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MÓDULO 2 Medicamentos en Epilepsia. Escoger el medicamento correcto y evitar los
efectos indeseables
Dr. César Viteri Torres
Unidad de Epilepsia
Clínica Universidad de Navarra
Pamplona
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Introducción
La meta principal del tratamiento antiepiléptico es la supresión de
todas las crisis. La elección del tratamiento adecuado para cualquier
paciente con epilepsia va a depender de varias condiciones que
garanticen el mejor control de las crisis y el mínimo riesgo de efectos
adversos.
El manejo de la epilepsia se ha vuelto progresivamente más
complejo. En el momento actual los tratamientos disponibles son
múltiples: fármacos antiepilépticos, tratamientos hormonales, dieta,
inmunoterapia, cirugía, neuroestimulación y técnicas de modificación
de conducta. Para la mayoría de pacientes la opción principal, y a
menudo única, es el tratamiento farmacológico. Las otras opciones
terapéuticas están limitadas a un grupo muy seleccionado de
pacientes con distintos tipos de epilepsias resistentes a fármacos.
Iniciar un tratamiento antiepiléptico es una decisión con una gran
carga de responsabilidad por parte del médico: asume la
confirmación del diagnóstico de epilepsia y enfrenta al paciente a un
tratamiento con uno o varios fármacos antiepilépticos que puede
durar muchos años, exponiéndolo a posibles efectos adversos, no
siempre leves y tolerables No debemos olvidar que el diagnóstico de
epilepsia es una etiqueta muy fácil de poner y muy difícil de quitar.
Por esta razón es preferible retrasar el inicio del tratamiento siempre
que exista alguna duda sobre la verdadera naturaleza de las
manifestaciones clínicas y revisar exhaustivamente el diagnóstico
(Tabla 1).
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Tabla 1. Errores diagnósticos más frecuentes
Síncope
La incidencia es 10 veces mayor que la epilepsia
En Urgencias, el 51% de los pacientes con pérdida de conciencia transitoria
tienen síncope y el 8% crisis epilépticas
La primera crisis epiléptica representa el 0,2-0,5 % de pacientes en Urgencias,
mientras que los síncopes el 1,2%
Crisis no epilépticas psicógenas
El 10-20% de los pacientes enviados para cirugía de epilepsia
El 50% de los pacientes con estatus epiléptico en Urgencias
Convulsiones por traumatismo craneal
El objetivo del tratamiento antiepiléptico es elegir la mejor opción, ya
sea fármacos u otros procedimientos, que asegure las mayores
probabilidades de alcanzar un estado libre de crisis sin causar efectos
adversos. En la elección se debe considerar la facilidad de uso, la
presencia de comorbilidades significativas, la pertenencia a algún
grupo especial de pacientes: niños, ancianos, discapacitados, mujeres
en edad gestacional, etc.
Hasta la aparición de los fármacos antiepilépticos (FAE) de segunda
generación a principios de los años 90, el tratamiento farmacológico
de la epilepsia era relativamente sencillo, y la elección entre unos
pocos FAE no constituía un problema. En los últimos 20 años se han
incorporado 14 nuevos fármacos antiepilépticos (doce aprobados por
la FDA en Estados Unidos) Tabla 2.
Aunque los fármacos nuevos no han demostrado una eficacia
netamente superior a la de los FAE clásicos, son más fáciles de usar,
con mejor perfil farmacocinético y menos interacciones. Si bien esta
multiplicidad de opciones hace que el proceso de selección del mejor
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tratamiento sea más complejo, también permite dar una mejor
respuesta a las necesidades de los pacientes.
La selección del tratamiento más apropiado para cada paciente
requiere el conocimiento de las indicaciones, posibles efectos
adversos e interacciones de cada uno de los FAE y la valoración
comparativa entre ellos. La respuesta fundada en datos objetivos de
experiencia clínica a las cuestiones que plantea la elección del
tratamiento ha sido recogida en numerosas guías terapéuticas que
reflejan los resultados de análisis basados en datos (evidence-based
medicine), artículos de revisión, la opinión de asociaciones
profesionales o de paneles de expertos (1-5). Estas guías son una
ayuda inestimable para orientar al médico, si bien hay que tener
presente que la evidencia disponible sobre la acción de muchos de los
FAE en las diversas circunstancias de la práctica diaria todavía es
insuficiente, por lo que estas guías solo proporcionan
recomendaciones generales y en muchos casos no pueden establecer
recomendaciones firmes para circunstancias concretas ya que no es
posible que tengan en cuenta la enorme variación que existe cuando
los factores relacionados con el paciente son tomados en cuenta. Por
ejemplo, si consideramos los 12 FAE eficaces frente a crisis focales
con o sin generación secundaria más utilizados, las combinaciones
posibles en biterapia son 66, y en triterapia son 220. La mayoría de
pacientes de nuevo diagnóstico que alcanzan el control completo de
las crisis lo hace con el primero o segundo tratamiento ensayado,
independientemente de los fármacos elegidos. El fracaso tras los 2
primeros tratamientos correctamente seleccionados, empleados a
dosis adecuadas y en monoterapia secuencial, avisa de posible
refractariedad a la medicación por lo que esos pacientes deberían ser
dirigidos a un centro de epilepsia sin mucha demora.
