metabolismo secundario

Tema N 6Metabolismo secundario

Universidad Central de VenezuelaFacultad de Farmacia

Farmacognosia y Medicamentos Herbarios

Prof Nery Margarita Prez IbezAo 2013-2014

METABOLISMO

Reacciones qumicas

Sntesis(Anabolismo)

Degradacin(Catabolismo)

Enzimas, cofactores

METABOLITOS METABOLITOS

METABOLISMO

METABOLISMO PRIMARIO

METABOLISMO SECUNDARIO

Procesos metablicos esenciales que poseen la mayora de los seres vivos: Fotosntesis Gluclisis Ciclo de las pentosas Ciclo de Krebs, etc.

Procesos metablicos especiales que poseen ciertos organismos vivos:

Ruta del cido siqumico Ruta del acetato polimalonato Ruta DOXP MEP Condensacin de aminocidos alifticos

Utilizan y sintetizan sustancias esenciales para la vida, llamadas metabolitos primarios o productos bioqumicos: Carbohidratos (polisacridos) Aminocidos (protenas) cidos grasos comunes (lpidos)

Utilizan y sintetizan sustancias especiales para ciertos organismos, llamadas metabolitos secundarios o productos naturales: Fenoles (flavonoides, cumarinas,

lignanos, quinonas, taninos, etc.) Alcaloides Terpenos

+ Agua + CO2

Ciclo de las pentosas

Gluclisis

FotosntesisGlucosa

Eritrosa-4-fosfato Fosfoenolpiruvato

AcetilCoAAminocidos

alifticos

Rutacido siqumico

Ruta Acetato polimalonato

Ruta cido mevalnico

Aminocidos aromticos ALCALOIDES

COMPUESTOS FENLICOS

TERPENOS

METABOLISMO SECUNDARIO

METABOLISMO PRIMARIO

Ciclo de Krebs

Gliceraldehido-3-fosfatoPiruvato

Ruta DOXP/MEP

Metabolitos secundarios

Se originan de productos del metabolismo primario (precursores biosintticos).

Se les atribuyen una variedad de funciones en el organismo que los contienen.

Muchos poseen propiedades farmacolgicas muy especficas.

Metabolismo secundario

Ruta del cido siqumico Ruta del acetato polimalonato Ruta 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DOXP)

2-C-metil-D-eritritol-4-fosfato (MEP) Condensacin de aminocidos alifticos

Ruta del cido siqumico

Condensacin aldlica

OxidacinEliminacinReduccin

TANINOS

Condensacin aldlica intramolecuar

FEP

DAHP (3-deoxi-D-arabino-heptulosonato-7-fosfato)

cido 3-deshidroqunicocido 3-deshidrosiqumicoCIDO SIQUMICO


1,4 trans-eliminacin

HOOC

OH

COOH

O

CIDO PREFNICO

Reordenamiento de Claisen

TRIPTFANO

Corismatomutasa

NAFTOQUINONASNH

OHO

NH2ALCALOIDES INDLICOS

CIDO SIQUMICO cido siqumico-3-fosfato

FEP

cido 5-enol-piruvilsiqumico-3-fosfatocido corsmicoCIDO PREFNICO

Fenilalanina amonio liasa (FAL)

HOOC

OH

COOH

O

CIDO PREFNICO

HOOC

OH

COOH

NH2

CIDO AROGNICO

OHTIROSINA

NH2

COOH

FENILALANINA

NH2

COOH

CIDO CINMICO

COOH

OH

COOH

CIDO P-CUMRICO

FENILPROPANOSLIGNANOS

CUMARINASFLAVONOIDES

XANTONAS

Tirosina amonio liasa(TAL)

