78.808

Pregunta

¿El tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroide-os (AINE) interfiere de forma relevante en el efecto antiagre-gante del ácido acetilsalicílico (AAS)?

Respuesta

El tratamiento conjunto con un AINE y con AAS a dosis ba-jas como antiagregante puede ser frecuente en la prácticaclínica asistencial. Los AINE son uno de los grupos farmaco-lógicos prescritos con mayor frecuencia1 y la reconocida efi-cacia del AAS en la prevención de los acontecimientos car-diovasculares lo convierte en una estrategia con un usopotencialmente elevado. Por otro lado, si bien los resultadosde algún estudio reciente indican que algunos AINE comoel naproxeno podrían ser eficaces para prevenir un primerepisodio de infarto agudo de miocardio2, en otros no se haobservado este efecto3. Además, se trata de estudios obser-vacionales y, en general, a los AINE no se les reconoce nin-gún efecto cardioprotector importante4.El efecto antiagregante del AAS se atribuye a su capacidadpara acetilar de forma irreversible un residuo serina de laenzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) presente, entre otras célu-las, en las plaquetas5. En éstas, el efecto inhibidor del AASes permanente, dado que carecen de núcleo y, por tanto,de capacidad de síntesis de nueva enzima5. En cambio, losAINE inhiben de forma reversible y transitoria la COX-1 y supunto de unión es próximo al del AAS4. Recientemente, losresultados de un estudio han indicado que el tratamientocon algunos AINE puede interferir el acceso del AAS a supunto de unión en la COX-1 y reducir su efecto antiagregan-te4. En un ensayo clínico con un diseño cruzado, 18 volun-tarios sanos (6 por grupo) recibieron tratamiento durante 6días con una dosis única por la mañana de una de las si-guientes combinaciones: a) AAS (81 mg) y, 2 h después,ibuprofeno (400 mg); b) la misma dosis de AAS y 2 h des-pués, paracetamol (1.000 mg), o c) la misma dosis de AASy, 2 h después, rofecoxib (25 mg)4. Tras 14 días de lavado(sin tratamiento), cada grupo recibió la misma combinaciónpero en orden invertido. Paralelamente, otros 10 voluntariossanos (5 por grupo) recibieron tratamiento durante 6 díascon AAS de recubrimiento entérico (81 mg en dosis únicapor la mañana) e ibuprofeno (400 mg cada 8 h, la dosis dela mañana 2 h después del AAS) o con la misma dosis úni-ca diaria de AAS y diclofenaco de liberación sostenida (75

mg 2 veces al día, la dosis de la mañana 2 h después delAAS)4. La administración de paracetamol o rofecoxib en do-sis única por la mañana antes o después del AAS no alteróel efecto antiagregante de este último. En cambio, la admi-nistración en dosis única de ibuprofeno antes del AAS y laadministración de ibuprofeno en dosis múltiples al día seasociaron con una disminución del efecto antiagregante delAAS. Esta reducción no se observó cuando la dosis únicade ibuprofeno se administró después de la del AAS o con laadministración de dosis múltiples de diclofenaco. Los auto-res concluyeron que la administración previa de ibuprofenopuede inhibir el efecto antiagregante del AAS y que ello escompatible con una inhibición competitiva de los AINE so-bre el acceso del AAS a su punto de acetilación en la COX-1. En cambio, esta inhibición parece evitarse si el AAS seadministra 2 h antes de la dosis única de ibuprofeno, perono se evita cuando el ibuprofeno se administra, como suelehacerse en la práctica clínica habitual, en dosis múltiplesdurante el día. Por otro lado, los autores atribuyeron la faltade interacción con la administración de dosis múltiples dediclofenaco a la menor potencia y a la menor duración deacción de este fármaco. La falta de interacción con rofeco-xib y con paracetamol la explicaron por la inhibición selecti-va de la ciclooxigenasa-2 del primero y el escaso efecto in-hibidor sobre la COX-1 del segundo4.Se han atribuido algunas limitaciones a este estudio, comoque las pruebas sobre la agregación de las plaquetas se rea-lizaron ex vivo y que otros factores pueden contribuir alefecto vascular de estos fármacos. Además, se trata de losresultados de un primer estudio y se precisarían más datospara confirmar la hipótesis de la interacción competitiva ypoder generalizarla o no a otros AINE; además, se descono-ce la relevancia clínica de estos efectos6,7.Más recientemente se han publicado los resultados de variosestudios que han aportado información sobre la posible re-percusión clínica del tratamiento conjunto con ibuprofeno ocon otros AINE y AAS a dosis bajas como antiagregante8-13.En un estudio a partir de una base de datos escocesa seidentificó a 7.107 pacientes que habían ingresado por pri-mera vez por una enfermedad cardiovascular, habían reci-bido el alta con dosis bajas de AAS (inferior a 325 mg al día)y habían sobrevivido por lo menos 1 mes8. A los 4 años deseguimiento, la mortalidad total y la mortalidad cardiovascu-lar fueron mayores en los tratados con AAS e ibuprofeno queen los tratados con AAS solo (riesgo relativo [RR] = 1,83, in-tervalo de confianza [IC] del 95%, 1,30-2,87, y RR = 1,73;IC del 95%, 1,05-2,84, respectivamente). En cambio, no seobservaron diferencias de mortalidad entre los tratados conAAS solo y los tratados con AAS y diclofenaco, o con AAS yotros AINE. Sin embargo, la información recogida en el es-tudio sobre la comorbilidad de los pacientes y la gravedadde las enfermedades cardiovasculares fue escasa y no serecogió ninguna información sobre la frecuencia de uso de