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Tabla 2. Fármacos antiepilépticos
Antiepilépticos de primera generación
Fenobarbital
Fenitoína
Primidona
Etosuximida
Carbamacepina
Valproato
Benzodiacepinas
Nuevos antiepilépticos Segunda generación
Felbamato*
Gabapentina
Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Pregabalina
Rufinamida **
Stiripentol **
Tiagabina
Topiramato
Vigabatrina*
Zonisamida
Tercera generación
Lacosamida
Eslicarbazepina
* Uso restringido debido a riesgo de efectos
adversos graves.
** Fármacos huérfanos, de uso limitado.
Principios básicos de la selección del fármaco
El fármaco antiepiléptico ideal no existe. Todos los fármacos
disponibles poseen efectos adversos de distinta importancia. El éxito
del tratamiento depende de conseguir el mejor control de las crisis
con los menores efectos adversos posibles. Los nuevos FAE superan
claramente a los clásicos en cuanto al cumplimiento de estas
características. Las propiedades deseables para un FAE se resumen
en la Tabla 3.
Tabla 3. Características del fármaco antiepiléptico ideal
Mecanismo de acción bien conocido y definido
Farmacocinética sencilla
Unión a proteínas baja
Cinética lineal
Ausencia de inducción enzimática
Vida media larga
Relación eficacia/efectos secundarios favorable
Baja toxicidad dependiente de la dosis
Escasa toxicidad crónica
Ausencia de teratogenicidad
Poca necesidad de controles de laboratorio
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Eficacia
Al elegir el tratamiento la principal característica a tener en cuenta es
el espectro de eficacia en relación con el tipo de crisis y los síndromes
epilépticos. La mayoría de los estudios aleatorizados de FAE se han
realizado en pacientes con crisis parciales, y muy pocos han valorado
la eficacia potencial de estos fármacos en las crisis generalizadas o en
tipos específicos de síndromes. En consecuencia, la información sobre
la eficacia de los distintos FAE sobre las crisis generalizadas se deriva
principalmente de estudios no controlados y de la experiencia clínica.
A pesar de estas limitaciones está bien establecido que los FAE se
diferencian mucho en su eficacia frente a varios tipos de crisis (Tabla
4).
Los FAE tradicionalmente se han clasificado según su capacidad para
controlar distintos modelos de crisis. Así, el modelo de electroshock
máximo se acepta como válido para identificar fármacos activos
frente a crisis generalizadas, mientras que el modelo de kindling es el
más usado para buscar FAE activos frente a crisis focales complejas,
con o sin generalización secundaria. En la actualidad disponemos de
FAE con nuevos mecanismos de acción que no se ajustan a los
patrones de acción de los FAE clásicos, y también nuevos modelos
experimentales de crisis que pueden ayudar a establecer mejor el
perfil de eficacia de los nuevos FAE. En la práctica diaria, aún hoy el
conocimiento de los mecanismos de acción tiene todavía poca
relevancia a la hora de elegir el fármaco, ya que nuestra comprensión
de la fisiopatología de las epilepsias y de la forma de actuar de los
fármacos individuales es todavía insuficiente para permitir una
selección basada en los mecanismos de acción.
Por su eficacia clínica los FAE pueden clasificarse en un grupo de
amplio espectro, activos frente a crisis focales y varios tipos de crisis
generalizadas, y un grupo de acción limitada a unos pocos tipos de
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crisis. El grupo de espectro limitado incluye a todos los fármacos
activos frente a crisis focales, a la etosuximida por su acción
específica antiausencias, y a fármacos usados para el tratamiento de
espasmos infantiles, como vigabatrina y corticoides.
