monitoreo ambiental en las áreas de manufactura: área aséptica

Monitoreo ambiental en las áreas de manufactura:

área aséptica

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Informe técnico de la opción curricular en la modalidad de

Estancia industrial

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

MONITOREO AMBIENTAL EN LAS ÁREAS DE PRODUCCIÓN:

ÁREA ASÉPTICA

Que para obtener el título de

Ingeniero farmacéutico

Presenta:

HERNÁNDEZ LEGORRETA GUADALUPE

Director externo: QBP María de Jesús Pureco Ojeda Director interno: M. en C. Martín García Mendoza Evaluador: M. en C. Gloria López Jiménez Evaluador: IQI. Linaloe Lobato Azuceno

DIRECTOR EXTERNO: (Sólo si procede)

México, D.F. Mayo 2009


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Dedicatoria

A Dios por darme la fuera para no rendirme a los obstáculos que se me presentaron durante mi carrera. Gracias por cuidarme.

A mis padres, Tino y Angélica por haberme brindado su compresión y apoyo incondicional

durante toda mi carrera, por sus consejos que me orientaron a tomar las mejores decisiones y por creer en mí.

Pero especialmente a Angélica Estay, por tu invaluable amor, apoyo y compresión me han

llenado de fuerza y valor para alcanzar todas mis metas y mis sueños por difíciles que parecieren, y por tus palabras de aliento para seguir adelante en cada momento.

A mi abuela Enriqueta por demostrarme su preocupación y apoyo durante toda mi

carrera. Gracias por tu cariño.

A mi primo Edgar por que tú me inspiraste a seguir estudiando una carrera, eres la persona que mas admiro. Gracias por tus noches de desvelo a mi lado y tu paciencia.

A mi prima y amiga Juana por a verme apoyado y echarme porras en toda mi carrera.

A toda mi familia; a mi tío Juan por haber soportado lluvias tras lluvias, a mis padrinos

Octavia y Antonio por estar al pendiente de mi, a mi tía Beatriz por procurarme en esas noches de desvelo, a mi hermano chino por hacer mi tarea, a mis tíos, tías,

y primos que se preocuparon por mí, por este largo camino, por haberme apoyado en los momentos difíciles.

Gracias por su apoyo.

A mis asesores y evaluadores, por su tiempo muchas gracias.

A los analistas del laboratorio de microbiología y a los operadores de la planta de Bristol-Myers Squibb, pero en especial a Mari Pureco por darme la oportunidad de realizar mi

estancia industrial. Gracias por su apoyo y comprensión.

A todos les doy las gracias, hoy que puedo les quiero decir que nunca los defraudare. Gracias ¡¡¡¡


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Una noche un hombre soño que caminaba por la playa en compañía del Señor. Por su mente pasaban escenas de su vida y en cada escena veía sus huellas y las del Señor.

Cuando la ultima escena de su vida pasó ante él, miró a las huellas y se dio cuenta que,

durante su vida, muchas veces vio sus huellas solamente; esto sucedió siempre y cuando se encontraba solo y triste.

Perturbado por esto le preguntó al Señor: “Señor mío, cuando decidí seguirte tú me

prometiste estar siempre a mi lado, pero he notado que cuando me encuentro agobiado por los pesares de la vida he visto mis huellas solamente. ¿Por qué me abandonas cuando

más te necesito?

Él le contestó: “Hijo mío, mi querido hijo, sabes que te quiero y que nunca te abandono. Durante tus angustias y sufrimientos, las huellas que has visto fueron mías porque te

llevaba en mis brazos.


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INDICE

1.- Antecedentes de la empresa…………………………………………….. 12

1.1 Misión……………………………………………………………. 13

1.2 visión…………………………………………………………….. 13

1.3 Giro de la empresa……………………………………………... 13

1.4 Divisiones de BMS corporativo……………………………….. 13

2.- Organigrama………………………………………………………….….. 14

3.- Introducción……………………………………………………………. .. 15

4.- Justificación…………………………………………..…………...…….. 21

5.- Objetivos………………………………………………………………...... 22

5.1 Objetivo general………………………………………………. 22

5.2 Objetivos Particulares…………………………………...…… 22

6.- Metodología……………………………………………………..…..…... 23

6.1.1 Preparación de material………………………..……..….… 23

6.1.2 Técnica de vestido……………………………………..…... 23

6.1.3 Monitoreo de aire…………………………………...….……. 28

6.1.4 Monitoreo de superficie …………………………………….. 30

6.1.5 Monitoreo de uniforme …………………………………….. 31

7.- Resultados……………………………………………………...…...….… 33

7.1 Resultados del área clase 100……………………..……..… 33

7.2 Resultados del área clase 10 000 crítica ………………….. 35

7.3 Resultados del área clase 10 000 soporte………..……….. 37

7.4Resultados clase 100 000……………………………………. 39


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7.5 Resultados de uniformes …………………………………… 41

7.6 Resultados de guantes ……………………………………… 43

7.8 Tendencia de microorganismos…………………………….. 44

8.- Conclusiones…………………………………………………….….…… 48

9.- Cronograma………………………………………………………..…... 49

10.- Bibliografía…………………………………………………….…….….. 50

11.- Cronograma ………………………………………………..…….…..… 52


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ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Clasificación de área según la NOM-059-SSA1-1993 …………………..18 Tabla 2. Clasificación de área según la USP………………………………………..19 Tabla 3. Guía de Limpieza para superficies…………………………………………19 Tabla 4.Guía de Limpieza para superficies del personal operativo……………….19 Tabla 5. Límites de control área aséptica……………………………………………20 Tabla 6. Límites de control uniformes para área aséptica…………………………20 Tabla 7. Resultados obtenidos clase 100 crítica…………………………………….33 Tabla 7.1. Identificación de la cuenta, clase 100 crítica…………………………….33 Tabla 8. Resultados obtenidos área clase 10 000 crítica………………………….35 Tabla 8.1. Identificación de la cuenta, clase 10 000 crítica………………………...35 Tabla 9. Resultados obtenidos clase 10 000 de soporte………………………..….37 Tabla 9.1. Identificación de la cuenta clase 10 000 soporte………………………37 Tabla 10. Resultados obtenidos de los monitoreos área clase 100 000………...39 Tabla 11. Resultados de monitoreo de uniformes………………………………….41 Tabla 12. Identificación de la cuenta de monitoreos de uniformes……………….42 Tabla 13. Resultados de guantes……………………………………………………..43 Tabla 14. Identificación de la cuenta de monitoreos de guantes………………….43


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ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Lavado de manos ………………………………………………………….. 23 Figura 2. Lavado de googles…………………………………………………………. 23 Figura 3. Tapetes del área aséptica………………………………………………….. 23 Figura 4. Ante uniforme………………………………………………………………...24 Figura 5. Primer par de guantes……………………………………………………….24 Figura 6. Banca delimitante del área de vestido………………………………….….24 Figura 7. Verificación de uniforme estéril ………………………………………...... 25 Figura 8. Sanitización de goggles ……………………………………………………...25 Figura 9. Sanitización de guantes ………………………………………………..…….25 Figura 10. Colocación de cubre boca estéril ……………………………………….…25 Figura 10.1. Colocación de cofia estéril. …………………………………………..... 25 Figura 11. Colocación de escafandra ………………………………………………..…26 Figura 12. Colocación de overol. …………………………………………………….. ...26 Figura 13. Ajuste de overol…………………………………………………………….....26 Figura 14. Colocación de cubremangan …………………………….………………... 27 Figura 15. Colocación de goggles. …………………………………….………………. 27 Figura 16. Colocación de segundo par de guantes …………………….…………… 27 Figura 17. Uniforme del área aséptica……………………………………….…………..28 Figura 18. Puntos de muestreo de overol para área aséptica………………………..31


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ÍNDICE DE GRAFICAS Grafica 1.Tendencia monitoreo aire activo Clase 100 crítica………………………34 Grafica 1.2. Tendencias de superficies Clase 100 crítica…………………………..,34 Grafica 2. Tendencia del área clase 10 000 crítica aire activo……………………...36 Grafica 2.1. Tendencia de superficie de la clase 10 000 crítica…………………….36 Grafica 3. Tendencia aire activo. Área clase 10 000 soporte. ……………………...38 Grafica 3.1. Tendencia de superficies. Área clase 10 000 soporte ………………...38 Grafica 4. Tendencias monitoreo de aire activo clase 100 000……………………..40 Grafica 4.1 Tendencia de exposición de placas clase 100 000……………………..40 Grafica 4.2 Tendencia de superficies área clase 100 000……………………………41 Grafica 5. Tendencia de monitoreo de personal………………………………………42 Grafica 6. Tendencia de microorganismos………………………………………..…...44


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GLOSARIO

Área aséptica. Zona comprendida dentro de un área limpia, diseñada y construida para

minimizar la contaminación por partículas viables y no viables, manteniéndola dentro de límites preestablecidos.