PREGUNTAS Y RESPUESTAS EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA

55 Med Clin (Barc) 2004;123(11):433-4 433

Modificación del efecto antiagregante del ácidoacetilsalicílico por los fármacos antiinflamatorios no esteroideos

Antònia Agustí e Imma Danés

Fundació Institut Català de Farmacologia. Servei de Farmacologia Clínica. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España.

Correspondencia: Dra. A. Agustí.Fundació Institut Català de Farmacologia. Servei de Farmacologia Clínica.Hospital Vall d’Hebron.Pg. Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.

Recibido el 21-5-2004; aceptado para su publicación el 25-5-2004.

11 433-434 FAR 29885 28/9/04 15:59 Página 433

AINE sin receta14. En una publicación reciente del Physi-cian’s Health Study se describe un aumento del riesgo deinfarto agudo de miocardio en los pacientes aleatorizados altratamiento con AAS que, a su vez, tomaban AINE, en con-creto en los que los tomaron 60 días o más al año (RR =2,86; IC del 95%, 1,25-6,56)9. En cambio, en los que los to-maron menos de 60 días al año el aumento no fue significa-tivo (RR = 1,21; IC del 95%, 0,78-1,87). Sin embargo, hayque tener en cuenta que se trata de un análisis del estudiorealizado con posterioridad, que el número de infartos engeneral en el estudio fue reducido y que no se recogió infor-mación sobre las dosis o los distintos AINE utilizados.Un estudio de casos y controles reciente indica que esta in-teracción podría tener repercusión clínica. Se incluyó a pa-cientes de entre 40 y 75 años de edad hospitalizados porun primer infarto de miocardio no mortal (casos) y los con-troles se seleccionaron de la comunidad sin antecedentesde infarto de miocardio. El tratamiento con AAS solo se aso-ció a una reducción del riesgo de infarto de miocardio (RR= 0,79; IC del 95%, 0,63-0,98), pero esta asociación desa-parecía en los que también habían recibido tratamiento conAINE (RR = 1,28; IC del 95%, 0,85-1,94) y disminuía a me-dida que aumentaba la frecuencia de uso de AINE (p =0,006), en concreto, la frecuencia de uso de ibuprofeno,pero no de naproxeno. Para otros AINE, la frecuencia deuso fue demasiado baja para poder calcular el riesgo. En losusuarios frecuentes de AINE (4 veces por semana o más),el riesgo de infarto de miocardio en los tratados con AAS encomparación con los no tratados fue de 2,04 (IC del 95%,1,06-3,94)10.Por el contrario, en un análisis retrospectivo de una base dedatos norteamericana se identificó a 70.316 pacientes quehabían ingresado por primera vez por un infarto agudo demiocardio y a quienes se había dado de alta en tratamientocon AAS, y no se hallaron diferencias de mortalidad al añode seguimiento entre los tratados con AAS e ibuprofeno ylos tratados con AAS solo (RR = 0,84; IC del 95%, 0,70-1,01) o los tratados con AAS y otros AINE (RR = 0,96; ICdel 95%, 0,86-1,06)11. Los mismos autores, en un estudioprevio realizado a partir de la misma base de datos, tampo-co hallaron diferencias de mortalidad al año de seguimientoentre los tratados con AAS solo (RR = 0,81; IC del 95%,0,77-0,86) y los tratados con AAS y un AINE (RR = 0,78, ICdel 95%, 0,69-0,88)12. Además, en el último estudio publi-cado (un análisis retrospectivo realizado a partir de otrabase de datos norteamericana), la incidencia de infarto agu-do de miocardio ha sido menor en los pacientes tratadoscon AAS e ibuprofeno (52.139 pacientes-meses de trata-miento) que en un grupo de pacientes emparejados poredad, raza, sexo y concentraciones de colesterol (156.417pacientes-meses) tratados con AAS solo (RR = 0,61; IC del95%, 0,50-0,73). Esta menor incidencia se mantenía alanalizar sólo el subgrupo de pacientes con diabetes (RR =0,48; IC del 95%, 0,34-0,66)13. En ninguno de estos estu-dios se dispone de información sobre la frecuencia de trata-miento con AINE sin receta.