Tabla 4. Espectro de eficacia de los principales FAE en diferentes tipos de crisis
Efectivos o posiblemente efectivos en la mayoría de tipos de crisis
Ácido valproico (VPA)*
Fenobarbital (PB)*
No es eficaz en crisis de ausencia
Primidona (PRM)*
No es eficaz en crisis de ausencia
Benzodiacepinas (BZD)
Ocasionalmente exacerban las crisis tónicas, particularmente tras
administración intravenosa en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut
o síndrome de West
Lamotrigina (LTG)*
Puede agravar la epilepsia severa de la infancia (Síndrome de Dravet) y
las crisis mioclónicas en otros síndromes. La eficacia de LTG está mejor
documentada contra crisis parciales y secundariamente generalizadas
tónico-clónicas, crisis generalizadas primarias tónico-clónicas, crisis de
ausencia y drop attacks asociados con el síndrome de Lennox-Gastaut.
Levetiracetam (LEV)*
La eficacia contra crisis tónicas y atónicas no ha sido documentada. La
eficacia de LEV está mejor documentada para crisis parciales y
secundariamente generalizadas tónico-clónicas, crisis generalizadas
primarias tónico-clónicas y crisis mioclónicas.
Rufinamida La eficacia contra crisis de ausencia y crisis generalizadas primarias
tónico-clónicas no ha sido documentada. La eficacia de RFN está mejor
documentada contra las crisis parciales, secundariamente generalizadas
tónico-clónicas y drop attacks asociados al síndrome de Lennox-Gastaut.
Topiramato (TPM)*
La eficacia contra crisis de ausencia no ha sido documentada. La eficacia
de TPM está mejor documentada contra las crisis parciales y
secundariamente generalizadas tónico-clónicas, crisis generalizadas
primarias tónico-clónicas y drop attacks asociados al síndrome de
Lennox-Gastaut..
Zonisamida (ZNS)
La eficacia contra la mayoría de crisis generalizadas esta pobremente
documentada. La eficacia de ZNS está mejor documentada contra crisis
parciales y secundariamente generalizadas tónico-clónicas.
Felbamato (FBM)
La eficacia contra crisis de ausencia, mioclónicas y generalizadas
primarias tónico-clónicas no ha sido documentada. La eficacia de FBM
está mejor documentada contra crisis parciales y secundariamente
generalizadas tónico-clónicas y drop attacks asociados con el síndrome
de Lennox-Gastaut.
Efectivos contra crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas secundarias
Carbamacepina (CBZ)* Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Puede
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precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas.
Fenitoína (PHT)
Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Puede
precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas.
Gabapentina* (GBP) Puede precipitar o agravar crisis mioclónicas.
Lacosamida (LCS) No se valorado en pacientes con crisis generalizadas primarias.
Oxcarbazepina (OXC)*
Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Puede
precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas.
Pregabalina (PGB) Puede precipitar o agravar crisis mioclónicas.
Tiagabina (TGB) Puede precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas.
Eslicarbazepina Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Otras
indicaciones en estudio.
Efectivos contra crisis de ausencia
Etosuximida (ESM)*
También puede ser eficaz en crisis mioclónicas y en punta-onda continua
durante el sueño.
Efectivos contra espasmos infantiles
Vigabatrina (VGB)
También es eficaz contra crisis parciales. Puede precipitar o agravar
crisis mioclónicas.
ACTH
También puede ser eficaz en la punta-onda continua durante el sueño,
particularmente en el síndrome de Landau-Kleffner.
Corticoides
También puede ser eficaz en la punta-onda continua durante el sueño,
particularmente en el síndrome de Landau-Kleffner.
* Fármacos aprobados para uso en monoterapia
Modificado de (6)
Efectos adversos
La meta ideal del tratamiento antiepiléptico es conseguir el control
total de las crisis sin efectos adversos. Este objetivo es alcanzable en
ocasiones, especialmente cuando el control de las crisis se obtiene
con dosis bajas de medicación. En la mayoría de los casos hay que
buscar el mejor compromiso entre eficacia y efectos adversos. No es
razonable perseguir el control de las crisis a cualquier precio, la
calidad de vida no debe ser subestimada ya que el paciente no debe
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sufrir más por los efectos adversos del tratamiento que por las
manifestaciones de la enfermedad.
Como ya se ha señalado, ningún FAE está libre de efectos adversos,
pero la gravedad e importancia varía de unos a otros (Tabla 5). Es
imprescindible comparar el perfil de efectos adversos a la hora de
elegir el fármaco individual para un paciente determinado, tomando
en cuenta las características de la persona ya que la relevancia de los
efectos adversos de cualquier FAE varía frente a distintos pacientes.
Por ejemplo, el potencial teratogénico no es relevante cuando se trata
a un paciente varón, o el riesgo de anorexia no tiene la misma
importancia en una persona obesa que en una delgada. Por otra
parte, la coexistencia de circunstancias particulares como el
embarazo, u otros problemas de salud como la insuficiencia renal o
hepática, van a influir significativamente en la elección de la
medicación más adecuada.
