Mieloma MúltipleNeli Guadalupe Torres Rosales N° 53Carlos Ruiz Quintero N° 54Paulo Iván Vargas Ascencio N° 55Catherin Ayme Soto Arteaga N° 56Amauri Monserrat Zepeda Valenzuela N° 57

Caso clínico

Paciente femenina, casada, originaria de GDL. Acude a consulta refiriendo hace 3 sem. Con

dolor paravertebral bilateral (predominio derecho) que se va a región interescapular baja asta lumbo-sacra, se irradia cara anterior del abdomen siguiendo el borde costal bilateral.

El dolor al inicio era moderado y exacerbado con el esfuerzo, en la 2° sem. Aumenta al ponerse de pie y en los últimos días aun al estar sentada, también aumenta en la tos y al defecar

En esta ultima semana se ha caído 3 veces por que se le doblan las piernas, además malestar general para lo que toma analgésicos tipo aspirina pero no disminuye el problema.

APP: Desde hace 4 años manejada psiquiatría por depresión tratada con Diazepam, Amitriptilina y Trimebutina.

También refiere perdida de peso desde hace 2 años.

APNP: sin importancia AF: sin importancia.

Exploración fisica TA: 130/80 FC: 82x´ talla:160cm Temp. 37.2°cFr: 28 x´ peso: 65kg. Paciente con edad aparente a la normal con facies de dolor y

pálida. Cuello: con limitación de mov. Activos y pasivos por despertar

dolor al realizarlo, sin adenopatía. Tórax: brevilineo, ruidos cardiacos rítmicos sin fenómenos

agregados con amplexion y amplexacion disminuidas a la percusión despierta dolor en tórax posterior, auscultación sin alteración

Columna vertebral: no se observan desviaciones a la digito presión hay dolor sobre todo en área dorsal

Abdomen plano con peristalsis presente no dolor a la palpación superficial no profunda, no hay viseromegalias .

extremidades superiores sin alteracion inferiores con dolor al movimiento de cadera

Reflejos osteotendinosos presentes normales en las cuatro extremidades

Neurológico sin alteración

ANATOMIAMEDULA OSEA

Medula ósea

es el tejido que se encuentra en el interior de la mayoría de los huesos.

Se compone, principalmente, de dos tipos de células: las células del estroma, encargadas de mantener la estructura de la médula ósea,

las células madre (totipotenciales) son células no diferenciadas, lo que significa que todavía no han alcanzado su forma definitiva y no realizan todavía una función celular definida.

Todas las células sanguíneas evolucionan a partir de dichas células madre:

los glóbulos rojos los leucocitos  las plaquetas

La misión más importante, con diferencia, de la médula ósea es suministrar a la sangre cantidades suficientes de células nuevas.

Definición

El mieloma múltiple constituye una proliferación maligna de las células plasmáticas derivadas de un solo clon. Los términos mieloma múltiple y mieloma se pueden usar indistintamente.

El tumor, sus productos y la respuesta del hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos funcionales orgánicos y síntomas como dolores óseos o fracturas, insuficiencia renal, predisposición a infecciones, anemia, hipercalcemia y, en ocasiones, trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad.

Etiología.

Se desconoce la causa del mieloma Este tumor aparece con mayor frecuencia

en los individuos que estuvieron expuestos a la radiación de las cabezas nucleares durante la Segunda Guerra Mundial, después de 20 años de latencia.

diversas alteraciones cromosómicas; predominan las deleciones 13q14, las deleciones 17p13 y las anomalías en 11q.

La translocación más frecuente es t(11;14) (q13;q32).

En algunos casos se ha visto una sobreexpresión de los genes myc o ras y mutaciones en p53 y Rb-l

Se han observado mielomas con mayor frecuencia en granjeros, madereros, curtidores y personas expuestas a los derivados del petróleo.