Área clase 100. Área empleada para la preparación y llenados asépticos llenado de

soluciones parenterales con esterilización terminal, pruebas de esterilidad, muestreo, pesado y surtido de componentes estériles.

Área clase 10 000. Área empleada para productos que no llevan esterilización terminal, corredores asépticos, esclusas a cuartos de llenado, cuartos vestidores para áreas clase 100. Área clase 1000 000. Preparación de formas farmacéuticas no estériles. Envasado primario de formas orales muestreo, pesado y surtido de componentes no estériles preparación y llenado de formas tópicas (rectales, vaginales) no estériles.

Área crítica aséptica. Zona dentro del área aséptica en la cual el producto, los recipientes

y/o los dispositivos de cierre esterilizados, están expuestos al medio ambiente.

Biocarga. Concentración de UFC presentes en un elemento determinado.

Buenas prácticas de fabricación. Conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, destinadas a garantizar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración, potencia e inocuidad, requeridas para su uso.

Límite de acción: Señal de desviación a las condiciones normales de operación. Requiere una inmediata acción correctiva. Límite de alerta. Señal de desviación a las condiciones normales operación. No requiere

una acción inmediata. Monitoreo ambiental. Evaluación de la calidad del ambiente de aéreas de manufactura, con el fin de determinar la cantidad de microorganismos en el aire y en las superficies del área, lo cual influye sobre la calidad de los productos elaborados en la misma. Monitoreo aire activo. Muestreo de aire que utiliza dispositivos para tomar un volumen definido de aire y luego determinar las unidades formadoras de colonias (ufc) presentes en él.


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Monitoreo aire pasivo. Es uno de los métodos más utilizados para determinar la calidad microbiológica del aire. Las placas contienen un medio nutritivo sólido. Se exponen un tiempo determinado en sitios establecidos y luego se incuban. En este método los microorganismos viables presentes en el aire, son llevados a la superficie del medio sólido por las corrientes de aire presentes en el área, sobre los microorganismos capaces de sedimentar del aire. Monitoreo superficies. Método utilizado para determinar la calidad microbiológica de las

superficies de los equipos, paredes, piso y uniforme del personal Partículas viables. A cualquier partícula que bajo condiciones ambientales apropiadas puede reproducirse.

Promoción de crecimiento: Es un testigo del control de esterilidad. Son testigos que se

utilizan para los medios de crecimiento del control ya que estos medios tienen capacidad de promover el crecimiento. Para estos testigos se utilizan microorganismos con exigencias nutricionales. Los medios deben ser inoculados con un bajo número de microorganismos, se incuban durante 7 días, al cabo de los que se debe observar un abundante crecimiento.


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MONITOREO AMBIENTAL EN ÁREAS DE MANUFACTURA: ÁREA ASÉPTICA

Guadalupe Hernández Legorreta, QBP Ma. De Jesús Pureco Ojeda* La directora de este proyecto trabaja actualmente en la empresa Bristol-Myers Squibb de México planta San Ángel, en el laboratorio de microbiología como Jefe del departamento número telefónico 53378200 Ext 2502 e- mail [email protected].

Introducción. El control de la contaminación de los productos durante su fabricación y embalaje es un aspecto crucial, sobre todo cuando se trata de preparados inyectables o parenterales con respecto a los preparados de administración local u oral. (2) La evaluación microbiana del ambiente y los análisis de datos por parte de personal calificado permite mantener un estado de control en las diferentes clasificaciones de áreas con las que cuenta una plata de procesamiento de fármacos. Debe realizarse un muestreo del ambiente durante el proceso del producto para recopilar datos significativos. El muestreo microbiano debe realizarse cuando los materiales estén en la zona, se estén desarrollando las actividades de procesamiento y este presente una dotación completa de personal operativo.(1). La evaluación microbiana de las áreas de producción, debe incluir la cuantificación del contenido microbiano del aire del cuarto, de las superficies de equipos, pisos, paredes y las prendas del personal.Teniendo como objetivo el presente trabajo asegurar la pureza, eficiencia y seguridad de los productos manufacturados en el área aséptica de Bristol-Myers Squibb de México planta San Ángel.

Metodología. Para la realización de este proyecto fue necesario realizar monitoreo ambiental de aire activo, aire pasivo, superficies dentro de las áreas de procesamiento aséptico y uniformes de los operadores. Resultados y discusión. La tendencia de los microorganismos aislados del área aséptica en el periodo Abr-Jun 2008 arroja resultados predominantes para el grupo de Bacterias Gram Positivas (Staphylococcus y Micrococcus), las cuales presentan un metabolismo respiratorio típico, las encontramos en habitats secos y salinos por lo que son parasitos comunes de humanos, normalmente las encontramos en piel y mucosas (Staphylococcus epidermidis). Las especies de Micrococcus se encuentran también en piel, pero se aíslan con mayor frecuencia de objetos inanimados como son partículas de polvo y suelo. .

No aplica a un reporte de calidad, pues los microorganismos aislados pertenecen a la flora normal del hombre. Pero aplica a un plan de acción para que las cuentas obtenidas posteriormente no rebasen los límites establecidos. Entre esas consideraciones son reentrenamiento del personal, así como la revisión de procedimientos, recalificación en la técnica de vestido, y revisión de buenas practicas de manufactura. Conclusiones. Los monitoreos ambientales para el área aséptica se encuentra dentro de los limites establecidos por la normatividad, en algunas de las evaluaciones realizas se obtuvieron resultados fuera de limites, al revisar la identificación se arrojaron resultados predominantes para el grupo de Bacterias (Cocos) Gram Positivas (Staphylococcus y Micrococcus). La contaminación encontrada en las áreas de procesamiento aséptico se debe a malas prácticas de manufactura por parte del personal. Por lo que podemos concluir que el área aséptica se mantiene bajo control debido a que no se exceden los limites de control especificados. No existe impacto relacionado a los lotes manufacturados debido a que los resultados microbiológicos del monitoreo ambiental no excedieron los limites de control establecidos Referencias. 1.-.G.L Fourman and M.V Mullen, “Determinig Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations,” Pharm. Technol. 17, 1993 2.-Us Food and Drug Administration Guide to inspection of Validation of cleening Processes(Rockville, MD, Office of Regulatory Affaire, 1993). 3.-Destin A. Le Blanc, “Muestreo de enjuague para estudios de validacion de limpieza”, Pharmaceutical Technology volumen 2 Numero 4 ,Julio 1998 4.-Farmacopea de los Estados Unidos de América; Formulario Nacional; Vol. 1; Edición anual en español (USP) 5.-Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria química farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos

Grafica 1. Tendencia de microorganismos aislados durante la evaluación del

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mailto:[email protected]


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1.-ANTECEDENTES.

Con base a los lineamientos establecidos por el Instituto Politécnico Nacional, el estudiante de nivel superior puede titularse mediante el cumplimiento de la materia proyecto terminal I, II, y III. Esta opción de titulación, como una de las modalidades para la obtención el grado a un nivel de licenciatura, se encuentra la de estancia industrial; para realizar dicha opción se seleccionó la empresa Bristol-Myers Squibb de México planta San Ángel en el área de producción. El proyecto que se desarrolló tuvo como título “Monitoreo Ambiental” designado por el departamento de microbiología de dicha empresa. Bristol-Myers Squibb, corporación farmacéutica, se derivó formada por una fusión 1989 entre empresas farmacéuticas en 1989. Como empresa Bristol-Myers, fundada en 1887, se conformó por Guillermo McLaren Bristol y John Ripley Myers en Clinton, Nueva York, graduados de el Colegio de Hamilton y la Corporación Squibb. Ciudad de Nueva York. la empresa de Bristol-Myers, fundada en 1887 por Guillermo McLaren Bristol y John Ripley Myers en Clinton, Nueva York (ambos eran los graduados de Colegio de Hamilton), y la Corporación Squibb. Ciudad de Nueva York. Bristol-Myers Squibb de México fabrica productos farmacéuticos de prescripción, medicamentos vendidos sin receta y productos de asistencia médica en varias áreas terapéuticas. Filial a esta empresa se encuentra Prado Johnson que fabrica productos alimenticios como fórmulas nutricionales infantiles y suplementos de vitamina infantiles como Tri-Vi-Sol y ConvaTec, un líder mundial en Ostomy y productos de cuidado de herida. La compañía ha crecido mediante alianzas externas, adquisiciones, fusiones, convenios de licencia y otro tipo de relaciones comerciales. Entre los cuales se pueden mencionar a Mead Johnson (suplementos nutritivos para lactantes, niños, adultos activos, personas mayores y pacientes hospitalizados), Westwood, el Grupo UPSA de Francia (empresa de fármacos analgésicos), Matrix Essentials, Zimmer (Ortopedia: prótesis de rodilla/caderas y productos para el tratamiento de fracturas), Pharmavit, Argentia y Abeefe (compañía farmacéutica más grande de Perú). Esta empresa es ampliamente reconocida por su excelencia brindando medicamentos y productos para el cuidado de la salud más importantes del mundo. Al mismo tiempo, la compañía también es considerada líder en la industria por la gestión que realiza respecto del medio ambiente, la salud y la seguridad.