Entre los efectos adversos son especialmente relevantes los que
afectan a las funciones cognitivas. Las reacciones idiosincráticas
graves pueden ocurrir con cualquier FAE, aunque afortunadamente
son raras. Algunos FAE están asociados con una alta incidencia
reacciones idiosincráticas por lo que su uso está restringido a casos
en los que el beneficio supera claramente al riesgo: El felbamato se
asocia a anemia aplásica y fallo hepático y la vigabatrina con una
retinopatía irreversible que puede aparecer al cabo de 6 a 9 meses de
uso en el 25 a 50% de pacientes adultos y en 15 a 30% de niños. El
riesgo de hepatotoxicidad relacionada con valproato es de 1 por
20.000 a 100.000 pacientes, siendo el riesgo mayor en niños
menores de 2 años, en politerapia o en pacientes con trastornos del
desarrollo. Cuando estos factores de riesgo se dan juntos, el riesgo
de fallo hepático aumenta a 1 por 500 (7), por lo que el valproato
debe usar con precaución en este grupo de pacientes.
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El rash cutáneo es la reacción idiosincrática mas frecuente en la
práctica clínica. Se ha observado con casi todos los FAE si bien es
más frecuente con fenitoína, carbamacepina, oxcarbacepina,
lamotrigina y zonisamida. Si un paciente tiene historia previa de rash
cutáneo es más seguro considerar para el tratamiento otros FAE
como levetiracetam, gabapentina, pregabalina, topiramato y
valproato (8) El síndrome de Stevens-Johnson y la epidermolisis
tóxica necrosante son muy frecuentes tras la administración de
carbamacepina a pacientes con el alelo HLA-B*1502, que está
presente casi exclusivamente en personas de ascendencia asiática.(9)
Tabla 5. Efectos adversos de los FAE.
FAE
Efectos adversos frecuentes Efectos adversos graves
Primera generación
Fenobarbital Sedación, ataxia, mareo,
insomnio, cambios de humor,
irritabilidad en niños,
agresividad, alteraciones
cognitivas, hombro congelado,
Dupuytren
Osteomalacia y otras reacciones
idiosincráticas
Fenitoína Fatiga, mareo, ataxia, náuseas,
confusión, hiperplasia gingival,
hirsutismo, osteopenia, rash
cutáneo
Síndrome de Stevens Johnson,
epidermolisis tóxica necrosante,
discrasia sanguínea,
pseudolinfoma, síndrome lupus-
like
Carbamacepina Mareo, diplopia, visión borrosa,
ataxia, sedación, náuseas,
neutropenia, rash (se recomienda
la determinación de HLA-
B*1502 en pacientes de
ascendencia asiática, haplotipo
asociado a mayor riesgo de S.
Stevens-Johnson), hiponatremia
Agranulocitosis, anemia
aplásica, fallo hepático,
síndrome de Stevens-Johnson
Etosuximida Síntomas gastrointestinales,
somnolencia, ataxia, diplopia,
cefalea, hipo, sedación,
alteraciones de conducta,
síntomas extrapiramidales
Reacciones psicóticas agudas,
discrasias sanguíneas, rash,
síndrome lupus-like, otras
reacciones idiosincráticas graves
Valproato Somnolencia, ataxia, temblor,
ganancia de peso, caída del
cabello, trombocitopenia,
Fallo hepático, pancreatitis,
anemia aplásica, discrasia
sanguínea, síndrome lupus-like,
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hiperamoniemia
síndrome de Stevens Johnson,
epidermolisis tóxica necrosante
Segunda generación
Felbamato
Insomnio, cefalea, anorexia,
pérdida de peso, fatiga, mareo,
somnolencia, cambios cognitivos
de humor, alteraciones
gastrointestinales
Toxicidad hepática y anemia
aplásica, rash
Vigabatrina Ganancia de peso, sedación,
fatiga, mareo, nistagmus, visión
doble o borrosa, depresión,
psicosis, confusión,
hiperactividad, agitación,
somnolencia, alteraciones
gastrointestinales en niños
Reducción irreversible del
campo visual
Lamotrigina Mareo, diplopia, visión borrosa,
insomnio, cefalea, rash
Síndrome de Stevens Johnson,
epidermolisis tóxica necrosante,
fallo multiorgánico, fallo
hepático
Oxcarbacepina Mareo, diplopia, visión borrosa,
cefalea, náuseas, hiponatremia
Síndrome de Stevens Johnson,
epidermolisis tóxica necrosante
Gabapentina
Somnolencia, mareo, ataxia,
cefalea, temblor, diplopia,
náusea, vómito, edema tibial,
ganacia de peso
Topiramato Somnolencia, ataxia, dificultad
para encontrar las palabras,
dificultad de concentración,