Epidemiologia

1% canceres 10% malignidades hematológicas Raza Negra /afroamericanos Hombres Edad 60-65años

Cuadro clinico

Triada clasica

Plasmocitosis medular

Lesiones osteliticas

Componente monoclonal en suero

Dolores oseos 70% Espalda, costillas Fracturas patologicas Síntomas de hipercalcemia Masas palpables Síntomas de compresión medular

Infecciones S.Pneumonie, S. aureus K,

pneumoniae E.coli Hemorragias Sx de fanconi Hiperviscosidad

Criterios mayores

1)Plasmocitoma comprobado histológicamente

2)Plasmocitosis medular mayor de 30%

3)Componte monoclonal IgG > 3.5 IgA > 2g/dl cadenas ligeras en orina > 1g en 24 hrs

Criterios menores

A)Plasmocitosis en medula ósea 10-30%

B)Componente monoclonal IgG < 3,5 g/dl 1gA < 2g o cadenas ligeras en orina > 1 g en 24 hrs

C)Lesiones osteoliticas

D)Deficit de inmunoglobulinas normales IgG < 600 mg/dl IgA < 100mg/dl IgM < 50 mg

1 criterio mayor o 1 criterio menor

I+b,I+c,I+d II+b, II+c, II+d III+a, III+c, III+ d a+b+c a+b+d

Formas clinicas especiales

M. quiescente: asintomatico, componente M> 3gr/dl > 10% de cel. Plasmticas en medula

Mieloma no secretor: muy raro 1%Solo sintomatologia

Mieloma solitario : columna o huesos largos

Plasmocitoma extramedular: vías respiratorias altas y cavidad oral

Fisiopatología

Proliferacion progresiva no regulada de las celulas plasmaticas que se acumulan en la medula osea.

Estas celulas a su ves scretan Ig en exceso: IgG 57% IgA 21% IgD 1% IgM18% IgE 18%

La proliferacion del MM interfiere con la produccion normal de las celulas en la medula osea: Anemia Leucopenia Trombocitopenia

Secretan ciertas sustancias estimuladoras de osteoclastos he inhibidoras de los osteoblastos que en consecuencia hay destrucción exagerada del tejido óseo.

(hipercalcemia, Fx patológica)

Laboratorios de la paciente.

1. Biometría hemática: Glóbulos blancos= 4.300 Glóbulos rojos= 2,330,000 HB= 7.9 g HT= 22% VGM= 94.3 fl HCM= 33.9 pg. CMHbC= 36.0 g/dl Ancho dist. Eritrocitario= 17% Plaquetas= 150.000 Vol. Plaquetario medio= 6.9 fl.

Fórmula diferencial- Segmentados= 49%- Linfocitos= 46%- Monocitos= 1%- Eosinófilos= 1%- Basófilos= 0%- Bandas= 3%

2. Tele de tórax:Presencia de múltiples lesiones líticas distribuidas en los arcos costales.

Pruebas de función hepatica Bilirrubinas totales .3mg/dl (.3 a 1.3) Bilirrubinas directa .2mg/dl (.1 a .5) Proteinas totales 9.0g/dl (6.4 a

8.2) Albumina 2.3g/dl (6.4 a 8.2) Globulina 6.7g/dl (3.9 a 5)

COLESTEROL 71 (140 a 220) FOSFATAA ALCALINA 88UL (37 a

139) TGO 27 U/L (15 A 40) TGP 8U/L (4 A 44) HEMAGLUTAMILTRANFARASA 17U/L (0 A 30) DHL 156 U/L (81 a 170)

Electroforesis de proteinas Proteinas totales 8.3g/dl (6.4 a 8.2) Albumina 34% (45 a 63) Albumina 2.8g/dl (3.6 a 5.2) Alfa 1 globulina 2.1% (1.9 a 4.9) Alfa 1 globulina .2g/dl (.2 a .4) Alfa 2 globulina 7.5% (6.3 a 12.2) Alfa 2 globulina .6g/dl (.5 a 1.0) Beta globulina 5% (7.5 a 14.6) Beta globulina .4g/dl (.6 a 1.2) Gamaglobulinas 51.3% (7.5 a

19.2) Gamaglobulinas 4.3 g/dl (.6 a 1.6) Relacion albumina/globulinas .5

Quimica sanguinea

Glucosa 106 Urea 24 Creatinina 1.2

Calcio sérico 8.2 mg/dl

Acido urico 1.8 mg/dl (2.2 a 6.1)

TPT 34.1 CON TESTIGO DE 35.6

CUANTIFICACION DE BETA 2 MIGROGLOBULINA .0038 g/l (3.8 mc/dl)