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1.1.-MISIÓN DE BRISTOL-MYERS SQUIBB

Prolongar y mejorar la vida humana proporcionando productos farmacéuticos y para el cuidado de la salud de la más alta calidad. 1.2.-VISIÓN BRISTOL-MYERS SQUIBB

Ser la industria farmacéutica con mayor reconocimiento a nivel mundial con base a su excelente calidad.

1.3.-GIRO DE BRISTOL-MYERS SQUIBB Bristol-Myers Squibb es una empresa farmacéutica, de capital norteamericano, con presencia global. Investiga, desarrolla, produce y comercializa productos innovadores para el cuidado de la salud. La Sede mundial se ubica en la Ciudad de Nueva York, Estados Unidos. Cuenta con una fuerza de trabajo a nivel mundial de 42.000 hombres y mujeres que se desempeñan en más de 130 países. La estrategia de la empresa está enfocada en áreas de enfermedad de importantes necesidades médicas no satisfechas.(9) 1.4.-DIVISIONES DE BMS CORPORATIVO

La Empresa Bristol-Myers Squibb se desarrolla en el descubrimiento, de nuevos productos, la fabricación, el márketing, la distribución, y la venta de productos farmacéuticos. El segmento de Productos farmacéuticos ofrece productos cardiovasculares, incluyendo PLAVIX®, AVAPRO®/AVALIDE®, PRAVACOL®, y COUMADIN®; productos de virología que comprenden REYATAZ®, SUSTIVA®, y BARACLUDE®; productos de oncología que comprenden ERBITUX®, TAXO® , SPRYCEL®, e IXEMPRA®; productos de desorden (trastorno) afectivos y otros psiquiátricos, como ABILIFY®. Ésta vende sus productos farmacéuticos a mayoristas, distribuidores, minoristas, hospitales, clínicas, agencias de gobierno, y farmacias. La fabricación de segmento Nutriciones, distribuye, y vende fórmulas infantiles y otros productos alimenticios. La fabricación de segmento de ConvaTec, distribuye, y vende Ostomy, y productos de cuidado de la piel.


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2.-ORGANIGRAMA

Director Regional Operaciones De Calidad Latinoamérica

Gerencia General Operaciones

Técnicas

Gerencia y Resp. Sanitario MJ

Asistente

Gerencia y Resp Sanitario BMS

Supervisor de

Inspección Supervisor de

Documentación

Gerencia Sist. de Calidad

Coordinador de Buenas Prácticas de

Manufactura

Jefatura control

Supervisor de Microbiología

Supervisor de Métodos Análisis y Estabilidades.


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3.- INTRODUCCIÓN

La salud es una de las necesidades primordiales de cada una de las personas, en el pasado no se contaba con información necesaria para obtener productos de alta calidad. En la actualidad se cuenta con normas que orienta y exige a la industria farmacéutica el cumplimiento de ciertos lineamientos. Entre las exigencias de los cuartos de procesamiento de cualquier dependencia que manufacture productos para la salud, se incluye el cumplimiento de carga microbiana en las áreas de producción. El control de la contaminación de los productos durante su fabricación y embalaje es un aspecto crucial, sobre todo cuando se trata de preparados inyectables o parenterales con respecto a los preparados de administración oral. La fabricación de medicamentos estériles utiliza un procesamiento aséptico. En un proceso aséptico, el producto, envase, y el cierre son los primeros sometidos a métodos de esterilización por separado, según proceda. Dado que no existe ningún proceso para esterilizar el producto en su envase final, es fundamental que los contenedores que se llenan y se envasan tenga un medio ambiente de calidad. Cada proceso puede introducir un error que en última instancia, podría dar lugar a la distribución de un producto contaminado. Los fabricantes de medicamentos estériles deben tener un profundo conocimiento de las implicaciones para la salud pública. Pobres condiciones de buenas practicas de manufactura en una planta, puede suponer un riesgo para la vida, riesgo para la salud de un paciente(4) . Las zonas de operación en una instalación de procesamiento deben ser adecuadamente controladas para lograr diferentes grados de calidad del aire en función de la naturaleza de la operación. El diseño de una zona determinada implica satisfacer los aspectos microbiológicos y el número de partículas, tal como se definen criterios de los equipos, componentes y productos expuestos, así como las actividades operacionales llevadas a cabo en el área(8). En un área de producción se realiza una evaluación de la calidad del aire, a cada una de las áreas donde se realicen actividades de manufactura de los productos fabricados en dicha empresa. Es importante para la zona de calificación y clasificación insistir más en los datos generados bajo condiciones dinámicas (es decir, con el personal actual, el equipo en su lugar, y las operaciones en curso). Una adecuada instalación de procesamiento tiene un programa de monitoreo ambiental para las determinadas clasificaciones de áreas limpias bajo condiciones dinámicas de manera rutinaria(8). Las áreas de producción de la industria farmacéutica, son clasificadas según la magnitud de las actividades a realizar. Un área crítica es un cuarto empleado para el llenado de productos estériles, como lo son los inyectables. La clasificación de cuarto clase 100, es una zona en la que la esterilización de los productos, los contenedores y los cierres están expuestos a condiciones ambientales que deben ser diseñados para mantener la esterilidad del producto, por lo que ésta es considerada un área crítica. Las actividades realizadas en estas zonas incluyen las manipulaciones de los materiales estériles antes y durante el llenado y cierre de operaciones. Ésta zona es crítica debido a que un producto estéril expuesto es vulnerable a la contaminación, hay productos que no pueden ser esterilizados posteriormente de ser llenados en su envase primario(4).


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Para mantener la esterilidad del producto, es fundamental que el entorno en el que las operaciones asépticas se llevan a cabo deba ser controlado y se mantenga a una calidad adecuada. Uno de los aspectos de la calidad del medio ambiente es el contenido de partículas del aire. Las partículas son importantes porque pueden entrar en un producto como contaminante. Si se cuenta con un adecuado sistema de manejo de aire de partículas se minimiza el riesgo de contaminación. Las mediciones para confirmar la limpieza del aire, en zonas críticas, se tomarán en los lugares donde hay más riesgo potencial para la contaminación de productos estériles expuestos, los contenedores y la zona de cierre del envase primario. La vigilancia periódica debe realizarse durante cada turno de producción. En el área clase 100 se realizan actividades críticas, como fueron mencionadas anteriormente. Por lo que ésta área deberá estar resguardada por un cuarto que reunirá como mínimo clase 10 000. En ésta clase es empleada como corredores asépticos o para productos que no llevan esterilización (4).

Cada zona clasificada como clase 100 000 es adecuado para las actividades menos crítica, como el lavado del material y equipos a emplear, empleados como cuartos de vestido, recepción de materiales, de almacenamiento, de acondicionamiento, etc. Este tipo de cuarto resguarda las áreas 100 y 10 000, este con el fin de evitar la entrada de contaminación a un área de fabricación de productos estériles.

Cabe señalar que un laboratorio farmacéutico no solo cuenta con áreas de procesamiento aséptico, sino que también se manufacturan preparados de administración oral en donde el procesamiento no es tan estricto, esto debido a la forma de administración; los cuartos de procesamiento de este tipo de productos tienen una denominación de clase 100 000. Que no se confunda, como se mencionó anteriormente, el área aséptica también cuenta con un área clasificada como 100 000, siendo esta de mayor control, implicando realizar limpiezas más frecuentes, así como la frecuencia de monitoreos es mayor y a su vez cuenta con un límite de partículas viables más estricto. Debido a que se encuentra resguardando áreas en donde se realizan actividades críticas(8). En el área de procesamiento de productos orales también se efectúa un monitoreo ambiental, aún siendo las actividades menos críticas que en un área de procesamiento aséptico. Se realiza un programa de monitoreo menor frecuencia, pero es importante cumplir, pues debe de minimizar todos los posibles factores que puedan afectar, a cualquier producto y garantizar que el producto realizado tiene calidad para ser distribuido. Una parte esencial de la prevención de la contaminación es la separación adecuada de las zonas de operación. Para mantener la calidad del aire, se debe conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias. Es de vital importancia para las áreas de manufactura, mantener un diferencial de presión positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de menor caudal. Por ejemplo, un diferencial de presión positiva de al menos 10-15 pascales (Pa) debe mantenerse entre habitaciones adyacentes de diferentes clasificaciones (con las puertas cerradas). Cuando las puertas están abiertas, el flujo de aire hacia el exterior debe ser suficiente para


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minimizar la penetración de la contaminación, y es fundamental que el tiempo que una puerta puede permanecer abierta sea estrictamente controlado(6).