anorexia, pérdida de peso,
parestesias, acidosis metabólica,
oligohidrosis, nefrolitiasis
Glaucoma agudo de ángulo
cerrado, golpe de calor
Zonisamida Somnolencia, ataxia, dificultad
de concentración, anorexia,
pérdida de peso, náuseas,
oligohidrosis, nefrolitiasis
Anemia aplásica, rash, síndrome
de Stevens-Johnsosn,
epidermolisis tóxica necrosante,
golpe de calor
Levetiracetam Fatiga, mareo, somnolencia,
irritabilidad, oscilaciones del
humor
Psicosis
Pregabalina Fatiga, mareo, ataxia, diplopia,
ganancia de peso, edemas
No se han publicado
Rufinamida Somnolencia, cefalea, mareo,
diplopia, fatiga, náuseas
Acortamiento del intervalo QT
(sin riesgo clínico conocido),
hipersensibilidad multiorgánica
Tercera generación
Eslicarbazepina Mareo, visión borrosa,diplopia,
alteraciones visuales, náusea y
vómito, fatiga, incoordinación,
cefalea, somnolencia
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Lacosamida Mareo, diplopia, visión borrosa,
náuseas, cefalea
Alargamiento del intervalo PR,
fibrilación auricular, flutter
auricular, hipersensibilidad
multiorgánica
Modificado de (8)
Interacciones
Los fármacos antiepilépticos se utilizan con frecuencia combinados
con otros FAE, o con tratamientos para otras enfermedades
concomitantes, algo que es muy frecuente en los ancianos. En
consecuencia, la tendencia a desarrollar interacciones es muy
importante. Además de las características ya bien conocidas de los
fármacos clásicos, en el momento actual es necesario familiarizarse
con las interacciones que van siendo identificadas para los nuevos
FAE. Las interacciones pueden ser farmacodinámicas o
farmacocinéticas. Las farmacocinéticas están relacionadas con la
posibilidad de desplazamiento de la unión de otras moléculas a la
albúmina en la sangre y a la inducción o inhibición del metabolismo
hepático. En conjunto, los nuevos FAE tienen menos interacciones
debido a que su unión a proteínas es mínima o nula y a que su
excreción se realiza principalmente por vía renal o se metabolizan por
uridin-glucuronil-transferasas o citocromos distintos del P450.
De entre los nuevos FAE, gabapentina, lacosamida, levetiracetam,
pregabalina y vigabatrina no están relacionados con interacciones
farmacocinéticas significativas. Los que más interactúan con otros
fármacos son lamotrigina y topiramato. Por otra parte, el
metabolismo de lamotrigina es susceptible tanto de inhibición como
de inducción enzimáticas. Solo cinco de los nuevos FAE tienen
interacciones con los anticonceptivos comprometiendo su efecto
(eslicarbazepina, felbamato, oxcarbazepina, rufinamida y
topiramato). En cuanto a las interacciones farmacodinámicas, la más
importante es el sinergismo de existente entre lamotrigina y
valproato para el control de las crisis parciales complejas.
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Cuándo iniciar el tratamiento
Los criterios para iniciar el tratamiento farmacológico están ligados a
la definición de epilepsia. De acuerdo con la definición clásica el
diagnóstico exigía la repetición de 2 o más crisis. Sin embargo,
recientemente se ha producido un cambio en la definición de
epilepsia. En este momento, es posible diagnosticar de epilepsia a
partir de una única crisis cuando existen factores que predisponen al
paciente a la repetición de crisis. La condición ineludible para iniciar
el tratamiento es la certeza del diagnóstico. Si es posible se debe
identificar el síndrome desde el inicio ya que en algunos casos va a
ayudar en la elección del fármaco y a establecer el pronóstico.
La decisión de tratar es la consecuencia de la valoración
individualizada de los beneficios frente a los riesgos del tratamiento.
La ecuación beneficio-riesgo está determinada por varios factores:
tipo de epilepsia, frecuencia y severidad de las crisis, edad y
ocupación del paciente, condiciones patológicas asociadas,
características de los fármacos considerados y la influencia
presumible del tratamiento sobre el bienestar y aspiraciones del
paciente. En cualquier caso el paciente siempre debe estar
involucrado en la decisión terapéutica (Tabla 6).
