se ha podido observar que el estrés crónico produce una disminución
y atrofi a de la arborización dendrítica hipocampal. Sin embargo, a nivel del núcleo basolateral de la
amígdala se produce, de forma selectiva y no generalizada a otros zonas de la amígdala, un aumento de
la arborización dendrítica de las neuronas piramidales y estrelladas que son, presumiblemente, neuronas
de proyección excitatoria87. Es interesante destacar que Zinosal (tianeptina) previene esta excesiva
arborización dendrítica de las neuronas excitatorias basolaterales inducida por el estrés1. Además, este
efecto se asoció con un efecto preventivo de la ansiedad experimental en ratas macho. Recientemente,
Zinosal (tianeptina) ha mostrado propiedades ansiolíticas en distintos modelos experimentales en los
que está implicado, el estrés, el miedo o la agresividad. El conjunto de estos experimentos indica que las
acciones de Zinosal (tianeptina) sobre los cambios conductuales inducidos por el estrés podrían deberse
a los cambios morfofuncionales que induce en la amígdala 2. Además, se ha podido demostrar que Zinosal
(tianeptina) puede revertir los efectos adversos del estrés en el procesamiento del hipocampo sin afectar
negativamente la función sináptica de la amígdala en modelos de estrés animal 88.
Estudios recientes apoyan el papel de Zinosal (tianeptina) como modulador del tono glutamatérgico en
la amígdala. El estrés agudo aumenta los niveles extracelulares de glutamato en el núcleo basolateral
de la amígdala, efecto que fue inhibido por Zinosal (tianeptina). Sin embargo, la fl uoxetina aumentó
los niveles de glutamato en dicho núcleo tanto en presencia como en ausencia de estrés. Estos datos
demuestran que el mecanismo de acción de Zinosal (tianeptina) es distinto del de los ISRS y apoya la
hipótesis de que el mecanismo de acción antidepresiva de Zinosal (tianeptina) implica la normalización
del tono glutamatérgico en la amígdala y el hipocampo 89.
22
Zinosal (tianeptina) y efecto citoprotector
Zinosal (tianeptina), además de normalizar la tasa de regeneración neuronal en el cerebro puede tener
efectos citoprotectores en animales sometidos a estrés crónico. En este sentido se ha podido comprobar
que Zinosal (tianeptina) reduce la apoptosis inducida por el estrés en la capa granular y zona subgranular
del giro dentado, probablemente en células no neuronales. Estos efectos afectan, además del hipocampo,
a la corteza temporal. Es de destacar que en estas zonas Zinosal (tianeptina) tuvo un efecto antiapoptótico
tanto en los animales estresados como en los no sometidos al estrés 90.
Además, la administración crónica de Zinosal (tianeptina) tiene efecto citoprotector a nivel cortical
frente a las citocinas proinfl amatorias e inhibe la infl uencia negativa de las citocinas sobre el estado de
ánimo 91-92.
Por tanto, la inhibición de las acciones nocivas de las citocinas por parte de Zinosal (tianeptina)
constituye, mediante la citoprotección, otro mecanismo potencial de su actividad antidepresiva, a la vez
que contribuye, de forma general en el control de los efectos adversos del estrés crónico.
Zinosal (tianeptina) y efecto procognitivo
Los défi cits cognitivos, tales como una disminución de la atención, memoria y capacidad de resolución
de problemas, son frecuentes en los pacientes con trastornos depresivos. Los mecanismos por los que se
puede producir este défi cit cognitivo en la depresión son diversos. Se ha descrito que la interrupción del
eje hipotalámo-hipofi so-adrenal, mediada por la pérdida de volumen del hipocampo, junto a cambios
en la amígdala puede subyacer en algunos de los défi cits cognitivos que acompañan a la depresión
mayor. Por el contrario, la prevención o la restauración de los cambios morfológicos y funcionales en el
hipocampo tendrían un efecto procognitivo y facilitador de la memoria.
Es conocido que el uso continuado de Zinosal (tianeptina) tiende a “modular el sistema hipotalámo-
hipofi so-adrenal. Así, Zinosal (tianeptina) reduce la actividad basal y la hiperfunción de este eje provocada
por el estrés, lo que facilita a un mejor desenvolvimiento en un ambiente estresante. El tratamiento
con Zinosal (tianeptina) inhibe la transcripción genética inducida por corticosterona y disminuye los
niveles plasmáticos de ACTH y de corticosterona inducidos por el estrés. Zinosal (tianeptina) disminuye
asimismo la actividad basal de las neuronas productoras del CRF (factor liberador de corticotropina) y su
sensibilidad al estrés 40.
En este sentido, se sabe que el estrés intenso agudo en ratas produce una estimulación desde el
hipocampo hacia la corteza frontal, que provoca la inhibición de esta de forma prolongada. Esta inhibición
23
corticofrontal se traduce por un deterioro cognitivo, característico de las situaciones prolongadas de estrés.
Zinosal (tianeptina), actuando sobre los circuitos intrínsecos del hipocampo 93, invierte rápidamente los
efectos inhibitorios del estrés a nivel prefrontal, lo que podría infl uir en sus efectos procognitivos. Estos
datos sugieren que Zinosal (tianeptina) puede mejorar el procesamiento de la memoria relacionada con
la corteza prefrontal en individuos bajo estrés 88,94.
Diversos trabajos ponen de manifi esto el efecto procognitivo de Zinosal (tianeptina). En un modelo de
deterioro de la memoria por estrés por depredadores, que se acompañada de cambios de la plasticidad
sináptica a nivel del hipocampo, Zinosal (tianeptina) aguda evita los efectos nocivos del estrés sobre la
memoria espacial. Zinosal (tianeptina) también facilitó la atención focalizada en el gato en respuesta
a un estímulo signifi cativo y demostró efectos positivos sobre el aprendizaje, la memoria de trabajo y la
memoria de referencia en roedores, a la vez que aumentaba la vigilancia en ratas y monos 2.
