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Metabolismo de
carbohidratos 4 (Gluconeogénesis)
Marijose Artolozaga Sustacha, MSc
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GLUCONEOGÉNESIS
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Gluconeogénesis
• Cerebro necesita 120 g de glucosa / día • Cuerpo completo: 160 g / día
• No siempre alcanzan las reservas en forma de glucógeno. Éste se agota:
– Entre comidas o en ayuno prolongado
– Después de ejercicio fuerte
• Necesario sintetizar glucosa para mantener los niveles sanguíneos normales
Se sintetiza en hígado (y riñón) y va por sangre a cerebro y músculo
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Gluconeogénesis
• Gluconeogénesis = formación de azúcar “nueva”
• Vía de síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos.
• Es una ruta muy extendida:
– Animales, hongos, microorganismos
• Reacciones son esencialmente las mismas
– en todos los organismos
– en todos los tejidos
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Gluconeogénesis
• Pero el contexto metabólico y la
regulación difieren
• En mamíferos:
• Principalmente en hígado (y en corteza renal)
• Mayoritariamente en el citosol (y mitocondria)
• A partir de:
– Lactato fermentación en músculo y eritrocitos, ciclo Cori
– Piruvato glicólisis
– Algunos aminoácidos proteínas dieta o musculares
– Glicerol grasas
Músculo y
cerebro
carecen de
una enzima
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Reacciones de la gluconeogénesis Son “contrarias” a las de la glicólisis:
• Unas (7) son la inversa
• Otras (3) dan un “rodeo”
• Coenzimas necesarias:
ATP, GTP, NADH
Lanzadera
salida de
mitocondria
Hexoquinasa
Fosfofructoquinasa 1
Piruvatoquinasa
OJO:
¡Las 2 vías son irreversibles!
FOSFATASAS
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Reacciones de la gluconeogénesis
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Reacciones de la gluconeogénesis
Glu
có
lisis
Glu
coneogénesis
1a
1b
2
3
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Reacciones de la Gluconeogénesis
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1ª Reacción de rodeo (bypass):
Glicólisis:
PEP Pir
ADP ATP
Gluconeogénesis: 2 pasos
Pir OA PEP
CO2 CO2
ATP ADP+Pi
GTP GDP
a) Piruvato carboxilasa
b) PEP carboxiquinasa
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1ª Reacción de rodeo (bypass):
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1ª Reacción de rodeo (bypass): 1-a
a)Piruvato carboxilasa
• Coenzima= Biotina
• Energía: ATP ADP + Pi
En mitocondria!
Primero el Piruvato…
o entra en la mitocondria
o se produce ahí a partir de la Alanina (transaminasa)
Luego el oxalacetato puede:
- salir… ¡malato y NADH! (lanzadera)
- queda dentro... siguiente reacción
Regulación:
Necesita Acetil CoA = efector +
(Acetil CoA la cél ya está usando otras fuentes de energía=ác.grasos)
Pir + CO2 OA (ATP ADP+Pi)
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1ª Reacción de rodeo (bypass): 1-b
b) PEP carboxiquinasa • Necesita Mg++
• Fosforila con GTP
En el citosol!
• Oxalacetato y NADH “salen” de la mitocondria
• Formación del PEP en el citosol
En mitocondria!
• Oxalacetato (y NADH) se queda en la mitocondria
• Formación del PEP en la mitocondria
OA PEP + CO2
(GTP GDP)
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1ª Reacción de rodeo (bypass):
b) PEP carboxiquinasa
En el citosol!
• Oxalacetato y NADH “salen” de la mitocondria: ¡Lanzadera!
• Formación del PEP en el citosol
Cuando el precursor de la vía es el Piruvato
Así “sale” NADH, que se
necesitará en esta vía
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1ª Reacción de rodeo (bypass):
b) PEP carboxiquinasa
En mitocondria!
• Formación del PEP en la mitocondria
• El oxalacetato no sale de la mitocondria, ni el NADH!
• El PEP sale de la mitocondria (por transportadores)
Cuando el precursor de la vía es el Lactato
El NADH, que se necesitará
en esta vía, ya se encuentra
en el citosol
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1ª Reacción de rodeo
Dos rutas del Pir al PEP
según el precursor sea:
• Piruvato (Alanina…)
• Lactato:
- Producido en eritrocitos o en
músculo por ejercicio anaerobio
- Llega al hígado: Lactato DH
Piruvato y NADH en el citosol
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2ª Reacción de rodeo
Glicólisis:
F-6-P F-1,6-diP
ATP ADP
(quinasa)
Gluconeogénesis:
F-1,6-diP F-6-P
Pi
(Fosfatasa= hidrolasa)
Fructosa-1,6-difosfatasa
Glucólisis
Gluconeo
génesis
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3ª Reacción de rodeo, última de la gluconeogénesis
Glicólisis:
Glucosa G-6-P
ATP ADP
(quinasa)
Gluconeogénesis:
G-6-P Glucosa
Pi
(Fosfatasa= hidrolasa)
Glucólisis
Gluconeo
génesis
Glucosa-6-fosfatasa
¿Dónde está esta enzima?