EXAMEN GENERAL DE ORINA Color II Densidad 1.020 Estearasa leucocitaria aprox. 10 a 25 LE/mcl Estearasa leucocitaria: VR (menos 25 LE/mcl) Nitritos : (-) Ph: 6 Proteinas: (+) 25 mg/dl Glucosa: (-) Cscs: (-) Urobilinogeno: normal Bilirrubinas : (-) HB: (+)

Sedimento urinario

Eritrocitos: 2 x campo Leucocitos: 3 x campo Cilindros: no se observan Cel. Epiteliales: Escasas Bacterias: escasas Cristales de urato amorfos

Informe de patología quirúrgica Descripción macroscópica: Se recibe material quirúrgico identificado como médula ósea. Son

varios fragmentos de color amarillo rosado, de consistencia firme. Uno de ellos duros, en conjuntos miden 7x4x3 mm. Se incluyen previa fijación y decalcificación en una cápsula.

Descripción microscópica: Son examinadas dos láminas con varios cortes, teñidos. Se

identifica médula ósea que exhibe hipercelularidad con reducción importante del tejido adiposo. La celularidad es polimorfa con disminución en el número de las células normales a expensas de proliferación y predominio de una muestra citoplasma más o menos precisos anfófilos y núcleos redondos de cromatina fina o densa. Algunas de ellas muestran características plasmocitoides.

diagnostico

Historia clínica Examen físico (clinica)

> 70% anemia normocítica normocrómica 98% paraproteína sérica o urinaria al momento

del diagnóstico La electroforesis de proteínas muestra un pico

monoclonal en 80% de los casos

La inmunoelectroforesis en el suero evidencia una paraproteína IgG en 53 %, IgA en 20 %, cadenas ligeras 17%, IgD 2%, 7% no tiene paraproteína sérica.

Estudios en orina: 75% paraproteína.

Sistema de Estadificación de Durie-Salmon

ESTADIO CRITERIO Volumen tumoral estimado x 10(12)

células/m2

I Todos los componentes siguientes:1. Hemoglobina >100g/L (>10g/100ml)2. Calcio sérico <3 mmol/L (<12 mg/100ml)3. Imagen radiográfica normal de hueso o

lesión solitaria. 4. Producción baja de componente M

a. Nivel de IgG <50g/L (<5g/100ml)b. Nivel de IgA <30 g/L (<3g/100ml)c. Cadenas ligeras en orina <4 g/24hrs

<0.6 (bajo)

ESTADIO CRITERIOS VOLUMEN TUMORAL ESTIMADO X 10(12)

CÉLULAS/M2

II No cumple con los requisitos de I ni II 0.6-1.20 (intermedio)

III Uno o más de los componentes siguientes:

1. Hb <85 g/L (8.5g/100ml)2. Calcio sérico >3mmol/L

(>12mg/100ml)3. Lesiones osteolíticas avanzadas

4. Producción grande del componente M

a. Nivel de IgG >70g/L (>7g/100 ml)

b. Nivel de IgA >50 g/L (5g/100 ml)

c. Cadenas ligeras en orina >12g/24 h

>1.20 (alto)

Proteinas de cadena ligera excretadas en orina

Las proteínas son cadenas ligeras libres de inmunoglobulina (paraproteínas) y se producen por células plasmáticas neoplásicas. Pueden ser de tipo kappa (en la mayoría de los casos) o lambda. Las cadenas ligeras pueden ser fragmentos de inmunoglobulina o inmunoglobulinas simples homogéneas

Se encuentran en la orina puesto que son pequeñas, y por tanto son fácilmente aclaradas por los riñones. Las cadenas ligeras pueden ser detectadas por calentamiento o electroforesis de orina concentrada.

Éstas precipitan cuando se las calienta entre 50 y 60 ºC y se redisuelven entre 90 - 100 ºC. Estos test son esenciales en pacientes sospechosos de tener proteínas de Bence Jones en su orina ya que estas proteínas no reaccionan con los reactivos que se utilizan normalmente en las pruebas habituales de orina.

Esto conduce a falsos negativos en pacientes con proteínas Bence Jones en orina sometidos a análisis estándar. Existen varias afecciones raras que producen estas proteínas, como la macroglobulinemia de Waldenström y otras dolencias malignas.