En conjunto, se puede interpretar que el efecto procognitivo y la mejoría de la memoria ejercida por
Zinosal (tianeptina) es representativa de la restauración parcial de la plasticidad funcional de las redes
del hipocampo, lo que redundaría en un mejor funcionamiento del eje hipoptálamo hipofi so adrenal. Esta
restauración de las redes del hipocampo, defi cientes en la depresión, se puede explicar por la aceleración
de mecanismos adaptativos neuronales producida por Zinosal (tianeptina)2.
Zinosal (tianeptina) y efecto ansiolítico
Los trastornos depresivos exhiben unas altas tasas de comorbilidad con la ansiedad. Existen evidencias
experimentales y clínicas de la reducción de ansiedad por Zinosal (tianeptina). En tratamiento agudo,
Zinosal (tianeptina) contrarresta el efecto ansiogénico de la abstinencia a benzodiazepinas y alcohol, así
como modelos experimentales de ansiedad por interacción social 95-96. Asimismo, la ya comentada acción
de Zinosal (tianeptina) sobre la amígdala avala su efi cacia ansiolítica.
Por otra parte, se ha demostrado que Zinosal (tianeptina) crónica previene la agresividad inducida por
el estrés97. Además, Burghardt et al98 demostraron que Zinosal (tianeptina) en tratamiento de 3 semanas
fue superior a los ISRS en la reducción del miedo condicionado. Además, Zinosal (tianeptina) después de
administración aguda, al contrario de lo que sucede con los ISRS, no fue ansiogénica 88.
24
Perfi l de Efi cacia y Seguridad
Estudios a corto plazo
El estudio de Cassano et al. 9 realizado en 187 pacientes, comparó Zinosal (tianeptina), a dosis fl exibles
25-50 mg/día, con placebo en pacientes de 18 a 60 años. Los pacientes presentaban un episodio
depresivo mayor (simple o recurrente) o un trastorno bipolar con un episodio depresivo (criterios DSM-
III-R) y una puntuación superior a 25 en la escala MADRS (Montgomery Asberg de depresión). El estudio
también incluyó un grupo tratado con imipramina 100-200 mg/día. Zinosal (tianeptina), a las 6 semanas
de tratamiento, fue superior al placebo en la disminución de los síntomas depresivos en la escala MADRS
(puntuación fi nal MADRS de 17,3±1,6 para Zinosal (tianeptina) frente a 22,3±1,5 para el placebo, p =
0.012). El porcentaje de pacientes respondedores (reducción de la puntuación de la escala MADRS ≥ 50%)
fue mayor en el grupo de Zinosal (tianeptina) que en el grupo placebo (56% para Zinosal (tianeptina)
frente al 32% para el placebo, p = 0.030). No se observaron diferencias estadísticamente signifi cativas
de efi cacia entre Zinosal (tianeptina) e imipramina, considerado como un fármaco de referencia a la hora
de valorar efi cacia clínica.
Costa E Silva et al. 99 compararon Zinosal (tianeptina), a dosis fl exibles de 25-50 mg/día, con placebo,
en 126 pacientes de 18 a 60 años con un episodio depresivo mayor (simple o recurrente) o un trastorno
bipolar con un episodio depresivo (criterios DSM-III-R) y una puntuación en la escala de MADRS superior
a 25 en el momento de la inclusión. Zinosal (tianeptina), a las 6 semanas, fue superior al placebo en la
escala MADRS (puntuación fi nal de 16,3±11,5, para Zinosal (tianeptina), frente a 22,0±13,8 para el
placebo; p = 0.007).
Puntuación basal fi nal de las escala MADRS (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale) en los análisis de poblaciones (intención de tratar, pacientes tratados al menos 14 días, y pacientes tratados durante 42 días)
PlaceboTianeptinaImipramina
0Valor basal Intención de tratar
T>P, p=0,012I>P, p=0,034
T>P, p=0,005I>P, p=0,019
T>P, p=0,013I=P, p=0,19
14 días 42 días
5
10
15
20
25
30
35
25
Efi cacia en la prevención de recaídas depresivas
Dalery et al. 100,101 comparó la efectividad de Zinosal (tianeptina) a la dosis de 37,5 mg/día con el
placebo en la prevención de recaídas, durante los primeros 6 meses de tratamiento, y recidivas, después
de 6 meses. Los pacientes (n = 268) fueron respondedores al tratamiento con Zinosal (tianeptina) y
presentaron un episodio depresivo mayor recurrente (puntuación > de 17 en la escala de Hamilton de
21 items), y al menos un episodio depresivo durante los últimos 5 años. Después de 6 semanas, 185
pacientes respondedores fueron aleatorizados a doble ciego para recibir Zinosal (tianeptina) 37,5 mg/día
(n = 111) o placebo (n = 74). En 18 meses, el porcentaje de recidivas y reincidencias (puntuación de la
impresión clínica global (CGI) ≥ 4 y/o HAMD ≥ 15) fue menos frecuente en el grupo tratado con Zinosal
(tianeptina) (16% de recaidas o recurrencias) que en el grupo placebo (36%) (p = 0.002).
En 18 meses, el porcentaje de recidivas y reincidencias (puntuación de la impresión clínica global (CGI) ≥ 4 y/o HAMD ≥ 15) fue menos frecuente en el grupo tratado con tianeptina (16% de recaidas o recurrencias) que en el grupo placebo (36%) (p = 0.002).
Placebo Tianeptina
18 meses22%
12%
6%
22%
Recidivas
Recaídas
6 meses
300
6 9 12 15 18 21 24
Trayectoria temporal de las puntuaciones MADRS.