- CO2- H2O

- CO2- H+

Prefenato aminotransferasa

Glutamato

Arogenatodeshidratasa

Arogenato deshidrogenasa


CIDO PREFNICO cido arognico

FENILALANINA TIROSINA

OO

HO

OH

OH

OH

COMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA DEL CIDO SIQUMICO

FENILPROPANOSCUMARINAS

LIGNANOS

FLAVONOIDES

HO

OH

OH

O

O

HO

HO O

OH

HO

H3CO

OH

OCH3

OH

HO

OH

O

O

OH

OH

XANTONAS

ALCALOIDES INDLICOS derivados del aminocido aromtico triptfano

NH

OHO

NH2

L-Triptfano

INDOL SIMPLES

-CARBOLINAS

ERGOLINAS PIRROLINDLICOS

INDOL MONOTERPNICOS


NH2HO

OH

O

NH2

OH

O

L-Lisina L-Tirosina

ALCALOIDES derivados de aminocidos aromticos

TETRAHIDRO-ISOQUINOLINAS

BENCILTETRAISOQUINOLINAS

MORFINANOS APORFINAS PROTOBERBERINAS


SCoA

O

HOOC

MALONIL-SCoA

Ruta del acetato polimalonato

SCoA

O

HOOC

MALONIL-SCoA

SCoA

O

H3C

COOH

OACETILMALONIL-SCoA

H3C SCoA

OACETIL-SCoA

H3C SCoA

OACETIL-SCoA

SCoA

O

H3C

OACETOACETIL-SCoA

SCoA

COOH

OOO

H3C

SCoA

OOO

H3C SCoA

O

HOOC

MALONIL-SCoA

POLI--CETOCIDO (Polictido)

Acetilmalonil-CoA-decarboxilasa

HSCoA

CO2HSCoA

HSCoA

CO2

CO2

HIDRLISIS

+

+

+

CO2-BIOTINA

SCoA

OOOO

H3COH

OOOO

H3C

Acetil-CoA-carboxilasa

Acetilmalonil-CoA-sintetasa

Condensacin de Claisen




Decarboxilacin

Decarboxilacin

Decarboxilacin

COMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA ACETATO-POLIMALONATO

FENOLES SIMPLES

ISOCUMARINAS CROMONAS

OH

OHHO

OH3C

O

OH O

OHO

OH

CH3

OOH

O

O

NAFTOQUINONAS

O

O

OH OH

HO CH3

ANTRAQUINONAS

HO

OH

O

O

OH

OH

FLAVONOIDES XANTONAS

O

O

HO

OH

OH

Poli--cetoster

Condensacin aldlica

Deshidratacin favorecida por

formacin de un sistema conjugado

EnolizacinHidrlisis

Enolizacin favorecida por

formacin de un anillo aromtico

Adicin aldlica sobre el carbonilo


Enolizacin

Reformacin de carbonilo posible por expulsin de grupo saliente

Reacciones intramoleculares de los polictidos

OHO

SCoA

O

Reacciones intramoleculares de los polictidos

O

O

CoAS OO

O

O

OH

HO

OLactonizacin

SCoA

OOOOO

Cromonas

Condensacin aldlica

-Pironas

SCoA

OOO

OO

SCoA

O

O O

OH

Lactonizacin

OH

OH

HO

O

O

Condensacin Aldlica y Condensacin de Claisen

Anin enolato estabilizado por

resonancia

Prdida de un buen grupo

salienteAdicin nucleoflica

sobre el carbonilo

Si no hay un adecuado grupo saliente ocurre la

protonacin

Producto de la condensacin aldlica

Producto de la condensacin de Claisen

R = X = H, acetaldehdoR = H, X = OEt, acetato de etilo

R = X = H, aldol

R = H, X = OEt, aceto acetato de etilo

Reacciones caractersticas de los polictidos

C-Metilaciones usando SAM

Posiciones orto y para son

activadas por OH

grupos carbonilos incrementan la

acides y formacin del anin enolato

(S-adenosilmetionina)

O S

R2

H3C R1H OH CH3

OCH3

O-Metilaciones usando SAM

H

(S-adenosilmetionina)

Reacciones secundarias de los polictidos

O

H

O H

HO H

H H

Reducciones

(del NADPH)

Reacciones de oxidacin y reduccin

Deshidrogenasas: NAD+ y NADP+

Deshidrogenasas: FAD y FMN


Oxidasas

Mono-oxigenasas


O O

OH

HO

OH

OH

OH

H3C

HO CH3

CH3

Sugiera una ruta biosinttica razonable para los compuestos 1-4.

