analgesicos no esteroideos (2)
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ANALGESICOS NO ESTEROIDEOS
- Mecanismos de acción.
- Efectos adversos.
Dr. Ignacio Alfredo Valerio Morales. Marzo 2013
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Datos sobre AINEs• Estados Unidos – 17 millones consumen diariamente.
• Mundialmente mercado de mas de 6 billones USD anual
• Estados unidos 5-7% de los internamientos secundarios a efectos adversos.
• 16,000 muertes anuales atribuibles.
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HISTORIA
1761 Edmund Stone. Descripción.
1829 Leroux aisló Salicilina.
1869 Hermann Kolbe sintetizó Salicilato.
1899 Hoffman , compañía Bayer > AAS
Sauce Blanco.
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• 1949 Fenilbutazona *Toxicidad Medular > 60 años
• 1963 Indometacina
• 1971 Vane Describe el mecanismo de acción PGs
• 1976 Se identificó COX en RE.
• 1980-1989 Ibuprofeno, Diclofenaco, Naproxeno, Ketorolaco.
• 1985-90 Nimesulide, Nabumetona,Meloxicam...
• 1990-2001 Masferrer describe Coxib: Celecoxib, Rocecoxib
HISTORIA
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¿Cómo actúan? / ¿Efectos adversos?
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DOLOR
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Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
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Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
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Mecanismos de Dolor
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Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
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Mecanismos de Dolor
COX-2
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Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
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Mecanismos de Dolor: Inflamación Inducida por el Nociceptor.
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Mecanismos de Dolor
Periféricos
Nociceptor
Aferente
Sensibilización
Inflamación inducida por Nociceptor
Centrales
Dolor Referido
Vías ascendentes
Modulación
Dolor Neuropático
Sistema Sensorial del Dolor
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Breve comentario PGs
• Efectos autócrinos y parácrinos
• Síntesis y acción local
• Exportadas por MDR
• PGE2 más abundante 3 sintetasas la causa.
• mPGES-1 se bloquea por AINE
mPGES-1
COX-2
PGE2
mPGES-1
AA
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• 9 tipos de receptores Gpa
• PGD2 superfamilia receptores de quimiocinas
• Receptores relajantes (G2-cAMP)
• Receptores contráctiles (Gq – Ca++)
• Receptores inhibitorios (Gi – cAMP)
En potencia Múltiples sitios diana para
fármacos
Función en relación a receptor
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Como funcionan los AINE?
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COX-1 ------ COX-2
• Expresada constantemente en mayoría de células (gen promotor)
• Poco cambio tras estímulo inflamatorio
• Actividad regulada por [sustrato] (AA)
• Plaquetas / Mucosa G.I
• Expresión regulada κB (NFκB), cAMP-elemento de respuesta, (AP-1) inducidos
• [COX-2 mRNA] regula niveles de COX-2
• Cerebro, Riñón, Páncreas, vasos sanguíneos, reproductor, esqueleto.
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Mecanismos de Acción AINE
• Sintéticos
• Modificador único irreversible COX 1y2 = ASA
• Inhibición competitiva por sitio de unión del AA.
• Unión tiempo-dependiente
• Unión tiempo-independiente
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Selectividad COX-2: Rofecoxib y Celecoxib
• Compuestos diaryl +• Sulfona (celebrex)• Metilsulfona (Vioxx)
• Débiles COX-1
• Fuertes COX-2
• Bolsillo lateral hidrofóbico + fenilsulfuro = inhibición COX-2•
• Medición Selectividad y actividad:• [Rx] requerida para
reducir 50% [PGs] PGE2
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Mecanismos independientes de COX
• [Suprafisológicas]
• In vitro• Inhibición fosfodiesterasas• Incremento cAMP• Inhiben:
• Respuesta linfocitaria• Neutrófilos: Migración y
agregación, producción superoxido.
• Actividad iNOs
• ASA: Inhibe activación NFkB
• Protein-cinasas activadas por mitógeno (AP-1)
• Familia PPAR
• COX-2: Ciclo celular, apoptosis y angiogénesis.
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Clasificación
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AINE ClasificaciónAcidoacetilsalicilico• Acido salicílico, Sulfasalazina, Salicilato de sodio,
Salicilamida• Acetilsalicilato del lisina, Diflunisal
Pirazolonas
Dipirona, Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Gamacetofenilbutazona, Clofenazona, Bumadizona, Suxibuzona Azapropazona.
Paraminofenoles• Acetaminofen• Fenacetina (renal)
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AINE Clasificación
Indoles• Indometacina, Benzidamida, Sulindac,
Acemetacina, Proglumetacina, Talmetacina.
Derivados del ácido acético: ArilaceticosDiclofenac sodico, potásico, Aceclofenac, Alclofenac (Nefropatia), Ácido metiazínico, Fenflofenac (Medular),
Derivados del ácido acético: Pirrolaceticos• Ketorolac, Tolmentina.
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AINE Clasificación
Derivados del ácido acético: Piranoacético.• Etodolac, Clometacina
Fenamatos o ArilantranilicosAcido mefenámico, Acido flufenámico, Acido niflúmico, meclofenámico, Tolfenámico, Flufenamato de aluminio, Talniflunamato, Floctafenina, Glafenina, Meclofenamato, ácido tolfenámico,
Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Indoprofeno, Procetofeno, Piroprofeno, Suprofeno, Flurbiprofeno, Fenbufen, ácido tiaprofénico.
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AINE Clasificación
Oxicames• Piroxicam, Tenoxicam, Sudoxicam, Isoxicam,
Meloxicam.
Derivados del ácido nicotínicoClonixinato de lisina, Isonixina.