40
35
30
25
20
15
100 D7 D14 D21 D28 D35 D42
Punt
uaci
ón g
loba
lTianeptina
PlaceboInteracción:p = 0,044
comparación con laevaluación anterior
*p ‹ 0,05**p ‹ 0,01
26
Estudios frente a ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina)
La efectividad de Zinosal (tianeptina) fue estudiada frente a los ISRS en un total de 8 estudios aleatorizados
a doble ciego. La tianeptina se comparó con fl uoxetina en 3 estudios 102-105; con paroxetina en otros 3
estudios 106-108 y en 2 estudios con sertralina 109-110.
En estos estudios, los pacientes incluidos tenían un diagnóstico de episodio depresivo mayor o distimia,
un episodio depresivo de trastorno bipolar y en un estudio un episodio depresivo mayor asociado con un
trastorno de ansiedad generalizada. Los criterios de diagnóstico fueron los del DSM-IIIR, ICD-10 o DSM-IV.
La duración del seguimiento de los estudios osciló entre 6 semanas y 3 meses. En siete estudios, el criterio
principal de efi cacia fueron los síntomas depresivos en la escala de Hamilton para la depresión o en la
escala MADRS. En el estudio de Nickel et al. 107, el objetivo primario fueron los efectos neurobiológicos de
Zinosal (tianeptina) frente a la paroxetina. En este estudio la efectividad clínica era un objetivo secundario.
Estos estudios pusieron de manifi esto que no existían diferencias en la efi cacia entre Zinosal (tianeptina)
y los ISRS.
Estudios comparativos de Zinosal (tianeptina) (TIA) con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (Fluoxetina, FLU; Paroxetina; PAR; Sertralina: SER) con Trastorno depresivo 5.
Diseño del estudio
Pacientes Dosis/duración Resultados (reducción desde nivel basal) %Respondedores
Comparación global
Autor año
Doble ciego1 semana periodo lavadoITT
TIA (n 96)FLU (n 100)HARD ≥25; FARD≥25Síntomas somáticos; 25-65 años70 % mujeres
TIA 37,5 mg/d FLU 20 mg/d/3 meses
TIA: FARD 57%HADR 62%FLU: FARD 62%HARD 63%
TIA=FLU Alby et al 1993
MulticéntricoDoble ciego1 s period lavadoPacientes evaluables
TIA (n 87)FLU (n91)MADRS ≥25Y no disminución >30% tras la1ª semana
TIA 37,5 mg/d FLU 20 mg/d/6 semanas
- TIA>FLU (CGI ítem 1)TIA=FLU (CGI ITEMS 2, 3),COVI, MARDS, calidad de vida
Faltus et al 2000
Doble-ciegoaleatorizado
TIA (n138)PAR ( n 139)MADRS ≥20HAM-D ≥18
TIA 37,5 mg/d PAR 20 mg/d3 meses
TIA: HAMD 62%(75%)MADRS62%(76%)FLU: HAMD 58%(67%)MADRS61%(67%)
TIA=FLU (CGI, HAM-D, MADRS, respondedores
Waintraub et al 2000
Multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, ITT
TIA (n 103)SER (n 109)42,5 años,23% mujeres
TIA 37,5 mg/d SER 50 mg/d6 semanas
TIA. MADRS 56% (66%)SER MADRS 54% (67%)
TIA=SER (CGI, COVI, MADRS)
Szádóczky&Füredi (2000)
ITT: Análisis por Intención de tratar MADRS: Escala de Depresión de Montgomery-Asberg; ICG: Impresión Clínica Global; FARD: Escala de ansiedad de
Ferreri. COVI: Escala ansiedad COvi.
27
Metaanálisis entre Zinosal (tianeptina) e ISRS
Se realizó un metaanálisis para comparar la efi cacia de Zinosal (tianeptina) frente a ISRS en el tratamiento
a corto plazo de la depresión110. Los procesos de selección e inclusión consecutivos permitieron la selección
de 5 estudios: dos estudios sobre Zinosal (tianeptina) versus fl uoxetina 105, otros dos versus paroxetina 107
y un estudio versus sertralina. Un total de 1.348 pacientes fueron incluidos en los cinco estudios; 681
sujetos recibieron un ISRS y 667 Zinosal (tianeptina). Todos los pacientes incluidos tenían una puntuación
mayor o igual a 28 en la escala de valoración MADRS. Ninguno de los parámetros evaluados (puntuación
total MADRS y velocidad de respuesta) revelaron una diferencia signifi cativa entre los dos grupos de
tratamiento.
La evaluación mediante la ICG (impresión clínica global) no encontró diferencias signifi cativas, con la
excepción del ítem nº 3 (índice terapéutico) de la ICG, en el que se observó una tendencia (p = 0,06 ó
p = 0.07 dependiendo de la metodología) favorable para Zinosal (tianeptina). Este metaanálisis confi rma
que Zinosal (tianeptina) es al menos tan efi caz como los ISRS y tiene una tendencia a un mejor perfi l de
aceptación en el tratamiento de los pacientes deprimidos 107,111.
Cambios en la puntuación total de la escala MADRS ( media±SEM) hasta el día 42 de tratamiento, monstrándose una reducción signifi cativa en ambos tratamiento y sin diferencias signifi cativas entre tianeptina y paroxetina. D= día
Paroxetina
Tianeptina
0
5
10
15
20
25
30
35
D1 D7 D14 D21 D28 D35 D42
MAD
RS
Puntuación total MADRS.
TianeptinaFluoxetina
0
5
10
15
20
25
30
35
D0
Punt
uaci
ón
D7 D14 D28 D42
28
Estudios frente a antidepresivos tricíclicos (ADT)
Seis estudios aleatorizados a doble ciego han comparado la efi cacia de Zinosal (tianeptina) frente a un
antidepresivo tricíclico: imipramina 9, 112; amitriptilina 113-115.