Electro foresis de proteinas

resultados

El aumento de las proteínas gama globulinas puede indicar:

Mieloma múltiple Enfermedad inflamatoria crónica (por

ejemplo, artritis reumatoidea, LES) Hiperinmunización Infección aguda Macroglobulinemia de Waldenstrom Enfermedad hepática crónica

Diagnostico diferenciales.

Gammapatía monoclonal de significado indeterminado.

Mieloma solitario.

Amiloidosis.

Síndrome de POEMS

Gammapatía monoclonal de significado indeterminado.

El término GMSI se refiere a una condición inmunoproliferativa caracterizada por la presencia de una proteína monoclonal en individuos quienes, por otra parte, no presentan criterios de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm ni de otros síndromes linfoproliferativos.

Las principales características de la GMSI son: Presencia de una proteína sérica monoclonal de 3 g/dL o menor, ausencia de proteína monoclonal o cantidades moderadas de cadenas ligeras monoclonales en la orina (menores de 1 g/24 horas), ausencia de lesiones osteolíticas, de anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal relacionada a la proteína monoclonal y una proporción de células plasmáticas en la médula ósea de 10% o menos

Mieloma solitario.

Plasmocitoma solitario es un foco de gran solitario de la proliferación de células plasmáticas. Este tumor es extremadamente rara y se encuentra en el fémur proximal, las vértebras y la pelvis en orden descendente de frecuencia. plasmocitoma solitario se produce el 70% del tiempo como una lesión ósea, y el resto de los casos son lesiones óseas no encuentra normalmente en el tracto respiratorio superior.

Este tumor tiene una edad media de los pacientes de aproximadamente 10 años más joven que el mieloma múltiple, y afecta a más hombres que mujeres

El dolor es el síntoma más común. Sin embargo, si el mieloma se produce en la columna vertebral, por lo general se presentan en rápido desarrollo y la deformidad gibosa paraplejia debido al colapso vertebral.

Aproximadamente el 70% de los pacientes con plasmocitoma solitario desarrollar mieloma múltiple.

.

Amiloidosis.

La amiloidosis es una enfermedad de etiología desconocida, que se caracteriza por el depósito de una sustancia amorfa (amiloidea) en los espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos, condicionando alteraciones funcionales y estructurales, según la localización e intensidad del depósito

La amiloidosis es una enfermedad infrecuente Es más frecuente en el sexo masculino Su incidencia aproximada es de 8 personas por

cada 1,000,000 de habitantes por año

Amiloidosis primaria (AL): se vincula con el Mieloma de células plasmáticas en un 80% de los casos y también con otras discrasias sanguíneas.

Caracterizada por un exceso de producción de cadenas livianas anormales de inmunoglobulinas

Las manifestaciones clínicas son muy variables (renal, cardiaca, gastrointestinal, neurológica, musculo-esqueletica, hematológica, pulmonares y cutáneas, pero la mayoría de los individuos afectados fallecen de falla cardíaca, uremia o neuropatía autonómica.

La sobrevida media es de seis a 15 meses y la tasa de sobrevida a 10 años es inferior al 5%.

SÍNDROME POEMS

Este síndrome fue descrito por Bardwick y cols. en 1980, y consiste en la asociación de Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, pico Monoclonal (IgA o IgG tipo lambda en el 75% de los casos) y cambios en la piel . los criterios diagnósticos del síndrome POEMS, que son los siguientes (13):

-Criterios mayores: Polineuropatía, ascendente y simétrica, que suele ser el síntoma de

presentación. Alteración monoclonal por proliferación de células plasmáticas, que

no suelen superar el 5% en el aspirado de la médula ósea.

-Criterios menores: Lesiones óseas escleróticas, que pueden ser solitarias o múltiples. Enfermedad de Castleman, aunque no se conoce bien por qué se

produce esta asociación. Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia o linfadenopatía). Edema (edema, derrame pleural o ascitis).

Endocrinopatía (suprarrenal, tiroidea, hipofisaria, gonadal, paratiroidea, pancreática). Debido a la alta prevalencia de diabetes mellitus y de anomalías tiroideas, este diagnóstico solo no es suficiente para cumplir el criterio menor de endocrinopatía.