Tabla 6. Factores a considerar al elegir un FAE
Relacionados con la medicación Espectro de eficacia contra tipos específicos de crisis y síndromes
Magnitud esperada de la respuesta terapéutica en el tipo de crisis (síndrome)
específico
Indicaciones aprobadas. Contraindicaciones
Perfil de efectos adversos (teratogenicidad)
Potencial para interactuar con otros medicamentos
Impacto potencial sobre comorbilidades
Requerimientos de escalado de dosis y facilidad para el ajuste de dosis
Frecuencia de administración
Disponibilidad de formulaciones, incluyendo vía parenteral
Costo y posibilidad de reembolso
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Otros ( mecanismos de acción, requerimientos de monitorización, calidad y cantidad
de información disponible)
Relacionados con el paciente Tipo de crisis y de síndrome epiléptico
Otras características relacionadas con la epilepsia (EEG, etiología)
Edad
Género (incluyendo potencial de embarazo)
Comorbilidades
Comedicaciones
Respuesta a FAE administrados previamente (incluyendo reacciones adversas a
fármacos)
Otros factores de riesgo para reacciones adversas a fármacos (incluyendo genotipo)
Circunstancias psicológicas y sociales, incluyendo preocupaciones personales sobre
efectos adversos específicos
Modificado de (6)
Iniciación del tratamiento y optimización de la dosis
Con la disponibilidad actual de numerosos FAE es difícil elegir un
fármaco de primera elección para un determinado tipo de crisis o de
síndrome. La selección del FAE para monoterapia inicial implica la
consideración de le edad, sexo y tipo de epilepsia. Una forma práctica
de analizar la forma de proceder en la elección de los fármacos
antiepilépticos es establecer escenarios clínicos y analizar las posibles
decisiones y su justificación. Así se han desarrollado algunas de las
guías de expertos publicadas recientemente (3-5).
En el momento actual no es posible definir un fármaco de primera
elección para el tratamiento inicial de las epilepsias. Las distintas
guías si coinciden en establecer una categoría de fármacos de
primera elección y otra de segunda elección en función de las
características favorables y desfavorables de cada antiepiléptico.
También hay acuerdo en que los fármacos de primera generación
fenobarbital, primidona y fenitoína deberían dejar de utilizarse por la
importancia, frecuencia y posible gravedad sus efectos adversos.
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Epilepsias generalizadas de comienzo reciente: crisis de
ausencia, mioclónicas y tónico-clónicas.
Ausencias
En las ausencias infantiles o juveniles se recomienda iniciar el
tratamiento con valproato, etosuximida, levetiracetam o lamotrigina,
con duda respecto a topiramato.
Crisis mioclónicas
Dentro de los fármacos de primera línea, levetiracetam es
recomendado en cualquier paciente para el tratamiento de la
epilepsia mioclónica, epilepsia mioclónica juvenil y epilepsia
mioclónica progresiva. En los pacientes con epilepsia mioclónica
progresiva y en varones con epilepsia mioclónica juvenil también se
recomienda el uso valproato y de topiramato. No hay consenso sobre
el uso de lamotrigina en estos pacientes.
Crisis tónico-clónicas
En los pacientes más jóvenes con crisis generalizadas tónico-clónicas
y ausencias, y en adultos con crisis generalizadas tónico-clónicas se
recomienda iniciar el tratamiento con levetiracetam o lamotrigina,
independientemente del sexo. En los varones la alternativa es
valproato o topiramato, mientras que en las mujeres en edad de
procrear hay alguna duda sobre el uso de estos antiepilépticos. En
segunda línea se pueden utilizar zonisamida o benzodiacepinas.
El fármaco que más consenso alcanza en el grupo español de
expertos para todas las crisis generalizadas primarias es valproato
en todas las situaciones excepto en las mujeres en edad fértil, en
cuyo caso se recomienda el uso de lamotrigina.
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Epilepsias focales de comienzo reciente: Crisis focales simples
o complejas y crisis secundariamente generalizadas tónico-
clónicas
Los fármacos considerados de primera línea en las crisis focales, con
o sin generalización secundaria, son: levetiracetam, lamotrigina,
carbamacepina y oxcarbazepina, en los ancianos puede utilizarse
gabapentina y en los niños oxcarbazepina. En el caso de que sean
relevantes las consideraciones económicas el fármaco de elección es
la carbamacepina. En el grupo de segunda línea entran los fármacos
con algún problema de tolerabilidad o farmacocinética: Levetiracetam
y topiramato son fármacos aprobados para uso inicial en monoterapia
si bien pueden presentar algún problema de tolerabilidad en ciertos
gurpos de pacientes. Otros fármacos a considerar son pregabalina,
valproato y zonisamida. Los FAE de más reciente incorporación:
lacosamida y eslicarbazepina, también deben considerarse por el
momento entre las opciones de segunda línea.