En estos estudios, los pacientes incluidos tenían un episodio depresivo mayor, un episodio depresivo de un
trastorno bipolar o un trastorno ansioso-depresivo. La duración de los estudios fue de hasta 8 semanas, en
cinco de ellos, no se observaron diferencias en la efectividad entre Zinosal (tianeptina) y el comparador
ADT. En el estudio multicéntrico de Zinosal (tianeptina) frente a amitriptilina, controlado, a doble ciego,
realizado por Invernizzi et al 115, en trescientos pacientes depresivos (DSM-III), ambos grupos presentaron
una mejoría constante de síndrome depresivo desde el día 7 hasta el fi nal del tratamiento en todas las
escalas de evaluación. La ansiedad relacionada con el síndrome depresivo disminuyó igualmente en
ambos grupos. Además de la mejora del estado de ánimo, los pacientes tratados con Zinosal (tianeptina)
presentan menos quejas somáticas y menos efectos secundarios en comparación con la amitriptilina.
Estudios frente a otros antidepresivos
Dos estudios compararon a Zinosal (tianeptina) con la mianserina. Un estudio realizado en 315 ancianos
con 70 años o más, con un episodio depresivo mayor según DSM-III-R 116 y otro estudio en 152 pacientes
con trastorno adaptativo 117.
En otro estudio se comparó Zinosal (tianeptina) con la maprotilina en 83 mujeres premenopáusicas
o postmenopáusicas con síntomas ansioso-depresivo 118. En este estudio se produjo una mejoría
signifi cativa en la puntuación MADRS, en comparación con la basal (p < 0.01), que permaneció hasta el
día 60 en ambos grupos de tratamiento, aunque la mejoría fue mayor en el grupo de Zinosal (tianeptina)
(p = 0,04). La incidencia de efectos secundarios fue signifi cativamente menor en el grupo tratado con
Zinosal (tianeptina) (p < 0.001). En conclusión, Zinosal (tianeptina), administrada como un único
agente psicotrópico, mostró una mejoría signifi cativamente superior a la de maprotilina en los síntomas
de la depresión ansiosa. Además, la tolerabilidad de Zinosal (tianeptina) fue superior.
Zinosal (tianeptina) en depresión resistente
Vinar 119, administró Zinosal (tianeptina) a un grupo de pacientes no respondedores a ISRS o IMAO y
obtuvo una respuesta signifi cativa en 6 de los 10 pacientes tratados. Recientemente, Tobe y Rybakowski 120
emplearon Zinosal (tianeptina) en 8 pacientes con depresión resistente a tres antidepresivos diferentes. En
tres pacientes, Zinosal (tianeptina) se empleó en monoterapia y en los cinco restantes en combinación con
el antidepresivo de base. En el 50% de los pacientes se obtuvo una remisión a las 8 semanas de tratamiento
con Zinosal (tianeptina) y la remisión se mantuvo durante los 2 años de seguimiento. En tres pacientes,
el tratamiento tuvo que ser suspendido por la aparición de delirio y agitación. Los autores concluyen que,
en determinados pacientes con depresión resistente, el uso de Zinosal (tianeptina) puede ser de utilidad.
29
Estudios de Zinosal (tianeptina) en poblaciones especiales
Ancianos
Raffaitin123 llevó a cabo una revisión de los ensayos clínicos de efi cacia y aceptabilidad de Zinosal
(tianeptina) en ancianos en un total de 540 pacientes, de los cuales 426 fueron tratados durante 3 meses y
188 durante un año. Zinosal (tianeptina) presentó un efecto favorable a largo plazo en depresión crónica.
En la fi gura se representa la mejora de la depresión según las escalas MADRS y HARDS, clasifi cando los
pacientes según el especialista que les atendía.
Puntuación global media de la escala HARS (casos completos). Estudios Loo et al and Chapuny. *p<0,05**p<0,01 won respecto a evaluaciones previas, MADRS (Montgomery–
Åsberg Depression Rating Scale) HARS Hamilton Anxiety Rating Scale
**
**
****
** **
*
**
Pacientes psiquiátricos (n=228)Pacientes geriátricos (n=112)
D0 D14 M1 M3 M6 M8 M12
30
25
20
15
10
5
0
Puntuación global media de la escala MADRS de los tres estudios (casos completos). *p<0,05**p<0,01 con respecto a evaluaciones previas, MADRS (Montgomery–Åsberg
Depression Rating Scale)
**
**
**
**
**
**
** ****
**** *
Pacientes psiquiátricos (n=228)Pacientes geriátricos (n=112)Pacientes tratados en A.P. (n=204)
0D0 D14 M1 M3 M6 M8 M12
5
10
15
20
25
30
35
40
30
El objetivo del estudio doble ciego y multicéntrico de Brion et al., 116 fue comparar la efi cacia, aceptabilidad
y efectos sobre la calidad de vida de Zinosal (tianeptina) versus mianserina en pacientes mayores de 70
años de edad con depresión mayor (DSM IIIR). La duración del tratamiento fue de 6 meses. La efi cacia de
Zinosal (tianeptina) y mianserina sobre la ansiedad o sobre la calidad de vida fueron similares, aunque con
una tendencia a la superioridad por parte de Zinosal (tianeptina) a la dosis de 37,5 mg /día. A partir de los
15 días de tratamiento, la incidencia de alteraciones de la atención o del equilibrio, con riesgo de caídas,
fue signifi cativamente inferior en el grupo de Zinosal (tianeptina). Asimismo, la tolerabilidad evaluada
por el médico fue superior para Zinosal (tianeptina) a la dosis de 37,5 mg. Estos resultados hablan a
favor de la efi cacia antidepresiva, aceptabilidad y seguridad de Zinosal (tianeptina) y confi rman el efecto
ansiolítico asociado con su efecto antidepresivo. De acuerdo con estos datos, Zinosal (tianeptina) es de
especial utilidad en tratamiento de la depresión en el anciano.
