MIOPATIES (ENCEFALOMIOPATIES)

MITOCONDRIALS 29 d’abril de 2015

Josep M. GrauConsultor Sènior MDI (HCB)

Catedràtic de Medicina

CLAUS EN EL DIAGNÒSTIC DEL CAS CLÍNIC.

- Antecedents personals;Déficit de creixement

- Stroke-like abans dels 40 a.- Convulsions- Neuroimatge:

(Increment del ADC)CONFIRMACIÓ DEL DIAGNÒSTIC- Bx muscular:

Nombroses RRF- CRM:

Disminució complexe I i I+III- Mol·lecular: 3243 A>G

Miopaties mitocondrials -MITOCONDRI:

-Orgànul responsable de la F.O. que genera energia (ATP)mitjançant la cadena respiratoria mitocondrial (CRM).

-EPIDEMIOLOGIA:-6,6/100.000

-CLÍNICA:Extremadament variable-OEP aïllada (Kearns-Sayre)-Miàlgies/intolerància a l’esforç-Encefalomiopatia mortal (infantesa)-Malaltia sistèmica + miopatia (MELAS, MERFF)

-CLASIFICACIÓ:-ADN mitocondrial-ADN nuclear

MELAS(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)

- Herencia materna-Mutació ADN mit A3243G tRNA (80%) i T3271C tRNA (10%)-Malaltia sistémica:

-Stroke-like-Convulsions focals o generalitzades-Estatura baixa-Hipoacusia-Debilitat muscular

-Diagnòstic:-Stroke-like <40 a.-Convulsions-Acidosi làctica o RRF a la bx muscular

-Evolució:-Progressiva cap a neurodegeneració/demència

MELAS(Neuroimatge i Anat-Patológica)

-Imatge:-Increment de l’ADC (apparent difusion coefficient)

-Per distingir-ho d’un AVC, però l’ADC va disminuint en el temps-Per edema citotòxic

-RM espectroscòpia-Disminució de N-acetilaspartato-Increment de lactato

-SPECT:-Hiperperfusió en fase aguda (fins 1 mes)-Hipoperfusió en fase crònica (5-6 mesos)

-Anatomia-patològica:-Fase crónica: necrosis, gliosis, alt. vasculars

-Sustància gris: (MELAS; MERFF) pèrdua neuronal, alt. vasculars-Sustància blanca: desmielinització i deg. espongiforme

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TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosatemporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciadosen esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesiónsubyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste.

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TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosatemporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciadosen esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesiónsubyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste.

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RM (dia +3) Extensa alteración de la señal cortico-subcortical temporal derechade aspecto edematoso que afecta fundamentalmente la circonvolución temporal superior y que condiciona discreta obliteración de los espacios subaracnoideosadyacentes.

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RM (6 setmanes): se aprecia una importante reducción de las dimensionesde la lesión en estudio, persistiendo actualmente únicamente un pequeño foco de alteración de la señal cortico-subcortical situada en el aspecto mas anterior dela circunvolución temporal superior derecha que muestra cambios glióotico-malácicos con un aspecto atrófico focal con signos de necrosis cortical pseudolaminar y sin realcespatológicos evidentes. Todo ello sugiere cambios residuales a proceso de etiología indeterminada.La espectroscopia y los mapas de perfusión obtenidos son inespecíficos

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RM (3 mesos): Pequeña área de hiperseñal en T2 no captante de contrastea nivel de la porción anterior del Valle Silviano derecho, de aspecto residual

y sin cambios con respecto a la RM previa.

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Cél·lules ragged-red (rojo-rotas)

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Cèl·lules SDH +. Histoquímica

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Àcids Grassos

Carbohidrats

Aminoàcids

Glucosa

Piruvat

Piruvat

Acetil-CoA

Cicle Krebs

AG AaTRANSAMINACIÓβ-OXIDACIÓ

NADH/FADH2

GLICÒLISI

CRM

CRM (Flux electrons)

OXPHOS (Fosforilació oxidativa)

Citosol

H+ADP ATP

CV

CII

½O2 H2OMatriu

Espai Intermembrana

H+ H+ H+

CitcCI CIII CIVDQMMI

MME

Introducció Objectius Resultats ConclusionsMètodes

Introducció Objectius Resultats ConclusionsMètodes

ARNmt Proteïnes mt

Cadena lleugera (L)Cadena pesada (H)

D-Loop

ATP-8

GlnIleMet

OL

Leu2Ser2His

Cadena lleugera (L)Cadena pesada (H)

dsADNmt(16.569 pb)

