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FARMACOPEIA PORTUGUESA VIII 3009

TTalco ................................................................................ 3011Tanchagem menor .......................................................... 3013Tartarato de adrenalina .................................................. 3014Tartarato de cisaprida .................................................... 3015Tartarato de dextromoramida ........................................ 3016Tartarato de di-hidroergotamina.................................... 3017Tartarato de ergotamina ................................................ 3018Tartarato de metoprolol.................................................. 3019Tartarato de noradrenalina ............................................ 3021Tartarato de potássio e de sódio tetra-hidratado .......... 3022Tartarato de tilosina para uso veterinário .................... 3023Tartarato de vinorrelbina................................................ 3024Tartarato de zolpidem .................................................... 3027Temazepam .................................................................... 3028Tenoxicam ...................................................................... 3029Teobromina .................................................................... 3030Teofilina .......................................................................... 3031Teofilina mono-hidratada .............................................. 3032Teofilina-etilenodiamina (aminofilina) .......................... 3033Teofilina-etilenodiamina (aminofilina) mono-

-hidratada.................................................................. 3034Terconazol ...................................................................... 3035Terfenadina...................................................................... 3036Testosterona .................................................................... 3038Tetraciclina...................................................................... 3040Tetracosactido ................................................................ 3041Tetranitrato de pentaeritritilo diluído .......................... 3044Tetrazepam...................................................................... 3046Tiabendazol .................................................................... 3048Tiamazol.......................................................................... 3049Tiamulina para uso veterinário...................................... 3050Tianeptina sódica ............................................................ 3052Tianfenicol ...................................................................... 3054Ticarcilina sódica ............................................................ 3055Tília, flor.......................................................................... 3056Tilosina para uso veterinário.......................................... 3057Timol .............................................................................. 3059Tinidazol.......................................................................... 3060Tintura de alcatrão mineral .......................................... 3061Tintura de canela de Ceilão............................................ 3061Tintura de epicarpo e mesocarpo de laranja amarga .... 3062Tintura de genciana........................................................ 3062Tintura de mirra ............................................................ 3063

Tintura de ratânia .......................................................... 3063Tintura de salva .............................................................. 3064Tintura de tormentilha .................................................. 3065Tintura titulada de beladona, folha................................ 3065Tintura titulada de ipecacuanha .................................... 3067Tinzaparina sódica .......................................................... 3067Tioconazol ...................................................................... 3068Tiomersal ........................................................................ 3069Tiopental sódico e carbonato de sódio .......................... 3070Tioridazina ...................................................................... 3071Tiossulfato de sódio ........................................................ 3072Tirosina .......................................................................... 3073Tirotricina ...................................................................... 3074Tobramicina .................................................................... 3075Tolbutamida .................................................................... 3077Tolnaftato ........................................................................ 3078Tomilho .......................................................................... 3079Tormentilha .................................................................... 3081Tosilcloramida sódica (cloramina T).............................. 3081Toxina botulínica tipo A para preparação injectável .... 3082Trapidil ............................................................................ 3084Treonina .......................................................................... 3085Tretinoína........................................................................ 3086Trevo de água, folha........................................................ 3088Triacetina ........................................................................ 3089Triamcinolona ................................................................ 3089Triamtereno .................................................................... 3090Tribenosido...................................................................... 3091Trietiodeto de galhamina................................................ 3093Triflusal .......................................................................... 3094Trigliceridos de cadeia média ........................................ 3095Trigliceridos dos ácidos ómega-3 .................................. 3097Trimetadiona .................................................................. 3100Trimetoprim.................................................................... 3101Trioleato de sorbitano .................................................... 3103Tripsina............................................................................ 3104Triptofano........................................................................ 3105Trissilicato de magnésio ................................................ 3108Trolamina ........................................................................ 3108Trometamol .................................................................... 3110Tropicamida .................................................................... 3111Tuberculina velha para uso humano ............................ 3112

17. Monografias T (3007-3114) 12/21/05 10:25 AM Page 3009

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TALCO

Talcum

DEFINIÇÃO

Silicato de magnésio hidratado natural seleccionado e pulve-rizado, cuja fórmula química, no estado puro, é Mg3Si4O10(Mr 379,3).

Pode conter quantidades variáveis de minerais associadosentre os quais predominam cloritos (silicatos de alumínio emagnésio hidratados), magnesite (carbonato de magnésio),calcite (carbonato de cálcio) e dolomite (carbonato de cálcio emagnésio).

PRODUÇÃO

O talco obtido a partir de jazidas conhecidas por conteremsubstâncias associadas ao amianto não é conveniente para usofarmacêutico. O produtor verifica se o talco está isento deamianto (pesquisa de anfíbolos e serpentinas) porespectrofotometria de absorção no infravermelho ou pordifracção de raios-X (ver A e B). Em caso de detecção, oscritérios morfológicos específicos do amianto são pesquisadospor um método microscópico óptico apropriado que permitaverificar se se trata de variedades amiantíferas: crisótilo outremolite, como se descreve adiante.

A. Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24).

Preparação: discos de brometo de potássio R.

Examinado entre 740 cm–1 e 760 cm–1, utilizando a expan-são da escala, uma banda de absorção em 758 �1 cm–1 podeindicar a presença de tremolite ou de clorite.

Após calcinação da amostra a 850°C durante, pelo menos,30 min, a presença desta banda de absorção indica apresença de tremolite.

Examinado entre 600 cm–1 e 650 cm–1, utilizando aexpansão da escala, a presença de bandas de absorção ou«ombros» pode indicar a presença de serpentinas.

B. Examine a amostra por difracção de raios X utilizando asseguintes condições:

– radiação: Cu K� monocromática, 40 kV, 24 mA a 30 mA,

– fenda incidente: 1°,

– fenda de detecção: 0,2°,

– velocidade de varrimento do goniómetro: 1/10° 2�/min,

– domínio de varrimento: de 10° a 13° 2� e de 24° a 26° 2�,

– amostra não orientada.

Fixe a amostra no porta-amostras, comprima e alise asuperfície com uma lâmina de vidro polido.

Registe os difractogramas.

A presença de anfíbolos é detectada por um pico dedifracção em 10,5 � 0,1° 2� e a presença de serpentinaspor picos de difracção de 24,3 � 0,1° 2� a 12,1 � 0,1° 2�.

Se por num ou noutro dos 2 métodos se detectar apresença de anfíbolos e/ou de serpentinas, examine aamostra por um método microscópico óptico apropriadopara determinar a presença de amianto.

Examine por meio de um microscópio óptico. A presença

3011FARMACOPEIA PORTUGUESA VIII

Talco

de amianto é demonstrada se forem satisfeitas as 2circunstâncias seguintes:

– relação comprimento/largura de 20/1 a 100/1, ou mais,para as fibras de comprimento superior a 5 µm,

– capacidade de se dividir em fibrilhas muito finas,

e se reunirem 2 ou mais das 4 circunstâncias seguintes:

– fibras paralelas apresentando-se em feixes,

– feixes de fibras com extremidades desfiadas,

– fibras em forma de finas agulhas,

– fibras individuais enredadas e/ou fibras flexuosas.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó leve homogéneo, branco ou quase branco,untuoso (não abrasivo).

Solubilidade: praticamente insolúvel na água e no álcool.

Praticamente insolúvel nas soluções diluídas de ácidos ehidróxidos dos metais alcalinos.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A.

Segunda série: B e C.

A. Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24):


Resultado: o espectro apresenta bandas de absorção em3677 � 2 cm–1, em 1018 � 2 cm–1 e em 669 � 2 cm–1.

B. Num cadinho de platina funda uma mistura de 0,2 g decarbonato de sódio anidro R e 2,0 g de carbonato depotássio R. Junte 0,1 g da amostra à massa fundida eaqueça até fusão completa. Deixe arrefecer e passe amassa fundida para um copo de precipitação com a ajudade 50 ml de água R quente. Junte ácido clorídrico R atéque não haja mais efervescência. Junte 10 ml de ácidoclorídrico R e evapore à secura em banho de água. Deixearrefecer, junte 20 ml de água R, aqueça à ebulição e filtre(o resíduo serve para o ensaio de identificação C). A 5 mldo filtrado junte 1 ml de amónia R e 1 ml de solução decloreto de amónio R. Filtre e junte ao filtrado 1 ml desolução de fosfato dissódico R. Forma-se precipitadocristalino branco.

C. O resíduo obtido no ensaio B dá a reacção dos silicatos(2.3.1).

ENSAIO

Solução S1. Num matrás munido de refrigerante de refluxointroduza 10,0 g da amostra, junte progressivamente comagitação contínua 50 ml de ácido cloridríco 0,5 M e aqueçaem banho de água durante 30 min. Deixe arrefecer. Transfiraa mistura para um vaso de precipitação e deixe depositar amatéria não dissolvida. Filtre o líquido sobrenadante por umfiltro de papel de filtração média para um balão marcado de100 ml, retendo, tanto quanto possível, o resíduo não solúvelno copo de precipitação. Lave o resíduo e o copo deprecipitação 3 vezes com 10 ml de água R quente de cadavez. Lave o filtro com 15 ml de água R quente, deixe


arrefecer o filtrado e complete 100,0 ml com o mesmosolvente.

Solução S2. Numa cápsula de politetrafluoroetileno de 100 ml introduza 0,5 g da amostra. Junte 5 ml de ácidoclorídrico R, 5 ml de ácido nítrico isento de chumbo R e 5 mlde ácido perclórico R. Agite suavemente e junte 35 ml deácido fluorídrico R e evapore lentamente à secura sobre umaplaca de aquecimento. Ao resíduo junte 5 ml de ácidoclorídrico R, cubra a cápsula com um vidro de relógio, aqueçaà ebulição e deixe arrefecer. Lave o vidro de relógio e acápsula com água R. Transfira para um balão marcado; lave acápsula com água R e complete 50,0 ml com o mesmosolvente.

pH (2.2.3): 7,0 a 9,0 no ensaio «Substâncias solúveis emágua».

Determine o pH 1 min após a introdução do eléctrodo.

Substâncias solúveis na água: no máximo, 0,2 por cento.

A 10,0 g da amostra junte 50 ml de água isenta de dióxidode carbono R e aqueça à ebulição com refluxo durante 30 min. Deixe arrefecer, filtre por um papel de filtro defiltração média e complete 50,0 ml com água isenta dedióxido de carbono R. Tome 25,0 ml do filtrado, evapore àsecura e seque a 105°C durante 1 h. A massa do resíduo é,no máximo, 10 mg.

Alumínio: no máximo, 2,0 por cento.

Espectrometria de absorção atómica (2.2.23, Método I).

Solução problema. Tome 5,0 ml da solução S2, junte 10 mlde solução de cloreto de césio R a 25,34 g/l e 10,0 ml de ácidoclorídrico R e complete 100,0 ml com água R.

Soluções padrão. Em 4 balões marcados idênticos contendocada um 10,0 ml de ácido clorídrico R e 10 ml de solução decloreto de césio R a 25,34 g/l introduza, respectivamente, 5,0, 10,0, 15,0 e 20,0 ml de solução a 100 ppm de alumínio(Al) R e complete 100,0 ml com água R.

Fonte: lâmpada de cátodo oco de alumínio.

Comprimento de onda: 309,3 nm.

Chama: protóxido de azoto-acetileno.

Cálcio: no máximo, 0,9 por cento.


Solução problema. Tome 5,0 ml da solução S2, junte 10,0 mlde ácido clorídrico R, 10 ml de solução de cloreto de lantânioR e complete 100,0 ml com água R.

Soluções padrão. Em 4 balões marcados idênticos contendocada um 10,0 ml de ácido clorídrico R e 10 ml de solução decloreto de lantânio R introduza, respectivamente, 1,0, 2,0, 3,0e 4,0 ml de solução a 100 ppm de cálcio (Ca) R1 e complete100,0 ml com água R.

Fonte: lâmpada de cátodo oco de cálcio.


Chama: protóxido de azoto-acetileno.

Ferro: no máximo, 0,25 por cento.


Solução problema. Tome 2,5 ml da solução S1, junte 50,0 mlde ácido clorídrico 0,5 M e complete 100,0 ml com água R.

Soluções padrão. Em 4 balões marcados idênticos contendocada um 50,0 ml de ácido clorídrico 0,5 M introduza,respectivamente, 2,0, 2,5, 3,0 e 4,0 ml de solução a 250 ppmde ferro (Fe) R e complete 100,0 ml com água R.

Fonte: lâmpada de cátodo oco de ferro. Efectue umacorrecção com o auxílio de uma lâmpada de deutério.


Chama: ar-acetileno.

Chumbo: no máximo, 10 ppm.


Solução problema. Use a solução S1.

Soluções padrão. Em 4 balões marcados idênticos contendocada um 50,0 ml de ácido clorídrico 0,5 M introduza,respectivamente, 5,0, 7,5, 10,0 e 12,5 ml de solução a 10 ppmde chumbo (Pb) R1 e complete 100,0 ml com água R.

Fonte: lâmpada de cátodo oco de chumbo.



Magnésio: 17 por cento a 19,5 por cento.


Solução problema. Tome 0,5 ml da solução S2 e complete100,0 ml com água R. Tome 4,0 ml da solução, junte 10,0 mlde solução de ácido clorídrico R e 10 ml de solução de cloretode lantânio R e complete 100,0 ml com água R.

Soluções padrão. Em 4 balões marcados idênticos contendocada um 10,0 ml de ácido clorídrico R e 10 ml de solução decloreto de lantânio R introduza, respectivamente, 2,5, 3,0, 4,0e 5,0 ml de solução a 10 ppm de magnésio (Mg) R1 e complete100,0 ml com água R.

Fonte: lâmpada de cátodo oco de magnésio.



Perda por calcinação: no máximo, 7,0 por cento, determinadaem 1,00 g da amostra, por aquecimento até massa constante a1050-1100°C.

Contaminação microbiana. Se a amostra se destinar àadministração cutânea, satisfaz ao limite do número total degermes aeróbios viáveis (2.6.12) de 102 bactérias, fungos eleveduras, por grama e, se se destinar à administração por viaoral, satisfaz ao limite do número total de germes aeróbiosviáveis (2.6.12) de 103 bactérias e de 102 fungos e leveduraspor grama.

ROTULAGEM

No rótulo indica-se:

– nos casos apropriados, que a substância se destina àadministração por via oral,

– nos casos apropriados, que a substância se destina àadministração cutânea.

Talco

3012 FARMACOPEIA PORTUGUESA VIII

Monografias

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17. Monografias T (3007-3114) 12/21/05 10:25 AM 012

TANCHAGEM MENOR

Plantaginis lanceolatae folium

DEFINIÇÃO

Folha seca, inteira ou fragmentada e haste floral de Plantagolanceolata L.s.l.

Teor: no mínimo, 1,5 por cento em derivados totais de ácidoorto-di-hidroxicinâmico, expressos em acteósido (C29H36O15;Mr 624,6) (fármaco seco).

CARACTERÍSTICAS

Características macroscópicas e microscópicas descritas nasidentificações A e B.

IDENTIFICAÇÃO

A. A folha de cor verde-amarelada a verde-acastanhada podeatingir 30 cm de comprimento e 4 cm de largura. Apre-senta na face abaxial nervuras nitidamente salientes,quase paralelas de cor verde clara. O limbo é lanceolado,terminando na base num pecíolo em forma de goteira. Obordo da folha é fracamente dentado, muitas vezes ondu-lado. A folha apresenta 3, 5 ou 7 nervuras principais,quase iguais no comprimento e paralelas. Os pêlospodem ser quase inexistentes, raramente disseminadosou por vezes abundantes sobretudo na face inferior esobre as nervuras. A haste floral, de 3 mm a 4 mm dediâmetro, é mais longa que as folhas e de cor verdeacastanhada; é percorrida por porfundas ranhuraslongitudinais, com 5 a 7 nervuras bem marcadas egeralmente coberta de pêlos finos.

B. Reduza a amostra a pó (355). O pó é verde-amarelado.Examine ao microscópio utilizando solução de hidrato decloral R. O pó apresenta: fragmentos de epiderme comcélulas de paredes anticlinais, sinuosas, ou por fragmentosda haste, de paredes externas espessas e de cutículagrosseiramente enrugada; estomas, quase sempre do tipodiacítico (2.8.3) embora, por vezes, anomocítico; pêlostectores, cónicos unisseriados, multicelulares, têm porbase uma célula mais larga que as outras epidérmicas,seguida de uma célula curta, suportando 2 ou maiscélulas alongadas e de lúmen estreito e irregularapresentando oclusões que correspondem a zonas deligeiro engrossamento do pêlo e conferem a este umaaparência articulada e, depois, uma célula terminal comápice pontiagudo e lúmen filiforme; pelos glandulosos depedicelo unicelular cilíndrico e cabeca pluricelular, cónicae alongada, composta de várias fiadas de pequenas célulase de uma célula terminal única; aglomerados densos detecido fibrovascular lenhificado contendo estreitos vasoscom espessamento espiralado e anelado e fibras finasmoderadamente espessadas.

C. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio «Folhas deDigitalis lanata».

Resultados A: ver, no quadro, a sequência das bandaspresentes nos cromatogramas obtidos com a soluçãopadrão e a solução problema. No cromatograma obtidocom a solução problema podem, ainda, estar presentesoutras bandas.

Parte superior da placa

Acteosido: uma banda amarela Uma banda amarela(acteosido)

Aucubina: uma banda azul Uma banda azul (aucubina)

Solução padrão Solução problema

ENSAIO

Folhas de Digitalis lanata. Cromatografia em camada fina(2.2.27).

Solução problema. Use uma solução recentemente preparada. Em balão de 25 ml, introduza 1 g da amostra pulverizada (355), junte 10 ml de uma mistura de 30 volumes de água R e 70volumes de metanol R e agite durante 30 min. Filtre, depoislave o balão e o filtro com 2 vezes 5 ml de uma mistura de 30 volumes de água R e 70 volumes de metanol R. Complete25 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão. Dissolva 1 mg de acteosido R e 1 mg deaucubina R em 1 ml de uma mistura de 30 volumes de água Re 70 volumes de metanol R.

Fase estacionária: placa de gel de sílica F254 para CCF R.

Fase móvel: ácido acético R, ácido fórmico anidro R, água R,acetato de etilo R (11:11:27:100 V/V/V/V).

Aplicação: 10 µl em «traços».

Desenvolvimento: 8 cm; após o desenvolvimento aqueçaimediatamente a cerca de 120°C durante 5-10 min.

Detecção A: examine à luz do dia.

Detecção B: examine à luz ultravioleta de 365 nm.

Resultados B: o cromatograma obtido com a solução pro-blema não apresenta banda de fluorescência azul brilhantelogo abaixo da banda de fluorescência castanho-avermelhada,correspondente à aucubina do cromatograma obtido com asolução padrão.

Elementos estranhos (2.8.2): no máximo, 5 por cento defolhas de cor diferente e, no máximo, 2 por cento de outroselementos estranhos.

Perda por secagem (2.2 32): no máximo 10 por cento, deter-minada em 1,000 g da amostra pulverizada (355) na estufa a100-105°C, durante 2 h.

Cinzas totais (2.4.16): no máximo, 14,0 por cento.

DOSEAMENTO

Solução-mãe. Num balão, introduza 1,000 g da amostra pul-verizada (3.5.5) e junte 90 ml de álcool a 50 por cento V/V R.Aqueça a banho de água, com refluxo, durante 30 min. Deixearrefecer e filtre para balão marcado de 100 ml. Lave o balão eo filtro com 10 ml de álcool a 50 por cento V/V R. Reúna o fil-trado e a solução de lavagem e complete 100,0 ml com álcoola 50 por cento V/V R.

Solução problema. Num balão marcado de 10 ml junte suces-sivamente, misturando após cada adição, 1,0 ml de solução- -mãe, 2 ml de ácido clorídrico 0,5 M, 2 ml de uma soluçãopreparada por dissolução de 10 g de nitrito de sódio R e 10 gde molibdato de sódio R em 100 ml de água R, 2 ml de soluçãodiluída de hidróxido de sódio R e complete 10 ml com água R.


Tanchagem menor

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Líquido de compensação. Num balão marcado de 10 ml, junte1,0 ml de solução mãe, 2 ml de ácido clorídrico 0,5 M, 2 mlde solução diluída de hidróxido de sódio R e complete 10,0 mlcom água R.

Determine imediatamente a absorvência (2.2.25) da soluçãoproblema em 525 nm em relação ao líquido de compensação.

Calcule o teor por cento, em derivados totais de ácido orto--di-hidrocinâmico, expresso em acteosido, utilizando afórmula:

usando 185 como valor da absorvência específica do acteosidoem 525 nm.

A = absorvência da solução problema em 525 nm,m = massa da tomada de ensaio, em gramas.

TARTARATO DE ADRENALINA

Adrenalini tartras

C13H19NO9 Mr 333,3

DEFINIÇÃO

Tartarato ácido de (R)-1-(3,4-di-hidroxifenil)-2-(metilamino)-etanol.

Teor: 98,5 por cento a 101,0 por cento (substância seca).

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou branco acinzentado.

Solubilidade: facilmente solúvel na água, pouco solúvel noetanol a 96 por cento.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolva 2 g da amostra em 20 ml de solução demetabissulfito de sódio R a 5 g/l e junte amónia R atéreacção alcalina. Mantenha em banho de gelo durante 1 h e filtre. Reserve o filtrado para o ensaio deidentificação F. Lave o precipitado com 3 porções de 2 mlde água R, depois com 5 ml de álcool R e finalmentecom 5 ml de éter R. Seque a pressão reduzida durante 3 h. A partir do resíduo, prepare uma solução a 20 g/lclorídrico 0,5 M.

O poder rotatório específico (2.2.7) da adrenalina baseobtida está compreendido entre -50 e -54.

B. Registe o espectro de infravermelho (2.2.24) da

A � 1 000��185 � m

adrenalina base preparada segundo as indicações dadasno ensaio de identificação A e compare-o com o espectroobtido com a adrenalina base preparada, segundo omesmo processo, a partir duma quantidade apropriada detartarato de adrenalina SQR. Prepare as amostras naforma de discos.