Cambios cutáneos (hiperpigmentación, hipertricosis, plétora facial, hemangiomas).

Papiledema, que puede acompañarse de cefalea.

Se requiere al menos 1 criterio mayor y 2 criterios menores para llegar al diagnóstico.

El pronóstico de estos pacientes, es muy pobre, con una supervivencia media estimada de 12-33 meses.

Complicaciones

Anemia

Eritropoyetina, 40,000 UI, SC, por semana, hasta llegar a 11g/dL.

Dolor

Hipercalcemia

Se presenta hasta en un 30% de los pacientes.

Se maneja con solucion salina IV, con control de funcion renal y de liquidos. Ademas de inciar terapia con bifosfonatos.

Zoledronato, 4mg, en solucion para perfusión , reconstituido y posteriormente diluido con 100 ml de cloruro sódico al 0,9% administrado IV, durante 15 minutos. Cada 3-4 semanas.

La creatinina sérica debe evaluarse antes de cada aplicación de zoledronato. No aplicar si sobrepasa los 265 umol/L.

Insuficiencia Renal

Infecciones Oportunistas

TRATAMIENTO MIELOMA MULTIPLE

ESTADIOS DEL MIELOMA MÚLTIPLE

ESTADIO I Beta-2-microglobulina menor de 3.5 mg/L y Albúmina igual o mayor de 3.5 g/dL

ESTADIO II No cumple criterios de estadio I ó III.

Se contemplan 2 categorías: Beta-2-microglobulina menor de 3.5 mg/L pero Albúmina menor de 3.5 g/dL; ó Beta-2-microglobulina entre 3.5 mg/L y 5.5 mg/L, independiente del nivel de Albúmina.

ESTADIO III Beta-2-microglobulina mayor de 5.5 mg/L

La mediana de supervivencia para los estadios I, II y III es respectivamente de 62, 44 y 29 meses.

El tratamiento del Mieloma Múltiple depende de que el diagnostico determine si es sintomático o asintomático.

La quimioterapia esta indicada para el tratamiento del mieloma sintomático activo (Criterios CRAB), mientras que el tratamiento temprano del mieloma asintomático o de la gammapatia monoclonal de significado indeterminado no ha mostrado beneficio y, por lo tanto no se recomienda.

Desde el inicio del tratamiento, siempre deberá considerarse si el paciente es apto para trasplante de células hematopoyéticas periféricas. En general, los factores a considerar para determinar si un paciente no es apto para trasplante son:

• Edad mayor a 65 años. • Estado funcional inadecuado(Karnosfky y

ECOG) • Comorbilidades

El tratamiento de primera línea, es la quimioterapia de inducción, seguido de dosis altas de quimioterapia con melfalan y trasplante de celulas madres hematopoyeticas autologas (ASCT).

La terapia de induccion previa al trasplante, incluyen esquemas con corticoesteroides y en ocasiones un tercer agente como talidomida, bortezomib y lenalidomida.

Pacientes No Aptos para ASCTEl tratamiento incluye Melfalan,

prednisona y bortezomib(VMP)

Otra alternativa es Melfalán, Prednisona y Talidomida (MPT)

Protocolo Después de Terapia de Induccion

Se procede al acondicionamiento:-Melfalan, 220mg, VO, dividido en 2

dosis. Como dosis única Esquema de Movilización:-Filgrastrim, 10-15mg /kg, c/5 dias. Se

cosecha a partir del día cinco.Para mejorara la calidad de la cosecha

se puede combinar con ciclofosmida.

Terapia Posterior al Transplante Se inicia con:-Talidomida, 100mg, VO, c/24 h, durante

un mes. Posteriormente, si es bien tolerado:-Talidomida, 200 mg, VO, c/24 h, por un

mes Además de:-Profilaxis para eventos tromboembólicos

con:Aspirina, 80-100 mg, c/24 h.

Recaida

Se sugiere administrar: -Lenalidomida, 30mg VO,

diariamente, en el día 1-21, de un ciclo de 28 dias.

- Dexametasona, 40mg, VO, en los días 1, 8, 15 y 22.

Principales efectos adversos de la Lenalidomida: -Mielosupresión y TVP o EP.