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CASO CLÍNICO 1
Varón de 15 años de edad, zurdo. Estudiante.
Es traído al servicio de urgencias porque a primera hora de la
mañana, encontrándose previamente bien, ha sufrido una pérdida de
conocimiento con caída, sin motivo aparente. Según su padre se
intentó levantar pero volvió a caerse. Según el informe de la
ambulancia, cuando llegaron se encontraba desorientado y con
mordedura lingual bilateral, sin incontinencia de esfínteres. No se
pudo precisar si llegó a realizar sacudidas de las extremidades.
Cuando se despertó no tenía sensación de cansancio ni dolores
musculares. Recuperó la conciencia cuando estaba en la ambulancia.
Al recobrar el conocimiento reconoció el lugar en el que se
encontraba y podía hablar con claridad. No refiere ningún factor
desencadenante en los días previos tales como ansiedad o privación
de sueño.
No hay antecedentes de mioclonías o ausencias durante la infancia.
En Urgencias se le realizó una TAC cerebral que fue informada como
normal y un EEG en el que se registraron descargas de punta-onda
generalizada de predominio frontal irregulares.
¿Cuál de los siguientes fármacos elegiría para iniciar el tratamiento?:
Lamotrigina
Levetiracetam Topiramato
Valproato Zonisamida
Este caso ilustra la situación de cómo actuar ante la primera crisis.
Como se ha comentado, según la definición clásica de epilepsia habría
que esperar a que este joven sufra una nueva crisis para establecer
la tendencia a la recurrencia. Sin embargo, está claro que aunque
haya tenido una sola crisis, las manifestaciones del EEG apuntan a
una alta probabilidad de repetición de crisis por predisposición de
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base genética, probablemente una epilepsia generalizada con crisis
tónicas de la adolescencia, por lo que de acuerdo con la definición
actual de la ILAE podemos considerar que el paciente padece una
epilepsia e iniciar tratamiento.
Se recomendó iniciar tratamiento con Divalproato (1000 mg/día).
Han transcurrido tres meses desde el inicio del tratamiento sin que
haya vuelto a tener ninguna crisis. La tolerancia a la medicación ha
sido buena. No presenta efectos adversos aparentes.
Todas las guías recientes coinciden en que valproato es el fármaco de
primeras elección en las epilepsias generalizadas de base genética
(idiopáticas) salvo circunstancia particulares como el sexo femenino,
tanto por los posibles efectos adversos sobre la función ovárica como
por el sobrepeso o la eventualidad de un embarazo.
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CASO CLÍNICO 2
Mujer de 13 años, consulta porque desde hace 3 meses, en la
semana previa a la menstruación y durante el periodo, ha comenzado
a notar unos episodios consistentes en sensación súbita de calor, a
continuación suspira y tiene una o varias sacudidas seguidas
únicamente en extremidades superiores y se le caen las cosas de las
manos. Estas sacudidas, ocurren por la mañana, poco después de
despertar, de forma espontánea o después de trasnochar. No es
capaz de predecir su aparición. No pierde el conocimiento. Las
sacudidas pueden ocurrir entre una y seis veces en el día durante el
periodo premenstrual y aparecen en cualquier momento del día.
Además, hace una semana ha tenido un episodio similar a los
descritos que se ha seguido de pérdida de conciencia, rigidez
generalizada y movimientos rítmicos de las extremidades superiores.
La exploración física es normal, mide 170 cm y pesa 55 Kg (IMC:
18,7). Las pruebas de neuroimagen fueron normales y el EEG puso
de manifiesto breves brotes de poli-punta onda generalizada durante
la hiperventilación.
¿Qué fármaco elegiría para iniciar el tratamiento?
Clonazepam
Lamotrigina Levetiracetam
Topiramato
Valproato
Si bien el valproato es el fármaco considerado más eficaz para la
epilepsia mioclónica juvenil, este es el caso típico de una adolescente
del sexo femenino en la que hay que tener en consideración los
posibles efectos adversos sobre la función ovárica en primer lugar, y
para más adelante los efectos adversos de valproato sobre el
embarazo. Hay que valorar que se trata de una chica delgada por lo
que el tratamiento con topiramato también puede dar lugar a efectos
adversos inaceptables, quedan como opciones levetiracetam y
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lamotrigina. Por el menor riesgo de efectos adversos preferimos
levetiracetam. Con una dosis inicial de 2 g/día la paciente continuó
presentando mioclonías ocasionales que desaparecieron al llegar a
una dosis de 3,5 g/día.
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CASO CLÍNICO 3
Mujer de 22 años, diestra. Nacida de embarazo y parto normales. No
tiene antecedentes de crisis febriles ni infecciones del sistema
nervioso central.