C. 0,2 ml do filtrado obtido no decurso do ensaio deidentificação A dão a reação (b) dos tartaratos (2.3.1).

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,5 g da amostra em água R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente. Examine a soluçãoimediatamente. Esta não é mais opalescente que a suspensãode referência II (2.2.1), nem mais corada que a solução dereferência Ac5 (2.2.2, Método II).

Adrenalona. Dissolva 50,0 mg da amostra em ácido clorídrico0,01 M e complete 25,0 ml com o mesmo ácido. Determinadaem 310 nm (2.2.25), a absorvência não é superior a 0,10.

Noradrenalina. Proceda por cromatografia em camada fina(2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílica G R.

Solução problema. Dissolva 0,25 g da amostra em água R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente. Prepareextemporaneamente.

Solução padrão (a). Dissolva 12,5 mg de tartarato denoradrenalina SQR em água R e complete 10 ml com omesmo solvente. Prepare extemporaneamente.

Solução padrão (b). Tome 2 ml da solução padrão (a) ecomplete 10 ml com água R.

Solução padrão (c). Misture 2 ml da solução problema com 2 ml da solução padrão (b).

Aplique, separadamente, na placa, em «traços» de 20 por 2 mm, 6 µl da solução problema, 6 µl da solução padrão (a), 6 µl da solução padrão (b) e 12 µl da solução padrão (c). Deixesecar a placa ao ar. Pulverize nas zonas de aplicação com umasolução saturada de bicarbonato de sódio R. Deixe secar aplaca ao ar. Repita a operação 2 vezes com anidrido acético R,secando-a entre as 2 pulverizações. Aqueça a placa a 50°Cdurante 90 min. Desenvolva no percurso de 15 cm com umamistura de 0,5 volumes dc ácido fórmico anidro R, 50 volumes de acetona R e 50 volumes de cloreto de metilenoR. Deixe secar a placa ao ar. Pulverize com uma misturarecentemente preparada por adição de 2 volumes de soluçãode ferricianeto de potássio R a 5 gramas por litro à mistura de2 volumes de etilenodiamina R e 8 volumes de metanol R.Seque a placa a 60°C durante 10 min. Examine à luzultravioleta de 254 nm e de 365 nm. Se aparecer uma bandaentre as bandas mais intensas no cromatograma obtido com asolução problema, não é mais intensa que a bandacorrespondente do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b) (1,0 por cento). O ensaio só é válido se ocromatograma obtido com a solução padrão (c) apresentar,entre as duas bandas mais intensas, uma banda nitidamenteseparada correspondente à banda mais intensa docromatograma obtido com a solução padrão (a).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, a pressão reduzida,durante 18 h.

Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo, 0,1 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra.

Tartarato de adrenalina


Monografias

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DOSEAMENTO

Dissolva 0,300 g da amostra em 50 ml de ácido acético anidroR, aquecendo moderadamente, se necessário. Titule comácido perclórico 0,1 M em presença de 0,1 ml de solução devioleta de cristal R até viragem para azul-esverdeado.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 33,33 mg deC13H19NO9.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque, ou de preferência em tubo fechadopor fusão, a pressão reduzida ou em atmosfera de gás inerte,ao abrigo da luz.

TARTARATO DE CISAPRIDA

Cisapridi tartras

C27H35ClFN3O10 Mr 616,0

DEFINIÇÃO

(2R,3R)-2,3-Di-hidroxibutanedionato de 4-amino-5-cloro-N--[(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4-piperidi-nil]-2-metoxibenzamida.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou quase branco.

Solubilidade: pouco solúvel na água, facilmente solúvel nadimetilformamida, pouco solúvel no metanol, muito poucosolúvel no álcool.

Apresenta polimorfismo.

IDENTIFICAÇÃO


Preparação: discos.

Comparação: tartarato de cisaprida SQR.

Se os espectros apresentarem diferenças, dissolva aamostra e a substância de referência num volume mínimode álcool R, evapore à secura numa corrente de ar eregiste de novo os espectros a partir dos resíduos.

B. A amostra satisfaz ao ensaio «Poder rotatório específico»(ver Ensaio).

ENSAIO

Poder rotatório específico (2.2.7): �5,0 a �10,0.

Dissolva 0,100 g da amostra em metanol R e complete 25,0 mlcom o mesmo solvente.

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia líquida(2.2.29).

Solução problema. Dissolva 0,100 g da amostra numamistura de 10 volumes de água R e 90 volumes de metanol R,aquecendo ligeiramente, se necessário, e complete 10,0 mlcom a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg de tartarato de cisapridaSQR e 30,0 mg de haloperidol SQR numa mistura de 10 volumes de água R e 90 volumes de metanol R e complete100,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com uma mistura de 10 volumes de águaR e 90 volumes de metanol R. Tome 5,0 ml da solução ecomplete 20,0 ml com a mesma mistura de solventes.

A cromatografia pode ser realizada utilizando:

– uma coluna de aço inoxidável de 0,1 m de comprimento e4,0 mm de diâmetro interno, cheia com gel de sílicaoctadecilsililada para cromatografia, desactivada portratamento básico, R (3 µm),

– como fase móvel, com um débito de 1,2 ml/min:

– fase móvel A: solução de hidrogenossulfato detetrabutilamónio R a 20 g/l,

– fase móvel B: metanol R,

Intervalo Fase móvel A Fase móvel B(min) (por cento V/V) (por cento V/V) Comentário

0-20 80 → 55 20 → 45 gradiente linear

20-21 55 → 5 45 → 95 passagem à etapa seguinte

21-25 5 95 isocrático

25-26 5 → 80 95 → 20 regresso à composição inicial

26-30 80 20 re-equilibração

30 = 0 80 20 reinício do grandiente

– como detector, um espectrofotómetro regulado para 275 nm.

Equilibre a coluna com a fase móvel inicial durante, pelomenos, 5 min.

Ajuste a sensibilidade do sistema de modo que a altura dopico principal do cromatograma obtido com 10 µl de soluçãopadrão (b) represente, pelo menos, 50 por cento da escalatotal do registador.

Injecte 10 µl da solução padrão (a). Quando os cromatogramassão registados nas condições prescritas, os tempos de retençãosão de cerca de 15 min para a cisaprida e de cerca de 16 minpara o haloperidol. O ensaio só é válido se a resolução entre ospicos devidos à cisaprida e ao haloperidol não for inferior a2,5. Se necessário, ajuste o teor em metanol na fase móvel oua programação dos tempos para o gradiente linear.

Injecte, separadamente, 10 µl de uma mistura de 10 volumesde água R e 90 volumes de metanol R como «branco», 10 µlda solução problema e 10 µl da solução padrão (b). Se, nocromatograma obtido com a solução problema, apareceremoutros picos, além do pico principal, nenhum tem área


Tartarato de cisaprida

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero


superior à área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (b) (0,25 por cento) e a soma das suasáreas não é superior a 2 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 porcento). Não considere picos devidos ao solvente («branco»)nem os picos cuja área seja inferior a 0,2 vezes a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão (b).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, na estufa a 100-105°C.

Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo, 0,1 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra num cadinho de platina.

DOSEAMENTO

Dissolva 0,500 g da amostra em 70 ml de ácido acético glacialR. Titule com ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto deequivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 61,60 mg deC27H35ClFN3O10.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

Impurezas especificadas A e C.

Outras impurezas detectáveis B, D e E.

A. R1 = R3 = H, R2 = OCH3: 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N--[(3RS,4SR)-3-metoxi-1-(3-fenoxipropil)-4-piperidinil]-benzamida,

B. R1 = F, R2 = R3 = H: 4-amino-5-cloro-N-[1-[3-(4--fluorofenoxi)propil]-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida,

C. R1 = F, R2 = H, R3 = OCH3: 4-amino-5-cloro-N--[(3RS,4RS)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4--piperidinil]-2-metoxibenzamida,

E. R1 = F, R2 = OH, R3 = H: 4-amino-5-cloro-N-[(3RS,4SR)--1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-hidroxi-4-piperidinil]-2--metoxibenzamida,

D. 4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoíl)amino]-5-cloro-N-

-[(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4--piperidinil]-2-metoxibenzamida.

TARTARATO DE DEXTROMORAMIDA

Dextromoramidi tartras

C29H38N2O8 Mr 542,6

DEFINIÇÃO

(2R,3R)-2,3-Di-hidroxibutanodionato de 1-[(3S)-3-metil-4--morfolin-4-il-2,2-difenilbutanoíl]pirrolidino-hidrogénio.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó amorfo ou cristalino branco, inodoro.

Solubilidade: solúvel na água e ligeiramente solúvel no álcool.

F: cerca de 190°C, com ligeira decomposição.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolva 75 mg da amostra em ácido clorídrico 1 M ecomplete 100,0 ml com o mesmo ácido. Examinada entre230 nm e 350 nm (2.2.25), a solução apresenta 3 máximosde absorção, em 254 nm, 259 nm e 264 nm. A absorvênciaespecífica nestes máximos é, respectivamente, de cerca de6,9, 7,7 e 6,5.

B. Dissolva cerca de 50 mg da amostra em água R e complete10 ml com o mesmo solvente. A 2 ml da solução junte 3 mlde solução amoniacal de nitrato de prata R e aqueça embanho de água. Forma-se precipitado cinzento ou negro.

C. A amostra dá a reacção (b) dos tartaratos (2.3.1).

ENSAIO

pH (2.2.3): 3,0 a 4,0.

Dissolva 0,2 g da amostra em água isenta de dióxido decarbono R e complete 20 ml com o mesmo solvente.

Poder rotatório específico (2.2.7): �21 a �23.

Dissolva 0,50 g da amostra em ácido clorídrico 0,1 M ecomplete 10,0 ml com o mesmo ácido.

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27) utilizando uma placa de gel de sílica G R.

Tartarato de dextromoramida


Monografias

T - Z

e enantiómero

e enantiómero


Solução problema. Dissolva 0,2 g da amostra em metanol R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão. Tome 1 ml da solução problema e complete100 ml com metanol R.

Aplique, separadamente, na placa 10 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 15 cm com metanol R. Deixe secara placa ao ar e pulverize com solução diluída de iodobismutatode potássio R. Se aparecerem outras manchas, além da manchaprincipal, no cromatograma obtido com a solução problema,nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (1,0 por cento).



DOSEAMENTO

Dissolva 0,250 g da amostra em 30 ml de ácido acético anidroR. Titule com ácido perclórico 0,05 M em presença de 0,15 mlde solução de naftolbenzeína R.

1 ml de ácido perclórico 0,05 M corresponde a 27,13 mg deC29H38N2O8.

TARTARATO DE DI-HIDROERGOTAMINA

Dihydroergotamini tartras

C70H80N10O16 Mr 1317

DEFINIÇÃO

(2R,3R)-2,3-Di-hidroxibutanodionato de bis[(6aR,9R,10aR)-N--[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-10b-hidroxi-2-metil-3,6--dioxocta-hidro-8H-oxazolo[3,2-�]pirrolo[2,1-c]-2-pirazinil]-7--metil-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidroindolo[4,3-fg]quinoleína--9-carboxamida.


CARACETRÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino, branco ou quase branco ou cristaisincolores.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água e ligeiramentesolúvel no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B e C.

Segunda série: A, C e D.

A. Dissolva 5,0 mg da amostra em metanol R e complete100,0 ml com o mesmo solvente. Examinada entre 250 nm e 350 nm (2.2.25), a solução apresenta 2 máximosde absorção, em 281 nm e 291 nm, e um «ombro» em 275 nm. Acima de 320 nm a absorvência é desprezável. Aabsorvência específica no máximo em 281 nm estácompreendida entre 95 e 115 (substância seca).

B. Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24).


Comparação: tartarato de di-hidroergotamina SQR.

C. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio «Substânciasaparentadas».

Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema (b) é semelhante, quanto àposição, coloração e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão (a).

D. Suspenda cerca de 15 mg da amostra em 1 ml de água R.0,1 ml da suspensão dão a reacção dos tartaratos (2.3.1).

ENSAIO

Aspecto da solução. A solução é límpida (2.2.1) e não é mais corada que a solução de referência A7 ou Ac7 (2.2.2, Método II).

Dissolva 0,1 g da amostra em álcool a 85 por cento V/V R,aquecendo prudentemente em banho de água a 40°C, ecomplete 50 ml com o mesmo solvente.

pH (2.2.3): 4,0 a 5,5 para a solução sobrenadante límpida.

Suspenda 50 mg da amostra em 50 ml de água isenta de dióxidode carbono R e agite durante 10 min. Deixe em repouso.

Poder rotatório específico (2.2.7): -52 a -57 (substância seca).

Dissolva 0,250 g da amostra em piridina anidra R e complete25,0 ml com o mesmo solvente.

Substâncias aparentadas. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Prepare as soluções problema e as soluções padrão imediata-mente antes do emprego e pela ordem indicada.

Solução padrão (a). Dissolva 20 mg de tartarato de di-hidroergotamina SQR numa mistura de 1 volume demetanol R e 9 volumes de clorofórmio R e complete 10 mlcom a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Tome 2,5 ml da solução padrão (a) ecomplete 50 ml com uma mistura de 1 volume de metanol Re 9 volumes de clorofórmio R.

Solução padrão (c). Tome 2 ml da solução padrão (b) ecomplete 5 ml com uma mistura de 1 volume de metanol R e9 volumes de clorofórmio R.

Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra numamistura de 1 volume de metanol R e 9 volumes de clorofórmioR e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes.


Tartarato de di-hidroergotamina

Mon

ogra

fias

T -

Z


Solução problema (b). Tome 1 ml da solução problema (a) ecomplete 10 ml com uma mistura de 1 volume de metanol Re 9 volumes de clorofórmio R.

Fase estacionária: placa de gel de sílica G R.

Fase móvel: amónia concentrada R, metanol R, acetato deetilo R e cloreto de metileno R (1:6:50:50 V/V/V/V).

Aplicação: 5 µl.

Desenvolvimento: ao abrigo da luz, no percurso de 15 cm.Seque a placa numa corrente de ar frio durante, no máximo,1 min. Desenvolva de novo, ao abrigo da luz, no percurso de15 cm com a fase móvel recentemente preparada.

Secagem: corrente de ar frio.

Detecção: pulverize abundantemente com solução dedimetilaminobenzaldeído R7 e seque a placa com umacorrente de ar quente durante cerca de 2 min.

Limites: no cromatograma obtido com a solução problema (a):

– qualquer impureza: se aparecerem outras manchas, alémda mancha principal, nenhuma é mais intensa que amancha principal do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b) (0,5 por cento) e só 2, no máximo, podem sermais intensas que a mancha principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (c) (0,2 por cento).


DOSEAMENTO

Dissolva 0,250 g da amostra em 50 ml de ácido acético anidroR. Titule com ácido perclórico 0,05 M. Determine o ponto deequivalência por potenciometria (2.2.20).


CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

TARTARATO DE ERGOTAMINA

Ergotamini tartras

C70H76N10O16 Mr 1313

DEFINIÇÃO

Tartarato de di-[(6aR,9R)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzil-10b--hidroxi-2-metil-3,6-dioxo-octa-hidro-8H-oxazol[3,2-�]pirrol-[2,1-c]2-pirazinil]-7-metil-4,6,6a,7,8,9-hexa-hidroindol[4,3--fg]quinoleína-9-carboxamida]. Pode conter 2 moléculas demetanol de cristalização.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou quase branco ou cristaisincolores, fracamente higroscópicos.

Solubilidade: pouco solúvel no álcool. As soluções aquosasturvam pouco a pouco por hidrólise, o que pode ser evitadopela adição de ácido tartárico.

IDENTIFICAÇÃO


Segunda série: A, C, D e E.

A. Dissolva 50 mg da amostra em ácido clorídrico 0,01 M ecomplete 100,0 ml com o mesmo ácido. Tome 10,0 mldesta solução e complete 100,0 ml com ácido clorídrico0,01 M. Examine entre 250 nm e 360 nm (2.2.25). Asolução apresenta um máximo de absorção entre 311 nme 321 nm e um mínimo entre 265 nm e 275 nm.Calculada em relação à substância seca, a absorvênciaespecífica no máximo está compreendida entre 118 e 128.


Preparação: discos preparados como se indica: triture,respectivamente, a amostra e a substância de referênciacom 0,2 ml de metanol R e depois com brometo depotássio R conforme as indicações do método geral.

Comparação: tartarato de ergotamina SQR.

C. Examine durante 1 min, no máximo, à luz ultravioleta de365 nm, os cromatogramas obtidos no ensaio «Substânciasaparentadas». A mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema (b) é semelhante, quanto à posiçãoe fluorescência, à mancha principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (a). Depois da pulverizaçãocom solução de dimetilaminobenzaldeído R7, examine à luzdo dia. A mancha principal do cromatograma obtido com asolução problema (b) é semelhante, quanto à posição, colo-ração e dimensões, à mancha principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (a).

D. Aqueça em banho de água a 80°C uma mistura de 0,1 mlda solução S (ver Ensaio), 1 ml de ácido acético glacial R,0,05 ml de solução de cloreto férrico R1 e 1 ml de ácidofosfórico R. Depois de cerca de 10 min, desenvolve-secoloração azul ou violeta que se intensifica pelo repouso.

E. Dissolva cerca de 10 mg da amostra em 1,0 ml de hidróxidode sódio 0,1 M. Transfira para uma ampola de decantação eagite com 5 ml de clorofórmio R. Rejeite a fase orgânica.Neutralize a fase aquosa com algumas gotas de ácidoclorídrico diluído R; 0,1 ml desta solução dá a reacção (b)dos tartaratos (2.3.1). Verta a mistura proveniente destareacção sobre 1 ml de água R e observe a mudança decoloração de vermelho para vermelho-acastanhado.

Tartarato de ergotamina


Monografias

T - Z


ENSAIO

Efectue todas as operações tão rapidamente quanto possívele ao abrigo da luz.

Solução S. Triture finamente 30 mg da amostra com cerca de15 mg de ácido tartárico R e dissolva a mistura, por agitação,em 6 ml de água R.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e não é maiscorada que a solução de referência A6 (2.2.2, Método II).

pH (2.2.3). Agite 10 mg da amostra, finamente pulverizada,com 4 ml de água isenta de dióxido de carbono R. O pH dasuspensão está compreendido entre 4,0 e 5,5.

Poder rotatório específico (2.2.7): -154 a -165, calculado apartir do ângulo de rotação e da concentração em ergotaminabase.

Dissolva 0,40 g da amostra em 40 ml de solução de ácidotartárico R a 10 g/l. Junte, com precaução e por adiçõessucessivas, 0,5 g de bicarbonato de sódio R e misturecuidadosamente. Agite com 4 vezes 10 ml de clorofórmio R,lavado previamente com 5 vezes 50 ml de água R para 100 mldo reagente. Reúna as fases orgânicas. Filtre por um pequenofiltro previamente humedecido com clorofórmio R lavado,como se indicou, e complete 50,0 ml com clorofórmio Rlavado previamente; determine o ângulo de rotação.

Calcule como se indica a seguir a concentração emergotamina da solução clorofórmica: tome 25,0 ml destasolução, junte 50 ml de ácido acético anidro R; titule comácido perclórico 0,05 M; determine o ponto de equivalênciapor potenciometria (2.2.20).


Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílica G R.

Prepare as soluções padrão e as soluções problema imediata-mente antes do emprego e pela ordem indicada a seguir.

Solução padrão (a). Dissolva 10 mg de tartarato deergotamina SQR numa mistura de 1 volume de metanol R e 9 volumes de cloreto de metileno R e complete 10,0 ml com amesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Tome 7,5 ml da solução padrão (a) ecomplete 50,0 ml com uma mistura de 1 volume de metanolR e 9 volumes de cloreto de metileno R.

Solução padrão (c). A 2,0 ml da solução padrão (b) junte 4,0 ml de uma mistura de 1 volume de metanol R e 9volumes de cloreto de metileno R.

Solução problema (a). Dissolva 50 mg da amostra numamistura de 1 volume de metanol R e 9 volumes de cloreto demetileno R e complete 5,0 ml com a mesma mistura desolventes.

Solução problema (b). Tome 1,0 ml da solução problema (a) ecomplete 10,0 ml com uma mistura de 1 volume de metanolR e 9 volumes de cloreto de metileno R.

Aplique imediatamente na placa 5 µl de cada solução padrãoe 5 µl de cada solução problema. Imediatamente depois,exponha a placa aos vapores de amónia durante exactamente20 S, deslocando as zonas de aplicação por um movimento devai vem por cima de um copo de precipitação de 55 mm dealtura e 45 mm de diâmetro, contendo cerca de 20 ml de

amónia concentrada R. Seque as zonas de aplicação com umacorrente de ar frio durante exactamente 20 S. Desenvolvaimediatamente no percurso de 17 cm com uma mistura de 5 volumes de etanol R, 10 volumes de cloreto de metileno R, 15 volumes de dimetilformamida R e 70 volumes de éter R.Seque a placa com uma corrente de ar frio durante cerca de 2 min. Para a identificação examine durante 1 min, nomáximo, à luz ultravioleta de 365 nm. Pulverize em seguidaabundantemente com solução de dimetilaminobenzaldeídoR7 e seque durante cerca de 2 min com uma corrente de arquente. Se aparecerem outras manchas, além da manchaprincipal, no cromatograma obtido com a solução problema(a), nenhuma é mais intensa que a mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (1,5 porcento) e só uma poderá ser mais intensa que a manchaprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão (c)(0,5 por cento).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,6 por cento,determinada em 0,100 g da amostra, a pressão reduzida a95°C, durante 6 h.

DOSEAMENTO



CONSERVAÇÃO

Em recipiente de vidro estanque, ao abrigo da luz e a umatemperatura compreendida entre 2 e 8°C.

TARTARATO DE METOPROLOL

Metoprololi tartras

C34H56N2O12 Mr 685

DEFINIÇÃO

Tartarato di[(RS)-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-1-(isopropilamino)--2-propanol].


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino, branco ou cristais incolores.