Derivados de la NaftilalcanonasNamubetona
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AINE Clasificación
Derivados de Acidos heterociclicos• Oxaprozin
Derivados de la sulfonanilidaNimesulida
Derivados de las BENZOXAZOCINAS
Nefopam
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Metabolismo AINE
90%
CYP 450CYP3A
CYP2C9
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Acciones terapéuticas
• Antinflamatorias• En AR:
• Reducen dolor y rigidez• Sin efectos sobre Rx fase
aguda o progresión radiográfica
• SPA• JIA• Gota• SLE
• Analgésicas• Reducción de síntesis de PG
periférica y CNS
• Antipiréticas• Ratones sin COX-2 y
mPGES-1 no desarrollan fiebre.
• Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye
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Acciones terapéuticas
• Antiplaquetarios
• COX-1 Reversible o irreversible
• Acetilación Cox-1 = inhibición irreversible desde 80mg de ASA.
• Disminución de riesgo CV. 75-325mg/d. H 45-76 / M 55-79a.
• Quimioprevención en Cáncer
• Reducción hasta 40-50%
• mPGES-1, COX-2• Colon (Celecoxib en PFA)• Intestinal• Gastrico• Mama• Vejiga• Próstata
• Antipiréticas• Ratones sin COX-2 y mPGES-1 no
desarrollan fiebre.• Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye
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Efectos adversosG
astr
oint
estin
ales
Ren
ales
Car
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s
Hep
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Ner
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rinos
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Efectos adversos AINETasas de efectos adversos Severos posiblemente causados por uso de AINEs evaluadas en estudios observacionales en la población general.
Evento Incidencia por 1000pts-años.
Incremento de riesgo
Hospitalizaciones por 100,000
usuarios de AINE
Falla cardiaca 2-4 2x 300
Infarto Miocardio 1-4 2x 300
Hemorragia digestiva alta
0.6-1.7 4x 300
Falla renal aguda 0.02-0.08 2-4x 4-8
Falla hepática aguda
0.02-0.04 2x 5
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Gastrointestinales:Gastropatía-AINE
Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464
Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
• 10 -60% al año estarán c/síntomas.
• 30-50% lesiones visibles endoscopicamente
• 2-4%/año cursarán con ulceras
• AINE + AINE = RR 4.4 a 8.9
• 5-6% Mortalidad por HTDA.
• • Daño ácido-dependiente
• Mecanismos Locales y sistémicos.
• H. Pylori + Riesgo.
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Gastrointestinales:Gastropatía-AINE
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Gastrointestinales: AINE COX-2 vs No selectivos
Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464
Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
Características basales de pacientes con OA/AR y tasas de complicaciones ulcerosas asociadas con ingestión de AINEs en ensayos clínicos con
COXIBS
Ensayo Edad Promedio
Mujeres (%) Historial previo G.I (%)
Uso de Aspirina
Tasa por 1000pts-años
CLASS 60 69 9.6 20 15
VIGOR 58 80 7.8 0 14
TARGET 63 76 0 24 9.1
MEDAL 63 74 7 35 4.7
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Gastrointestinales: Estrategias
Asintomáticos
Sin Factores de riesgo
Observación
Cambio a COX2
selectivo
Con Factores de Riesgo
Tx profilactico
(IBP)
Sintomáticos
Moderados
IBP/Misoprostol/Ranitidina doble dosis
Leves
HTD oculta
Misoprostol
Graves
Hemorragia
Hospitalización
Suspender AINE
Plasma, plaquetas
Endoscopía
Cirugía.
Perforación
Cirugía.
Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenalulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296
![Page 44: Analgesicos no esteroideos (2)](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081505/556dfbc2d8b42a1e138b4ff8/html5/thumbnails/44.jpg)
Cardiovasculares
- Coxibs deprimen a PGI2
- 42% Incremento efectos adversos cardiovasculares
- IAM 2 x RR 1.18 lo suben a1.60
- ICC
- Hipertensión
- Hiperkalemia
Estrategias para disminuir el riesgo cardiovascular asociado a uso de AINE:
- Si está usando ASA tomar dosis de aspirina >2hrs antes de cualquier otro AINE
- No use AINE en los 3-6 meses posteriores a un evento o procedimiento CV
- Monitorice y controle la presión arterial
- Uso de AINES de vida media corta y la dosis mínima efectiva. Evite fármacos de liberación prolongada.
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Asma y reacciones alérgicas
• 10-20% pacientes con triada, asma, polposis nasal, rinitis vasomotora. (EREA)
• Precaución uso de COX-2 Selectivos.
• Otras Rx de hipersensibilidad pueden ocurrir.
• Vasculitis cutánea
• Eritema multiforme
• Stevens Johnson
• Necrolisis epidérmica
• Cuidado en alérgicos a Sulfonamida.
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Efectos adversos Hematológicos
• Anemia aplásica
• Agranulocitosis
• Trombocitopenia
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Efectos adversos Inmunológicos
• Células Dendríticas
• Linfocitos B
• IgM Baja 64% Ko-M
• IgG baja 35%. Ko-M
• Relevancia Clínica?
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Efectos adversos CNS
• Mareo
• Cefalalgia
• Depresión
• Alucinaciones
• Convulsiones
• Meningitis aséptica.
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Efectos en Sistema Óseo
• Cox-2 Osteoclastogenesis
• PGE2 RANKL
• Mutación 15 Deshidrogenasa de hidroxiprostaglandina Osteoartropatía hipértrófica
• Retraso en consolidación de fracturas
• Disminución de la DMO?
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Bibliografía• Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture,
Pathogenesis, and Prevention
• Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464
• Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
• EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. BMJ Group 2012.
• Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296
• Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893
• Hochberg: Rheumatology, 5th ed. Pp 199-203;