Un adecuado sistema de vigilancia de las instalaciones detecta rápidamente los cambios atípicos que pueden comprometer el medio ambiente. Un sistema eficaz facilita el restablecimiento de las condiciones de funcionamiento establecidas, calificado antes de llegar a los límites de de acción. Por ejemplo, la presión diferencial debe permitir la pronta detección (por ejemplo, alarmas) de un problema de baja presión para evitar ingreso de aire sin clasificar en un área clasificada.

El control del recuento de partículas no viables en áreas de proceso, incluso mediante el uso continuo de instrumentos electrónicos, no suministra información acerca del contenido microbiológico del ambiente (partículas viables). La limitación acerca del contenido microbiológico del ambiente es que miden partículas de 0.05μm o mayores. Los recuentos de partículas no viables así como los recuentos de partículas viables dentro de ambientes controlados varían según la clasificación del área y las actividades que se desarrollan durante el muestreo. El control de partículas no viables y viables en el ambiente es una función de control importante puesto que ambos son necesarios para satisfacer los requisitos farmacopeicos(8).

La evaluación microbiana del ambiente y los análisis de datos por parte de personal calificado permite mantener un estado de control en las diferentes clasificaciones de áreas con las que cuenta la empresa. Debe realizarse un muestreo del ambiente durante el proceso de manufactura para recopilar datos significativos. El muestreo microbiano debe realizarse cuando los materiales estén en la zona, se estén desarrollando las actividades de procesamiento y el personal operativo(6).

La evaluación microbiana de las diferentes áreas con las que cuenta la empresa, debe incluir la cuantificación del contenido microbiano del aire del cuarto, de las superficies de equipos, pisos, paredes y las prendas del personal (por ejemplo overol y guantes).

El objetivo del programa de control microbiano es obtener estimaciones representativas de la biocarga del ambiente. Cuando los datos están recopilados y analizados, el personal capacitado debe evaluar las tendencias.


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Una tendencia es el comportamiento de cierto número de datos dentro de un monitoreo continuo de proceso que puede ser capaz de indicar que el proceso se ha comportado de manera diferente a lo normal. Las tendencias pueden visualizarse mediante la construcción de gráficos de control estadísticos que influyen límites de alerta y de acción. El control microbiano de ambientes controlados puede evaluarse, en parte, mediante estos datos de tendencias. Deben emitirse informes o resúmenes periódicos para alertar a los responsables del área afectada y al personal de aseguramiento de calidad, de esta manera evitar que las áreas salgan de control ambiental y permita tomar decisiones para prevenir problemas en la calidad de los productos manufacturados. Cualquier tendencia debe ser evaluada, sin embargo la parte más importante de estos estudios es revisar los datos obtenidos sobre una base periódica de revisión, la cual puede ser establecida con base a la criticidad de los mismos ya que el objetivo es permitir un reconocimiento oportuno de cambios cualitativos o cuantitativos notables en el ambiente .por lo que las tendencias deben realizarse de acuerdo a la frecuencia establecida. La frecuencia de esta dependerá de la empresa y los controles ambientales que tenga. Este análisis permite determinar incrementos y decrementos, cambios en los tipos de microorganismos, necesidad de incrementar o disminuir la frecuencia de monitoreos, recalcular los limites de control así como la recalificación o reentrenamiento del personal. Bristol Myers Squibb de México, planta San Ángel, siendo una empresa estadounidense debe cumplir con los lineamientos de la USP, pero al encontrarse ubicada en territorio Mexicano debe cumplir, con la normatividad que en este se establezca, BMS de México cumple con la NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos(6)(4). La NOM-059-SSA1-1993 tiene una clasificación de las salas limpias para el procesamiento de fármacos, especificando los límites de partículas no viables y viables, esta clasificación se encuentra en la tabla 1. La Farmacopea de los Estados Unidos de América; Formulario Nacional (USP) al igual que la NOM 059 SSA1 1993 tiene una clasificación de áreas limpias de proceso, esta clasificación se muestra en la tabla número 2. También se especifican tablas con límites microbianos para la superficie de equipos y guantes, tabla 3 y 4(6).

Tabla 1. Clasificación de área y los límites de Unidades Formadoras de Colonias (UFC) por área según la NOM-059-SSA1-1993(6).

Clasificación de área de producción

Límite de partículas no viables (m3)

Límite de partículas viables (UFC/ m3)

100 3530 <3

10,000 353,000 <20

100,000 3,530,000 <100


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Tabla 2. Clasificación de área y los límites de Unidades Formadoras de Colonias

(UFC) por área según la USP(4)

Clase UFC/m3 de aire UFC/m3 de aire

100 Menos de 3 Menos de 0.1

10 000 Menos de 20 Menos de 0.5

100 000 Menos de 100 Menos de 2.5

Tabla 3. Guía de Limpieza para superficies de Equipos e Instalaciones en Ambientes controlados, en Unidades Formadoras de Colonias (UFC)(4)

Clase UFC/Placa de contacto

100 3

10 000 10

Tabla 4.Guía de Limpieza para superficies en Ambientes Controlados de la industria

del personal operativo, en Unidades Formadoras de Colonias (UFC)(4)

Clase

UFC/placa de contacto

Guantes Vestimenta e indumentaria del personal

100 3 5

10 000 10 20


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Bristol-Myers Squibb de México maneja límites más estrictos que la NOM- 059 SSA1 1993 y USP, los cuales son establecidos por Casa Matriz de dicha empresa, estos límites se presentan en las tablas 5 y 6. Tabla 5. Límites de control área aséptica en Unidades Formadoras de Colonias (UFC)

Clasificación de área de proceso

Aire Activo Superficies Aire Pasivo

Límite de

alerta (ufc/ m

3)

Límite de Acción (ufc/ m

3)

Límite de

alerta (ufc / placa)

Límite de

acción (ufc / placa)

Límite de

alerta (ufc /placa)

Límite de

acción (ufc /placa)

100 crítica 1

2 1 3 1 2

10 000 crítica 3 5

3 (pared equipo)

5

(piso)

5 (pared equipo)

10

(piso)

3 5

10 000 soporte 3 5

3 (pared equipo)

5

(piso)

3 (pared equipo)

5

(piso)

No aplica No aplica

100 000

100

>100

25 (pared equipo)

Informativo

(piso)

>25 (pared equipo)

Informativo

(piso)

50 >50

Tabla 6. Límites de control uniformes para área aséptica

Para el caso de áreas orales se tiene otros límites, ya que en estas áreas se procesan productos como suspensiones, tabletas, cápsulas, en las cuales los límites no son tan estrictos como en las áreas de procesamiento aséptico. Los límites empleados se muestran en la tabla 7 y 8.

Límite de alerta

(ufc / placa)

Límite de acción

(ufc / placa)

Guantes

1 3

Uniforme

4 5


área aséptica

11

4.- JUSTIFICACIÓN

Las enfermedades han sido y son inevitables, éstas han pasado sobre el hombre desde el inicio de los tiempos, en la actualidad se cuenta con un sin fin de descubrimientos para el alivio y el control de algunas enfermedades. La industria farmacéutica es una institución que brinda productos para la salud, por lo que se debe de cumplir con los requisitos mínimos necesarios para el procesamiento de los medicamentos comercializados en el país, con el objeto de proporcionar medicamentos de calidad al consumidor. Una de las especificaciones que establece la Norma 059 SSA 1993, que rige a la industria farmacéutica, es la evaluación de partículas viables en el ambiente; es una acción importante debido a que se debe de mantener un control de la carga microbiana existente en los cuartos de producción . El ambiente donde se procesan los medicamentos es de gran importancia ya que si este no se encuentra dentro de los lineamientos establecidos podría causar alguna contaminación y perjudicar a la calidad del producto y consecuencia afectar la salud del consumidor. El monitoreo ambiental del área aséptica y no aséptica en base aire activo, aire pasivo, superficies y uniformes, así como y el análisis de datos por parte del personal, permitirían detectar si el área se encuentra dentro de los límites microbianos establecidos según la clasificación del área.