Tartarato de metoprolol

Mon

ogra

fias

T -

Ze enantiómero


Solubilidade: muito solúvel na água e facilmente solúvel noálcool.


IDENTIFICAÇÃO

A. Poder rotatório específico (ver Ensaio).


Comparação: tartarato de metoprolol SQR.

Se os espectros obtidos no estado sólido apresentaremdiferenças, registe de novo espectros com a ajuda dediscos, preparados depositando 25 µl de uma solução daamostra a 100 g/l em cloreto de metileno R num disco debrometo de potássio R, e depois evaporando o solvente.Examine imediatamente.

ENSAIO

Solução S. Dissolva 0,500 g da amostra em água isenta dedióxido de carbono R e complete 25,0 ml com o mesmosolvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e não émais corada que a solução de referência C8 (2.2.2, Método II).

pH (2.2.3): 6,0 a 7,0 para a solução S.

Poder rotatório específico (2.2.7): �7,0 e �10,0 (substânciaseca), determinado com a solução S.

Substâncias aparentadas

A. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Dissolva 0,50 g da amostra emmetanol R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Tome 1 ml da solução problema ecomplete 20 ml com metanol R. Tome 5 ml da solução ecomplete 50 ml com metanol R.

Solução padrão (b). Tome 4 ml da solução padrão (a) ecomplete 10 ml com metanol R.

Fase estacionária: placa de gel de sílica para CCF R.

Fase móvel: coloque 2 copos de precipitação contendocada um 30 volumes de amónia concentrada R no fundode uma câmara de cromatografia que contenha umamistura de 20 volumes de metanol R e 80 volumes deacetato de etilo R.

Aplicação: 5 µl.

Desenvolvimento: 12 cm, numa câmara saturada durante,pelo menos, 1 h.

Secagem: ao ar, durante, pelo menos 3 h.

Detecção: vapores de iodo durante, pelo menos, 15 h.

Limites:

– qualquer impureza: se aparecerem outras manchas,além da mancha principal, nenhuma é mais intensaque a mancha do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (a) (0,5 por cento) e só uma pode ser maisintensa que a mancha do cromatograma obtido com asolução padrão (b) (0,2 por cento),

– exclusão: não considere manchas existentes no pontode aplicação.

B. Proceda por cromatografia líquida (2.2.29).

Solução problema. Dissolva 20,0 mg da amostra na fasemóvel e complete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg de tartarato demetoprolol SQR e 3,0 mg de impureza A do metoprololSQR na fase móvel e complete 100,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 20,0 ml com a fase móvel. Tome 3,0 ml dasolução e complete 50,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (c). Se esta solução for necessária (vermais abaixo), é preparada em «hotte». Esta solução éexclusivamente utilizada para determinar o tempo deretenção da impureza C do metoprolol. Dissolva 10 mg detartarato de metoprolol SQR em 10 ml de ácido clorídrico0,1 M. Verta a solução num cristalizador de 10 cm de diâ-metro. Exponha à luz ultravioleta de 254 nm (2.1.3)durante 6 h dispondo o cristalizador de modo que a super-fície da solução se encontre a 5 cm da lâmpada. Tome 0,5 ml da solução e complete 25 ml com a fase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,15 m; � 3,9 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada paracromatografia R1 (5 µm) com 10 nm de diâmetro deporos e 19 por cento de teor em carbono.

Fase móvel: dissolva 3,9 g de acetato de amónio R em 810 ml de água R, junte 2,0 ml de trietilamina R, 10,0 mlde ácido acético glacial R, 3,0 ml de ácido fosfórico R e146 ml de acetonitrilo R e misture.

Débito: 1 ml/min.

Detecção: espectrofotómetro em 280 nm.

Injecção: 20 µl; injecte a solução problema e as soluçõespadrão (a) e (b).

Registo: 3 vezes o tempo de retenção do metoprolol.

Retenção relativa em relação ao metoprolol (tempo deretenção = cerca de 7 min): impureza C cerca de 0,3;impureza A = cerca de 0,7.

Conformidade do sistema: solução padrão (a):

– resolução: no mínimo, 6,0 entre os picos devidos àimpureza A e ao metoprolol.

Limites:

– qualquer impureza (A a J): no máximo, a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b) (0,3 por cento),

– total: no máximo, 1,7 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 porcento),

– limite de exclusão: 0,17 vezes a área do pico principaldo cromatograma obtido com a solução padrão (b)(0,05 por cento); não considere um pico devido ao ácidotartárico.

Se aparecer um pico com um tempo de retenção de cercade 2,3 min (impureza C) cuja área é superior à área dopico principal do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b), prepare e injecte a solução padrão (c). Nocromatograma obtido com a solução problema, multipli-que a área do pico da impureza C por um factor decorrecção de 0,1.

Metais pesados (2.4.8): no máximo, 10 ppm.

Tartarato de metoprolol


Monografias

T - Z


Dissolva 2,0 g da amostra em 20 ml de água R. 12 ml dasolução satisfazem ao ensaio limite A. Prepare o padrão comsolução a 1 ppm de chumbo (Pb) R.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, a pressão reduzida empresença de cloreto de cálcio anidro R, durante 4 h.


DOSEAMENTO



CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

Por cromatografia líquida: A, B, C, D, E, F, G, H, e J.

Por cromatografia em camada fina: M, N e O.

A. R = NH-CH2-CH3, R’ = CH2-CH2-OCH3: (2RS)-1--(Etilamino)-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol,

C. R = NH-CH(CH3)2, R’ = CHO: 4-[2RS)-2-hidroxi-3-[(1--metiletil)amino]propoxi]benzaldíde,

D. R = OH, R’ = CH2-CH2-OCH3: (2RS)-3-[4-(2-metoxietil)--fenoxi]propano-1,2-diol,

H. R = NH-CH(CH3)2, R’ = CH2-CH2-OH: (2RS)-1-[4-(2--hidroxietil)fenoxi]-3-[(1-metiletil)amino]propan-2-ol,

J. R = O-CH2-CHOH-CH2-NH-CH(CH3)2, R’ = CH2-CH2--OCH3: 1-[2-hidroxi-3-[1-metiletil)amino]propoxi]-3-[4--(2-metoxietil)fenoxi]propan-2-ol,

B. R = CH3: 4-(2-metoxietil)fenol,

G. R = H: 2-(4-hidroxifenil)etanol,

E. R = CH2-CH2-OCH3: (2RS)-1-[2-(2-metoxietil]fenoxi]-3--[(1-metiletil)amino]propan-2-ol,

F. R = H: (2RS)-1-[(1-metiletil)amino]-3-fenoxipropan-2-ol,

M. R = NH-CH(CH3)2: 1,3-bis[(1-metiletil)amino]propan--2-ol,

N. R = OH: (2RS)-3-[(1-metiletil)amino]propano-1,2-diol,

O. 1,1’-[(1-metiletil)imino]bis[3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-propan-2-ol].

TARTARATO DE NORADRENALINA

Noradrenalini tartras

C12H17NO9,H2O Mr 337,3

DEFINIÇÃO

Hidrogenotartarato de (R)-2-amino-1-(3,4-di-hidroxifenil)- etanol.

Teor: 98,5 por cento a 101,0 por cento (substância anidra).

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade: facilmente solúvel na água, pouco solúvel noálcool.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolva 2 g da amostra em 20 ml de uma solução demetabissulfito de sódio R a 5 g/l e junte amónia R atéreacção alcalina. Mantenha em banho de gelo durante 1 h e filtre, guardando o filtrado para o ensaio C. Lave oprecipitado com 3 vezes 2 ml de água R, com 5 ml deálcool R e, finalmente, com 5 ml de éter R. Seque apressão reduzida durante 3 h e, partindo do resíduo


Tartarato de noradrenalina

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero

e enantiómero

e enantiómero


obtido, prepare uma solução a 20,0 g/l em ácido clorí-drico 0,5 M. O poder rotatório específico (2.2.7) doproduto obtido (noradrenalina base) está compreendidoentre -44 e -48.



Comparação: noradrenalina base obtida a partir de umaquantidade apropriada de tartarato de noradrenalina SQR,de acordo com o processo descrito no ensaio A.

C. 0,2 ml do filtrado obtido no ensaio A dão a reacção (b) dostartaratos (2.3.1).

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,2 g da amostra em água R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente. Observadaimediatamente, a solução é límpida (2.2.1) e a sua coloraçãonão é mais intensa que a da solução de referência Ac5 (2.2.2,Método II).

Noradrenalona. Dissolva 50,0 mg da amostra em ácidoclorídrico 0,01 M e complete 25,0 ml com o mesmo ácido.Determinada em 310 nm (2.2.25), a absorvência não ésuperior a 0,20.

Adrenalina. Proceda por cromatografia em camada fina(2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílica G R.

Solução problema. Dissolva 0,25 g da amostra em água R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente. Prepareextemporaneamente.

Solução padrão (a). Dissolva 12,5 mg de tartarato deadrenalina SQR em água R e complete 10 ml com o mesmosolvente. Prepare extemporaneamente.

Solução padrão (b). Tome 2 ml da solução padrão (a) ecomplete 10 ml com água R.

Solução padrão (c). Misture 2 ml da solução problema com 2 ml da solução padrão (b).

Aplique na placa, separadamente, em «traços» de 20 por 2 mm, 6 µl da solução problema, 6 µl da solução padrão (a), 6 µl da solução padrão (b) e 12 µl da solução padrão (c) edeixe secar ao ar. Pulverize a placa nas zonas de aplicaçãocom solução saturada de bicarbonato de sódio R e deixe secarao ar. Repita a operação duas vezes, com anidrido acético R,secando-a entre as duas pulverizações. Aqueça a placa a 50°Cdurante 90 min. Desenvolva no percurso de 15 cm com umamistura de 0,5 volumes de ácido fórmico anidro R, 50volumes de acetona R e 50 volumes de cloreto de metileno R.Deixe secar a placa ao ar. Pulverize com uma misturarecentemente preparada, de 2 volumes de uma solução deferricianeto de potássio R a 5 g/l e uma mistura de 2 volumesde etilenodiamina R e 8 volumes de metanol R. Seque a placaa 60°C durante 10 min e observe-a à luz ultravioleta de 254 nm e de 365 nm. Se, no cromatograma obtido com asolução problema, se observar uma banda localizadaimediatamente acima da banda principal, não é mais intensaque a banda correspondente do cromatograma obtido com asolução padrão (b) (1,0 por cento). O ensaio só é válido se ocromatograma obtido com a solução padrão (c) apresentar,acima da banda principal, uma banda nitidamente separadacorrespondente à banda principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

Água (2.5.12): 4,5 por cento a 5,8 por cento, determinada em0,500 g da amostra.


DOSEAMENTO

Dissolva 0,300 g da amostra em 50 ml de ácido acético anidroR aquecendo ligeiramente, se necessário. Titule com ácidoperclórico 0,1 M em presença de 0,1 ml de solução de violetade cristal R, até viragem para azul-esverdeado.


CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque ou, de preferência, em tubo ouampola fechados por fusão a pressão reduzida ou ematmosfera de gás inerte, ao abrigo da luz.

TARTARATO DE POTÁSSIO E DE SÓDIO TETRA-HIDRATADO

Kalii natrii tartras tetrahydricus

C4H4KNaO6,4H2O Mr 282,2

DEFINIÇÃO

(+)-(2R,3R)-2,3-Di-hidroxibutanodionato de potássio e desódio tetra-hidratado.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou cristais transparentesincolores.

Solubilidade: muito solúvel na água, praticamente insolúvelno álcool.

IDENTIFICAÇÃO

A. A amostra satisfaz ao ensaio «Poder rotatório específico»(ver Ensaio).

B. A amostra dá a reacção (b) dos tartaratos (2.3.1).

C. A amostra dá a reacção (b) do potássio (2.3.1).

D. A amostra dá a reacção (a) do sódio (2.3.1).

Tartarato de potássio e de sódio tetra-hidratado


Monografias

T - Z


ENSAIO

Solução S. Dissolva 5,000 g da amostra em água isenta dedióxido de carbono R, preparada a partir de água destilada R,e complete 100,0 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e incolor(2.2.2, Método II).

Acidez ou alcalinidade. A 5 ml da solução S junte 0,1 ml desolução de fenolftaleína R. A viragem do indicador nãonecessita de mais de 0,5 ml de ácido clorídrico 0,01 M ou dehidróxido de sódio 0,01 M.

Poder rotatório específico (2.2.7): +28° a +30° (substânciaanidra), determinado na solução S.

Cloretos (2.4.4): no máximo, 100 ppm.

Tome 10 ml da solução S e complete 15 ml com água R. Asolução satisfaz ao ensaio limite.

Sulfatos (2.4.13): no máximo, 50 ppm.

Dissolva 1,0 g da amostra em água destilada R e complete 15 ml com o mesmo solvente. A solução satisfaz ao ensaiolimite. Prepare o padrão com uma mistura de 5 ml de soluçãoa 10 ppm de sulfato (S04) R e 10 ml de água destilada R.

Amónio (2.4.1): no máximo, 40 ppm.

5 ml da solução S satisfazem ao ensaio limite.

Bário e oxalatos. A 5 ml da solução S junte 3 ml de soluçãode sulfato de cálcio R. Deixe em repouso durante 5 min. Se asolução apresentar opalescência, não é mais pronunciada quea de uma mistura de 3 ml de solução de sulfato de cálcio R e5 ml de água destilada R.

Cálcio (2.4.3): no máximo, 200 ppm.

Tome 10 ml da solução S e complete 15 ml com água destiladaR. A solução satisfaz ao ensaio limite.


Dissolva 2,0 g da amostra em água R e complete 20 ml como mesmo solvente. 12 ml da solução satisfazem ao ensaiolimite A. Prepare o padrão com solução a 1 ppm de chumbo(Pb) R.

Água (2.5.12): 24,0 por cento a 26,5 por cento, determinadaem 50,0 mg da amostra. Utilize 50 ml de metanol anidro R.Titule lentamente.

DOSEAMENTO

A 100,0 mg da amostra finamente pulverizada junte 40 ml deácido acético anidro R e 20 ml de anidrido acético R. Titulelentamente com ácido perclórico 0,1 M. Determine o pontode equivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 10,51 mg deC4H4KNaO6.

TARTARATO DE TILOSINA PARA USO VETERINÁRIO

Tylosini tartras ad usum veterinarium

DEFINIÇÃO

Tartarato de uma mistura de antibióticos macrólidosproduzidos por uma estirpe de Streptomyces fradiae ou poroutro qualquer meio. O composto principal da mistura é o(11E,13E)-(4R,5S,6S,7R,9R,15R,16R)-15-[[(6-desoxi-2,3-di-O--metil-�-D-alopiranosil)oxi]metil]-6-[[3,6-didesoxi-4-O-(2,6--didesoxi-3-C-metil-�-L-ribo-hexopiranosil)-3-(dimetilamino)--�-D-glucopiranosil]oxi]-16-etil-4-hidroxi-5,9,13-trimetil-7-(2--oxoetil)oxaciclo-hexadeca-11,13-dieno-2,10-diona (tartaratode tilosina A, Mr 1982). Podem igualmente estar presentes:tilosina B (tartarato de desmicosina, Mr 1694), tilosina C (tarta-rato de macrocina, Mr 1954) e tilosina D (tartarato de relomicina,Mr 1986), as quais contribuem para a actividade da substância.

Actividade: no mínimo, 800 U.I. por miligrama (substância seca).

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó, quase branco a ligeiramente amarelo, higroscópico.

Solubilidade: facilmente solúvel na água e no cloreto demetileno, pouco solúvel no etanol.

Dissolve-se nas soluções diluídas dos ácidos minerais.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: espectro de referência do tartarato detilosina da Ph. Eur.

B. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio «Composição».

Resultado: o pico principal do cromatograma obtido com asolução problema é semelhante, quanto ao tempo deretenção e dimensões aproximadas, ao pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (a).

C. Dissolva cerca de 30 mg da amostra na mistura água R,anidrido acético R, piridina R (0,15:2,5:7,5 V/V/V). Deixeem repouso durante cerca de 10 min. Desenvolve-secoloração verde.


Tartarato de tilosina para uso veterinário

Mon

ogra

fias

T -

Z

Tilosina Fórm. bruta R1 R2 R3


ENSAIO

pH (2.2.3): 5,0 a 7,2.

Dissolva 0,25 g da amostra em 10 ml de água isenta dedióxido de carbono R.

Composição. Cromatografia líquida (2.2.29).

Prepare as soluções imediatamente antes do emprego.

Solução problema. Dissolva 20,0 mg da amostra numamistura de volumes iguais de acetonitrilo R e água R ecomplete 100,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Dissolva 20,0 mg de tilosina SQR numamistura de volumes iguais de acetonitrilo R e água R ecomplete 100,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Dissolva 2 mg de tilosina SQR e 2 mg de tilosina D SQR numa mistura de volumes iguais de acetonitrilo R e água R e complete 10 ml com a mesma mistura de solventes.

Coluna:

– dimensões: l = 0,20 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada, paracromatografia R (5 µm),

– temperatura: 35°C.

Fase móvel: mistura de 40 volumes de acetonitrilo R e 60 volumes duma solução de perclorato de sódio R a 200 g/lpreviamente ajustada para pH 2,5, com ácido clorídrico 1 M.

Débito: 1,0 ml/min.


Injecção: 20 µl.

Sensibilidade: 20 µl.

Tempo de retenção: tilosina A = cerca de 12 min.

Conformidade do sistema: solução padrão (b):

– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes,à tilosina A e à tilosina D,

Resultado: teor em tilosina A: no mínimo, 80,0 por cento;soma dos teores de tilosina A, tilosina B, tilosina C e tilosinaD, no mínimo, 95,0 por cento.

Tiramina. Num balão marcado de 25,0 ml, dissolva 50,0 mg da amostra em 5,0 ml de ácido fosfórico R a 3,4 g/l. Junte 1,0 ml de piridina R e 2,0 ml de solução saturada de ninidrina R (cerca de 40 g/l). Feche o balão com folha de alumínio e aqueça em banho de água a 85°C durante 30 min. Arrefeça rapidamente a solução e complete 25,0 ml com água R. Misture. Determine imediata-mente a absorvência (2.2.25) da solução em 570 nm, usando uma solução em branco como líquido de compensação. A absorvência não é superior à de um padrão, preparado simultaneamente e do mesmo modo, com 5,0 ml de solução de tiramina R a 35 mg/ml em solução de ácido fosfórico R a 3,4 g/l (0,35 por cento).

Se o tartarato de tilosina para uso veterinário se destinar àpreparação de formas farmacêuticas para uso parentérico, aabsorvência não é superior à de um padrão, preparadosimultaneamente e do mesmo modo, utilizando 5,0 ml deuma solução de tiramina R a 15 mg/l numa solução de ácidofosfórico R a 3,4 g/l (0,15 por cento).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 4,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, na estufa a 60°C a umapressão que não ultrapasse 0,7 kPa.


AFERIÇÃO

Efectue a aferição microbiológica de antibióticos (2.7.2).Utilize a tilosina SQR como substância padrão.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque, ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. Desmicinosiltilosina,

B. tilosina A aldol.

TARTARATO DE VINORRELBINA

Vinorelbini tartras

C53H66N4O20 Mr 1079

DEFINIÇÃO

(2R,3R)-2,3-Di-hidroxibutanodionato de (3aR,4R,5S,5aR,10bR, 13aR)-4-(acetiloxi)-3a-etil-9-[(8S)-4-etil-8-(metoxicarbonil)--1,3,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-(2,6)-metanoazaciclodecino[4,3-b]-

Tartarato de vinorrelbina


Monografias

T - Z


indol-8-il]-5-hidroxi-8-metoxi-6-metil-3a-4,5,5a,6,11,12,13a--octa-hidro-1H-indolizinol[8,1-cd]carbazol-5-carboxilato demetilo.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou quase branco, higroscópico.

Solubilidade: facilmente solúvel na água e no metanol,praticamente insolúvel no hexano.

IDENTIFICAÇÃO


Preparação: dissolva 10 mg da amostra em 5 ml de água Re junte 0,5 m de hidróxido de sódio R; agite com 5 ml decloreto de metileno R; seque a fase orgânica com sulfatode sódio anidro R; filtre e evapore até reduzir o volume acerca de 0,5 ml e aplique num disco de brometo depotássio R. Evapore e registe o espectro.

Comparação: tartarato de vinorrelbina SQR, tratado comose descreveu para a amostra.

B. A amostra dá a reacção (b) dos tartaratos (2.3.1).

ENSAIO

Solução S. Dissolva uma quantidade da amostra equivalente a140,0 mg de tartarato de vinorrelbina (substância seca) emágua R e complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e a suaabsorvência (2.2.25) em 420 nm é, no máximo, 0,030.


Substâncias aparentadas. Cromatografia líquida (2.2.29):utilize o processo de normalização.

Solução problema. Dissolva 35,0 mg da amostra na fase móvele complete 25 ml com a fase móvel.

Solução padrão (a). Dissolva 7 mg da impureza B davinorrelbina SQR em água R e complete 50 ml com o mesmosolvente. A 1 ml desta solução junte 14 mg de tartarato devinorrelbina SQR, dissolva em água R e complete 10 ml como mesmo solvente. Exponha a solução durante 1 h à radiaçãode uma lâmpada de xénon de comprimento de onda de 310-880 nm, aplicando uma dose de 1600 kJ/m2 com umdébito de fluorescência de 500 W/m2 para gerar a impureza A.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 20,0 ml com água R. Tome 1,0 ml da solução ecomplete 100,0 ml com a fase móvel.

Coluna:– dimensões: l = 0,15 m; � = 3,9 mm,– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada tratada

(«end-capped») para cromatografia R (5 µm), com partículasesféricas de 125 m2/g de superfície específica, 30 nm dediâmetro de poros e 7 por cento de teor de carbono,

– temperatura: 35 ± 5°C.

Fase móvel: dissolva 1,22 g de decanossulfonato de sódio Rem 620 ml de metanol R e junte 380 ml de solução de fosfatomonossódico R a 7,80 g/l previamente ajustada para pH 4,2com ácido fosfórico diluído R.