Pacientes deprimidos alcohólicos
En el estudio de Lôo et al 113 129 pacientes alcohólicos crónicos, con depresión mayor o trastorno
distímico, fueron tratados durante 4-8 semanas en condiciones de doble ciego con Zinosal (tianeptina)
(37,5 mg al día) o con amitriptilina (75 mg/ día). Durante el tratamiento, ambos grupos presentaron
una mejoría constante de los síntomas depresivos de acuerdo con la escala MADRS. Según la escala de
autoevaluación HSC (Hopkins Symptom Checklist) la mejoría fue signifi cativamente mayor en el grupo
de Zinosal (tianeptina). Además, Zinosal (tianeptina) mostró actividad ansiolítica, según la escala de
ansiedad de Hamilton. A diferencia de la amitriptilina, la actividad ansiolítica de Zinosal (tianeptina) no
se acompañó de ninguna alteración de la vigilancia. Los resultados de este estudio muestran que Zinosal
(tianeptina) es un antidepresivo efi caz, con propiedades ansiolíticas, más seguro que la amitriptilina, y de
utilidad para el tratamiento de los trastornos del ánimo observados tras la retirada del alcohol.
5. Tolerabilidad
y seguridad
32
5. Tolerabilidad y seguridad
Zinosal (tianeptina) es un antidepresivo generalmente bien tolerado 4-5, siendo los eventos adversos
más frecuentes, registrados en ensayos clínicos en pacientes deprimidos, gastrointestinales (náuseas,
estreñimiento, dolor abdominal) o relacionados con el SNC (dolor de cabeza, mareos y cambios en el
sueño). Además, es un antidepresivo muy prescrito en los ancianos, parece ser bien tolerado en esta
población con respecto a otros antidepresivos 124. Distintas revisiones ponen de manifi esto que Zinosal
(tianeptina) se asocia a un menor efecto sedante y menos efectos adversos sobre la atención y memoria
que los ADT. Además tiene un perfi l cardiovascular favorable y no está asociada con aumento de peso. En
este sentido, el perfi l de tolerabilidad es generalmente similar al observado con los ISRS.
Además, en un ensayo de 6 semanas, doble ciego, comparativo con paroxetina en pacientes con depresión
con ansiedad comórbida, la tolerabilidad de Zinosal (tianeptina) fue signifi cativamente mejor que la de
paroxetina (p = 0,026) 106. Los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas (7%) y cefalea (6%)
en el grupo de Zinosal (tianeptina) y náuseas (15%), cefalea (8%), insomnio (6%) y mareos (5%) con
paroxetina. Las tasas de abandono fueron similares en los dos grupos, pero un mayor número de pacientes
del grupo de paroxetina abandonaron el tratamiento por efectos adversos.
La prevalencia de la disfunción sexual en pacientes con depresión es muy alta. En un estudio realizado
en Francia 125, se observó, en una evaluación retrospectiva de la disfunción sexual en 4557 pacientes
ambulatorios con depresión mayor, que la prevalencia de la disfunción sexual reportada espontáneamente
fue del 35% y del 69% para los problemas identifi cados por un cuestionario médico. La frecuencia de la
disfunción sexual fue mayor en los pacientes tratados con antidepresivos (ADT, ISRS e IRSN) que en los
pacientes no tratados. Por el contrario, la tasa de disfunción sexual en los pacientes tratados con Zinosal
(tianeptina) fue similar a la de los pacientes sin tratamiento.
Tras la suspensión del tratamiento con la mayoría de antidepresivos algunos pacientes pueden
experimentar síntomas de discontinuación, aunque en la mayoría de casos los síntomas no son graves
ni se mantienen a largo plazo. Hasta el momento no se han descrito síndrome de discontinuación con
Zinosal (tianeptina) 5.
La buena tolerabilidad de Zinosal (tianeptina) se ha puesto también de manifi esto en pacientes ancianos.
En un estudio multicéntrico abierto de 1 año, realizado en 228 pacientes ancianos en tratamiento
con Zinosal (tianeptina), tan sólo el 4,4% de los pacientes abandon el studio por eventos adversos,
principalmente somnolencia, ansiedad o trastornos gastrointestinales. Estos datos indican que el cociente
benefi cio-riesgo de Zinosal (tianeptina), incluso en los pacientes de mayor edad, es muy satisfactorio 122.
33
Zinosal (tianeptina) presenta ventajas de tolerabilidad en comparación con otros antidepresivos. Zinosal
(tianeptina) exhibe una menor tasa de trastornos del sueño, alteraciones del peso y disfunciones sexuales
que otros antidepresivos 126-127. Además, ha demostrado su efectividad antidepresiva y ansiolítica en
poblaciones de sujetos depresivos con patologías comorbidas. Así, Zinosal (tianeptina) ha sido empleada
en pacientes depresivos con enfermedad cardíaca coronaria, demostrando su seguridad 128. Asimismo,
en pacientes depresivos con cefaleas, dio pruebas de su efi cacia y seguridad, disminuyendo de forma
signifi cativa la frecuencia e intensidad del dolor durante los ataques 129. Por su parte, Levin 130 observó que
Zinosal (tianeptina) mejoró a pacientes con depresión y enfermedad de Parkinson.
En relación con el riesgo de sobredosis con Zinosal (tianeptina) existen escasos datos publicados. En un
estudio de mantenimiento a largo plazo, siete pacientes con intentos de suicidio por sobredosis de Zinosal
(tianeptina) se recuperaron pese a que todos ellos tomaban otros agentes psicotrópicos y alcohol 131.
Además de este informe, se ha recogido el caso de un paciente que tomaba 150 comprimidos diarios
de Zinosal (tianeptina), 50 veces la dosis recomendada, por un período indeterminado de tiempo. Este
paciente no desarrolló ninguna toxicidad grave ni hepatotoxicidad. Los síntomas iniciales fueron náuseas,
vómitos, dolor abdominal, anorexia, pérdida de peso y estreñimiento, pero estos efectos adversos
fueron desapareciendo progresivamente a pesar del uso creciente y continuado de Zinosal (tianeptina).
La suspensión brusca de Zinosal (tianeptina) produjo un síndrome de abstinencia leve consistente en
mialgias y sensación de frío 132.