área aséptica

12

5.-OBJETIVOS 5.1.- OBJETIVO GENERAL

Evaluar el comportamiento ambiental del área aséptica y no aséptica con base a los monitoreos ambientales: aire activo, superficies, exposición, placas y uniformes con la finalidad de asegurar la pureza, eficiencia y seguridad de los productos manufacturados de una industria farmacéutica. 5.2.- OBJETIVOS ESPECÍFICOS

o Demostrar a través de las limpiezas y el uso de agentes sanitizantes se disminuye

la flora microbiana y se mantiene un control de la carga microbiana en las áreas de manufactura.

o Detectar los posibles cambios en los sistemas evaluados como: incrementos y/o decrementos de microcuenta, necesidad de incrementar o disminuir la frecuencia de monitoreos, evaluación de frecuencias de limpieza, así como la recalificación o re-entrenamiento del personal.

o Establecer las acciones correctivas y preventivas en los casos que los límites

salgan fuera de especificaciones.


área aséptica

13

6.- METODOLOGÍA 6.1.- MONITOREO AMBIENTAL EN ÁREAS DE PRODUCCIÓN ASÉPTICA. 6.1.1.-PREPARACIÓN DEL MATERIAL En la campana de flujo laminar del laboratorio de microbiología los materiales y medios de cultivo son sanitizados externamente y transferidos en doble bolsa al cuarto vestidor del área aséptica. Los materiales empleados para realizar el monitoreo son: para monitoreo de aire pasivo y superficies, placas Rodac con agar soya tripticaseína, equipo de muestreo de aire, para monitoreo aire activo. Se procede a ingresar al área aséptica. Una vez ahí se despoja la bolsa externa y el ingreso de los materiales y medios de cultivo debe ser únicamente con la bolsa interna previamente sanitizados, el equipo y materiales deben ser colocados en el lugar asignado por el área de manufactura. Nota: A los medios de cultivo se les realiza una prueba de promoción de crecimiento antes de ser empleados y verificación de la esterilidad con pre-incubación antes de su uso.

6.1.2.- TÉCNICA DE VESTIDO PARA EL INGRESO AL ÁREA ASÉPTICA. Previamente para ingresar a la planta se utiliza un overol, figuras 1 y 2, en el área aséptica se realiza el lavado de manos con un agente desinfectante y lavado de goggles antes de ingresar al área vestido.

Figura 1. Lavado de manos Figura 2. Lavado de goggles En la entrada del área aséptica hay tapetes cuya función es quitar el polvo y pelusa que pudiera haber en los zapatos. Esto para evitar contaminación.

Figura 3. Tapetes del área aséptica


área aséptica

14

Se toma un uniforme previo al uniforme estéril, esto para evitar que la piel este en contacto directo con el uniforme estéril.

Figura 4. Ante uniforme.

Se coloca un par de guantes estériles y se sanitizan los goggles. Cada vez que se realiza alguna manipulación se tiene que sanitizar los guantes.

Figura 5. Primer par de guantes El área de vestido esta delimitada por una banca como se muestra en la figura 6. La cual nos indica que, de la banca en adelante se tiene que cubrir con ciertas especificaciones. En la figura 6 también se muestra que hay un mueble donde se coloca los uniformes estériles. Se toma uno verificando que este no tenga mas de 72 horas de esterilidad.

Figura 6. Banca delimitante del área de vestido


área aséptica

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Figura 7. Verificación de uniforme estéril Figura 8. Sanitizaciòn de goggles

Figura 9. Sanitización de guantes

Se procede a abrir el uniforme estéril. Se coloca el cubre boca y cofia estéril como se muestra en las figuras 10 y 10.1.

Figura 10. Colocación de cubre boca Figura 10.1. Colocación de cofia estéril. estéril.


área aséptica

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Coloca el primer zapatón, este se coloca estando sentado en la banca que divide el área de vestido. Teniendo la precaución de que el zapatón no toque la banca. Al colocar el segundo zapatón se ingresa completamente a la segunda parte del área para proceder con la técnica de vestido. Se procede a colocar la escafandra, ver figura 11, ésta se coloca de tal manera que no se toca la parte externa, la parte inferior se puede tocar ya que esta parte ira por dentro del overol.

Figura 11. Colocación de escafandra Se coloca el overol tomando de la parte interior para evitar la contaminación de éste. El uniforme cuando es esterilizado es doblado de tal manera que el personal no tiene dificultad para tomarlo de la parte interior. En la figura 13 se muestra como se va ajustando el overol.

Figura 12. Colocación de overol. Figura 13. Ajuste de overol.


área aséptica

17

Después del ajuste del overol se colocaran las cubremangas, estas se encuentran dobladas de tal forma que solo se tocaran por la parte interior.

Figura 14. Colocación de cubremanga Se realiza el ajuste de overol – zapatones. Se ponen los goggles y finalmente se colocara un segundo par de guantes. En la figura 17 se muestra la correcta vestimenta para el ingreso al área aséptica.

Figura 15. Colocación de goggles. Figura 16. Colocación de segundo par de guantes.


área aséptica

18

Figura 17. Uniforme del área aséptica

6.1.3.- MUESTREO DE AIRE PARA CUANTIFICACIÓN DE CONTAMINANTES MICROBIANOS EN ÁREAS ASÉPTICAS DE PRODUCCIÓN. El aire que se monitorea en el área aséptica es pasivo (exposición de placas) y activo. El aire activo es aquel que se toma mediante la ayuda de un equipo muestreador de aire, el volumen de aire muestreado es de 1000 litros/m3 dependiendo del equipo empleado será el tiempo de muestreo requerido. En los equipos muestreadores de aire, se colocan placas o tiras. Los medios de cultivos empleados para la toma de aire es agar soya tripticaseína – lecitina polisorbato (para áreas penicilinicas se adiciona penasa). Para el muestro de aire pasivo, se expone la placa con agar en las zonas indicadas. El muestreo de aire pasivo tiene establecido las zonas de muestreo al igual que el aire activo. En los diagramas 1 y 2 se muestran los puntos donde se realizaron los muestreos para aire activo y pasivo.


área aséptica

19

Diagrama 1. Área aséptica, puntos de muestreo de aire activo. Los círculos que están en el diagrama son el

lugar donde se coloca el muestreador de aire.

Diagrama 2. Área aséptica, los cuadrados señalados en el diagrama representan los puntos donde se expondrán las cajas con agar y obtener el muestreo de aire pasivo


área aséptica

20

6.1.4.- MUESTREO DE SUPERFICIES PARA CUANTIFICACIÓN DE CONTAMINANTES MICROBIANOS EN ÄREAS DE PRODUCCIÓN.

Para verificar las condiciones ambientales durante las operaciones críticas, se realiza el muestreo de superficies al finalizar las actividades. Las superficies monitoreadas son: pared, piso y equipos de las diferentes clasificaciones. El muestreo de superficies se lleva a cabo mediante placas de contacto, el muestreo se realiza ejerciendo presión con la placa de contacto sobre el área a muestreada. El muestreo de aire activo, pasivo y superficies llevó la siguiente información Punto de muestreo Nombre del área Nombre y lote del producto Fecha y hora

Diagrama 3 Área aséptica. Puntos de muestreo de superficies. Los números representan los puntos a muestrear, los círculos representa un punto de muestreo de superficie de equipo.


área aséptica

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6.1.5 MUESTREO DEL UNIFORMES DEL PERSONAL PARA CUANTIFICACIÓN DE CONTAMINANTES MICROBIANOS EN ÁREAS DE PRODUCCIÓN

Al término del proceso en el área aséptica se realizó el muestreo de uniformes. Cada placa de contacto fue identificada en la periferia de la base anotando los siguientes datos. Nombre del operador Punto de muestreo (ejemplo: guante izquierdo, guante derecho) Nombre del área o línea que opera Nombres del producto Lote del producto. Fecha y hora Al tener la placa identificada se procede a realizar la toma de muestra, con caja petri con agar soya tripticaseina. Al realizar el monitoreo de guantes, el analista que realiza el monitoreo abrirá la placa de contacto que contiene el medio de cultivo, (el cual previamente sanitizo sus guantes) y la persona que será monitoreada debe presionar suavemente las yemas de cada uno de los dedos de cada mano sobre la superficie de la placa, se monitorean los dos guantes. De cada operador. Para el muestreo de uniformes con placa de contacto los sitios a muestrear fueron las uniones de las partes que forman el overol .Los puntos de muestreo se muestran en la figura 18 1. Goggles. 2. Escafandra 3. Cierre de overol. 4. Interfase manga – overol (derecha e izquierda). 5. Interfase zapatón- overol. (derecho e izquierdo)

Figura 18. Puntos de muestreo iuiuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu de overol para área aséptica.