1 2 3

+ 3 malonil-SCoA

4

Ruta del cido mevalnico

H3C SCoA

O O

SCoACOOH

OH

O

ACETOACETIL-CoA

HMG-CoA(3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA)

COOH

OH

HO(3R) CIDO MEVALNICO

H3C SCoA

O+

H3C SCoA

OACETIL-CoA

2x

Acetoacetil-CoA-tiolasa


HMG-CoA-sintetasa

Condensacin aldlica Hidrlisis

2 NADPH

HMG-CoA-reductasa

COOH

OH

PP-O

Mevalonato-quinasa

2ATP2ADP

Fosfomevalonato-quinasa

O-P

PP-O OO

H

ADP

ATPcido mevalnico-5-difosfato

PP-O

IPPPP-O

DMAPP

HO-PCO2

Mevalonato-pirofosfato-descarboxilasa

Isopentenilpirofosfato--isomerasa

Ruta 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DOXP) / 2-C-metil-D-eritritol-4-fosfato (MEP)

Acidopirvico

Gliceraldehdo-3-fosfato

1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato sintasa

1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato-reducto-

isomerasa2-C-metil-D-eritritol-

4-fosfato

2-C-metil-D-eritritol 4-fosfato citidililtransferasa

4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol quinasa

2-C-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato sintasa

4-hidroxi-3-metilbut-2-en-1-il difosfato

sintasa

4-hidroxi-3-metilbut-2-enil difosfato reductasa

DMAPF

IPPF

1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato

AC. MEVALNICO DOXP/MEP

DMAPF (C5) IPPF (C5)

C10

C25

C20

C15

C30

X 2IPPF

IPPF

Hemiterpenos (C5)

Monoterpenos (C10)Iridoides

Sesquiterpenos (C15)

Diterpenos (C20)

Sesteterpenos (C25)

Triterpenos (C30)

Esteroides (C18-C30)

Tetraterpenos (C40)Carotenoides

IPPFX 2

C40

Geranilpirofosfato (GPF)

Farnesilpirofosfato (FPF)

Geranilgeranilpirofosfato (GGPF)

Ecualeno

Fitoeno

Geranilfarnesilpirofosfato (GFPF)

Politerpenos (> C45)

Biosntesis de terpenos

MONOTERPENOS DITERPENOSSESQUITERPENOS

TRITERPENOS ESTEROIDES

CAROTENOIDES

Terpenos derivados de la ruta del cido mevalnico y ruta DOXP/MEP

Ciclopentanoperhidrofenantreno

Biosntesis de terpenosRUTA DOXP/MEP(Monoterpenos,

diterpenos, carotenoides) CLULA VEGETAL

CLOROPLASTO

CITOPLASMARUTA MEV

(Triterpenos, politerpenos)

IPPF


DMAPF

Catin allico estabilizado por resonancia

1. Adicin electroflca2. Formacin del catin terciario

Prdida estereoespecfica de un protn

CABEZACOLA

MonoterpenosSesquiterpenos

DiterpenosSesteterpenosPoliterpenos



1. Adicin electroflica2. Formacin del catin terciario







1. Adicin electroflica2. Formacin del catin terciario



Geranilgeranilpirofosfato (GGPF)