6. Resumen de las
características
de Zinosal
36
6. Resumen de las características de Zinosal
Zinosal (tianeptina) es un antidepresivo con un perfi l farmacológico diferencial al del resto de
antidepresivos, que ha desafi ado la hipótesis monoaminérgica de la depresión. Asimismo, cuestiona
que todos los antidepresivos pongan en marcha mecanismos monoaminérgicas como elemento básico
y común de su efecto terapéutico y Zinosal (tianeptina) se posiciona como modulador de mecanismos
glutamatérgicos 2.
La base biológica generalmente aceptada de la depresión, un défi cit monoaminérgico, fundamentalmente
serotoninérgico y/o noradrenérgico, no puede explicar la actividad antidepresiva de Zinosal (tianeptina).
En la actualidad se sabe que este antidepresivo no ejerece su efecto mediante la modifi cación de niveles
de monoaminas. Por tanto, deben existir mecanismos que van más allá de la regulación monoaminergica
para explicar sus propiedades clínicas.
Las características neurobiológicas de Zinosal (tianeptina) parecen implicar una interacción dinámica
entre los numerosos sistemas de neurotransmisión y su capacidad de restaurar la neuroplasticidad normal
en regiones límbicas, a la vez que revierten muchos de los efectos deletéreos centrales provocado por las
situaciones estresantes. En este sentido la modulación por Zinosal (tianeptina) de la transmisión sináptica
del glutamato, que desempeña papeles cruciales en practicamente todas las funciones alteradas por el
estrés, parece ser la clave de su efi cacia terapéutica.
Los efectos de Zinosal (tianeptina) sobre el sistema glutamatérgico pueden representar la diana más
próximal de la cascada de eventos bioquímicos que se encuentran en la base de su efi cacia antidepresiva.
Así, parecen existir fuertes evidencias que Zinosal (tianeptina) afecta la función del receptor de AMPA,
aunque aún se desconocen que mecanismo concreto se afecta en la cascada de transducción intraneuronal.
Puesto que Zinosal (tianeptina) tiene un inicio rápido de acción antidepresiva, sería interesante examinar
los mecanismos subyacentes en este efecto. Se sabe que Zinosal (tianeptina) potencia la función de
receptores AMPA en relación con la de los NMDA en circuitos neuronales relacionados con la fi siopatología
de la depresión.
Zinosal es un antidepresivo que actúa de forma diferente a como lo hacen el resto de antidepresivos de
nuestro actual arsenal farmacológico. En este sentido, desde una perspectiva clínica, la característica
principal de Zinosal (tianeptina) es su efecto antidepresivo, que se acompaña de un efecto ansiolítico
adicional sin provocar sedación. Puesto que la comorbilidad de depresión con ansiedad es sumamente
frecuente, el empleo de Zinosal (tianeptina) en estos pacientes se traduce por una efi cacia clínica de
espectro más amplio. Además, una serie de datos preclínicos indican que sería atractivo estudiar desde
una perspectiva clínica los efectos de Zinosal (tianeptina) en cuadros de depresión provocadas por
situaciones de estrés social, cuadro en los que los ISRS tienen poca efi cacia 133.
37
Por otra parte, durante las últimas décadas, los inhibidores de la recaptación de monoaminas han sido
el mecanismo principal para el tratamiento de la depresión. Es posible que esta reiteración en estos
mecanismos sea la causa por la que una proporción signifi cativa de los pacientes no responden a estos
agentes. Zinosal (tianeptina) supone una nueva estrategia farmacodinámica, que evita una acción directa
sobre la terminal sináptica aminérgica, para superar este inconveniente terapéutico de los antidepresivos
actuales.
Zinosal (tianeptina) se ha estudiado frente a placebo y comparadores activos, como la imipramina,
amitriptilina, mianserina, maprotilina, fl uoxetina, paroxetina y sertralina, demostrando que es un
antidepresivo efi caz, con propiedades ansiolíticas no acompañadas de sedación y que presenta una buena
tolerabilidad 4,5. Su mecanismo de acción es distinto al resto de AD, destacando la ausencia de afi nidad
receptorial sobre neurotransmisores clásicos asociados a depresión (serotonina y noradrenalina). Así
mismo, en los pacientes tratados con Zinosal (tianeptina) se ha observado una mejora de los síntomas
cognitivos y de ansiedad relacionados con la modulación glutaminérgica de Zinosal (tianeptina) en la
amígdala e hipocampo. Aparte de presentar un perfi l farmacocinético favorable (alta biodisponibilidad,
metabolización por conjugación), la ausencia de efectos serotoninérgicos y anticolinérgicos determina
que Zinosal (tianeptina) sea bien tolerada respecto a otros AD 4,5,106, muy especialmente en pacientes
ancianos 116,122, 124, en pacientes con enfermedad coronaria 128 y alcohólicos 113.