Se hace el muestreo ejerciendo presión con la placa de contacto sobre el área a muestrear, esta actividad se realiza cuando el operador va a abandonar el área.


área aséptica

22

Una vez concluido el muestreo las placas del muestreo se agrupan en paquetes que fueron identificados con la siguiente información. Nombre del producto Lote del producto Fecha a de muestreo Hora de muestreo Nombre del operador Nombre del analista. Para el caso del personal analista del laboratorio de microbiología que realiza el muestreo del personal de producción, un segundo analista de microbiología le realizará el muestreo de uniforme. Posteriormente se incuban las placas de contacto y aire durante 48 horas a 32.5 +/- 2.5 ºC para el crecimiento bacteriano. Después de este tiempo se marca sobre la placa de contacto las colonias que crecieron y que corresponden a bacterias. Una vez realizada la lectura, se transfirió las placas a la incubadora de 22.5 +/- 2.5 ºC por 5 días más para detectar mohos y levaduras (los resultados deben registrarse). Al final del periodo de incubación los resultados obtenidos después de cada lectura deberán ser registrados en los formatos correspondientes. Terminada la lectura, las placas con medio de cultivo se desechan en bolsas para autoclave para su esterilización y disposición final.


área aséptica

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7.- RESULTADOS Las muestras tomadas en el área aséptica, aire activo, superficie, exposición de placas y uniformes durante el periodo comprendido de Abril 2008 a Junio 2008. Los datos registrados de los monitoreos ambientales se agruparan con base a la clasificación del Área aséptica.

a) 100 Crítica b) 10 000 Crítica c) 10 000 Soporte d) 100 000

7.1 Área Clase 100 Crítica

Tabla 7. Resultados obtenidos de los monitoreos ambientales del área clase 100 crítica.

Tabla 7.1. Identificación de la cuenta obtenida de los monitoreos ambientales del área clase 100 crítica.

Tipo de monitoreo

Cuenta microbiana

Microorganismos aislado

Aire activo 2 (1ufc/m3)

1ufc/m3 Staphylococcus capitis 1ufc/m3 Staphylococcus epidermidis

Superficies 1 (1ufc/placa)

1ufc/placa Bacillus lentus

Muestras Aire

Activo

Muestras con

cuenta

Muestras Superficies

Muestras con

cuenta

Exposición Placas.

Muestras con

cuenta

602

2 (1ufc/m3)

385

1 (1ufc/placa)

395

0


área aséptica

24

0

1

2

14/04

/2008

24/04

/2008

04/05

/2008

14/05

/2008

24/05

/2008

03/06

/2008

13/06

/2008

23/06

/2008

03/07

/2008

13/07

/2008

Fecha

UF

C /

m 3

Equipo 1 Equipo 2 Equipo 3

Equipo 4 Equipo 6 Equipo 7

Limite de alerta Lìmite de acciòn

Grafica 1.Tendencia monitoreo aire activo Clase 100 crítica.

0

1

2

3

4

12/04

/08

22/04

/08

02/05

/08

12/05

/08

22/05

/08

01/06

/08

11/06

/08

21/06

/08

Fecha

UF

C /

m 3

Equipo A Aquipo B Equipo C Equipo D

Equipo E Equipo H Limite de alerta Limite de acciòn

Grafica 1.2. Tendencias de superficies Clase 100 crítica.


área aséptica

25

7.2 Área Clase 10 000 Crítica Tabla 8. Resultados obtenidos de los monitoreos ambientales del área clase 10 000

crítica.

Tabla 8.1. Identificación de la cuenta obtenida de los monitoreos ambientales del área clase 10 000 crítica.

Tipo de monitoreo

Cuenta microbiana Microorganismo aislado

Aire activo

3 (1 ufc/m3)

1 ufc/m3 Staphylococcus xylosus. 1 ufc/m3 Staphylococcus epidermidis. 1 ufc/m3 Staphylococcus epidermidis

Superficie

2 (1ufc/placa)

1ufc/placa Staphylococcus lugdunensis 1ufc/placa Staphylococcus epidermidis

1 (2ufc/placa)

2ufc/placa Staphylococcus epidermidis

Muestras

de aire

Muestras con cuenta

Muestras de

Superficies

Muestras con cuenta

Exposición de placas.

Muestras con

cuenta

144

3

(1 ufcm3)

273

2 (1ufc/placa)

1 (2ufc/placa)

168

0


área aséptica

26

0

1

2

3

4

5

6

11/0

4/0

816/0

4/0

821/0

4/0

826/0

4/0

801/0

5/0

806/0

5/0

811/0

5/0

816/0

5/0

821/0

5/0

826/0

5/0

831/0

5/0

805/0

6/0

810/0

6/0

815/0

6/0

820/0

6/0

825/0

6/0

8

Fecha

UF

C / m

3

Proceso 1 Proceso 2 Lìmite de acciòn

Limite de alerta Proceso 3

Grafica 2. Tendencia del área clase 10 000 crítica aire activo.

0

1

2

3

4

5

6

15/04/0825/04/0805/05/0815/05/0825/05/0804/06/0814/06/0824/06/0804/07/0814/07/0824/07/0803/08/0813/08/08

Fecha

UF

C /

Pla

ca

Cuarto 1 Cuarto 2 Cuarto 3Piso 3 Pared 3 Limite de alertaLimite de acciòn

Grafica 2.1. Tendencia de superficie de la clase 10 000 crítica


área aséptica

27

7.3.- Área Clase 10 000 Soporte

Tabla 9. Resultados obtenidos de los monitoreos ambientales del área aséptica clase 10 000 de soporte.

Tabla 9.1. Identificación de la cuenta obtenida de los monitoreos ambientales del área clase 10 000 soporte.

Tipo de monitoreo

Muestras con cuenta

microbiana

Microorganismo aislado

Aire activo

2 (1 ufc/m3)

1 ufc/m3 Micrococcus sp

1 (3 ufc/m3)

3 ufc/m3 Micrococcus sp

Superficie

3 (1 ufc/placa)

1 ufc/placa Cocos Gram positivo 1 ufc/placa Staphylococcus epidermidis 1 ufc/placa Bacillus lentus

1 (2 ufc/placa)

2 ufc/placa Staphylococcus epidermidis

1

(4 ufc/placa)

4 ufc/placa Micrococcus sp

Muestras monitoreo aire activo

Muestras con cuenta

Muestras Superficies

Muestras con cuentas

85

2

(1 ufc/m3) 1

(3 ufc/m3)

177

3 (1 ufc/placa)

1 (2 ufc/placa)

1 (4 ufc/placa)


área aséptica

28

0

1

2

3

4

5

6

17/04/0822/04/0827/04/0802/05/0807/05/0812/05/0817/05/0822/05/0827/05/0801/06/0806/06/0811/06/0816/06/0821/06/0826/06/0801/07/08

Fecha

UF

C /m

3

Cuarto 1 Pasillo Esclusa materialeslimite de alerta Limite de acciòn Esclusa entradaVestidor Entrada Esclusa salidaDesvestidor Salida

Grafica 3. Tendencia de monitoreo de aire activo. Área clase 10 000 soporte.

Grafica 3.1. Tendencia de superficies. Área clase 10 000 soporte


área aséptica

29

7.4.- Área Clase 100 000

Tabla 10. Resultados obtenidos de los monitoreos área clase 100 000.

Como se puede observar en la tabla 10, el muestreo de aire activo, aire pasivo y superficies arroja cuenta microbiana, permaneciendo dentro del límite, solo una muestra de superficie tuvo cuenta elevada de 41 UFC, al realizar la verificación se obtuvo que esta muestra fue tomada del piso, y no se tiene un límite establecido aún; solo es informativo. No se realiza una identificación de microorganismos aislado debido no rebasa los límites establecidos. Estos límites se encuentran en la tabla 5.

Clase 100 000

Muestras de aire activo.

Numero de muestras de aire activo con cuenta

Muestra de superficie

Numero de muestras de

superficie con cuenta

Muestras de aire pasivo.