Catin allicoAdicin electroflicaFormacin del catin terciario

Prdida de protn con formacin de un anillo ciclopropano

Prdida del difosfato origina el catin primario

Desplazamiento 1-3 de alquilo genera un nuevo anillo

ciclopropano y favorece la formacin del catin terciario

Ruptura del enlace origina un alqueno y favorece el catin allico


Triterpenos

Catin inactivado por ataque de hidruro

ESCUALENO

COLA

COLA

W-MDesplazamiento

1,3 de alquilo

FPF

FPF

Catin allicoAdicin electroflicaFormacin del catin terciario

GGPF

GGPF

Prdida de protn con formacin de un anillo ciclopropano

Ruptura del enlace origina un alqueno y favorece el catin allico

W-MDesplazamiento

1,3 de alquilo

Prdida de protn genera un alqueno

Prdida del difosfato origina el catin primario

Z-FITOENO

COLA

COLA


Tetraterpenos

Generacin de carbocatin

Prdida de un grupo saliente Protonacin de alquenos

Protonacin y apertura del anillo del epxido

Metilacin de alqueno va SAM

Adiciones inter- e intramolecular

Intramolecular adicin: ciclacin

IPPF GPFAdicin electroflica del

catin sobre el doble enlace

Reacciones caractersticas en la biosntesis de terpenos

Reordenamiento de Wagner- Meerwein

Carbocatin secundarios

Carbocatin secundario

Carbocatin terciario

Carbocatin secundario


desplazamiento 1,2- de hidruro

desplazamiento 1,2- de metilo

desplazamiento 1,2- de alquilo

desplazamiento 1,2- de hidruro



Carbocatin terciario, pero anillo de cuatro

miembro tenso

Carbocatin terciario, pero anillo tenso de

cuatro miembro

Carbocatin secundario, pero la tensin del anillo reducida en el anillo de

cinco miembro

una serie de desplazamientos concertados 1,2 de hidruro y metilo


Descarga del carbocatin

Prdida de protn Ciclacin / Prdida de protn

O- Alquilacin

Carbocatin estabilizado por

resonancia

DMAPFdifosfato es un

buen grupo saliente o

Adicin de agua, formacin de alcoholes


OW-MDesplazamiento

1,2 de alquilo

H2O

W-MDesplazamiento 1,3 de hidruro

Biosntesis de AlcaloidesAminocidos precursores

L-Triptfano L-Tirosina L-Lisina cido antranlico L-Histidina (Aminocido bsico) L-Ornitina L-Lisina cido nicotnico

Aminocidos aromticos

Aminocidos alifticos bsicos

L-Triptfano cido antranlicoL-Fenilalanina L-Tirosina

L-Ornitina L-Lisina

HN

N COOH

H2N

Histidinacido nicotnico

Aminocidos precursores de los alcaloides

Lisina

Ornitina

Histidina

Antranilato

Triptfano Tirosina Fenilalanina

cido nicotnico

Condensacin de aminocidos alifticos

CH3

NH3C

Alcaloides derivados de la L-Ornitina

PIRROLIZIDINA

ORNITINA

PIRROLIDINATROPANO

NN

NCLEOS BSICOS

Alcaloides derivados de la L-Lisina

PIPERIDINAQUINOLIZIDINA INDOLIZIDINA

LISINA

NH

N N

NCLEOS BSICOS

NN

N

N

NH

N

N

Alcaloides derivados del cido Nicotnico-L-Ornitina/-L-Lisina

PIRIDINA

PIRIDINA-PIRROLIDINA PIRIDINA-PIPERIDINA

Reacciones caractersticas de la biosntesis de alcaloides

Formacin de Base de Shiff Condensacin de Mannich Condensacin aldlica entre grupos

iminos

Formacin de Base de Schiff

Condensacin de Mannich


Ataque nucleoflico sobre el carbonilo

Amina primaria

Amina secundaria

Equilibrio entre especies, protn pede estar sobre el

N sobre el O Eliminacin de agua

Imina o Base de Shiff

Base de Shiff cuaternaria

Ion iminium

Adicin nucleoflica sobre el ion iminium

Nuclefilo tipo carbanin (ion enolato)

Condensacin aldlica entre grupos iminos


Imina

Enamina

Enamina

Imina protonada

Producto de la adicin tipo aldol

Tautamerismo imina-enamina

Reaccin tipo aldol entre dos sistemas de iminas

NCH3

O

Alcaloides derivados de la L-ornitina

H2NCOOH

NH2

H2N

NH2NH

CH3

NH2NH

CH3

o

N

CH3

H2C SCoA

O

N

CH3

SCoA

O

N

CH3

O

SCoA

O

L-Ornitina

-CO2PLP

Putrescina

N-metilacin

SAM

Desaminacin oxidativa

N-metil-putrescina

Base de Shiff

N-metil-1-catin pirrolinio

Condensacin de Mannich intermolecular

HIGRINA

Hidrlisis-CO2

Acetil-SCoA


H2C SCoA

O

N

O

COSCoA

H3C

N

O

COSCoA

H3CN

OH

COOCH3

H3C

O

N

COOCH3

H3C O

CoAS

O

Oxidacin para generar el catin pirrolinio; formacin del anin enolato en la cadena