Injecção: 20 µl.

Registo: 2 vezes o tempo de retenção da vinorrelbina.

Retenção relativa em relação à vinorrelbina (tempo de retenção= cerca de 14 min: impureza A = cerca de 0,8; impureza B =cerca de 1,2.

Conformidade do sistema:– relação pico/vale: no mínimo, 4, sendo Hp = altura acima

da linha de base do pico devido à impureza B e Hv = alturaacima da linha de base do ponto mais baixo do traçadoentre este pico e o pico devido à vinorrelbina docromatograma obtido com a solução padrão (a),

– relação sinal/ruído: no mínimo, 10 para o pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b).

Limites:– impureza A: no máximo, 0,3 por cento,– qualquer outra impureza: para cada impureza, no máximo,

0,2 por cento,– total das impurezas além da impureza A: no máximo,

0,7 por cento,– limite de exclusão: a área do pico principal do cromatograma

obtido com a solução padrão (b) (0,05 por cento).

Boro: no máximo, 50 ppm.

Solução problema. Dissolva 0,10 g da amostra em 2 ml deágua R. Junte lentamente 10,0 ml de acido sulfúrico R,arrefecendo permanentemente em água com gelo. Agite edeixe atingir a temperatura ambiente. Junte 10,0 ml desolução de ácido carmínico R a 0,5 g/l em acido sulfúrico R.

Solução padrão (a). Prepare uma solução de ácido bórico R a0,572 g/l.

Solução padrão (b). Tome 2,5 ml da solução padrão (a) ecomplete 100,0 ml com água R.

Solução padrão (c). A 2,0 ml da solução padrão (b) juntelentamente 10,0 ml de ácido sulfúrico R, arrefecendopermanentemente em água com gelo. Agite e deixe atingir atemperatura ambiente. Junte 10,0 ml de solução de ácidocarmínico R a 0,5 g/l em ácido sulfúrico R.

Solução em branco. A 2,0 ml de água R junte lentamente 10,0 mlde ácido sulfúrico R, arrefecendo em água com gelo. Agite e deixearrefecer até à temperatura ambiente. Junte 10,0 ml de soluçãode ácido carmínico R a 0,5 g/l em ácido sulfúrico R.

Após 45 min, determine a absorvência (2.2.25) da soluçãoproblema e da solução padrão (c) entre 560 nm e 650 nm,utilizando a solução em branco como líquido decompensação. A absorvência máxima da solução problemanão é superior à absorvência da solução padrão (c).

Fluoretos: no máximo, 50 ppm.

Potenciometria (2.2.36, Método I): utilize como eléctrodoindicador um eléctrodo selectivo do ião fluoreto e comoeléctrodo de referência um eléctrodo de prata-cloreto de prata.

Solução problema. Dissolva 0,19 g da amostra em 20 ml deágua R. Junte 5,0 ml de solução tampão para ajuste da forçaiónica total R e complete 50 ml com água R.

Soluções de referência. A 0,6 ml, 0,8 ml, 1,0 ml 1,2 ml e 1,4 ml de solução a 10 ppm de fluoreto (F) R junte 5,0 ml desolução tampão para ajuste da forca iónica total R e complete50 ml com água R.

Mergulhe os eléctrodos nas soluções de referência e deixe em



Mon

ogra

fias

T -

Z


repouso durante 5 min. Determine a diferença de potencialentre os eléctrodos após 1 min de estabilização. Registe empapel semi-logarítmico a diferença de potencial determinadapara cada solução de referência em função da suaconcentração em fluoreto. Operando exactamente nasmesmas condições, determine a diferença de potencial nasolução problema e calcule o seu teor em fluoreto.

Prata: no máximo, 5 ppm.


Fonte: lâmpada de cátodo oco de prata.


Dispositivo de atomização: chama de ar-acetileno.

Água (2.5.12): no máximo, 4,0 por cento, determinada em0,250 g da amostra.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14): menos de 2 U.I./mg(calculadas em relação à vinorrelbina base), se o tartarato devinorrelbina se destinar à preparação de formas farmacêuticaspara administração por via parentérica sem outro processoapropriado de eliminação de endotoxinas bacterianas.

DOSEAMENTO

Dissolva 0,350 g da amostra em 40 ml de ácido acético glacialR. Titule com ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto deequivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perdórico 0,1 M corresponde a 53,96 mg deC53H66N4O20.

CONSERVAÇÁO

Em atmosfera de gás inerte, ao abrigo da luz e a temperaturaque não ultrapasse 15°C.

IMPUREZAS

A. 3’,4’,7,8-Tetradesidro-3,4’didesoxi-3,6-epoxi-6,7,di-hidro--C’-norvincaleucoblastina,

B. R1 = R2 = H, R3 = CH3: 4-O-desacetilvinorrelbina,

H. R1 = R3 H, R2 = CO-CH3: 23-O-desmetilvinorrelbina,

I. R1 = Br, R2 = COCH3, R3 = CH3: 17-bromovinorrelbina,

C. 18’-epivinonelbina,

D. 6’-N-oxivinorrelbina,

E. X = CH2-CH2: leurosina,

G. X = CH2: C’-norleurosina,

F- 6’-N-metilvinorrelbina,

J. 3’,4’-anidrovinblastina.



Monografias

T - Z

e epímero em N*

e epímero em N*

e enantiómero


TARTARATO DE ZOLPIDEM

Zolpidemi tartras

C42H48N6O8 Mr 765

DEFINIÇÃO

(2R,3R)-2,3-Di-hidroxibutanodionato de bis-[N,N-dimetil-2--[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-�]piridinil]acetamida.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino, branco ou quase branco, higroscópico.

Solubilidade: pouco solúvel na água, facilmente solúvel nometanol e praticamente insolúvel no cloreto de metileno.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A e C.



Preparação: discos. Dissolva 0,10 g da amostra em 10 mlde ácido clorídrico 0,1 M. Junte 10 ml de água R e,agitando, verta, gota a gota, 1 ml de amónia diluída R2.Filtre, recolha o precipitado, lave-o com água R e seque-aa 100-105°C durante 2 h.

Comparação: efectue as mesmas operações com 0,10 g detartarato de zolpidem SQR.

B. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Dissolva 50 mg da amostra em 5 ml demetanol R. Junte 0,1 ml de dietilamina R e complete 10 ml com metanol R.

Solução padrão (a). Dissolva 50 mg de tartarato dezolpidem SQR em 5 ml de metanol R. Junte 0,1 ml dedietilamina R e complete 10 ml com metanol R.

Solução padrão (b). Dissolva 50 mg de flunitrazepam SQRem 5 ml de cloreto de metileno R e complete 10 ml com omesmo solvente. Misture 1 ml desta solução com 1 ml dasolução padrão (a).

Fase estacionária: placa de gel de sílica F254 para CCF.

Fase móvel: dietilamina R, acetato de etilo R, ciclo-hexanoR, (10:45:45 V/V/V).

Aplicação: 5 ml.

Desenvolvimento: 12 cm.

Secagem: ao ar.

Detecção: à luz ultravioleta de 254 nm.

Conformidade do sistema: o ensaio só é válido se ocromatograma obtido com a solução padrão (b) apresentar2 manchas nitidamente separadas.

Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição edimensões, à mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

C. Dissolva, aquecendo ligeiramente, cerca de 0,1 g daamostra em 1 ml de metanol R. 0,1 ml da solução dão areacção (b) dos tartaratos (2.3.1).

ENSAIO

Aspecto da solução. Prepare as soluções ao abrigo da luz eefectue o ensaio tão rapidamente quanto possível.

Triture 0,25 g da amostra com 0,125 de ácido tartárico R.Dissolva a mistura em 20 ml de água R e complete 25 ml como mesmo solvente. A solução é límpida (2.2.1) e não é maiscorada que a solução de referência A6 ou Ac 6 (2.2.2, Método II).

Substâncias aparentadas. Cromatografia líquida (2.2.29).


Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg da impureza A do zolpi-dam SQR na fase móvel e complete 50 ml com a fase móvel.

Solução padrão (b). Dissolva 5 mg da amostra na fase móvel ecomplete 50 ml com a fase móvel. A 10 ml desta soluçãojunte 10 ml da solução padrão (a).

Solução padrão (c). Tome 2,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com a fase móvel. Tome 1,0 ml destasolução e complete 10,0 ml com a fase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,15 m; � = 3,9 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada, paracromatografia R (4 µm).

Fase móvel: mistura de 18 volumes de acetonitrilo R, 23volumes de metanol R e 59 volumes de uma solução de ácidofosfórico R a 5,6 g/l ajustado para pH 5,5 com trietanolamina.



Injecção: 20 µl.

Sensibilidade: solução padrão (b).

Conformidade do sistema: solução padrão (c).

– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes àimpureza A do zolpidem e ao tartarato de zolpidem.

Limites:

– total: no máximo, a área do pico principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (c) (0,2 por cento),

– limite de exclusão: 0,1 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (c) (0,2 porcento) e o pico correspondente ao ácido tartárico.



Tartarato de zolpidem

Mon

ogra

fias

T -

Z


Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo 0,1 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra.

DOSEAMENTO

Dissolva 0,300 g da amostra numa mistura de 20 volumes deácido acético anidro R e 20 ml de anidrido acético R. Titulecom ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalênciapor potenciometria (2.2.20). Efectue um ensaio em branco.


CONSERVAÇÃO


IMPUREZAS

A. N,N-Dimetil-2-[7-metil-2-(4-metilfenil)imidazol[1,2-�]-3--piridinil]acetamida.

TEMAZEPAM

Temazepamum

C16H13ClN2O2 Mr 300,7

DEFINIÇÃO

(3RS)-7-Cloro-3-hidroxi-1-metil-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-1,4--benzodiazepin-2-ona.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, facilmentesolúvel no cloreto de metileno, ligeiramente solúvel no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24).

Comparação: espectro de referência do temazepam da Ph. Eur.

ENSAIO

Impureza A: no máximo, 0,05 por cento.

Dissolva 0,400 g da amostra em cloreto de metileno R ecomplete 20,0 ml com o mesmo solvente. A absorvência(2.2.25) é, no máximo, de 0,30 em 409 nm.


Solução problema. Dissolva 10,0 mg da amostra numamistura de 1 volume de água R e 9 volumes de metanol R ecomplete 50,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema e complete 100,0 ml com uma mistura de 1 volume de água R e 9 volumes de metanol R. Tome 2,0 ml da solução e complete 10,0 ml com uma mistura de 1 volume de água R e 9 volumes de metanol R.

Solução padrão (b). Dissolva 1 mg de oxazepam R, 1 mg daimpureza F do temazepam SQR e 1 mg da impureza G dotemazepam SQR numa mistura de 1 volume de água R e 9 volumes de metanol R e complete 25 ml com a mesmamistura de solventes.

Solução padrão (c). Dissolva 1 mg da impureza C dotemazepam SQR e 1 mg da impureza D do temazepam SQRnuma mistura de 1 volume de água R e 9 volumes de metanolR e complete 25 ml com a mesma mistura de solventes.

Coluna:

– dimensões: = 0,15 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada tratada(«end-capped») para cromatografia R (3,5 µm).

Fase móvel:

– fase móvel A: solução contendo 4,9 g/l de fosfatomonossódico R e 0,63 g/l de fosfato dissódico R (pH 5,6),

– fase móvel B: metanol R,

– fase móvel C: acetonitrilo R.

Intervalo Fase móvel A Fase móvel B Fase móvel C(min) (por cento V/V) (por cento V/V) (por cento V/V)

0-18 54 39 718-25 54 → 22 39 → 63 7 → 1525-31 22 63 1531-37 22 → 54 63 → 39 15 →7



Injecção: 20 µl.

Retenção relativa em relação ao temazepam (tempo deretenção = cerca de 16 min): impureza E = cerca de 0,55;impureza F = cerca de 0,67; impureza G = cerca de 0,73;impureza B = cerca de 0,8; impureza D = cerca de 1,2;impureza C = cerca de 1,3; impureza A = cerca de 1,5.


– resolução: no mínimo, 1,5 entre os picos devidos àimpureza F e à impureza G,

– relação pico/vale: no mínimo 1,7, sendo Hp = altura acimada linha de base do pico devido à impureza G e Hv = alturaacima da linha de base do ponto mais baixo do traçadoentre este pico e o pico devido à impureza B.

Limites:

– factores de correcção: para o cálculo dos teores,multiplique as áreas dos picos das impurezas seguintes

Temazepam


Monografias

T - Z

e enantiómero


pelo factor de correcção correspondente: impureza F = 3,2;impureza G = 3,1,

– impurezas B, C, D, E, F e G: para cada impureza, nomáximo, a área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a) (0,2 por cento),

– qualquer outra impureza: para cada impureza, no máximo,0,5 vezes a área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a) (0,1 por cento),

– total: no máximo, 2,5 vezes a área do pico principal do cro-matograma obtido com a solução padrão (a) (0,5 por cento),

– limite de exclusão: 0,25 vezes a área do pico principal do cro-matograma obtido com a solução padrão (a) (0,05 por cento).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, na estufa a 100-105°Cdurante 4 h.


DOSEAMENTO

Dissolva 0,250 g da amostra em 50 ml de nitroetano R. Titulecom ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto deequivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 30,07 mg deC16H13ClN2O2.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B, C, D, E, F e G.

A. [5-Cloro-2-(metilamino)fenil]fenilmetanona,

B. oxazepam,

C. R = CO-CH3: acetato de (3RS)-7-cloro-1-metil-2-oxo-5--fenil-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-i1,

D. R = CH3: (3RS)-7-cloro-3-metoxi-1-metil-5-fenil-1,3-di--hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,

E. 4-óxido de 7-cloro-1-metil-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-1,4--benzodiazepin-2-ona,

F. R = H: (5RS)-7-cloro-1-metil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-1,4--benzodiazepin-2,3-diona,

G. R = CH3: (5RS)-7-cloro-1,4-dimetil-5-fenil-4,5-di-hidro--1H-1,4-benzodiazepin-2,3-diona.

TENOXICAM

Tenoxicamum

C13H11N3O4S2 Mr 337,4

DEFINIÇÃO

4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-tieno[2-3-e]1,2-tiazina-3--carboxamida-1,1-dióxido.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino, amarelo.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, ligeiramentesolúvel no cloreto de metileno e muito pouco solúvel noetanol.

Dissolve-se nas soluções ácidas e nas soluções dos hidróxidosdos metais alcalinos.


IDENTIFICAÇÃO


Comparação: tenoxicam SQR.

Se os espectros obtidos no estado sólido apresentarem


Tenoxicam

Mon

ogra

fias

T -

Ze enantiómero

e enantiómero


diferenças, dissolva, respectivamente, a amostra e asubstância de referência num volume mínimo de cloreto demetileno R, evapore em banho de água à secura e registenovos espectros a partir dos resíduos.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,10 g da amostra em 20 ml decloreto de metileno R. A solução é límpida (2.2.1).

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílicaGF254 R.

Solução problema. Dissolva 0,4 g da amostra numa misturade 4 volumes de amónia concentrada R e 96 volumes de metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Tome 1 ml da solução problema ecomplete 20 ml com uma mistura de 4 volumes de amónia Re 96 volumes de metanol R. Tome 1 ml da solução e complete20 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Dissolva 20 mg de tenoxicam SQR e 20 mg de ácido salicílico SQR numa mistura de 4 volumes deamónia concentrada R e 96 volumes de metanol R e complete5 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (c). Dissolva 20 mg de 2-piridilamina R numamistura de 4 volumes de amónia concentrada R e 96 volumesde metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura desolventes. Tome 2 ml da solução e complete 50 ml com amesma mistura de solventes.

Aplique, separadamente, na placa 10 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 5volumes de ácido fórmico anidro R, 5 volumes de metanol R,20 volumes de acetona R e 70 volumes de cloreto de metilenoR. Deixe secar a placa ao ar. Examine à luz ultravioleta de 254 nm. Se, no cromatograma obtido com a solução problema,aparecer uma mancha correspondente à 2-piridilamina, não émais intensa que a mancha do cromatograma obtido com asolução padrão (c) (0,2 por cento). Se, no cromatogramaobtido com a solução problema, aparecerem outras manchas,além da mancha principal e da mancha correspondente à 2-piridilamina, nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatograma obtido com a solução padrão (a) (0,25 por cento). O ensaio só é válido se o cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b) apresentar 2 manchas nitidamente separadas.


0,5 g da amostra satisfazem ao ensaio limite C. Prepare opadrão com 5 ml de solução a 2 ppm de chumbo (Pb) R.



DOSEAMENTO

Dissolva 0,250 g da amostra em 5 ml de ácido fórmico anidroR. Junte 70 ml de ácido acético anidro R. Titule com ácidoperclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalência porpotenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 33,74 mg deC13H11N3O4S2.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. 2-Piridilamina,

B. 4-hidroxi-2-metil-2H-tieno(2,3-e]1,2-tiazina-3-carboxilato--1,1-dióxido de metilo.

TEOBROMINA

Theobrominum

C7H8N4O2 Mr 180,2

DEFINIÇÃO

3,7-Dimetil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6-diona.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco, inodoro.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água e no etanol, poucosolúvel na amónia.

Dissolve-se nas soluções diluídas dos hidróxidos dos metaisalcalinos e nos ácidos minerais.

IDENTIFICAÇÃO




Comparação: teobromina SQR.

B. Dissolva cerca de 20 mg da amostra em 2 ml de amoniadiluída R1, aquecendo ligeiramente e arrefecendo emseguida. Junte 2 ml de solução de nitrato de prata R2. Asolução fica límpida. Aqueça à ebulição durante algunsminutos. Forma-se precipitado branco cristalino.

C. A amostra dá a reacção das xantinas (2.3.1).

Teobromina


Monografias

T - Z


ENSAIO

Acidez. A 0,4 g da amostra junte 20 ml de água R fervente eaqueça à ebulição durante 1 min. Deixe arrefecer e filtre. Junte0,05 ml de solução de azul de bromotimol R1. A solução corade amarelo ou amarelo esverdeado. A viragem do indicadorpara azul não necessita de mais de 0,2 ml de hidróxido desódio 0,01 M.

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílicaGF254 R.

Solução problema. A 0,2 g da amostra, finamente pulverizada,junte 10 ml de uma mistura de 4 volumes de metanol R e 6 volumes de clorofórmio R. Aqueça, com refluxo, em banhode água durante 15 min, agitando de vez em quando. Arrefeçae filtre.

Solução padrão. Dissolva 5 mg de teobromina SQR numamistura de 4 volumes de metanol R e 6 volumes declorofórmio R e complete 50 ml com a mesma mistura desolventes.

Aplique, separadamente, na placa 10 µl de cada solucão.Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 10 volumes de amónia concentrada R, 30 volumes de acetonaR, 30 volumes de clorofórmio R e 40 volumes de butanol R.Deixe secar a placa ao ar. Examine à luz ultravioleta de 254 nm. Se aparecerem outras manchas, além da manchaprincipal, no cromatograma obtido com a solução problema,nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (0,5 por cento).


1,0 g da amostra satisfaz ao ensaio limite C. Prepare o padrãocom 2 ml de solução a 10 ppm de chumbo (Pb) R.



DOSEAMENTO

Dissolva 0,150 g da amostra em 125 ml de água R fervente.Deixe arrefecer até 50-60°C e junte 25 ml de nitrato de prata0,1 M. Titule com hidróxido de sódio 0,1 M em presença de 1 ml de solução de fenolftaleína R até viragem para róseo.

1 ml de hidróxido de sódio 0,1 M corresponde a 18,02 mg deC7H8N4O2.

TEOFILINA

Theophyllinum

C7H8N4O2 Mr 180,2

DEFINIÇÃO



CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino, branco ou quase branco.

Solubilidade: pouco solúvel na água e ligeiramente solúvel noetanol.

Dissolve-se nas soluções dos hidróxidos dos metais alcalinos enos ácidos minerais.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B e D.


A. Ponto de fusão (2.2.14): 270°C a 274°C, determinado nasubstância previamente seca a 100-105°C.


Comparação: espectro de referência da teofilina da Ph. Eur.

C. Aqueça em banho de água a 90°C durante 3 min 10 mg daamostra com 1,0 ml de solução a 360 g/l de hidróxido depotássio R e junte 1,0 ml de solução de ácido sulfanílicodiazotado R. Desenvolve-se lentamente coloração vermelha.Efectue um ensaio em branco.

D. A amostra satisfaz ao ensaio «Perda por secagem» (verEnsaio).

E. A amostra dá a reacção das xantinas (2.3.1).

ENSAIO

Solução S. Dissolva a quente 0,5 g da amostra em água isentade dióxido de carbono R. Arrefeça e complete 75 ml com omesmo solvente.


Acidez. A 50 ml da solução S junte 0,1 ml de solução de vermelhode metilo R. A solução cora de vermelho. A viragem para amarelonão necessita de mais de 1,0 ml de hidróxido de sódio 0,01 M.


Solução problema. Dissolva 40,0 mg da amostra na fase móvele complete 20,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com a fase móvel. Tome 1,0 ml destasolução e complete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (b). Dissolva 10 mg de teobromina R na fasemóvel, junte 5 ml da solução problema e complete 100 mlcom a fase móvel. Tome 5 ml desta solução e complete 50 mlcom a fase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada para croma-tografia R (7 µm).


Teofilina

Mon

ogra

fias

T -

Z


Fase móvel: misture 7 volumes de acetonitrilo paracromatografia R e 93 volumes de solução de acetato de sódioR a 1,36 g/l contendo 5,0 ml/l de ácido acêtico glacial R.



Injecção: 20 µl.

Registo: 3,5 vezes o tempo de retenção da teofilina.

Retenção relativa em relação à teofilina (tempo de retenção =cerca de 6 min): impureza C = cerca de 0,3; impureza B =cerca de 0,4; impureza D = cerca de 0,5; impureza A = cercade 2,5).


– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos devidos àteobromina e à teofilina.