Numero de muestras de aire pasivo con

cuenta

30

5 (1 ufc/m3)

1 (2 ufc/m3)

1 (20ufc/m3)

108

12 (1ufc/placa)

5 (5ufc/placa)

5 (2ufc/placa)

5 (6 ufc/placa)

4 (3ufc/placa)

4 (11ufc/placa)

3 (13ufc/placa)

2 (7 ufc/placa)

2 (9 ufc/placa)

2 (10 ufc/placa)

1 (12 ufc/placa)

1 (13 ufc/placa)

1 (15 ufc/placa)

1 (17 ufc/placa)

1 (22 ufc/placa)

1 (23 ufc/placa)

1 (41 ufc/placa)

45

5

(1 ufc/placa) 1

(4 ufc/placa)


área aséptica

30

Grafica 4. Tendencias monitoreo de aire activo clase 100 000

0

10

20

30

40

50

60

31/01/08

05/02/08

10/02/08

15/02/08

20/02/08

25/02/08

01/03/08

06/03/08

11/03/08

16/03/08

21/03/08

26/03/08

31/03/08

05/04/08

10/04/08

Fecha

UF

C / p

laca

Cuarto 1 Equipo 1 Limite de alerta

Limite de acciòn Equipo 4

Grafica 4.1. Tendencia de exposición de placas clase 100 000


área aséptica

31

Grafica 4.2. Tendencia de superficies área clase 100 000

7.5.- Monitoreo Uniformes Los uniformes (ULP) evaluados son de tela libre de partículas y están previamente esterilizados. Los puntos evaluados son: goggle, pecho, escafandra, zapatón derecho, zapatón izquierdo, antebrazo derecho y antebrazo izquierdo.

Tabla 11. Resultados de monitoreo de uniformes

Del monitoreo de los uniformes se obtuvieron 1589 muestras de las cuales se obtuvieron 60 muestras con cuenta de las cuales ninguna sale de los límites establecidos, al realizar la identificación se obtuvieron:

No. de muestras

No. Muestras

con cuenta

No. de Muestras con:

1 ufc/Placa

2 ufc/Placa

3 ufc/Placa

4 ufc/Placa

5 ufc/Placa

1589 60 46 6 5 3 0


área aséptica

32

Tabla 12. Identificación de la cuenta obtenida de los monitoreos de uniformes.

Cuenta microbiana obtenida de los uniformes de operadores

Microorganismo identificado (ufc/placa)

46 1ufc/Placa

22 Staphylococcus epidermidis. 24 Staphylococcus epidermidis

6 2ufc/Placa

6 Staphylococcus epidermidis

5

3ufc/Placa


3

4 ufc/Placa

3 Staphylococcus haemolyticus

Grafica 5. Tendencia de monitoreo de personal. Solo se muestra los resultados obtenidos de un solo operador que ingresa al área aséptica


área aséptica

33

7.6.- MONITOREO DE GUANTES

Tabla 13. Resultados de guantes

º

Tabla 14. Identificación de la cuenta obtenida de los monitoreos de guantes.

Persona

Punto de muestreo guantes Microorganismo aislado (ufc/placa)

Analista 1 Derecho


Analista 2

Izquierdo 1 Staphylococcus epidermidis

Operador 1 Izquierdo Derecho, Izquierdo

1 Staphylococcus epidermidis 1 Staphylococcus epidermidis 1 Saphylococcus epidermidis

Operador 2

Izquierdo Derecho, Derecho

1 Micrococcus luteus 1 Staphylococcus epidermidis 1 Staphylococcus epidermidis

Operador 3

Izquierdo Derecho Izquierdo

1 Micrococcus luteus 1 Staphylococcus epidermidis 1 Staphylococcus capitis

Operador 4

Derecho, Izquierdo

1 Staphylococcus hominis 2 Staphylococcus hominis

No. de Muestrasklj

klj

No. de Muestras

con cuenta

No. de Muestras con:

1cfu/Placa 2 cfu/Placa

454 13 12 1


área aséptica

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7.7.- Tendencia Microorganismos

Grafica 6. Tendencia de microorganismos

La clase 100 crítica presento cuenta microbiana para los muestreos de aire activo y superficies reportadas en la tabla 7, la cuenta microbiana se encuentra en el límite de alerta el cual es de 1 ufc para aire activo y superficie. Al realizar la identificación de las muestras, se obtuvo 1ufc/m3 Staphylococcus capitis 1ufc/m3 Staphylococcus epidermidis y 1ufc/placa Bacillus lentus, los microorganismos encontrados no representan un riesgo para la calidad de producto manufacturado, ya que estos microorganismos los encontramos en la flora normal del hombre. Si la flora microbiana hubiera sido un microorganismos patógenos que afectará la calidad del producto o del paciente se debe notificar al departamento de Aseguramiento de Calidad y se pone el producto en cuarentena hasta que se descarte si el producto se encuentra contaminado o con un riesgo potencial al paciente, previamente el laboratorio de microbiología debe realizar una investigación para verificar si hay o no un error de laboratorio antes de la investigación al


área aséptica

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área de manufactura. Cabe mencionar que también es importante saber que actividades se realizaron en la zona donde se llevó a cabo el muestreo, esto para identificar si las actividades realizas ahí fueron las causantes de la cuenta elevada con la finalidad de encontrar la causa raíz del comportamiento anormal del área. Una vez encontrada la causa de la carga microbiana se establecen las acciones correctivas necesarias para disminuirla. En este proyecto los resultados encontrados en el área clase 100 del área aséptica son microorganismos de la flora normal del hombre por lo que las acciones correctivas empleadas son el reentrenamiento de la técnica de vestido para el ingreso al área, reforzamiento en buenas practicas de manufactura, verificar que los sanitizantes empleados diminuyan la carga microbiana y este no sea la causa de las concentraciones microbianas elevadas. El área clase 10 000 del área aséptica se obtuvo cuenta microbiológica en el muestreo realizado en aire activo y superficies, en las graficas 2 y 2.1 se observa que el comportamiento del área se encuentra dentro de los límites establecidos en la tabla 5. Para el caso de la clase 10 000 de soporte del área aséptica solo se obtuvo cuenta en los muestreos de aire activo y superficie, resultados obtenidos se muestran en la tabla 9, la cuenta microbiana obtenida varia de 1 hasta 4 UFC por muestra el límite de alerta es 3, y el de acción de 5, una de las muestras obtenidas de superficie rebasa el límite de alerta al realizar la identificación se obtuvieron 4 UFC/ placa de Micrococcus sp. El cual es una bacteria inofensiva que se encuentra en la piel. agua, polvo y suelo. En las graficas 3 y 3.1 se observa el comportamiento del área clase 10 000 de soporte, la cual no representa un tendencia significativa y a pesar de que algunos de las muestras obtenidas rebasan el límite no afecta a la calidad del producto ya que en esa zona no se realizan actividades criticas como el llenado de producto, sin embargo es importante que se mantenga dentro de las especificaciones establecidas para evitar que altas concentraciones de microorganismos pueden transportarse mediante el personal o los materiales a un área de mayor clasificación como lo es la clase 100. En la clase 100 000 del área aséptica, al realizar el muestreo se obtuvieron muestras con cuenta elevada, para aire activo la cuenta mayor fue de 20UFC/m3 a pesar de que la cuenta microbiana obtenida es alta no rebasa el límite establecido. Para superficie la cuenta microbiana de mayor concentración fue de 41UFC/placa al verificar los límites se observa que el valor obtenido sobrepasa, por lo que se verifico la muestra la cual se obtuvo esa del piso y como podemos ver en la tabla 5, al piso del área 100 000 no tiene un límite establecido solo es informativo. Para el comportamiento de aire activo y pasivo se observa que no se presenta ninguna tendencia significativa pues la cuenta microbiológica obtenida se encuentra por debajo de los límites establecidos, con respecto a la grafica 4.2 que es la representación del comportamiento de la clase 100 000 con de las superficies evaluadas, se presenta una tendencia significativa, al verificar los resultados se identifico que esa tendencia corresponde a la evaluación del cuarto 4 – piso y como ya se menciono anteriormente no se tiene especificado para esa área un límite pero cabe mencionar que no se le debe de dar poca importancia ya que puede existir la posibilidad de que esa carga microbiana sea transportada a un área crítica