O

Condensacin de Mannich intramolecular

+

+

Acetil-SCoA

L-fenilalanina

Formacin del metilester y reduccin estereoespecfica del carbonil para dar 3-alcohol

SAMNADPH

Formacin del ster

COCANA

Metilecgonina

Bencil-CoA

NH2

NH2

H2N

NH2

N

NH2NH2

HN

NH2NH2

HN

CHO

NH2

N

NH2

N

CHOH

N

OHHHO

Putrescina Putrescina

NAD+ NADH

Homoespermidina

Base de Shiff


intramolecular


RETRONECINA


Homoespermidina sintetasaL-Ornitina

Oxid. y Reduc.

N

CHO

N

CHO

Alcaloides derivados de la L-ornitina

NH2 NH2

COOH

NH2 NH2 NH2 O N

NH

COSCoA

O

COSCoA

ONH

O

COSCoA

NH

O

N

O

CH3

NH

O

NH

NH

N

O

H3C

-CO2PLP


Base de Shiff


intermolecularHidrlisis

-CO2


intramolecular


intermolecular

L-Lisina Cadaverina 1-piperideina

H+

Acetoacetil-CoA

2 x Acetil-CoA

SAM

PELLETIERINA

N-METILPELLETIERINAANAFERINA

PSEUDOPELLETIERINA

+

1-catinpiperidinio

Alcaloides derivados de la L-lisina

1-catinpiperidinio

Alcaloides derivados del cido nicotnico-L-ornitina/L-lisinaOP

O

HO COOH

H2N COOH N

HO COOH

COOH N

COOH

COOH N

COOH

H

H

NH

HH

C

H

O

O H

NH

H

H

H

NCH3

NH

H

NCH3

H

H

N

NCH3H

Deshidratacin y Deshidrogenacin

cido quinolnico CIDO NICOTNICO

-CO2

1,4-Reduccin de piridina

a dihidropiridina

cido dihidronicotnico1,2-dihidropiridina

-CO2

N-metil-1-catin pirrolinio

Aldolizacin entre la enamina y el ion

iminio

Oxidacin de dihidropiriridina

NADP+

NICOTINA

L-ORNITINA

Gliceraldehido-3-fosfato

L-cido asprtico

Putrescina

NH

H

NH

L-LISINA

Cadaverina

N

HNH

ANABASINA

1-catin piperidinio1,2-dihidropiridina

Sugiera una ruta biosinttica razonable para los compuestos 1-3 a partir de sus precursores inmediatos.

1

2

3

3 MalonilCoA +

+

+

Tema N 6Metabolismo secundarioNmero de diapositiva 2Nmero de diapositiva 3Nmero de diapositiva 4Metabolitos secundariosMetabolismo secundarioNmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9COMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA DEL CIDO SIQUMICOALCALOIDES INDLICOS derivados del aminocido aromtico triptfanoNmero de diapositiva 12Ruta del acetato polimalonatoCOMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA ACETATO-POLIMALONATONmero de diapositiva 15Reacciones intramoleculares de los polictidosCondensacin Aldlica y Condensacin de ClaisenNmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Ruta del cido mevalnicoRuta 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DOXP) / 2-C-metil-D-eritritol-4-fosfato (MEP) Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Biosntesis de terpenosNmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 33Nmero de diapositiva 34Reacciones caractersticas en la biosntesis de terpenosNmero de diapositiva 36Biosntesis de AlcaloidesAminocidos precursoresNmero de diapositiva 38Nmero de diapositiva 39Alcaloides derivados de la L-OrnitinaAlcaloides derivados de la L-LisinaAlcaloides derivados del cido Nicotnico-L-Ornitina/-L-LisinaReacciones caractersticas de la biosntesis de alcaloidesFormacin de Base de SchiffCondensacin aldlica entre grupos iminosAlcaloides derivados de la L-ornitinaNmero de diapositiva 47Nmero de diapositiva 48Alcaloides derivados del cido nicotnico-L-ornitina/L-lisinaNmero de diapositiva 50

metabolismo secundario

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