Limites:

– impurezas A, B, C e D: para cada impureza, no máximo, aárea do pico principal do cromatograma obtido com asolução padrão (a) (0,1 por cento),

– qualquer outra impureza: para cada impureza, no máximo,a área do pico principal do cromatograma obtido com asolução padrão (a) (0,1 por cento),

– total: no máximo, 5 vezes a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (a) (0,5 por cento),

– limite de exclusão: 0,5 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (a) (0,05 porcento).





DOSEAMENTO

Dissolva 0,150 g da amostra em 100 ml de água R. Junte 20 ml de nitrato de prata 0,1 M e agite. Titule com hidróxidode sódio 0,1 M em presença de 1 ml de solução de azul debromotimol R1.


IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B, C e D.

Outras impurezas detectáveis: E e F.

A. Cafeína,

B. 3-metil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6 diona,

C. N-(6-amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropiri-midin-5-il)formamida,

D. N-metil-5-(metilamino)-1H-imidazol-4-carboxamida,

E. 1,3-dimetil-7,9-di-hidro-1H-purina-2,6,8(3H)-triona,

F. etofilina.

TEOFILINA MONO-HIDRATADA

Theophyllinum monohydricum

C7H8N4O2,H2O Mr 198,2

DEFINIÇÃO



CARACTERÍSTICAS

A teofilina mono-hidratada apresenta as característicasdescritas na monografia «Teofilina».

IDENTIFICAÇÃO



A. Ponto de fusão (2.2.14): 270°C a 274°C, determinado nasubstância previamente seca a 100-105°C.

Teofilina mono-hidratada


Monografias

T - Z



Comparação: espectro de referência da teofilina da Ph. Eur.

C. Aqueca 10 mg da amostra com 1,0 ml de solução dehidróxido de potássio R a 360 g/l em banho da água a 90°Cdurante 3 min e junte 1,0 ml de solução de ácido sulfaní-lico diazotado R. Desenvolve-se lentamente coloraçãovermelha. Efectue um ensaio em branco.

D. A amostra satisfaz ao ensaio «Água» (ver Ensaio).

E. A amostra dá a reacção das xantinas (2.3.1).

ENSAIO

A amostra satisfaz aos ensaios prescritos na monografia«Teofilina», à excepção do ensaio «Perda por secagem» que ésubstituído pelo ensaio «Água».

Água (2.5.12): 8,0 por cento a 9,5 por cento, determinada em1,000 g da amostra.

DOSEAMENTO

Efectue o doseamento segundo as indicações da monografia«Teofilina», utilizando 0,160 g da amostra como tomada deensaio.


IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B, C e D.

Outras impurezas detectáveis: E e F.

A. Cafeína,

B. 3-metil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6 diona,

C. N-(6-amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropiri-midin-5-il)formamida,

D. N-metil-5-(metilamino)-1H-imidazol-4-carboxamida,

E. 1,3-dimetil-7,9-di-hidro-1H-purina-2,6,8(3H)-triona,

F. etofilina.

TEOFILINA-ETILENODIAMINA(AMINOFILINA)

Theophyllinum et ethylenediaminum

C16H24N10O4 Mr 420,4

DEFINIÇÃO

A teofilina-etilenodiamina contém, no mínimo, 84,0 por centoe, no máximo, o equivalente a 87,0 por cento de teofilina(C7H8N4O2; Mr 180,2) e, no mínimo, 13,5 por cento e, nomáximo, o equivalente a 15,0 por cento de etilenodiamina(C2H8N2; Mr 60,1), ambos os teores calculados em relação àsubstância seca.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou ligeiramente amarelado, por vezesgranulado.

Solubilidade: facilmente solúvel na água (a solução turva porabsorção de dióxido de carbono) e praticamente insolúvel noetanol.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B, C e E.

Segunda série: A, C, D, E e F.

Dissolva 1,0 g da amostra em 10 ml de água R. Junte, gota agota e agitando, 2 ml de ácido clorídrico diluído R. Recolha oprecipitado num filtro. O precipitado serve para os ensaios deidentificação A, B, D e F e o filtrado para o ensaio C.

A. O ponto de fusão (2.2.14) do precipitado, lavado com águaR e seco a 100-105°C, está compreendido entre 270°C e274°C.

B. Lave o precipitado com água R e seque a 100-105°C.Registe o espectro de infravermelho (2.2.24) e compare-ocom o espectro obtido com a teofilina SQR.

C. Ao filtrado junte 0,2 ml de cloreto de benzoílo R, alcalinizecom solução diluída de hidróxido de sódio R e agite forte-mente. Recolha o precipitado num filtro, lave com 10 mlde água R, dissolva em 5 ml de álcool R quente e junte


Teofilina-etilenodiamina (aminofilina)

Mon

ogra

fias

T -

Z


5 ml de água R. Forma-se um precipitado. Lave e seque a100-105°C. O ponto de fusão (2.2.14) está compreendidoentre 248°C e 252°C.

D. Aqueça cerca de 10 mg do precipitado com 1,0 ml desolução a 360 g/l de hidróxido de potássio R em banho deágua a 90°C durante 3 min e junte 1,0 ml de solução deácido sulfanílico diazotado R. Desenvolve-se lentamentecoloração vermelha. Efectue um ensaio em branco.

E. A amostra satisfaz ao ensaio «Água» (ver Ensaio).

F. O precipitado dá a reacção das xantinas (2.3.1).

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva, aquecendo ligeiramente, 0,5 gda amostra em 10 ml de água isenta de dióxido de carbono R.A solução não é mais opalescente que a suspensão de referên-cia II (2.2.1) e não é mais corada que a solução de referênciaAvd6 (2.2.2, Método II).

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílicaapropriada contendo um indicador de fluorescência comintensidade máxima em 254 nm.

Solução problema. Dissolva, aquecendo, 0,2 g da amostra em2 ml de água R e complete 10 ml com metanol R.

Solução padrão. Tome 0,5 ml da solução problema e complete100 ml com metanol R.

Aplique, separadamente, na placa 10 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 10 volumes de amónia concentrada R, 30 volumes de acetonaR, 30 volumes de clorofórmio R e 40 volumes de butanol R.Deixe secar a placa ao ar. Examine à luz ultravioleta de 254 nm. Se, no cromatograma obtido com a soluçãoproblema, aparecerem outras manchas, além da manchaprincipal, nenhuma é mais intensa que a mancha docromatograma obtido com a solução padrão (0,5 por cento).



Água (2.5.12): no máximo, 1,5 por cento, determinada em2,000 g da amostra dissolvidos em 20 ml de piridina anidra R.


DOSEAMENTO

Etilenodiamina. Dissolva 0,250 g da amostra em 30 ml de águaR. Titule com ácido clorídrico 0,1 M em presença de 0,1 ml desolução de verde de bromocresol R até viragem para verde.

1 ml de ácido clorídrico 0,1 M corresponde a 3,005 mg deC2H8N2.

Teofilina. Aqueça na estufa a 135°C até massa constante 0,200 g da amostra. Dissolva, aquecendo, em 100 ml de águaR e deixe arrefecer. Junte 20 ml de nitrato de prata 0,1 M eagite. Titule com hidróxido de sódio 0,1 M em presença de 1 ml de solução de azul de bromotimol R1.


CONSERVAÇÃO


TEOFILINA-ETILENODIAMINA(AMINOFILINA) MONO-HIDRATADA

Theophyllinum et ethylenediaminum(Aminophyllinum) hydricum

DEFINIÇÃO

A teofilina-etilenodiamina hidratada contém, no mínimo, 84,0 por cento e, no máximo, o equivalente a 87,4 por centode teofilina (C7H8N4O2; Mr 180,2), no mínimo, 13,5 por centoe, no máximo, o equivalente a 15,0 por cento deetilenodiamina (C2H8N2; Mr 60,1), sendo os dois teorescalculados em relação à substância anidra.

CARACTERÍSTICAS

A teofilina-etilenodiamina hidratada apresenta as característicasdescritas na monografia «Teofilina-etilenodiamina».

IDENTIFICAÇÃO

A amostra satisfaz aos ensaios da monografia «Teofilina--etilenodiamina».

Primeira série: B, C e E.

Segunda série: A, C, D, E e F.

ENSAIO

A amostra satisfaz aos ensaios prescritos na monografia«Teofilina-etilenodiamina», com a modificação seguinte:

Água (2.5.12): 3,0 por cento a 8,0 por cento, determinada em0,500 g da amostra dissolvidos em 20 ml de piridina R.

DOSEAMENTO

Etilenodiamina. Efectue o doseamento segundo as indicaçõesda monografia «Teofilina-etilenodiamina».

1 ml de ácido clorídrico 0,1 M corresponde a 3,005 mg deC2H8N2.

Teofilina. Efectue o doseamento segundo as indicações damonografia «Teofilina-etilenodiamina».


CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque completamente cheio, ao abrigo da luz.

Teofilina-etilenodiamina (aminofilina) mono-hidratada


Monografias

T - Z


TERCONAZOL

Terconazolum

C26H31Cl2N5O3 Mr 532,5

DEFINIÇÃO

1-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-Diclorofenil)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1--il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)pipe-razina.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, facilmentesolúvel no cloreto de metileno, solúvel na acetona eligeiramente solúvel no álcool.


IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A.



Comparação: terconazol SQR.

Se os espectros obtidos apresentarem diferenças, dissolva,separadamente, a amostra e o padrão no volume mínimode acetona R, evapore à secura numa corrente de ar eregiste novamente os espectros a partir dos resíduos.

B. Proceda por cromatografia em camada fina (2.2.27),utilizando uma placa de gel de sílica octadecilsililadaapropriada.

Solução problema. Dissolva 30 mg da amostra emmetanol R e complete 5 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 30 mg de terconazol SQRem metanol R e complete 5 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 30 mg de terconazol SQR e30 mg de cetoconazol SQR em metanol R e complete 5 mlcom o mesmo solvente.

Aplique, separadamente, na placa 5 µl de cada solução.Desenvolva, em câmara não saturada, no percurso de 10 cm com uma mistura de 20 volumes de solução deacetato de amónio R, 40 volumes de dioxano R e 40volumes de metanol R. Seque a placa numa corrente de ar quente durante 15 min e exponha-a aos vapores

de iodo até aparecimento das manchas. Examine à luz do dia. A mancha principal do cromatograma obtido com a solução problema é semelhante, quanto à posição,coloração e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão (a). O ensaiosó é válido se o cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b) apresentar 2 manchas nitidamente separadas.

C. Introduza 30 mg da amostra num cadinho de porcelana ejunte 0,3 g de carbonato de sódio anidro R. Aqueça àchama directa durante 10 min. Deixe arrefecer. Tome oresíduo com 5 ml de ácido nítrico diluído R e filtre. Junte1 ml de água R a 1 ml do filtrado. A solução dá a reacção(a) dos cloretos (2.3.1).

ENSAIO

Ângulo de rotação óptica (2.2.7): -0,10° a �0,10°.

Dissolva 1,0 g da amostra em cloreto de metileno R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente.


Solução problema. Dissolva 0,100 g da amostra em metanol Re complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 2,5 mg de terconazol SQR e 2,0 mg de cetoconazol SQR em metanol R e complete 100,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com metanol R. Tome 5,0 ml destasolução e complete 20,0 ml com metanol R.


– uma coluna de aço inoxidável de 0,1 m de comprimento e4,6 mm de diâmetro interno, cheia com gel de sílicaoctadecilsililada para cromatografia desactivada para basesR (3 µm),

– como fase móvel, com um débito de 2 ml por min:

– fase móvel A: uma solução de hidrogenossulfato detetrabutilamónio R a 3,4 g/l,

– fase móvel B: acetonitrilo R,


0-10 95 → 50 5 → 50 Gradiente linear

10-15 50 50 Eluição isocrática

15-20 95 5 Regresso à composição inicial

20 = 0 95 5 Recomeço do gradiente linear


Equilibre a coluna com acetonitrilo R durante, pelo menos,30 min e regresse à composição inicial durante, pelo menos,5 min.

Ajuste a sensibilidade do sistema de modo que a altura dopico principal do cromatograma obtido com 10 µl da soluçãopadrão (b) represente, no mínimo, 50 por cento da escalatotal do registador.

Injecte 10 µl da solução padrão (a). Quando os cromatogra-mas são registados nas condições prescritas, os tempos de


Terconazol

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero


retenção são de cerca de 6 min para o cetoconazol e de cercade 7,5 min para o terconazol. O ensaio só é válido se aresolução entre os picos correspondentes, respectivamente,ao cetoconazol e ao terconazol não for inferior a 13. Senecessário, ajuste a concentração da fase móvel emacetonitrilo ou a programação do gradiente linear.

Injecte, separadamente, 10 µl de metanol R como branco, 10 µl da solução problema e 10 µl da solução padrão (b). Se,no cromatograma obtido com a solução problema,aparecerem outros picos, além do pico principal, nenhumtem área superior à área do pico principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (b) (0,25 por cento) e a soma dassuas áreas não é superior a 2 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 porcento). Não considere o pico devido ao branco nem picos cujaárea seja inferior a 0,2 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b).


Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo, 0,1 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra..

DOSEAMENTO

Dissolva 0,150 g da amostra em 70 ml de uma mistura de 1 volume de ácido acético glacial R e 7 volumes demetiletilcetona R. Titule com ácido perclórico 0,1 M.Determine o ponto de equivalência por potenciometria(2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 17,75 mg deC26H31Cl2N5O3.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. 1-[4-[[(2RS,4RS)-2-(2,4-Diclorofenil)-2-[(1H-1,2,4-triazol--1-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)-piperazina,

B. 1-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-diclorofenil)-2-[(4H-1,2,4-triazol--4-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-4-(1-metiletil)-piperazina.

TERFENADINA

Terfenadinum

C32H41NO2 Mr 471,7

DEFINIÇÃO

(RS)-1-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-piperidin-1-il]-1-butanol.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco cristalino.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água e no ácidoclorídrico diluído, facilmente solúvel no cloreto de metileno esolúvel no metanol.


IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: C.

Segunda série: A, B e D.

A. O ponto de fusão (2.2.14) da amostra está compreendidoentre 146°C e 152°C.

B. Dissolva 50,0 mg da amostra em metanol R e complete100,0 ml com o mesmo solvente. Examinada entre 230 nme 350 nm (2.2.25), a solução apresenta um máximo deabsorção em 259 nm e «ombros», respectivamente, em253 nm e 270 nm. A absorvência específica no máximoestá compreendida entre 13,5 e 14,9.

C. Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24).

Comparação: terfenadina SQR.

D. Proceda por cromatografia em camada fina (2.2.27),utilizando uma placa de gel de sílica HF254 R.

Solução problema. Dissolva 50 mg da amostra em cloretode metileno R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão. Dissolva 50 mg de terfenadina SQR emcloreto de metileno R e complete 10 ml com o mesmosolvente.

Aplique, separadamente, na placa 10 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 10 volumes de metanol R e 90 volumes de cloreto demetileno R. Seque numa corrente de ar e examine à luzultravioleta de 254 nm. A mancha principal do cromato-grama obtido com a solução problema é semelhante,quanto à posição e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão.

Terfenadina


Monografias

T - Z

e enantiómero

e enantiómero

e enantiómero


ENSAIO


Solução problema. Dissolva 15 mg da amostra na fase móvele complete 10,0 ml com a mesma fase.

Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 10,0 ml com a fase móvel. Tome 1,0 ml destasolução e complete 20,0 ml com a mesma fase.

Solução padrão (b). Dissolva 15 mg da impureza A daterfenadina SQR na fase móvel e complete 10,0 ml com amesma fase. Tome 5,0 ml desta solução, adicione 5,0 ml desolução problema e complete 50,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (c). Tome 10,0 ml de solução padrão (a), ecomplete 25,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (d). Dissolva 0,1 g de iodeto de potássio R nafase móvel e complete 100 ml com a mesma fase. Tome 1 mlda solução e complete 100 ml com a fase móvel.


– uma coluna de aço inoxidável de 0,25 m de comprimento e4,6 mm de diâmetro interno cheia com gel de sílicaoctilsililada para cromatografia R (5 µm),

– como fase móvel, com um débito de 1 ml/min uma misturapreparada como se indica: tome 600 ml de acetonitrilo R ecomplete 1 litro com solução tampão de fosfato dedietilamónia de pH 6,0 R,

– um espectrofotómetro regulado para 217 nm, como detector,

– um injector em ansa («loop»).

Injecte, separadamente, 20 µl de cada solução. Registe oscromatogramas durante 5 vezes o tempo de retenção daterfenadina. O ensaio só é válido se no cromatograma obtidocom a solução padrão (b) a resolução entre os picoscorrespondentes à terfenadina e à impureza A da terfenadinafor superior a 5,0 e o coeficiente de distribuição mássica dopico correspondente à terfenadina for superior a 2,0.

Determine o coeficiente de distribuição mássica, usando comosubstância não retida o iodeto de potássio R. Se, no cromato-grama obtido com a solução problema, aparecerem outrospicos, além do pico principal, a área de nenhum deles é superiorà área do pico do cromatograma obtido com a solução padrão(c) (0,2 por cento), e a soma das áreas de todos os picos, além dopico principal, não é superior à área do pico do cromatogramaobtido com a solução padrão (a) (0,5 por cento). Não considereos picos cuja área seja inferior a 2,5 por cento da área do picoprincipal do cromatograma obtido coma solução padrão (c).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, a uma pressão que nãoultrapasse 0,5 kPa, a 60°C.


DOSEAMENTO

Dissolva 0,400 g da amostra em ácido acético anidro R ecomplete 50,0 ml com o mesmo solvente. Titule com ácidoperclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalência porpotenciometria (2.2.20).


CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. R1 � R2 = O, R3 = OH: 1-[4-(1,1-Dimetiletil)-fenil]-4-[4--(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il]butan-1-ona,

B. R1 = OH, R2 = R3 = H: (1RS)-1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]--4-[4-(difenilmetil)piperidin-1-il]-1-butanol,

H. R1 = R2 = H, R3 = OH: [1-[4-[4-(1,1-dimetiletil)-fenil]butil]piperidin-4-il]difenilmetanol,

C. 1-óxido de 1-[(4RS)-4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-hidroxi-butil]-4-(hidroxifenilmetil)piperidina,

D. (1RS)-1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(difenilmetileno)-piperidina-1-il]-1-butanol,

E. R = H: ácido 1-[(4RS)-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-hidro-xibutil]piperidina-4-carboxílico,

J. R = C2H5: 1-[(4RS)[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-hidro-xibutil]piperidina-4-carboxilato de etilo,


Terfenadina

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero

e enantiómero

e enantiómero

e enantiómero


F. 1-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-butenil]-4-(difenilme-tileno)piperidina,

G. [1-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]3-butenil]piperidin-4-il]di-fenilmetanol,

I. difenil(piperidin-4-il)metanol.

TESTOSTERONATestosteronum

C19H28O2 Mr 288,4

DEFINIÇÃO

17�-Hidroxi-4-androsten-3-ona.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou cristais incolores ou branco--amarelados.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, facilmentesolúvel no álcool e no cloreto de metileno e praticamenteinsolúvel nos óleos gordos.

F: cerca de 155°C.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: testosterona SQR.

ENSAIO

Poder rotatório específico (2.2.7): �106 a �114 (substância seca).

Dissolva 0,250 g da amostra em etanol R e complete 25,0 mlcom o mesmo solvente.

Impurezas D e F. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Dissolva 0,100 g da amostra em metanol Re complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 1 mg de estanolona R emmetanol R e complete 10 ml com o mesmo solvente. Em 1 mldesta solução, dissolva 10 mg de testosterona para identifica-ção da impureza D SQR (testosterona adicionada de cerca de1 por cento de impureza D).

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com metanol R.

Solução padrão (c). Tome 2,0 ml da solução padrão (b) ecomplete 10,0 ml com metanol R.

Solução padrão (d). Tome 1,0 ml da solução padrão (b) ecomplete 10,0 ml com metanol R.

Fase estacionária: placa de gel de sílica F254 para CCF R (6-8 µm),

Pré-condicionamento (opere no escuro): junte cerca de 5 g denitrato de prata R pulverizado a 100 ml de metanol R. Agite asuspensão durante 30 min. Filtre ou decante a suspensão emergulhe a placa na solução de nitrato de prata durante, pelomenos, 30 min. Seque a placa a 75°C durante 30 min. (Umaplaca pré-condicionada pode ser conservada no escurodurante 5-7 dias).

Fase móvel: ácido acético R, etanol R, dioxano R, cloreto demetileno R (1:2:10:90 V/V/V/V),

Aplicação: 2 µl.

Desenvolvimento: numa câmara saturada, em 3/4 da placa.

Secagem: em repouso, à temperatura ambiente e ao abrigo daluz durante 30 min.

Detecção: pulverize com solução de ácido toluenossulfónico Ra 200 g/l em etanol R e aqueça a 105°C durante 10 min.Examine à luz ultravioleta de 365 nm.

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com asolução padrão (a) apresenta 3 manchas nitidamenteseparadas: impureza D, Rf = cerca de 0,5; testosterona, Rf = cerca de 0,65; impureza F, Rf = cerca de 0,7.

Limites:

– impureza D: se aparecer uma mancha devida à impureza D,não é mais intensa que a mancha do cromatograma obtidocom a solução padrão (c) (0,2 por cento),

– impureza F: se aparecer uma mancha devida à impureza E,não é mais intensa que a mancha do cromatograma obtidocom a solução padrão (d) (0,1 por cento).



Testosterona


Monografias

T - Z


Solução padrão (a). Dissolva 10 mg de testosterona paraconformidade do sistema SQR (contendo as impurezas C e I)em 1 ml de metanol R.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 20,0 ml com metanol R. Tome 1,0 ml desta soluçãoe complete 10,0 ml com metanol R.

Solução padrão (c). Tome 2,0 ml da solução padrão (b) ecomplete 10,0 ml com metanol R.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada tratada («end-capped») para cromatografia R (5 µm) com partículasesféricas de 15 nm de diâmetro de poros,


Fase móvel:

– fase móvel A: água para cromatografia R, metanol R (45:55 V/V),

– fase móvel B: metanol R.