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El comportamiento del muestreo de uniforme del personal que ingresa al área aséptica se presenta en la grafica 5, no se presenta ninguna tendencia, solo un valor representativo el cual se encuentra en el límite de alerta. Al realizar las identificaciones se obtuvo que el genero Staphylococcus predomina en los resultados de la identificación microbiana presente en la tabla 14. La grafica 6 presenta la tendencia de los microorganismos aislados, se observa aislamiento microbiano correspondiente del género Staphylococcus sp, del cual Staphylococcus epidermidis (52 ufc aisladas) y Staphylococcus xylosus (12 ufc aisladas) presentaron mayor recurrencia. Otro microorganismo que se presenta es Micrococcus sp con 19 ufc aisladas. La tendencia de los microorganismos aislados del área aséptica en el periodo Abril- Junio arroja resultados predominantes para el grupo de Bacterias Gram Positivos (Staphylococcus y Micrococcus), las cuales presentan un metabolismo respiratorio típico, las encontramos en habitats secos y salinos por lo que son parasitos comunes de humanos, normalmente las encontramos en piel y mucosas (Staphylococcus epidermidis). Las especies de Micrococcus se encuentran también en piel, pero se aíslan con mayor frecuencia de objetos inanimados como son partículas de polvo y suelo. No aplica a un reporte de calidad, pues los microorganismos aislados pertenecen a la flora normal del hombre, pero aplica a un plan de acción para que las cuentas obtenidas posteriormente no rebasen los límites establecidos. Entre esas consideraciones son reentrenamiento del personal, así como la revisión de procedimientos, recalificación en la técnica de vestido, y revisión de buenas practicas de manufactura La industria farmacéutica es una institución que brinda productos para el cuidado de la salud los cuales son regulados por normas debido a la criticidad del producto a consumir. En este proyecto se resalta la importancia que tiene la evaluación las partículas viables, en las áreas de producción. La importancia de los monitoreos radica en la liberación de áreas de proceso para poder ser empleadas en la manufactura del producto así como también garantizar mediante este tipo de muestreos que el ambiente en donde se procesan los productos estériles tienen una calidad de aire y superficie dentro de las especificaciones establecidas Si los datos obtenidos se encuentran dentro de los límites se tendrá la certeza de que se manufactura en un ambiente con calidad. Como se mencionó en la introducción, existen áreas críticas en las cuales se tienen un mayor control pero no por eso se minimiza la importancia que tiene el muestreo en las áreas de menor clasificación, ya que si este no tuviera una evaluación, no se contaría con una evidencia de que el ambiente de procesamiento es adecuado, y así evitar la contaminación de un área a otra. La calidad de los productos farmacéuticos, es de vital importancia, ya que si estos no cumplen con las especificaciones establecidas, la marca comercial seria vulnerable, por lo que es importante realizar la evaluación del ambiente de manufactura. Con la finalidad de asegurar la pureza del producto manufacturado.


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Es importante mencionar que las normas están siendo cada vez mas estricta, un ejemplo claro es la NOM-059-SSA1-1993 que a la fecha a sido remplazada por la NOM-059-SSA1-2006, a comparación de la versión anterior en el apartado de clasificación de áreas y el límite establecido es más estricto. Las industrias emplean una serie de especificaciones las cuales son más estrictas, esto a causa del cumplimiento con la ley que soporte el país en donde este establecida y evitar problemas de normatividad. El principal contaminante a una área de producción es el operador o cualquier persona que este autorizada para el ingreso de áreas, como se observó en la tendencia de microorganismos, que la mayor parte de éstos pertenecen a la flora natural del hombre. Las áreas de producción pueden estar validadas y ser las mejores instalaciones, pero si el personal encargado de esa área no aplica las buenas practicas de manufactura, el producto será vulnerable a la contaminación, de aquí la importancia que tiene la evaluación de los operadores mediante el muestreo microbiológico de los guantes y uniformes.


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8.- CONCLUSIONES Los monitoreos ambientales para el área aséptica clase 100 critica y clase 10 000 critica, no exceden los límites de alerta y acción por lo que podemos concluir que estas áreas se mantiene bajo control. El área clase 10 000 Soporte se mantiene bajo control debido a que no se exceden los límites de control especificados. Los monitoreos ambientales para el área aséptica clase 100 000 no presentan resultados adversos de el monitoreo aire activo y exposición de placas, excepto para el análisis de muestras superficie donde se obtuvieron muestras en incremento, pero no exceden el limite de alerta. El monitoreo de uniforme arroja resultados significativos ya que presentan hasta 4 resultados con cuenta microbiana. El monitoreo de guantes arrojo un resultado que excede el límite de alerta, operador 4, 2 ufc/placa Staphylococcus hominis y Kucuria varians/rosea. La tendencia de los microorganismos aislados del área aséptica en el periodo Abril-Junio 2008, arroja resultados predominantes para el grupo de Bacterias (Cocos) Gram Positivos (Staphylococcus y Micrococcus). No existe impacto relacionado a los lotes manufacturados debido a que los resultados microbiológicos del monitoreo ambiental no excedieron los limites de control establecidos

El monitoreo en los procesos de fabricación es un parámetro importante en la calidad de los productos farmacéuticos. La calificación de las áreas de manufactura disminuye la probabilidad de contaminación en un producto manufacturado. EL personal debe ser capacitado periódicamente, pues es el principal contaminante de un área de producción. El seguimiento del procedimiento de limpieza de áreas permite, la liberación oportuna de áreas. El plan de muestro no sufre ningún cambio ya que la carga microbiana dentro de las áreas de producción no sobrepasaron los limites establecidos.


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9.-RECOMENDACIONES A ESTANCIAS FUTURAS.

En la industria, la calidad de los productos es de vital importancia, tal es el caso de los productos inyectables en los cuales no debe existir ningún agente infeccioso que pueda perjudicar al paciente. Es importante por lo tanto tener el conocimiento de las normas que rigen a la industria farmacéutica, ya que en la preparación de los ingenieros farmacéuticos, como tal no se imparte una asignatura de legislación. Así como también, es de importancia considerar materias, como microbiología, bioquímica, estadística, las cuales tienen una amplia aplicación para el aseguramiento de la calidad de productos farmacéuticos. No considero adecuado realizar una recomendación, porque aun estoy en el camino aprendiendo, solo puedo recomendar a los futuros ingenieros farmacéuticos, realizar una estancia industrial, ya que se aprende a ver la importancia de la toma de decisiones así como a su vez el aprender a trabajar en equipo.


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10.- BIBLIOGRAFÍA

1.-Destin A. Le Blanc, “Muestreo de enjuague para estudios de validacion de limpieza”, Pharmaceutical Technology volumen 2 Número 4 ,Julio 1998. 2.-Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos; octava edición; Vol. I 2004; México (FEUM)

3.-Farmacopea de los Estados Unidos de América; Formulario Nacional; Vol. 1; Edición anual en español (USP)

4.-G.L Fourman and M.V Mullen, “Determinig Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations,” Pharm. Technol. 17, 1993 5.-Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria química farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos 6.-Richard J. Forsyth, Alain Leblanc y Mark Voaden “Un solo limite de adelteracion para la validación de limpieza en un ambiente de planta piloto farmacéutica” Pharmaceutical Technolog en Español, Volumen 5 Numero 1, Marzo 2007. 7.-Frederick J. Carleton, James P., “Validation of pharmaceutical processes, sterile productos”, Second Edition, Editorial Marcel Dekker 1999, pag. 192 - 203 8.-Us Food and Drug Administration Guide to inspection of Validation of cleening Processes (Rockville, MD, Office of Regulatory Affaire, 1993).

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13. http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/subst.html

14.-http://www.fda.gov/cber/gdlns/steraseptic.htm

15.-http://www.ecologia.unam.mx/laborPr%C3%A1ctica%204%20%20Medio0cultivo.pdf

16.-http://www.encb.ipn.mx/cibia/TomoIII/III-31.pdf

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17.-http://www.revistapharmanews.com.mx/2002/noviembre/p46/index.html

18.-www.iest.org/i4a/pages/index.cf%3Fpat=result&prev=/search%3Fq%3DISO%2B14644-2:%26hl%3Des%26safe%3Dactive%2 19.-http://www.lezgon.com/pdf/IB00000013/12%20TECNOLOGIA%20Pack.pdf 20.-http://www.microinmuno.qb.fcen.uba.ar/Seminarioesterilizacion.htm 21.-http://www.microinmuno.qb.fcen.uba.ar/Seminarioesterilizacion.htm 22.-http://www.pmeasuring.com/papers/particlemonitoring/pharmaceutical/app41/viewHtml

23.-http://www.revistapharmanews.com.mx/2002/noviembre/p46/index.html

24.-http://www.solociencia.com/biologia/microbiologia-tecnicas.htm 16..www.translate.google.com.mx/translate?hl==http://www.standartization.com/Industry/Cleanroom/ISO14644/ISO146442/ISO14644-22000.pdf 25.-http://www.ucv.ve/Farmacia/Micro_web/Catedras02/tema15.pdf

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11.-CRONOGRAMA

TIEMPO

ACTIVIDAD

FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP

Revisión de bibliografía

X X X X X X X X

Entrenamiento de monitoreo ambiental de áreas orales de

manufactura

X

Monitoreo ambiental de áreas orales de

manufactura.

X X X X X X X X

Registro de datos de monitoreo ambiental

X X X X X X X X

Lectura de placas de monitoreo ambiental

X X X X

Apoyo en la preparación de

material para área aséptica

X X X X

Elaboración de reportes de

monitoreos de validación del sistema HVAC

X X X

Revisión de buenas prácticas de manufactura

X X X X X X X X

monitoreo ambiental en las áreas de manufactura: área aséptica

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