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La Glucosa-6-fosfatasa está:
• Sólo en hígado
• En el retículo endoplasmático
Se separa esta reacción
de las de la glicólisis (La fosfatasa abortaría
la glicólisis)
Músculo no tiene la enzima:
No puede exportar glucosa
3ª Reacción de rodeo, última de la gluconeogénesis
Glucosa sale a la sangre
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La Glucosa-6-fosfatasa está sólo en el retículo endoplasmático del hígado
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Balance energético de la Gluconeogénesis
Es muy cara pero esencial:
• 2 Piruvato 1 Glucosa
Gasta:
• 4 ATP 4 ADP
• 2 GTP 2 GDP
• 4 H2O 6 Pi
• 2 NADH+H+ 2 NAD+
Total: 6 ATP y 2 NADH / 1 glucosa
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Otros precursores glucogénicos
• Aminoácidos:
Casi todos los aá se convierten en
o piruvato
o intermediarios del ciclo de Krebs
Oxalacetato
• Glicerol glicerol-3-P Dihidroxiacetona-P
Gluconeogénesis
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Regulación de la gluconeogénesis
Gluconeogénesis ocurre en: • ayuno • ejercicio prolongado • dieta alta en proteínas • estrés…
Depende de
- La disponibilidad de sustratos glucogénicos, ej:
- ejercicio lactato
- estrés glicerol de adipocitos
- dieta de proteínas aminoácidos glucogénicos
- La actividad de enzimas clave de las vías
- La cantidad de ciertas enzimas clave
Regulación hormonal y alostérica
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Regulación glucólisis - gluconeogénesis
Regulación: • alostérica • hormonal
• activación e inactivación por modificación covalente (fosforilación y defosforilación)
• enzimas inducidas
Debe ser coordinada y recíproca:
si aumenta una vía, baja la otra
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Regulación glucólisis - gluconeogénesis
Ej: ayuno, insulina, glucagón: - (glucagón…AMPc):
- Las 3 enz claves de Gluconeogénesis son inducidas
- La Pir Quinasa de la Glicólisis es fosforilada= inactiva
- Fosforila la Fosfosfructoquinasa2 = enzima reguladora
- Se liberan los ác.grasos del tejido adiposo hígado b-oxidación acetil-CoA Krebs energía = ATP
Activador de la Pir Carboxilasa de la gluconeogénesis
Pir oxalacetato
Inhibidor de la PirDH (se fosforila):
Piruvato no pasa a acetil CoA y Krebs
Inhibidor de la Fosfosfructoquinasa1
de la glicólisis
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Regulación glucólisis - gluconeogénesis
Glucagón hace que baje la
concentración de F 2,6-diP
Glucólisis, gluconeogénesis
Glucólisis: Gluconeogénesis: Fructosa 2,6-diP es: • Activador de Glicólisis
• Inhibidor de Gluconeogénesis
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Regulación glucólisis - gluconeogénesis
Fructosa 2,6-diP se forma mediante la Fosfosfructoquinasa2 Enzima con dos actividades opuestas: - Actividad Fosfosfructoquinasa2:
F 2,6-diP a partir de Fructosa-6-P
- Actividad Fructosa-2,6-Difosfatasa:
F 2,6-diP formando Fructosa-6-P
Enzima regulada por fosforilación y defosforilación
mediante la Fructosa 2,6-diP
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Regulación glucólisis - gluconeogénesis
Fosfosfructoquinasa2: -Enzima defosforilada actividad Fosfosfructoquinasa2 -Enzima fosforilada actividad Fructosa-2,6-Difosfatasa
defosforilada
fosforilada
Activador alostérico
de la Fosfofructoquinasa1
de la glicólisis y también
inhibidor de la fosfatasa de
la gluconeogénesis
Esto ocurre si el glucagón está bajo!!
Si está alto ocurre lo contrario.
mediante la Fructosa 2,6-diP
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Regulación glucólisis - gluconeogénesis mediante la Fructosa 2,6-diP