Conclusión

En un ensayo clínico con voluntarios sanos se ha observadoque el tratamiento con algunos AINE, en concreto con ibu-profeno, puede interaccionar con el AAS a dosis bajas y dis-minuir su efecto sobre la inhibición de la agregación de lasplaquetas. Los resultados de algunos estudios también indi-can que esta interacción podría tener repercusión clínica ydisminuir el efecto cardioprotector del AAS. Sin embargo,otros resultados no apoyan la existencia de esta interaccióny, además, hay que tener en cuenta que se trata de estudiosobservacionales con algunas limitaciones metodológicas.Con esta información, algunos autores recomiendan evitar eluso de ibuprofeno en los pacientes tratados con dosis bajasde AAS como antiagregante. En cambio, otros consideranesta información insuficiente y sujeta a demasiados factoresde confusión para recomendar evitar el uso de ibuprofeno.Por lo tanto, sería conveniente disponer de los resultados denuevos estudios que, aunque sean observacionales, presen-ten un diseño metodológico más adecuado para poder reco-mendar de forma definitiva que no se utilicen el ibuprofeno uotros AINE en los pacientes tratados con AAS a dosis bajas.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Grupos terapéuticos y principios activos de mayor consumo en el Siste-ma Nacional de Salud durante 2001. Inf Ter Sist Nac Salud2002;26:78-86.

2. Solomon DH, Glynn RJ, Levin R, Avorn J. Nonsteroidal anti-inflammatorydrug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002;162:1099-104.

3. Ray WA, Stein M, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an obser-vational cohort study. Lancet 2002;359:118-23.

4. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S,Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects ofaspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17.

5. Fitzgerald GA, Oates JA, Hawiger J, Maas RL, Roberts LJ II, Lawson JA,et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane andplatelet function during chronic administration of aspirin in man. J ClinInvest 1983;71:676-88.

6. Crofford LJ. Rational use of analgesic and anti-inflammatory drugs. NEngl J Med 2001;345:1844-6.

7. Burnakis TG. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of as-pirin. N Engl J Med 2002;346:1589-90.

8. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect ofaspirin. Lancet 2003;361:573-4.

9. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Chann KA, Buring JE, Hennekens CH, etal. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarctionby nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003;108:1191-5.

10. Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M, Jaskowiak J, Kishel L, Chittams J, et al.The effects of non-aspirin non-steroidal anti-infammatory medications onthe risk of nonfatal myocardial infarction and their interaction with aspi-rin. J Am Coll Cardiol 2004;43:985-90.

11. Curtis JP, Wang Y, Portnay EL, Masoudi FA, Havranek EP, KrumholzHM. Aspirin, ibuprofen, and mortality after myocardial infarction: retros-pective cohort study. BMJ 2003;327:1322-3.

12. Ko D, Wang Y, Berger AK, Radford MJ, Krumholz HM. Nonsteroidal an-tiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Am Heart J 2002;143:475-81.

13. Patel TN, Goldberg KC. Use of aspirin and ibuprofen compared with as-pirin alone and the risk of myocardial infarction. Arch Intern Med 2004;164:852-6.

14. Curtis JP, Krumholz HM. The case for an adverse interaction betweenaspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Is it time to believethe hype? J Am Coll Cardiol 2004;43:991-3.

AGUSTÍ A, ET AL. MODIFICACIÓN DEL EFECTO ANTIAGREGANTE DEL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO POR LOS FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

434 Med Clin (Barc) 2004;123(11):433-4 56

11 433-434 FAR 29885 28/9/04 15:59 Página 434