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ZINOSAL 12,5 mg comprimidos recubiertos con película E.F.G. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene 12,5 mg de tianeptina sódica. Este medicamento contiene 91,90 mg de manitol. Este medicamento contiene 0,64 mg (0,0275 mmoles) de sodio.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película, amarillo claro, redondo, biconvexo, de 7 mm de diámetro. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1. Indicaciones terapéuticas: Zinosal está indicado en el tratamiento de la depresión mayor en adultos. 4.2. Posología y forma de administración: Posología: Adultos: La dosis recomendada es de 12,5 mg 3 veces al día (desayuno, almuerzo y cena). Poblaciones especiales: No es necesaria la modifi cación de la dosis en los pacientes con dependencia del alcohol con o sin cirrosis. En los pacientes mayores de 70 años y con insufi ciencia renal, la dosis deberá reducirse a 2 comprimidos al día. Población pediátrica: No se han evaluado la efi cacia y la seguridad en personas menores de 18 años. Forma de administración: El comprimido debe tomarse antes de las comidas. 4.3. Contraindicaciones: - Hipersensibilidad a la tianeptina sódica o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. - Administración simultánea con IMAO no selectivos. Se requiere un intervalo de dos semanas entre el tratamiento IMAO y el tratamiento con tianeptina. Se requiere un intervalo de 24 horas sólo cuando tianeptina se sustituye con un IMAO. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Población pediátrica: La tianeptina no debe utilizarse en el tratamiento de los niños y adolescentes menores de 18 años. En los ensayos clínicos, se observaron conductas relacionadas con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresividad, comportamiento confrontativo e ira) con mayor frecuencia en los niños y adolescentes tratados con antidepresivos que en los que recibieron placebo. No obstante, si basándose en una necesidad clínica, se toma la decisión de tratar, el paciente deberá ser vigilado estrechamente para detectar la aparición de síntomas relacionados con el suicidio. Además, no se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes sobre el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y conductual. Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión signifi cativa. Puede que la mejoría no aparezca en las primeras semanas de tratamiento o más, por lo que se vigilará estrechamente a los pacientes hasta que hayan mejorado. Según la experiencia clínica, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.Los pacientes con antecedentes de conducta suicida o que manifi esten un grado signifi cativo de tendencias suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deberán vigilarse estrechamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos de antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos reveló un mayor riesgo (en comparación con placebo) de conducta suicida en los pacientes menores de 25 años que utilizaban antidepresivos. Durante el tratamiento, sobre todo al comienzo y tras la modifi cación de la dosis, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes, en especial a aquellos con riesgo alto. Deberá advertirse a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar la aparición de signos de empeoramiento clínico, conducta o ideas suicidas y cambios inusuales de comportamiento, así como de la necesidad de ponerse en contacto inmediatamente con el médico si aparecen estos síntomas.• Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con riesgo de suicidio, especialmente al comienzo del tratamiento. • Si se necesita anestesia general, tendrá que informarse al anestesista sobre el uso de tianeptina y deberá suspenderse el tratamiento 24 ó 48 horas antes de la intervención. • En caso de urgencia, la operación podrá llevarse a cabo sin período de lavado intermedio y se instaurará vigilancia perioperatoria. • Como ocurre con todos los psicofármacos, el producto no debe suspenderse de forma brusca. La dosis tiene que reducirse gradualmente durante un periodo de 7 a 14 días. • No está recomendado el consumo de alcohol durante el tratamiento. En caso de antecedentes de alcoholismo o drogodependencia, debe tenerse especial precaución para evitar el aumento de la dosis. • Tianeptina debe usarse con precaución en pacientes con un historial de manía. Se interrumpirá el tratamiento con tianeptina si el paciente entrase en fase de manía. • No deben superarse las dosis recomendadas. En caso de insufi ciencia renal, se considerará la posibilidad de reducir la dosis (ver el punto 4.2). 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Combinaciones no recomendadas: El uso concomitante de IMAO y tianeptina está contraindicado, pues aumenta el riesgo de colapso circulatorio, hipertensión paroxística, hipertermia, convulsiones y muerte. Teniendo en cuenta las interacciones graves y, en ocasiones, mortales entre los IMAO y otros antidepresivos, se requiere un intervalo de dos semanas entre el tratamiento IMAO y el tratamiento con tianeptina. Se requiere un intervalo de 24 horas sólo cuando la tianeptina se sustituye con un IMAO. • Depresores del SNC: Tianeptina debe usarse con precaución con otros depresores del SNC. • Alcohol: No es aconsejable la combinación con alcohol. • Mianserina: debido al efecto antagonista observado en modelos animales. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos sufi cientes relativos al uso de tianeptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insufi cientes para determinar los efectos sobre el embarazo y el desarrollo embrionario/fetal. Se desconoce el posible riesgo para el ser humano. Zinosal no debe utilizarse durante el embarazo. Lactancia: Dado que no se han realizado estudios específi cos con tianeptina y que los antidepresivos tricíclicos se excretan en la leche humana, no se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Zinosal puede producir sedación, mareos. Por consiguiente, se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, debe evitar la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.4.8. Reacciones adversas: Se han observado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con tianeptina. Se clasifi can atendiendo a su frecuencia. Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (≤1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Anorexia. Frecuencia no conocida: Hiponatremia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Pesadillas. Raras: Abuso y dependencia de sustancias, sobre todo en pacientes menores de 50 años con antecedentes de abuso de drogas o alcohol. Frecuencia no conocida: Se han notifi cado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el tratamiento con tianeptina o poco después de la retirada del tratamiento (ver sección 4.4). Estado confusional, alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Insomnio, somnolencia, mareo, cefalea, desmayo, temblor. Frecuencia no conocida: Síntomas extrapiramidales, discinesia. Trastornos oculares: Frecuentes: Alteración de la visión. Trastornos cardíacos: Frecuentes: Taquicardia, palpitaciones, extrasístoles, dolor precordial (dolor torácico). Trastornos vasculares: Frecuentes: Sofocos. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Disnea. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, fl atulencia, pirosis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: exantema maculopapuloso o eritematoso, prurito, urticaria. Frecuencia no conocida: Acné, dermatitis ampollosa, en casos excepcionales. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Dolor de espalda, mialgias. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Astenia, sensación de nudo en la garganta. Afecciones hepatobiliares: Frecuencia no conocida: Aumento de las enzimas hepáticas. Hepatitis que pueden en casos excepcionales, ser graves. La intensidad y la frecuencia de la mayoría de los efectos adversos disminuyen con la duración del tratamiento y, por lo general, no precisan la interrupción del tratamiento. En la mayoría de los casos, puede ser difícil diferenciar los efectos adversos de la tianeptina de los síntomas somáticos habituales de los pacientes depresivos. Notifi cación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notifi car sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación benefi cio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notifi car las sospechas de las reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notifi caRAM.es. 4.9. Sobredosis:En todos los casos de sobredosis, deberá suspenderse el tratamiento de forma inmediata y vigilarse estrechamente al paciente. Los casos de sobredosis han sido reportados en pacientes que tomaron 90 comprimidos (1125 mg) solos o en combinación con otros medicamentos. Los síntomas incluirían: nauseas, vómitos, mareos, somnolencia. En caso de sobredosis se adoptarán las medidas siguientes: - lavado gástrico; - control de la función neurológica, cardíaca, respiratoria, renal y los parámetros metabólicos; - en caso de síntomas clínicos, se utilizarán medidas de apoyo sintomático, especialmente apoyo respiratorio y corrección de la función renal y metabólica. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos; otros antidepresivos. Código ATC: N06AX14. La tianeptina es un antidepresivo tricíclico. En estudios con animales, se ha observado que la tianeptina potencia la actividad eléctrica de las células piramidales del hipocampo y acelera la recuperación de su actividad tras la inhibición funcional. También se ha observado un aumento de la recaptación de serotonina en las neuronas de la corteza y el hipocampo. En los estudios con seres humanos, la tianeptina ha demostrado efecto sobre los trastornos del ánimo, ocupando una posición intermedia entre los antidepresivos estimulantes y los antidepresivos sedantes. La tianeptina presenta efectos evidentes sobre los trastornos somáticos, especialmente los digestivos asociados a los trastornos depresivos y tiene cierto efecto sobre los síntomas de ansiedad asociados a la depresión. Además, no afecta ni al estado de alerta, ni al sistema colinérgico. Los efectos de la tianeptina en el tratamiento de la depresión aparecen entre 7 a 14 días después de comenzar la administración oral. 5.2. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La tianeptina se absorbe rápida y casi completamente (biodisponibilidad del 99 %) en el tubo digestivo y no experimenta efecto de primer paso. El tiempo hasta la concentración máxima después de la administración oral de 12,5 mg es de 1 a 2 horas. El grado de absorción no resulta afectado de forma signifi cativa por los alimentos y el principio activo puede administrarse con alimentos para mejorar el cumplimiento terapéutico. Distribución: La distribución de la tianeptina en el organismo es rápida; la semivida de distribución media es de 0,7 horas aproximadamente. La distribución es limitada, el volumen aparente de distribución es 0,8 l/kg (0,77 + 0,31 l/Kg) y es similar después de la administración intravenosa. La semivida de distribución es de 0,7 horas. La tianeptina se une de forma signifi cativa a las proteínas del plasma (95 % al 96 %), predominantemente a la albúmina. En los pacientes con insufi ciencia renal crónica, se observa un aumento de la fracción libre debido a las elevadas concentraciones de ácidos grasos no esterifi cados. Biotransformación: La tianeptina se metaboliza fundamentalmente por ß-oxidación y por N-desmetilación en el hígado También pueden intervenir otros sistemas (por ejemplo, plasma, metabolismo renal). El ácido pentanoico es el principal metabolito activo (MC5), mientras que el ácido propiónico (MC3) es un metabolito inactivo que se detecta principalmente en la orina. Eliminación: La tianeptina se elimina por vía renal y extrarrenal. La excreción renal fue 0,4 ml/min (0,4 + 0,4 ml/min). El aclaramiento corporal total fue de 240 ml/minuto. La excreción renal de tianepetina inalterada fue de un 3-8 % de la dosis de tianeptina administrada por vía oral. Los metabolitos que se excretan principalmente en la orina son MC3 (11%) y MC5 (aclaramiento renal: 0,3 L/h). La semivida de eliminación de la tianeptina fue de 2,5 a 3 horas y la del metabolito MC5 de 7 a 8 horas. La excreción por vía fecal ascendió al 15% (biliar) siendo la dosis de tianeptina inalterada menor de 1%. Personas de edad avanzada: Los estudios farmacocinéticos realizados en personas mayores de 70 años sobre el tratamiento a largo plazo con tianeptina revelaron que la semivida de eliminación en este grupo es prolongada, de 4 a 9 horas. Insufi ciencia hepática: En pacientes con insufi ciencia hepática o dependencia del alcohol con o sin cirrosis, los parámetros farmacocinéticos no resultan afectados. Insufi ciencia renal: Los estudios realizados en pacientes con insufi ciencia renal mostraron que la semivida de eliminación de la tianeptina y sus metabolitos aumenta en 1 hora. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en animales no han demostrado efectos inesperados o nocivos. Los estudios de reproducción no mostraron efectos embriotóxicos o teratogénicos particulares. Los estudios de mutagenicidad fueron negativos para tianeptina y su metabolito principal. Los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones no revelaron ningún potencial carcinógeno. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1. Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Manitol (E421); Almidón de maíz; Hidroxipropilcelulosa (E463); Estearato de magnesio. Cubierta pelicular: Metilhidroxipropilcelulosa (E464); Celulosa microcristalina (E460); Ácido esteárico (E570); Copolímero de ácido metacrílico; Talco (E553b); Dióxido de titanio (E171); Trietilcitrato (E1505); Sílice coloidal anhidra; Bicarbonato de sodio (E500ii); Óxido de hierro amarillo (E172); Laurilsulfato de sodio. 6.2. Incompatibilidades: No procede. 6.3. Período de validez: 36 meses. 6.4. Precauciones especiales de conservación: Blísters de PVC/PVdC/aluminio: No conservar a temperatura superior a 25ºC. Blísters de aluminio/aluminio: No requieren condiciones especiales de conservación. 6.5. Naturaleza y contenido del envase: Blísters de PVC/PVdC/aluminio; Blísters de aluminio/aluminio. Tamaños de los envases: 30 comprimidos recubiertos con película; 90 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Juste S.A.Q.F. Avenida de San Pablo, 27, 28823 Coslada (Madrid) España. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Agosto 2014. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Agosto 2014. 11. PRESENTACIONES Y PVP: Zinosal 12,5 mg comprimidos recubiertoscon película EFG 90 comprimidos PVP (IVA) 22,48€. 12. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Aportación reducida.
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