D-Loop

ATP-8

GlnIleMet

OL

Leu2Ser2His

LSPHSP1

HSP2

ADNmt

Regions no codificants

CICIIICIVCVARNtARNr Regions no-

ARNm CRM

Transcripció Traducció

Activitat enzimàtica CRM

Consum oxigen Dy

Estrès oxidatiu

H2O2

O2-

OH-ONOO-

CI CII CIII CIV ATPasa

½O2 H2O

H+ H+ H+

H+ADP ATP

Biogènesi mitocondrial

Subunitats C I C II C III C IV CV Total

Totals ~ 40 4 11 13 14 >82

ADNmt 7 0 1 3 2 13

ADNn ~ 33 4 10 10 12 >69

Fiber types (NADH)

Ragged-red fibers

Cytochrome C Oxidase

Succinate dehydrogenase

MITOCHONDRIOPATHIES.CLINICAL SYNDROMES

1.PEO: bening course2. KEARNS-SAYRE: PEO + retinopathy + conduction block + cerebellar atrophy. Young people. Progressive and severe3. PEARSON: Exocrine pancreatic insufficiency + sideroacrestic anemia4. MELAS: Young people5. MERFF: Young and adults6. LEIGH. Weakness, hypotonia, seizures, optic atrophy, deafness7. LEBER: Optic neuropathy (only)8. NARP: neuropathy, ataxia, retinopathy pigmentary9. MNGIE: Mioneurogastrointestinal encephalopathy10. MEMSA: Myopathy, seizures, ataxia, mioclonic epilepsy, sensory ataxia

MITOCHONDRIOPATHIES.DIAGNOSTIC CLUES

Clinical suspicion: Two or more clinical unrelated symptoms (progressive)General: Biochemistry: CK, LDH, Lactic acid*, Glycosilated Hb, T4 and TSH, serial determinations of lactate and ammonia under ischemia.Lactate/piruvate ratio: increasedBiochemistry (others): carnitine, acylcarnitines, CoeQ10, fatty acids, urinary organic acidsImaging: EMG, EEG, CT**, MR***, SPECT, EKG, Echocardiography, HolterMRC: Oxygen consumption (polarography)

- in peripheral blood cells (monocytes)- in muscle tissue (or affected tissue)

Genetic studies: DNA from blood sample

*Lactate: blood > 3mm/L or CSF > 1,5 mm/L (highly suggestive)**CT: basal ganglia calcification, diffuse atrophy***MR: Cerebellar atrophy, leukoencephalopathy

MITOCHONDRIAL PATHOLOGY

Josep M. Grau2012

GENETICS

1. mt DNA (proband and mother)-point mutations-deletions-duplications-depletion

2. n DNA(proband and parents)

Miopaties mitocondrials.Tractament

-GENÉRIC (simptomàtic)-NMO: VMNI (CPAP, BiPAP, traqueostomia..)-SNC: Convulsions: estàndar (no valproic)-CAR: MCP…-OFT: blefaroplastia, cataractes…-ORL: implants coclears-Exercisi aeróbic-MEDICAMENTS:

-CoeQ10: 400 mg/día-Creatina: 10 grs/día-L-carnitina: 990 mg/día

-MELAS:-Coe Q10 i creatina: benefici marginal-L-arginina (4-24 gr/día) Menys episodis (18 m.)

-(precursor NO)

NUESTRA EXPERIENCIA

• 23 Casos en 20 años• Motivos de consulta: Ptosis palpebral y/o

problemas musculares

DEMOGRAFÍA

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

HOMBRES 1 MUJERES 2

SEXO

FORMAS DE PRESENTACIÓN

0

5

10

15

20

SINTOMAS INICIALES

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

DIAGNOSTICO

DIAGNÓSTICO BIOLÓGICO

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

DIAGNÓSTICO

ORINA

LINFOCITOS

RESPIRACIONMITOCONDRIALGENÉTICA

HISTOLOGIA

MANUAL FOR NEWCASTLEMITOCHONDRIAL DISEASE ADULT SCALE

(NMDAS)

1. Current function (patient): vision, swallowing, handwriting.....(n=10) (0-5).

2. System specific involvement: (Psy, Seiz, AVC, GI, CCV....(n=9) (0-5).

3. Current clinical assesment (rater): visual, ptosis, dysphonia, myopahy... (n=10) (0-5)

4. QUALITY OF LIFE

GRADO DE DISCAPACIDAD

0

20

40

60

80

100

120

140

ESCALA NMDAS

Correlación entre tiempo de enfermedad y discapacidad

0

20

40

60

80

100

120

0 50 100 150 200 250 300

Valo

raci

on N

MD

AS

Tiempo Evolucion (meses)

Lineal (NMDAS/T.EVOLUCION)

CONCLUSIONES

• Extrema variabilidad clínica (presentación y evolución clínica)

• Alta complejidad diagnóstica (BQ/GEN)• Población sesgada (miopatía)• Ausencia de tratamiento eficaz (soporte)

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