Intervalo Fase móvel A Fase móvel B(min) (por cento V/V) (por cento V/V)

0-4 100 04-24 100 → 60 0 → 40

24-53 60 → 0 40 → 10053-55 0 10055-56 0 → 100 100 → 056-75 100 0



Injecção: 20 µl.

Retenção relativa em relação à testosterona (tempo deretenção = cerca de 18 min): impureza G = cerca de 0,6;impureza H = cerca de 0,8; impureza A = cerca de 0,9;impureza I = cerca de 0,95; impureza C = cerca de 1,2;impureza E = cerca da 1,7; impureza J = cerca de 2,1;impureza B = cerca de 2,5.


– resolução: no mínimo, separação na linha de base entre ospicos devidos à impureza I e à testosterona.

Limites: utilize o cromatograma obtido com a solução padrão(a) para identificar os picos devidos às impurezas C e I:

– factor de correcção: para o cálculo do teor, multiplique aárea do pico da impureza I por 2,9,

– impureza C: no máximo, a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento),

– impureza I: no máximo, 2 vezes a área do pico principal do cro-matograma obtido com a solução padrão (c) (0,2 por cento),

– impurezas A, B, E, G, H e J: para cada impureza, nomáximo, a área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (c) (0,1 por cento),

– qualquer outra impureza: para cada impureza, no máximo,a área do pico principal do cromatograma obtido com asolução padrão (c) (0,1 por cento),

– total: no máximo, 1,2 vezes a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (b) (0,6 por cento),

– limite de exclusão: 0,5 vezes a área do pico principal do cro-matograma obtido com a solução padrão (c) (0,05 por cento).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 1,0 por cento,determinada em 0,500 g da amostra, na estufa a 100-105°Cdurante 2 h.

DOSEAMENTO

Dissolva 50,0 mg da amostra em álcool R e complete 100,0 mlcom o mesmo solvente. Tome 2,0 ml da solução e complete100,0 ml com álcool R. Determine a absorvência (2.2.25), nomáximo em 241 nm.

Calcule o teor em C19H28O2, tomando 569 como valor daabsorvência específica.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B, C, D, E, F, G, H, I e J.

A. R1 + R2 = R3 + R4 = O: Androst-4-eno-3,17-diona(androstenediona),

C. R1 + R2 = O, R3 = H, R4 = OH: 17�-hidroxiandrost-4--en-3-ona (epitestosterona),

D. R1 = R3 = OH, R2 = R4 = H: androst-4-eno-3�,17�-diol(4-androstenediol),

E. R1 + R2 = O, R3 = O-CO-CH3, R4 = H: acetato de 3--oxoandrost-4-en-17�-ilo (acetato de testosterona),

B. R = C2H5: 3-etoxiandrosta-3,5-dien-17-ona (éter etílico doenol da androstenediona),

J. R = CH3: 3-metoxiandrosta-3,5-dien-17-ona (éter metílicodo enol da androstenediona),

F. 17�-hidroxi-5�-androstan-3-ona (androstanolona, estano-lona),


Testosterona

Mon

ogra

fias

T -

Z

17. Monografias T (3007-3114) 12/21/05 10:26 AM 39

G. R1 + R2 = O: androsta-1,4-dieno-3,17-diona (androsta-dienodiona),

H. R1 = OH, R2 = H: 17�-hidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona(boldenona),

I. 17�-hidroxiandrosta-4,6-dien-3-ona (6-testosterona).

TETRACICLINA

Tetracyclinum

C22H24N2O8 Mr 444,4

DEFINIÇÃO

(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-Dimetilamino-3,6,10,12,12a-penta--hidroxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidro-tetraceno-2-carboxamida.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino amarelo.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água, solúvel no álcool eno metanol, ligeiramente solúvel na acetona.

Dissolve-se nas soluções ácidas e alcalinas diluídas.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema. Dissolva 5 mg da amostra em meta-nol R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 5 mg de cloridrato detetraciclina SQR em metanol R e complete 10 ml com omesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 5 mg de cloridrato detetraciclina SQR, 5 mg de cloridrato de desmeclociclina R

e 5 mg de cloridrato de oxitetraciclina R em metanol R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente.


Fase móvel: misture 20 volumes de acenotrilo R, 20volumes de metanol R e 60 volumes de uma solução deácido oxálico R a 63 g/l previmente ajustada para pH 2com amónia concentrada R.

Aplicação: 1 µl.

Desenvolvimento: 3/4 da placa.

Secagem: ao ar.

Detecção: luz ultravioleta de 254 nm.

Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição edimensões, à mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

Conformidade do sistema: solução padrão (b): o cromato-grama apresenta 3 manchas nitidamente separadas.

B. A cerca de 2 mg da amostra junte 5 ml de ácido sulfúricoR. Desenvolve-se coloração vermelho-violeta. Junte 2,5 mlde água R a esta solução. A coloração vira para amarela.

C. Dissolva cerca de 10 mg da amostra numa mistura de 1 ml de ácido nítrico diluído R e 5 ml de água R. Agite ejunte 1 ml de solução de nitrato de prata R2. Se a soluçãoapresentar opalescência, não é mais intensa que a de umamistura de 1 ml de ácido nítrico diluído R, 5 ml de água Re 1 ml de solução de nitrato de prata R2.

ENSAIO

pH (2.2.3): 3,5 a 6,0.

Disperse 0,1 g da amostra em 10 ml de água isenta de dióxidode carbono R.

Poder rotatório específico (2.2.7): -260 a -280 (substância seca).

Dissolva 0,250 g da em ácido clorídrico 0,1 M e complete 50,0 ml com o mesmo ácido.


Solução problema. Dissolva 25,0 mg da amostra em ácidoclorídrico 0,01 M e complete 25,0 ml com o mesmo ácido.

Solução padrão (a). Dissolva 25,0 mg de cloridrato de tetra-ciclina SQR em ácido clorídrico 0,01 M e complete 25,0 mlcom o mesmo ácido.

Solução padrão (b). Dissolva 12,5 mg de cloridrato de 4-epitetraciclina SQR em ácido clorídrico 0,01 M e complete50,0 ml com o mesmo ácido.

Solução padrão (c). Dissolva 10,0 mg de cloridrato deanidrotetraciclina SQR em ácido clorídrico 0,01 M e complete100,0 ml com o mesmo ácido.

Solução padrão (d). Dissolva 10,0 mg de cloridrato de 4-epianidrotetraciclina SQR em ácido clorídrico 0,01 M ecomplete 50,0 ml com o mesmo ácido.

Solução padrão (e). Misture 1,0 ml da solução padrão (a) com2,0 ml da solução padrão (b) e 5,0 ml da solução padrão (d) ecomplete 25,0 ml com ácido clorídrico 0,01 M.

Solução padrão (f). Misture 40,0 ml da solução padrão (b)com 20,0 ml da solução padrão (c) e 5,0 ml da solução padrão(d) e complete 200,0 ml com ácido clorídrico 0,01 M.

Tetraciclina


Monografias

T - Z


Solução padrão (g). Tome 1,0 ml do padrão (c) e complete50,0 ml com ácido clorídrico 0,01 M.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: copolímero estireno-divinilbenzeno R (8 µm),


Utilize um integrador electrónico.

Fase móvel: mistura preparada do seguinte modo: pese 80,0 g de2-metil-2-propanol R e transfira para um balão marcado de 1 000 ml com auxílio de 200 ml de água R; junte 100 ml de solu-ção de fosfato dipotássico R a 35 g/l, ajustada para pH 9,0 comácido fosfórico diluído R, 200 ml de solução de hidrogenossulfatode tetrabutilamónio R a 10 g/l, ajustada para pH 9,0 com soluçãodiluída de hidróxido de sódio R, e 10 ml de solução de edetato desódio R a 40 g/l, ajustada para pH 9,0 com solução diluída dehidróxido de sódio R; complete 1 000,0 ml com água R.



Injecção: injector em ansa («loop») de 20 µl.

Conformidade do sistema:

– resolução: solução padrão (e): no mínimo, 2,5 entre o pri-meiro pico (4-epitetraciclina) e o segundo pico (tetraci-clina) e, no mínimo, 8,0 entre o segundo pico e o terceiropico (4-epianidrotetraciclina); se necessário ajuste aconcentração de 2-metilpropan-2-ol na fase móvel,

– relação sinal/ruído: solução padrão (g): no mínimo, 3 parao pico correspondente à anidrotetraciclina,

– factor de simetria: solução padrão (c): no máximo, 1,25para o pico devido à tetraciclina.

Limites:

– impureza A: no máximo, a área do pico correspondente docromatograma obtido com a solução padrão (f) (5,0 porcento),

– impureza B (eluindo no rasto do pico principal): no máximo,0,4 vezes a área do pico devido à impureza A do cromato-grama obtido com a solução padrão (f) (2,0 por cento),

– impureza C: no máximo, a área do pico correspondente docromatograma obtido com a solução padrão (f) (1,0 porcento),

– impureza D: no máximo, a área do pico correspondente do cro-matograma obtido com a solução padrão (f) (0,5 por cento).


0,5 g da amostra satisfazem ao ensaio limite C. Prepare opadrão com 2,5 ml de solução a 10 ppm de chumbo (Pb) R.



DOSEAMENTO

Cromatografia em fase líquida (2.2.29), como se indica em«Substâncias aparentadas» (ver Ensaio) com a seguintemodificação:

Injecção: injecte alternadamente a solução problema e a solu-ção padrão (a).

Calcule o teor por cento em tetraciclina.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. R1 = NH2, R2 = H, R3 = N(CH3)2: (4R,4aS,5aS,6S,12aS)--4-(Dimetilamino)-3,6,10,12,12a-penta-hidroxi-6-metil--1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2--carboxamida (4-epitetraciclina),

B. R1 = CH3, R2 = N(CH3)2, R3 = H: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-2--acetil-4-(dimetilamino)-3,6,10,12,12a-penta-hidroxi-6--metil-4a,5a,6,12a-tetra-hidrotetraceno-1,11(4H,5H)--diona (2-acetil-2-descarbamoiltetraciclina),

C. R1 = N(CH3)2, R2 = H: (4S,4aS,12aS)-4-(dimetilamino)--3,10,11,12a-tetra-hidroxi-6-metil-1,12-dioxo-1,4,4a,5,12,12a-hexa-hidrotetraceno-2-carboxamida (anidrotetraciclina),

D. R1 = H, R2 = N(CH3)2: (4R,4aS,12aS)-4-(dimetilamino)--3,10,11,12a-tetra-hidroxi-6-metil-1,12-dioxo--1,4,4a,5,12,12a-hexa-hidrotetraceno-2-carboxamida (4--epianidrotetraciclina).

TETRACOSACTIDO

Tetracosactidum

C136H210N40O31S Mr 2933

DEFINIÇÃO

O tetracosactido é o acetato, contendo água, dum tetracosa-peptido de síntese cuja sequência em ácidos aminados éidêntica à dos 24 primeiros resíduos da corticotropinahumana. O tetracosactido aumenta a secreção de hormonascorticóides pelas suprarrenais. A actividade é, no mínimo, de800 Unidades Internacionaiss por miligrama, calculada emrelação à substância seca e isenta de ácido acético.

H-Ser-Tir-Ser-Met-Glu-His-Fe-Arg-Trp-Gli-Lis-Pro-Val-Gli-Lis-Lis-Arg-Arg-Pro-Val-Lis-Val-Tir-Pro-OH


Tetracosactido

Mon

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fias

T -

Z


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó amorfo, branco ou amarelo.

Solubilidade: ligeiramente solúvel na água.

IDENTIFICAÇÃO

A. Aumenta a secreção de corticosterona das glândulassuprarrenais isoladas do rato nas condições indicadas em«Aferição».

B. Proceda por electroforese (2.2.31) e por cromatografia emcamada fina (2.2.27), de forma a obter uma separaçãobidimensional. Utilize 2 placas de celulose paracromatografia R1.

Solução problema. Dissolva 1 mg da amostra em 0,2 ml desolução de acetato de amónio R a 15,4 g/l cujo pH foi ajus-tado para 8,2 com amónia diluída R2. Junte 10 µl de soluçãode tripsina R a 2 g/l mantenha a temperatura da mistura a37-38°C durante 40 min, aqueça em banho de água durante3 min e junte 5 µl de ácido acético glacial R. Deixe evaporarà secura a 40°C sob pressão que não ultrapasse 3kPa, sequeo resíduo vitroso a 40°C durante 1 h e dissolva-o em 0,1 mlde ácido acético glacial R. Liofilize a solução, dissolva oresíduo em 0,1 ml de água R e liofilize de novo. Seque oresíduo final a 45°C durante 1 h sob pressão que não ultra-passe 3kPa e dissolva em 50 µl de água R.

Solução padrão. Prepare, simultaneamente e nas mesmascondições, uma solução padrão utilizando tetracosactidoSQR em vez da amostra.

Pulverize as placas com a solução de electrólitos que éconstituída por uma solução contendo 0,2 por cento V/Vde ácido acético glacial R e 0,2 por cento V/V de piridinaR. Coloque as placas nos compartimentos apropriados deum aparelho de electroforese com a ajuda de tiras depapel de filtro, cobrindo as placas numa largura de cercade 1,5 cm. Tape o aparelho e deixe em repouso durante30 min. Aplique as soluções no lado do ânodo; naprimeira placa, a cerca de 2,5 cm dos 2 bordosadjacentes, 4 µl da solução problema e na segunda placa,numa posição idêntica, 4 µl da solução padrão. Procedapor electroforese, sob uma tensão de 280 V para umaplaca de 200 mm de lado, durante 90 min. Deixe secar asplacas ao ar durante 30 min e seque-as numa correntede ar a 30°C durante 30 min. Efectue em cada placa umacromatografia em camada fina, numa direcçãoperpendicular à da electroforese. Desenvolva no percursode 15 cm com uma mistura de 8 volumes de ácidoacético glacial R, 24 volumes de piridina R, 30 volumesde água R e 38 volumes de butanol R. Seque as placasnuma corrente de ar e pulverize com solução deninidrina R1. As manchas principais do cromatogramaobtido com a solução problema são semelhantes, quantoà posição, às do cromatograma obtido com a soluçãopadrão, mas a sua intensidade pode variar.

ENSAIO

Poder rotatório específico (2.2.7). Dissolva 10,0 mg daamostra em 1,0 ml de uma mistura de 1 volume de ácidoacético glacial R e 99 volumes de água R. Calculado emrelação à substância seca e isenta de ácido acético, o poderrotatório específico está compreendido entre -99 e -109.

Absorvência (2.2.25). Dissolva 1,0 mg da amostra em ácido

clorídrico 0,1 M e complete 5,0 ml com o mesmo ácido.Examinada entre 240 nm e 280 nm, a solução apresenta um máximo de absorção em 276 nm. A absorvência nestemáximo está compreendida entre 0,51 e 0,61, calculada em relação à substância seca e isenta de ácido acético. A relação entre a absorvência determinada no máximo em276 nm e a determinada em 248 nm está compreendidaentre 2,4 e 2,9.

Ácidos aminados. Determine os ácidos aminados, utilizandoum analisador de ácidos aminados. Afira o analisador com oauxílio de uma mistura de quantidades equimoleculares deamónia, glicina e forma L dos ácidos aminados seguintes:

Lisina Treonina Alanina LeucinaHistidina Serina Valina TirosinaArginina Ácido glutâmico Metionina FenilalaninaÁcido aspártico Prolina Isoleucina

e com metade da quantidade equimolecular de L-cistina.

Para a validação do método utilize um padrão internoapropriado como a DL-norleucina R.

Solução problema. Numa ampola de vidro com 100 mm decomprimento e 6 mm de diâmetro interno, rigorosamentelavada, introduza 1,0 mg da amostra. Junte uma quantidadeapropriada de solução de ácido clorídrico R a 50 por centoV/V. Introduza a ampola numa mistura refrigerante a umatemperatura de -5°C. Faça o vácuo na ampola até obtençãode uma pressão inferior a 133 Pa e feche-a por fusão. Aqueçaa 110-115°C durante 16 h. Arrefeça a ampola e depois abra--a. Transfira o seu conteúdo para um balão de 10 ml com 5vezes 0,2 ml de água R de cada vez. Evapore à secura apressão reduzida, em presença de hidróxido de potássio R.Dissolva o resíduo em água R, evapore sob pressão reduzida,em presença de hidróxido de potássio R, e repita estasoperações ainda uma vez mais. Retome o resíduo com umasolução tampão adaptada ao analisador de ácidos aminadosutilizado e complete um volume determinado com a mesmasolução tampão.

Coloque no analisador de ácidos aminados um volumeapropriado.

Exprima em moles o teor de cada um dos ácidos aminados.Calcule as proporções relativas dos ácidos aminados, admi-tindo que a proporção em valina é igual a 3. As proporçõesdos ácidos aminados presentes situam-se entre os limitesseguintes: lisina, de 3,5 a 4,7; histidina, de 0,9 a 1,1;arginina, de 2,7 a 3,3; serina, de 1,1 a 2,2; ácido glutâmico,de 0,9 a 1,1; prolina, de 2,5 a 3,5; glicina, de 1,8 a 2,2;metionina, de 0,9 a 1,1; tirosina, de 1,7 a 2,2; fenilalanina,de 0,9 a 1,1. Os outros ácidos aminados, à excepção dotriptofano, não deverão estar presentes no hidrolisado senãona forma de vestígios.

Peptidos aparentados

a) Proceda por cromatografia líquida (2.2.29), utilizandosolventes desgaseificados.

Solução problema. Dissolva 1,0 mg da amostra em 1 mlde água R.

Solução padrão (a). Dissolva 1,0 mg da amostra em 1 mlde solução de ácido acético glacial R a 1 por cento V/V ejunte 50 µl de uma mistura de 1 volume de soluçãoconcentrada de peróxido de hidrogénio R e 999 volumesde água R. Deixe em repouso durante 2 h.

Tetracosactido


Monografias

T - Z


Solução padrão (b). Dissolva 1,0 mg de tetracosactidoSQR em 1 ml de água R.


– uma coluna de aço inoxidável de 0,25 m de comprimentoe 4,6 mm de diâmetro interno cheia com gel de sílicaoctadecilsililada para cromatografia R (10 µm),

– como fase móvel, uma mistura de 365 ml de acetonitriloR, 10,0 ml de ácido acético glacial R e 10,0 g de sulfatode amónio R completada até 2 000 ml com água R, comum débito de 2,0 ml/min,

– como detector, um espectrofotómetro regulado para280 nm.

Injecte 20 µl de cada solução assegurando-se de que aseringa utilizada para injectar a solução problema estejaisenta de vestígios de peróxido. O cromatograma obtidocom a solução padrão (a) apresenta um pico devido aotetracosactido correspondente ao pico principal docromatograma obtido com a solução problema e um picocujo tempo de retenção é menor, devido ao sulfóxido detetracosactido, cuja área é muito maior que a do picocorrespondente do cromatograma obtido com a soluçãoproblema. O ensaio só é válido se no cromatogramaobtido com a solução padrão (a) a resolução entre ospicos devidos ao tetracosactido e ao sulfóxido detetracosactido não for inferior a 7. No cromatogramaobtido com a solução problema, a área do pico devido ao sulfóxido de tetracosactido não é superior a 4 porcento da soma das áreas de todos os picos, com excepção de eventuais picos devidos ao solvente e aosreagentes.

b) Proceda por cromatografia em camada fina (2.2.27).utilizando uma placa de celulose para cromatografia R.

Solução problema. Dissolva 3,0 mg da amostra em 1,5 mlduma mistura de volumes iguais de ácido acético diluídoR e água R.

Solução padrão (a). Tome 0,5 ml da solução problema ecomplete 10 ml com uma mistura de volumes iguais deácido acético diluído R e água R.

Solução padrão (b). Tome 5 ml da solução padrão (a) ecomplete 10 ml com uma mistura de volumes iguais deácido acético diluído R e água R.

Solução padrão (c). A 0,5 ml da solução problema junte50 µl de uma mistura de 1 volume de solução concentradade peróxido de hidrogénio R e 999 volumes de água R.Deixe em repouso durante 2 h.

Aplique na placa, em «traços» de cerca de 1 cm delargura, 10 µl de cada solução. Desenvolva no percursode 15 cm com uma mistura de 4 volumes de ácidoacético glacial R, 24 volumes de piridina R, 30 volumesde água R e 42 volumes de butanol R. Seque a placanuma corrente de ar. Pulverize com solução de ninidrinaR1. No cromatograma obtido com a solução padrão (c)aparece uma banda de intensidade reduzidacorrespondente à banda principal do cromatogramaobtido com a solução problema e uma banda maisintensa correspondente ao sulfóxido de tetracosactidocom Rf menos elevado. Se aparecerem outras bandas,além da banda principal e de uma banda eventualcorrespondente ao sulfóxido de tetracosactido, nocromatograma obtido com a solução problema,nenhuma é mais intensa que a banda do cromatograma

obtido com a solução padrão (a) (5,0 por cento) e só umapode ser mais intensa que a banda do cromatogramaobtido com a solução padrão (b) (2,5 por cento).

Peptido. Pelo menos, 85,0 por cento de peptido expresso emC136H210N40O31S, calculado em relação à substância seca eisenta de ácido acético.

Examine os cromatogramas obtidos no ensaio (a) dospeptidos aparentados. Calcule a percentagem emC136H210N40O31S a partir da área ou da altura dos picos doscromatogramas obtidos, respectivamente, com a soluçãoproblema e a solução padrão (b) e o teor declarado emC136H210N40O31S do tetracosactido SQR.

Ácido acético (2.5.34): 8,0 por cento a 13,0 por cento.

Solução problema. Dissolva 10,0 mg da amostra numamistura de 5 volumes da fase móvel B e 95 volumes da fasemóvel A e complete 10,0 ml com a mesma mistura desolventes.

Água (2.5.12): 5,0 por cento a 16,0 por cento, determinadaem 80,0 mg da amostra.

AFERIÇÃO

A actividade da amostra é avaliada por comparação, nacondições indicadas, da sua capacidade para aumentar aquantidade de corticosterona produzida pelas suprarrenaisisoladas de rato com a do preparado internacional dereferência de tetracosactido ou de uma preparação dereferência aferida em Unidades Internacionais.