Dos años antes de la consulta, mientras conducía tuvo un episodio de
desorientación durante 1-2 minutos. Minutos más tarde tuvo un
nuevo episodio de desorientación acompañado de pérdida de
conciencia, versión cefálica a la izquierda, ojos abiertos en
supraversión, movimientos tónico-clónicos de las cuatro
extremidades y mordedura lateral de lengua. Tuvo varios episodios
sin recuperación de la conciencia entre ellos, seguidos de un periodo
confusional de alrededor de 1 hora. Fue trasladada a su hospital de
referencia donde la analítica sanguínea general, TAC cerebral,
radiografía de tórax y ECG fueron normales. El EEG realizado 2 días
después fue informado como "descargas generalizadas en forma de
ondas agudas y ondas lentas breves". Esos días estaba nerviosa
porque tenía exámenes, había dormido poco la noche previa y estaba
con la menstruación. Le diagnosticaron de “epilepsia” y comenzó
tratamiento con fenitoína (300 mg/día) y diazepam (15 mg/día).
Tomó la medicación durante 6 meses, tras los cuales se la
suspendieron al no tener nuevas crisis.
Permanece libre de crisis durante 16 meses, hasta hace 4 días, en
que presenta nuevas crisis tónico-clónicas con comienzo versivo
cefálico, de similares características que las anteriores. En esta
ocasión fueron 3 o 4 episodios seguidos, con recuperación de
conciencia entre ellos. Coincidió también con los días previos a
exámenes. No acudieron a ningún médico ni ha tomado medicación.
Duerme habitualmente 8 horas y media. Refiere fotofobia con la luz
solar. No hace transgresiones importantes de sueño.
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En los antecedentes familiares se recoge que su abuela materna y un
tío materno tuvieron crisis epilépticas en la infancia que nunca se
repitieron.
La exploración física no mostró ninguna alteración salvo sobrepeso
(peso: 125 Kg, talla: 168 cm, IMC:44,3 Kg/m2).
Se le realiza un EEG en el que se registra actividad de fondo normal.
Tanto en reposo como en hiperventilación se registran ondas lentas
frontales bilaterales de predominio izquierdo (Fp1, F3, Fp2), que en
ocasiones se extienden a región anterotemporal izquierda (F7). Estas
ondas adquieren en ocasiones una morfología aguda sin llegar a ser
de forma concluyente epileptiformes. No hay fotosensibilidad.
La resonancia magnética cerebral mostró una probable esclerosis medial izquierda.
¿Cuál sería su decisión con respecto al tratamiento si no
dispusiera de la resonancia magnética o el resultado de esta
prueba fuera normal?
Iniciaría tratamiento inmediatamente
Esperaría a tener un EEG con clara actividad epileptiforme
En caso afirmativo, ¿cuál es el medicamento que elegiría en
primer término?
Lamotrigina Levetiracetam
Oxcarbazepina Topiramato
Valproato
Comentario
Esta paciente presenta como manifestación inicial de su epilepsia un
estatus epiléptico convulsivo. El tratamiento inicial se realizó
aplicando las medidas habituales en el tratamiento del estatus:
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fenitoína y diazepam. Seis meses más tarde, al no volver a presentar
crisis, el especialista que le atendía le retiró la medicación.
Esta decisión podría justificarse si se considera que el estatus inicial
es un evento aislado debido a una causa transitoria, aunque no hay
constancia de ningún factor desencadenante salvo la situación de
estrés y ciclo menstrual. Dado que el EEG solo mostró alteraciones
inespecíficas y la TAC fue normal, no se podría aplicar el diagnóstico
de epilepsia ya que según la definición clásica sería necesaria la
repetición de crisis a lo largo del tiempo. La nueva definición, en
cambio, permite diagnosticar de epilepsia tras la primera crisis si hay
factores conocidos que incrementen significativamente el riesgo de
sufrir nuevas crisis. La aparición de nuevas crisis 16 meses después
de suspender todo tratamiento confirma la tendencia a padecer crisis.
En este momento el EEG muestra actividad eléctrica anormal aunque
no claramente epileptiforme, por lo que su interpretación debe ser
muy cautelosa, y la RM cerebral muestra un menor volumen del
hipocampo y cambios de señal sugestivos de esclerosis medial.
En este caso la elección de la medicación debe tener en cuenta las
características de las crisis, el sexo de la paciente y la obesidad. Por
estos motivos se consideró que topiramato era el fármaco más
apropiado. Seis meses después permanece libre de crisis, ha perdido
5 Kg de peso y no refiere otros efectos adversos del tratamiento.
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Bibliografía recomendada
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