A Unidade Internacional corresponde à actividade de umadeterminada quantidade da preparação internacional dereferência que é constituída por uma mistura detetracosactido de síntese com manitol. A correspondênciaentre a Unidade Internacional e a preparação internacional de referência é indicada pela OrganizaçãoMundial de Saúde.

A actividade determinada não é inferior a 80 por cento nemsuperior a 125 por cento da actividade indicada no rótulo. Oslimites de confiança (P = 0,95) da actividade determinada nãosão inferiores a 64 por cento nem superiores a 156 por centoda actividade indicada no rótulo.

Utilize material de vidro siliconado e bem lavado com água Rantes da utilização. Sacrifique, por sangria, 4 ratos machoscom peso compreendido entre 200 e 400 g, retire assuprarrenais e elimine cuidadosamente todo o tecido adiposoaderente. Mergulhe as suprarrenais na solução B mantida a4°C, divida cada uma delas em 4 fragmentos iguais e transfirapara um agitador de plástico apropriado (ver figura) contendo5 ml da solução C mantida a 37°C. Disperse as célulassuprarrenais, agitando a mistura a 500 r/min. Após 20 min,recolha o líquido sobrenadante e arrefeça a 4°C. Junte 5 ml dasolução C e repita a operação de dispersão. Repita 3 vezestoda a operação. Reúna os 5 líquidos sobrenadantes ecentrifugue a 4°C em tubos de ensaio de polietileno durante30 min após uma aceleração lenta a 100 gn. Suspenda oresíduo em 8 ml de solução D e centrifugue a 100 gn durante30 min. Coloque novamente o resíduo em suspensão em 8 mlde solução D e filtre a mistura através de um filtro de nyloncom poros de 100 µm. Recolha o filtrado num balão depolietileno e junte uma quantidade adequada de solução D(um volume de 65 a 105 ml é considerado satisfatório);mantenha a solução obtida a 4°C.


Tetracosactido

Mon

ogra

fias

T -

Z


FIGURA – Aparelho agitadorDimensões em milímetros

A – Roldana e haste de agitação,B – Peça que facilita o movimento horizontal,C – Meio de incubação.

Prepare 4 diluições independentes, em progressão geométricade razão 2, a partir de concentrações adequadas da amostra edo preparado padrão na solução E. Coloque separadamente 0,1 ml de cada diluição em tubos de ensaio de poliestireno. Acada tubo junte 1,0 ml da suspensão celular preparada antes.Incube a 37°C durante 2 horas e, em seguida, arrefeça a 4°C.Transfira, separadamente, 1 ml de cada tubo para um tubo devidro contendo 1,4 ml cloreto de metileno R, agite durante 10 S num misturador de vortex e centrifugue durante 5 min a 3 000 gn. Transfira, separadamente, 1 ml de cada uma dascamadas de cloreto de metileno para tubos de vidro contendocada um 0,6 ml de uma mistura de 15 volumes de álcool R e 35 volumes de ácido sulfúrico R, cuidadosamente, de forma aevitar o arrastamento da fase aquosa. Agite a mistura durante10 S num misturador de vortex e separe por centrifugaçãodurante 5 min a 1 500 gn. Após ter deixado em repouso cadatubo durante 30 min, proceda por fluorimetria (2.2.21)irradiando a camada inferior no tubo de extracção de vidro comum comprimento de onda de 436 nm ou 470 nm. Determine afluorescência num máximo entre 530 nm e 545 nm. Se assoluções não forem transferidas para tinas dum espectrofotó-metro, os tubos de vidro utilizados são escolhidos de forma adarem valores de fluorescência da corticosterona padrão quenão difiram entre si de mais de 5 por cento. Calcule o resultadoda aferição pelos métodos estatísticos habituais, utilizando aparte linear da curva log dose resposta.

Solução A

Cloreto de sódio R .................................................................... 6,60 gCloreto de potássio R ................................................................ 0,353 gBicarbonato de sódio R ............................................................ 0,840 gFosfato monopotássico R .......................................................... 0,161 gSulfato de magnésio R .............................................................. 0,291 gCloreto de cálcio R .................................................................... 0,373 gÁcido 2-[4-(2-hidroxietilpiperazin-1-ilo)]etanossulfónico R ...... 4,77 g

Dissolva em cerca de 950 ml de água R e ajuste o pH para 7,4com hidróxido de sódio 1 M. Junte 60 mg de benzilpenicilinasódica R e uma quantidade de sulfato de estreptomicina Requivalente a 100 mg de estreptomicina e complete 1 000 mlcom água R.

Solução B

À solução A junte 2 g/l de glucose R.

Solução C

À solução B junte 1 g/l de uma preparação de colagenase,obtida a partir do Clostridium histolyticum, de um tipoadequado para a preparação de células dispersas.

Solução D

À solução B junte 5 g/l de albumina bovina R.

Solução E

A uma solução estéril de cloreto de sódio a 9 g/l junte 1 g/l de albumina bovina R e ajuste o pH para 2,0 com ácidoclorídrico 1 M.

CONSERVAÇÃO

Em atmosfera de azoto, ao abrigo da luz e a uma temperaturacompreendida entre 2 e 8°C.

ROTULAGEM


– a actividade, em unidades internacionais por miligrama,

– a quantidade de peptido em cada recipiente,

– as condições de conservação.

TETRANITRATO DE PENTAERITRITILO DILUÍDO

Pentaerythrityli tetranitra dilutus

C5H8N4O12 Mr 316,1

DEFINIÇÃO

Mistura de tetranitrato de pentaeritritilo e lactose mono--hidratada ou manitol.

Teor: 95,0 por cento m/m a 105,0 por cento m/m do valordeclarado em tetranitrato de 2,2-bis(hidroximetil)propan-1,3--diol.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco a ligeiramente amarelado (substância nãodiluída).

Tetranitrato de pentaeritritilo diluído


Monografias

T - Z


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, solúvel naacetona e pouco solúvel no álcool (substância não diluída). Asolubilidade da substância depende do diluente e daconcentração.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A, B e D.


A. Ponto de fusão (2.2.14): 138°C a 142°C, no resíduo obtidocom a amostra na «Identificação B».


Preparação: discos. Agite uma quantidade da amostracorrespondente a 25 mg de tetranitrato de pentaeritritilo,com 10 ml de acetona R durante 5 min. Filtre, evapore àsecura a uma temperatura inferior a 40°C e seque oresíduo a uma pressão de 0,7 kPa sobre pentóxido dedifósforo R durante 16 h (resíduo problema).

Comparação: repita as mesmas operações com umaquantidade de tetranitrato de pentaeritritilo diluído SQRequivalente a 25 mg de tetranitrato de pentaeritritilo(resíduo padrão).

C. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Agite uma quantidade da amostra,correspondente a 10 mg de tetranitrato de pentaeritritilo,com 10 ml de álcool R durante 5 min e filtre.

Solução padrão. Agite uma quantidade de tetranitrato depentaeritritilo diluído SQR, correspondente a 10 mg detetranitrato de pentaeritritilo, com 10 ml de álcool Rdurante 5 min e filtre.

Fase estacionária: placa de gel de sílica G para CCF R.

Fase móvel: acetato de etilo R, tolueno R (20:80 V/V).

Aplicação: 10 µl.


Secagem: corrente de ar.

Detecção: pulverize com solução amidada de iodeto de potássio R, recentemente preparada e exponha à luz ultravioleta de 254 nm durante 15 min. Examine à luz do dia.

Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição,coloração e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão.

D. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Agite uma quantidade da amostra,correspondente a 0,10 g de lactose ou de manitol, com 10 ml de água R. Filtre, se necessário.

Solução padrão (a). Dissolva 0,10 g de lactose R em águaR e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 0,10 g de manitol R em águaR e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (c). Misture volumes iguais da soluçãopadrão (a) e da solução padrão (b).


Fase móvel: água R, metanol R, ácido acético anidro R,

cloreto de etilo R (10:15:25:50 V/V/V/V) (medidos comprecisão).

Aplicação: 1 µl. Seque os pontos de aplicação.


Secagem: corrente de ar quente.

Desenvolvimento: repita imediatamente, substituindo afase móvel.


Detecção: pulverize com solução de ácido 4-aminoben-zóico R.

Secagem: corrente de ar frio até ao desaparecimento daacetona. Aqueça a placa a 100°C durante 15 min.

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com asolução padrão (c), apresenta 2 manchas nitidamenteseparadas.

Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição,coloração e dimensões, à mancha principal do cromato-grama obtido com a solução padrão (a) para a lactose ou àsolução padrão (b) para o manitol.

ENSAIO

Nitratos orgânicos. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Agite uma quantidade da amostra,correspondente a 0,10 g de tetranitrato de pentaeritritilo,com 5 ml de álcool R e filtre.

Solução padrão. Dissolva 10 mg de nitrato de potássio R em 1 ml de água R e complete 100 ml com álcool R.

Fase estacionária: placa de gel de sílica para CCF.

Fase móvel: ácido acético glacial R, acetona R, tolueno R(15:30:60 V/V/V).



Secagem: numa corrente de ar até desaparecimento completodos vapores de ácido acético.

Detecção: pulverize intensamente com solução amidada deiodeto de potássio R, recentemente preparada. Exponha àluz ultravioleta de 254 nm durante 15 min. Examine à luzdo dia.

Resultado: a mancha correspondente ao ião nitrato, nocromatograma obtido com a solução problema, não é maisintensa que a mancha do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (0,5 por cento, calculado em nitrato de potássio).

Substâncias aparentadas. Cromatografia líquida (2.2.29),como se descreve em «Doseamento».

Injecção: 20 µl.

Sensibilidade: a altura do pico principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (c) representa, pelo menos, 20por cento da escala total do registador.


– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes,respectivamente, ao trinitrato de glicerilo e ao tetranitratode pentaeritritilo, no cromatograma obtido coma soluçãopadrão (e).


Tetranitrato de pentaeritritilo diluído

Mon

ogra

fias

T -

Z


Registo: 5 vezes o tempo de retenção do tetranitrato depentaeritritilo.

Limites:

– qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (c) (0,3 porcento),

– total: no máximo, 2 vezes a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (c) (0,6 por cento),

– limite de exclusão: 0,2 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (c).

DOSEAMENTO

Cromatografia líquida: (2.2.29).

Solução problema (a). Trate por ultra-sons durante 15 min uma quantidade da amostra, correspondente a 25 mg de tetranitrato de pentaeritritilo, com metanol R e complete 25,0 ml com a fase móvel. Filtre por membrana filtrante apropriada.

Solução problema (b). Tome 1,0 ml da solução problema (a) ecomplete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (a). Trate por ultra-sons durante 15 min umaquantidade de tetranitrato de pentaeritritilo diluído SQR,correspondente a 25,0 mg de tetranitrato de pentaeritritilo,com 20 ml de metanol R e complete 25,0 ml com a fasemóvel. Filtre por membrana filtrante apropriada.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (c). Tome 0,3 ml da solução padrão (b) ecomplete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (d). Trate por ultra-sons durante 15 min umaquantidade de solução de trinitrato de glicerilo SQR,correspondente a 20,0 mg de trinitrato de glicerilo, com 20 ml de metanol R e complete 25,0 ml com a fase móvel.Filtre por membrana filtrante apropriada. Tome 1,0 ml dofiltrado e complete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (e). Tome 1 ml da solução padrão (b), junte 1 ml de solução padrão (d) e complete 10 ml com a fase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada para croma-tografia R (10 µm).

Fase móvel: água R, metanol R (40:60 V/V).

Débito: 2 ml/min.


Injecção: 20 µl/min.

Tempo de retenção do tetranitrato de eritritilo = cerca de 8 min.


Conformidade do sistema: solução padrão (b).

– repetibilidade: o desvio padrão relativo é, no máximo, 2,0por cento após se injectar, por 6 vezes, a solução padrão(b) e a solução padrão (b), alternadamente.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz e do calor.

ROTULAGEM


– o teor, em percentagem, de tetranitrato de pentaeritritilo,

– o diluente utilizado.

IMPUREZAS

A. Nitratos inorgânicos,

B. trinitrato de pentaeritritilo,

C. octanitrato de tripentaeritritilo,

D. hexanitrato de dipentaeritritilo.

TETRAZEPAM

Tetrazepanum

C16H17ClN2O Mr 288,8

DEFINIÇÃO

7-Cloro-5-(ciclohex-1-enil)-1-meti1-1,3-di-hidro-2H-1,4--benzodiazepin-2-ona.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino amarelo pálido ou amarelo.

Tetrazepam


Monografias

T - Z


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, facilmentesolúvel no cloreto de metileno, solúvel no acetonitrilo.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: espectro de referência do tetrazepam da Ph. Eur.

ENSAIO


Solução problema. Dissolva 25,0 mg da amostra emacetonitrilo R e complete 25,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg da amostra e 5,0 mg daimpureza C do tetrazepam SQR em acetonitrilo R e complete10,0 ml com o mesmo solvente. Tome 1,0 ml da solução ecomplete 10,0 ml com acetonitrilo R.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 50,0 ml com acetonitrilo R. Tome 1,0 ml da soluçãoe complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada paracromatografia R (5 µm).

Fase móvel A: mistura de 40 volumes de acetonitrilo R e 60 volumes de solução de fosfato monopotássico R a 3,4 g/l.

Fase móvel B: acetonitrilo R.


0-35 100 035-40 100 → 55 0 → 4540-50 55 4550-60 55 → 100 45 → 0



Injecção: injector em ansa («loop») de 20 µl; injecte a soluçãopadrão (a), a solução padrão (b) e a solução problema.


– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos devidos aotetrazepam e à impureza C.

Limites:

– qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,2 porcento),

– total: no máximo, 5 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (1,0 porcento),

– limite de exclusão: 0,25 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,05 porcento).


Dissolva 0,750 g da amostra em 10 ml de cloreto de metilenoR e junte 15 ml de água R. Agite e deixe em repouso ate àseparação das fases. Recolha 10 ml da fase aquosa e complete

15 ml com água R. A solução obtida satisfaz ao ensaio limitedos cloretos.



DOSEAMENTO

Dissolva 0,230 g da amostra em 50,0 ml de ácido acéticoanidro R. Titule com ácido perclórico 0,1 M. Determine oponto de equivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 28,88 mg deC16H17ClN2O.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. 7-Cloro-5-(3-oxociclohex-1-enil)-1-metil-1,3-di-hidro-2H--1,4-benzodiazepin-2-ona,

B. R = R’ = H: 7-cloro-5-ciclohexil-1,3-di-hidro-2H-1,4--benzodiazepin-2-ona,

C. R = CH3, R’ =H: 7-cloro-5-ciclohexil-1-metil-1,3-di-hidro--2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,

D. R = CH3, R’ = Cl: 7-cloro-5-(1-clorociclohexil)-1-metil--1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,

E. 5-(ciclohex-1-enil)-1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2--ona.


Tetrazepam

Mon

ogra

fias

T -

Z


TIABENDAZOL

Tiabendazolum

C10H7N3S Mr 201,2

DEFINIÇÃO

2-(1,3-Tiazol-4-il)-1H-benzimidazol.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: praticamente insolúvel na água e pouco solúvelno álcool, no cloreto de metileno.

Dissolve-se nos ácidos minerais diluídos.

Ponto de fusão (2.2.14): cerca de 300°C.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B.


A. Dissolva 25 mg da amostra em ácido clorídrico 0,1 M ecomplete 100,0 ml com o mesmo ácido. Tome 2,0 mldesta solução e complete 100,0 ml com ácido clorídrico0,1 M. Examinada entre 230 nm e 350 nm (2.2.25), asolução apresenta dois máximos de absorção, em 243 nm eem 302 nm. A relação entre as absorvências determinadas,respectivamente, nos máximos em 302 nm e em 243 nmestá compreendida entre 1,8 e 2,1.



Comparação: tiabendazol SQR.

C. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio«Substâncias aparentadas» à luz ultravioleta de 254 nm. Amancha principal do cromatograma obtido com a soluçãoproblema (b) é semelhante, quanto à posição e dimensões,à mancha principal do cromatograma obtido com asolução padrão (a).

D. Dissolva cerca de 5 mg da amostra em ácido clorídrico 0,1 M e complete 5 ml com o mesmo ácido. Junte 3 mgde dicloridrato de p-fenilenadiamina R e agite atédissolução. Junte 0,1 g de pó de zinco R, misture, deixeem repouso durante 2 min e junte 5 ml de solução desulfato férrico e de amónio R2. Desenvolve-se coloraçãovioleta azulada.

ENSAIO

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílicaHF254 R.

Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra emmetanol R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). Tome 2 ml da solução problema (a) ecomplete 20 ml com metanol R.

Solução padrão (a). Dissolva 20 mg de tiabendazol SQR emmetanol R e complete 20 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Tome 1 ml da solução problema (b) ecomplete 10 ml com metanol R.

Solução padrão (c). Tome 1 ml da solução problema (b) ecomplete 25 ml com metanol R.

Aplique, separadamente, na placa 20 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 2,5 volumes de água R, 10 volumes de acetona R, 25 volumesde ácido acético glacial R e 62,5 volumes de tolueno R. Deixesecar a placa ao ar. Examine à luz ultravioleta de 254 nm. Seaparecerem outras manchas, além da mancha principal, nocromatograma obtido com a solução problema (a), nenhuma émais intensa que a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (b) (1,0 por cento) e só uma pode sermais intensa que a mancha do cromatograma obtido com asolução padrão (c) (0,4 por cento).

o-Fenilenadiamina. Num matrás com rolha esmeriladaintroduza 5,0 g da amostra e junte 25 ml de uma mistura de 1 volume de metanol R e 2 volumes de água R. Agitedurante 3 min. Filtre sob vácuo através de um filtro de vidroporoso (16). A 10 ml do filtrado junte 0,5 ml de ácidoclorídrico R e 0,5 ml de acetilacetona R e agite até obtençãode uma solução límpida. A solução não é mais corada que asolução de referência V7 (2.2.2, Método I) (10 ppm).


1,0 g da amostra satisfaz ao ensaio limite D. Prepare o padrãocom 2 ml de solução a 10 ppm de chumbo (Pb) R.

Água (2.5.12): no máximo, 0,5 por cento, determinada em 1,000 g da amostra.


DOSEAMENTO


1 ml de ácido perclórico 0,1 M correspende a 20,12 mg deC10H7N3S.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. Benzeno-1,2-diamina.

Tiabendazol


Monografias

T - Z


TIAMAZOL

Thiamazolum

C4H6N2S Mr 114,2

DEFINIÇÃO

1-Metil-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-tiona.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco a castanho pálido.

Solubilidade: facilmente solúvel na água, solúvel no etanol a96 por cento e no cloreto de metileno.

IDENTIFICAÇÃO



A. Ponto de fusão (2.2.14): 143°C a 146°C.

B. Dissolva 25 mg da amostra em 10 ml de solução de ácidosulfúrico R a 0,28 por cento V/V e complete 50,0 ml com omesmo ácido. Tome 1,0 ml da solução e complete 100,0 mlcom solução de ácido sulfúrico R a 0,28 por cento V/V.Examinada entre 200 nm e 300 nm (2.2.25), a soluçãoapresenta 2 máximos de absorção em 211 nm e em 251 nm.A relação entre as absorvências medidas nos máximos em251 nm e em 211 nm está compreendida entre 2,5 e 2,7.



Comparação: tiamazol SQR.

D. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Dissolva 5,0 mg da amostra emmetanol R e complete 5,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg de tiamazol SQR emmetanol R e complete 5,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 5,0 mg de 2-metilimidazol Rem metanol R e complete 5,0 ml com o mesmo solvente.Tome 1,0 ml da solução e complete 2,0 ml com soluçãoproblema.


Fase móvel: amónia concentrada R1, 2-propanol R,tolueno R (1:24:75 V/V/V).



Secagem: ao ar.

Detecção A: luz ultravioleta de 254 nm.

Resultados: a mancha principal do cromatograma obtido

com a solução problema é semelhante, quanto à posição edimensões, à mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

Detecção B: exponha a placa aos vapores do iodo durante30 min.

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com asolução padrão (b) apresenta 2 manchas nitidamenteseparadas.

ENSAIO

Solução S. Dissolva 2,0 g da amostra em água R e complete20,0 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e não émais corada que a solução padrão C6 (2.2.2, Método II).

Substâncias aparentadas. Cromatografia em fase gasosa (2.2.28).

Solução problema. Dissolva 0,100 g da amostra em clorofórmioR e complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com clorofórmio R. Tome 1,0 ml destasolução e complete 10,0 ml com clorofórmio R.

Solução padrão (b). Dissolva 5,0 mg de impureza A do tiama-zol SQR, 5,0 mg de 1-metilimidazol R1 e 5,0 mg de impurezaC do tiamazol SQR em clorofórmio R e complete 50,0 ml como mesmo solvente. Tome 1,0 ml desta solução e complete 10,0 ml com clorofórmio R.

Coluna:

– material: sílica fundida,

– dimensões: l = 30,0 m; � = 0,25 mm,

– fase estacionária: poli(dimetil)(difenil)siloxano R especial-mente desactivada para compostos básicos (espessura dapelícula 0,5 µm).

Gás vector: hélio para cromatografia R.


Relação de divisão: 1,5:10.

Temperatura:

Intervalo Temperatura(min) (°C)

Coluna 0-2 1002-7 100 → 250

7-22 250

Câmara de injecção 150

Detector 250

Detecção: ionização de chama.

Injecção: 1 µl.

Retenção relativa em relação ao tiamazol (tempo de retenção= cerca de 6,5 min): impureza A = cerca de 0,3; impureza B =cerca de 0,4; impureza C = cerca de 0,7.


– resolução: no mínimo, 1,5 entre os picos devidos àimpureza A e à impureza B.

Limites:

– impurezas A, B, C: para cada impureza, no máximo, a área


Tiamazol

Mon

ogra

fias

T -

Z


do pico correspondente no cromatograma obtido com asolução padrão (b) (0,1 por cento),

– qualquer outra impureza: no máximo, a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão(a) (0,1 por cento),




12 ml de solução S satisfazem ao ensaio limite A. Prepare opadrão com solução a 1 ppm de chumbo (Pb) R.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento, determi-nada em 1,000 g da amostra na estufa a 100-105°C, durante 2 h.


DOSEAMENTO

Dissolva 0,250 g da amostra em 75 ml de água R. Junte 15,0 ml de hidróxido de sódio 0,1 M, misture e junte, agitando sempre, cerca de 30 ml de nitrato de prata 0,1 M. Continue a titulaçãocom hidróxido de sódio 0,1 M. Determine o ponto deequivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de hidróxido de sódio 0,1 M corresponde a 11,42 mg deC4H6N2S.

IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B e C.

A. 2,2-Dimetoxi-N-metiletanamina,

B. R = H: 1-metil-1H-imidazol,

C. R = SCH3: 1-metil-2-(metilsulfanil)-1H-imidazol.

TIAMULINA PARA USO VETERINÁRIO

Tiamulinum ad usum veterinarium

C28H47NO4S Mr 493,8

DEFINIÇÃO

[[2-(Dietilamino)etil]sulfanil]acetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9aR,10R)-6-etenil-5-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca-hidro--3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-8-ilo.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: massa amarelada translúcida, viscosa e ligeiramentehigroscópica.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, muito solúvelno cloreto de metileno e facilmente solúvel no etanol anidro.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: espectro de referência da tiamulina da Ph. Eur.

ENSAIO

Aspecto da solução. A solução é límpida (2.2.1) e a suaabsorvência (2.2.25) em 420 nm é, no máximo, 0,050.

Dissolva 2,5 g da amostra em 50 ml de metanol R.


Solução tampão de carbonato de amónio de pH 10,0.Dissolva 10,0 g de carbonato de amónio R em água R, junte22 ml de solução de ácido perclórico R e complete 1000,0 mlcom água R. Ajuste para pH 10,0 com amónia concentrada R1.

Mistura de solventes. Solução tampão de carbonato deamónio de pH 10,0, acetonitrilo R1 (50:50 V/V).

Solução problema. Dissolva 0,200 g da amostra na mistura desolventes e complete 50,0 ml com a mistura de solventes.

Solução padrão (a). Dissolva 0,250 g de hidrogenofumaratode tiamulina SQR na mistura de solventes e complete 50,0 mlcom a mistura de solventes.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com a mistura de solventes.

Solução padrão (c). Tome 0,1 ml de tolueno R e complete100,0 ml com acetonitrilo R. Tome 0,1 ml da solução ecomplete 100,0 ml com a mistura de solventes.

Coluna:

– dimensões: l = 0,15 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada tratada(«end-capped») para cromatografla R (5 µm),


Fase móvel: acetonitrilo R1, solução tampão de carbonato deamónio de pH 10,0, metanol R1 (21:30:49 V/V/V).



Injecção: 20 µl.

Registo: 3 vezes o tempo de retenção da tiamulina.

Retenção relativa em relação à tiamulina (tempo de retenção= cerca de 18 min): impureza A = cerca de 0,22; impureza B =cerca de 0,5; impureza C = cerca de 0,66; impureza D = cercade 1,1; impureza F = cerca de 1,6; impureza E = cerca de 2,4.

Tiamulina para uso veterinário


Monografias

T - Z



– separação até à linha de base entre os picos devidos àtiamulina e à impureza D.

Limites;

– impurezas A, B, C, D, E e F: para cada impureza, nomáximo, a área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (b) (1,0 por cento),

– qualquer outra impureza: para cada impureza, no máximo,0,2 vezes a área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (b) (0,2 por cento),

– total: no máximo, 3 vezes a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (b) (3,0 por cento),

– limite de exclusão: 0,1 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,1 porcento); não considere picos presentes no cromatogramaobtido com a solução padrão (c).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 1,0 por cento,determinada em 1,000 g da amostra na estufa a 80°C.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14, Método D): menos de 0,4U.I./mg, determinadas numa solução a 1 mg/ml em etanolanidro R (isento de endotoxinas) diluída a 1:40 com água paraensaio de endotoxinas bacterianas (água EEB).

DOSEAMENTO

Cromatografia líquida (2.2.29) de acordo com as prescriçõesdo ensaio das substâncias aparentadas com a modificaçãoseguinte:

Injecção: solução problema e solução padrão (a).

Calcule o teor por cento em C28H47NO4S a partir do teordeclarado do hidrogenofumarato de tiamulina SQR.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

ROTULAGEM

Nos casos apropriados, no rótulo indica-se que a substânciaestá isenta de endotoxinas bacterianas.

IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B, C, D, E e F.

Outras impurezas detectáveis: G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q e R.

A. R1 = R2 = H: (3aS,4R,5S,6S,8R,9aR,10R)-6-Etenil-5,8-di--hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-octa-hidro-3a,9-propano-3aH--ciclopentaciclocten-1(4H)-ona (mutilina),

G. R1 = CO-CH2OH, R2 = H: hidroxiacetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-5-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil--1-oxodeca-hidro-3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-8--ilo (pleuromutilina),

J. R1 = CO-CH3, R2 = H: acetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-5-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca--hidro-3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-8-ilo (14--acetato de mutilina),

K. R1 = H, R2 = CO-CH3: acetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-8-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca--hidro-3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-8-ilo (11--acetato de mutilina),

L. R1 = CO-CH2-O-SO2-C6H4-pCH3, R2 = H: [[(4-metilfenil)-sulfonil]oxi]acetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6--etenil-5-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca-hidro-3a,9--propano-3aH-ciclopentaciclocten-8-ilo (22-tosilato depleuromutilina),

M. R1 = R2 = CO-CH3: diacetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca-hidro--3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-3,8-diilo (11,14--diacetato de mutilina),

P. R1 = CO-CH2-O-SO2-C6H5, R2 = H: [(fenilsulfonil)oxi]-acetato] de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-5--hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca-hidro-3a,9-propano--3aH-ciclopentaciclocten-8-ilo,

B. R = CH2-C6H5: 2-(benzilsulfanil)-N,N-dietiletanamina,

C. R = S-CH2-CH2-N(C2H5)2: 2,2’-(dissulfano-1,2-diil)bis-(N,N-dietiletanamina),

O. R = H: 2-(dietilamino)etanodiol,

D. [[2-(dietilamino)etil]sulfanil]acetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-5-oxo-deca-hidro-3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-8-ilo,

E. [[2-(dietilamino)etil]sulfanil]acetato de (3aS,4R,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-4,6,9,10-tetrametil-1,5-dioxodeca--hidro-3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-8-ilo (11--oxotiamulina),


Tiamulina para uso veterinário

Mon

ogra

fias

T -

Z


F. [[2-(dietilamino)etil]sulfanil]acetato de (1R,3aS,4R,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil-1-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-5--oxodeca-hidro-3a,9-propano-3aH-ciclopentaciclocten-8--ilo, (1-hidroxi-11-oxotiamulina),

H. ácido (2E)4-[(2RS)-2-[(3aS,4R,5S,6R,8R,9R,9aR,10R)--8-[[[[2-(dietilamino)etil]sulfanil]acetil]oxi]-5-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca-hidro-3a,9-propano-3aH-ciclo-pentaciclocten-6-il]-2-hidroxietoxi]-4-oxobut-2-enóico(20-fumarato de 19,20-di-hidroxitiamulina),

I. ácido (2E)-4-[[(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)--8-[[[[2-(dietilamino)etil]sulfanil]acetil]oxi]-6-etenil-1,5--di-hidroxi-4,6,9,10-tetrametildeca-hidro-3a,9-propano--3aH-ciclopentaciclocten-2-il]oxi]-4-oxobut-2-enóico (2-fumarato de 2,3-di-hidroxitiamulina),

N. ácido (2E)4-[2-[[(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-etenil--5-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil-1-oxodeca-hidro-3a,9--propano-3aH-ciclopentaciclocten-8-il]oxi]-2-oxoetoxi]-4--oxobut-2-enóico (22-fumarato de pleuromutilina),

Q. [[2-(dietilamino)etil]sulfanil]acetato de (3aS,4R,5S,6S,8R,

9R,10R)-6-etenil-2,5-di-hidroxi-4,6,9,10-tetrametil--2,3,4,5,6,7,8,9-octa-hidro-3a,9-propano-3aH-ciclopenta-ciclocten-8-ilo (3,4-didesidro-2-hidroxitiamulina),

R. N-benzil-N,N-dibutilbutan-1-amínio.

TIANEPTINA SÓDICA

Tianeptinum natricum

C21H24ClN2NaO4S Mr 458,9

DEFINIÇÃO

S,S-Dióxido de 7-[[(11RS)-3-cloro-6-metil-6,11-di-hidrodiben-zo[c,f][1,2]tiazepin-11-il]amino]heptanoato de sódio.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou amarelado, muito higroscópico.

Solubilidade: facilmente solúvel na água, no metanol e nocloreto de metileno.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: espectro de referência da tianeptina sódicada Ph. Eur.

B. A amostra dá a reacção (a) do sódio (2.3.1).

ENSAIO

Impureza A. Cromatografia em fase gasosa (2.2.28).

Solução do padrão interno. Dilua 1 ml de 5-bromovalerato deetilo R em etanol R e complete 100,0 ml com o mesmosolvente. Tome 1,0 ml da solução e complete 250,0 ml cometanol R.

Solução problema. Dissolva 0,1000 g da amostra na soluçãodo padrão interno e complete 2,0 ml com a mesma solução.

Solução padrão. Dissolva 10,0 mg da impureza A da tianeptina SQR na solução do padrão interno e complete 200,0 ml com amesma solução.

Tianeptina sódica


Monografias

T - Z

e enantiómero


Coluna:


– dimensões: l = 25 m; � = 0,25 mm,

– fase estacionária: poli(cianopropil)siloxano R (espessura dapelícula 0,2 µm).


Velocidade linear: 26 cm/s.

Relação de divisão: 1:100.

Temperatura:

– coluna: 150°C,

– câmara de injecção e detector: 210°C.


Injecção: 1 µl.

Registo: 2 vezes o tempo de retenção do 5-bromovalerato deetilo.

Conformidade do sistema: solução padrão:

– ordem de eluição: etanol, 5-bromovalerato de etilo,impureza A,

– resolução: no mínimo, 10 entre os picos devidos ao 5-bro-movalerato de etilo e à impureza A,

– relação sinal/ruído: no mínimo, 20 para o pico devido àimpureza A.

Limites:

– impureza A: no máximo, a área do pico correspondente do cromatograma obtido com a solução padrão (0,1 por cento).


Mistura de solventes. Misture 50 volumes de metanol R e 50volumes de água para cromatografia R.

Solução problema. Dissolva 50,0 mg da amostra na misturade solventes e complete 50,0 ml com a mistura de solventes.

Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com a mistura de solventes. Tome 1,0 mldesta solução e complete 20,0 ml com a mesma mistura desolventes.

Solução padrão (b). Dissolva 20,0 mg de tianeptina sódicapara conformidade do sistema SQR na mistura de solventes ecomplete 200,0 ml com a mistura de solventes.

Coluna:

– dimensões: l = 0,15 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada paracromatografia R (3 µm) com 0,01 µm de diâmetro de poros,


Fase móvel:

– fase móvel A: misture 21 volumes de metanol R1, 31,5volumes de acetonitrilo R1 e 47,5 volumes de uma soluçãode laurilsulfato de sódio R a 2 g/l ajustada para pH 2,5 comácido fosfórico R,

– fase móvel B: misture 20 volumes de metanol R1, 20volumes de uma solução de laurilsulfato de sódio R a 2 g/lajustada para pH 2,5 com ácido fosfórico R e 60 volumes deacetonitrilo R1.


0-35 100 035-45 100 → 40 0 → 6045-60 40 6060-70 40 → 100 60 → 0

Débito: 1 ml/min.


Injecção: 10 µl.

Retenção relativa em relação à tianeptina (tempo de retenção= cerca de 30 min): impureza C = cerca de 0,4; impureza D1= cerca de 0,6; impureza D2 = cerca de 0,8; impureza E =cerca de 1,1; impureza B = cerca de 1,7.


– resolução: no mínimo, 2,5 entre os picos devidos àtianeptina e à impureza E.

Limites:

– qualquer impureza: no máximo, 2 vezes a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão(a) (0,1 por cento),

– total: no máximo, 8 vezes a área do pico principal do cro-matograma obtido com a solução padrão (a) (0,4 por cento),

– limite de exclusão: a área do pico principal do cromato-grama obtido com a solução padrão (a) (0,05 por cento).


DOSEAMENTO


1 ml de ácido perdórico 0,1 M corresponde a 22,95 mg deC21H24ClN2NaO4S.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque.

IMPUREZAS

A. Br-[CH2]6-CO-O-C2H5: 7-Bromo-heptanoato de etilo,

B. R = H, R’ = [CH2]6-CO-O-C2H5: S,S-dióxido de 7-[[(11RS)--3-cloro-6-metil-6,11-di-hidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin--11-il]amino]heptanoato de etilo,

E. R = R’ = [CH2]6-CO2H: S,S-dióxido do ácido 7,7’-[[(11RS)--3-cloro-6-metil-6,11-di-hidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin- -11-il]imino]di-heptanóico,


Tianeptina sódica

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero


C. X = O: S,S-dióxido de 3-cloro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tia-zepin-11(6H)-ona,

D. X = N-[CH2]6-CO2H: S,S-dióxido do ácido 7-[[(11RS)-3--cloro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11(6H)-ilideno]-amino]heptanóico.

TIANFENICOL

Thiamphenicolum

C12H15Cl2NO5S Mr 356,2

DEFINIÇÃO

2,2-Dicloro-N-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-hidroximetil-2-(4-metilsulfonilfenil)etil]acetamida.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó fino cristalino, branco ou branco amarelado, ou cristais inodoros, pouco solúveis na água e no acetato de etilo.

Solubilidade: pouco solúvel na água e no acetato de etilo,muito solúvel na dimetilacetamida, facilmente solúvel noacetonitrilo e na dimetilformamida, solúvel no metanol eligeiramente solúvel na acetona e no etanol.

A solução em etanol é dextrógira e a solução em dimetilfor-mamida é levógira.

IDENTIFICAÇÃO



Comparação: tianfenicol SQR. Examine as substâncias,após secagem a 100-105°C durante 2 h.

B. Proceda por cromatografia em camada fina (2.2.27),utilizando uma placa de gel de sílica GF254 R.

Solução problema. Dissolva 0,1 g da amostra em metanolR e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão. Dissolva 0,1 g de tianfenicol SQR emmetanol R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Aplique, separadamente, na placa 5 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 10 cm com uma mistura de 97 volumes de acetato de etilo R e 3 volumes de metanolR. Deixe secar a placa ao ar. Examine à luz ultravioleta de

254 nm. A mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição edimensões, à mancha do cromatograma obtido com asolução padrão.

C. Num cadinho de porcelana introduza 50 mg da amostra ejunte 0,5 g de carbonato de sódio anidro R. Aqueça a fogodirecto durante 10 min. Deixe arrefecer e trate o resíduocom 5 ml de ácido nítrico diluído R. Filtre. A 1 ml dofiltrado junte 1 ml de água R. A solução dá a reacção (a)dos cloretos (2.3.1).

ENSAIO

Acidez ou alcalinidade. Agite 0,1 g da amostra com 20 ml deágua isenta de dióxido de carbono R e junte 0,1 ml de soluçãode azul de bromotimol R1. A viragem do indicador nãonecessita de mais de 0,1 ml de ácido clorídrico 0,02 M ou dehidróxido de sódio 0,02 M.

Poder rotatório específico (2.2.7). Dissolva 1,25 g da amostraem dimetilformamida R e complete 25,0 ml com o mesmosolvente. Calculado em relação à substância seca, o poderrotatório específico está compreendido entre -21 e -24.

Ponto de fusão (2.2.14): 163°C a 167°C.

Absorvência (2.2.25). Dissolva 20 mg da amostra em água R,aquecendo a cerca de 40°C, e complete 100,0 ml com o mesmosolvente. Examinada entre 240 nm e 300 nm, a soluçãoapresenta 2 máximos de absorção, em 266 nm e 273 nm. Aabsorvência específica determinada nestes máximos estácompreendida, respectivamente, entre 25 e 28 e entre 21,5 e23,5. Tome 2,5 ml da solução e complete 50,0 ml com águaR. Examinada entre 200 e 240 nm, a solução apresenta ummáximo de absorção em 224 nm. A absorvência específicaneste máximo está compreendida entre 370 e 400.


Agite 0,5 g da amostra com 30 ml de água R durante 5 min efiltre. 15 ml do filtrado satisfazem ao ensaio limite.





DOSEAMENTO

Dissolva 0,300 g da amostra em 30 ml de álcool R. Junte 20 ml de solução de hidróxido de potássio R a 500 g/l, misturee aqueça com refluxo durante 4 h. Arrefeça, junte 100 ml deágua R e neutralize com ácido nítrico diluído R. Junte 5 mlde ácido nítrico diluído R em excesso. Titule com nitrato deprata 0,1 M. Determine o ponto de equivalência porpotenciometria (2.2.20), utilizando um eléctrodo indicador deprata e um eléctrodo de referência de sulfato mercuroso ououtro apropriado. Efectue um ensaio em branco.

1 ml de nitrato de prata 0,1 M corresponde a 17,81 mg deC12H15CI2NO5S.

Tianfenicol


Monografias

T - Z


CONSERVAÇÃO


TICARCILINA SÓDICA

Ticarcillinum natricum

C15H14N2Na2O6S2 Mr 428,4

DEFINIÇÃO

(2S,5R,6R)-6-[[2RS-Carboxilato-2-(3-tiofenil)acetil]amino]--3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxi-lato dissódico.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou ligeiramente amarelado, higroscópico.

Solubilidade: facilmente solúvel na água, solúvel no metanol.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A e D.

Segunda série: B, C e D.


Comparação: ticarcilina sódica SQR.

B. Proceda por cromatografia em camada fina (2.2.27),utilizando uma placa de gel de sílica silanizada H R.

Solução problema. Dissolva 25 mg da amostra em metanolR e complete 5 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 25 mg de ticarcilina sódicaSQR em metanol R e complete 5 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 25 mg de carbenicilinasódica SQR e 25 mg de ticarcilina sódica SQR em metanolR e complete 5 ml com o mesmo solvente.

Aplique, separadamente, na placa 1 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 12 cm com uma mistura de 10 volumes de acetona R e 90 volumes de solução deacetato de amónio R a 154 g/l, ajustada para pH 5,0 comácido acético glacial R. Seque a placa numa corrente de arquente e exponha-a aos vapores de iodo. A mancha princi-pal do cromatograma obtido com a solução problemacorresponde, quanto à posição, coloração e dimensões, àmancha principal do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (a). O ensaio só é válido se o cromatograma obtidocom a solução padrão (b) apresentar duas manchasnitidamente separadas.

C. Num tubo de ensaio com cerca de 15 cm decomprimento e 15 mm de diâmetro interno introduzacerca de 2 mg da amostra. Humedeça com 0,05 ml deágua R e junte 2 ml de reagente de ácido sulfúrico e deformaldeído R. Misture o conteúdo rodando o tubo; asolução é castanha. Mergulhe o tubo num banho de águadurante 1 min. Desenvolve-se coloração castanhaavermelhada escura.

D. A amostra dá a reacção (a) do sódio (2.3.1).

ENSAIO

Solução S. Dissolva 2,50 g da amostra em água isenta dedióxido de carbono R e complete 50 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e não émais corada que a solução de referência A5 (2.2.2, Método II).

pH (2.2.3): 5,5 a 7,5, para a solução S.

Poder rotatório específico (2.2.7): �172 a �187 (substânciaseca).

Dissolva 0,250 g da amostra em água R e complete 25,0 mlcom o mesmo solvente.


Solução problema. Dissolva 25,0 mg da amostra na fasemóvel A e complete 25,0 ml com a mesma fase móvel.

Solução padrão (a). Dissolva 20,0 mg da impureza A daticarcilina SQR na fase móvel A e complete 100,0 ml com amesma fase. Tome 5,0 ml da solução e complete 50,0 ml coma fase móvel A.

Solução padrão (b). Tome 1 ml da solução problema ecomplete 50 ml com a fase móvel A.


– uma coluna de aço inoxidável de 0,25 m de comprimento e4 mm de diâmetro interno, cheia com gel de sílicaoctadecilsililada para cromatografia R (5 µm),

– como fase móvel, com um débito de 1,0 ml por min assoluções seguintes:

– fase móvel A. Solução de fosfato de amónio R a 1,3 g/l,ajustada para pH 7,0 com ácido fosfórico R,

– fase móvel B. Mistura de volumes iguais de fase móvel Ae metanol R,


0-30 100 → 30 0 → 70 gradiente linear30-40 30 70 isocrático40-45 100 0 equilibração


Injecte 20 µl da solução padrão (b). Ajuste a sensibilidade dosistema de modo que a altura dos dois picos principaisrepresente, pelo menos, 50 por cento da escala total doregistador. O ensaio só é válido se a resolução entre os doispicos principais (diasterioisómeros) não for inferior a 2,0.

Injecte 20 µl da solução problema e 20 µl da solução padrão(a). Se, no cromatograma obtido com a solução problema,aparecer um pico correspondente à impureza A da


Ticarcilina sódica

Mon

ogra

fias

T -

Z

e epímero em C*


ticarcilina, não tem área superior 2 vezes a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão (a)(4 por cento). Se aparecerem outros picos, além dos doispicos principais e do pico correspondente à impureza A daticarcilina, nenhum tem área superior a 1,25 vezes a área dopico principal do cromatograma obtido com a solução padrão(a) (2,5 por cento).

N,N-Dimetilanilina (2.2.26, Método B): no máximo, 20 ppm.

Ácido 2-etil-hexanóico (2.2.28): no máximo, 0,5 por cento m/m.


Endotoxinas bacterianas (2.6.14). Na ticarcilina sódica desti-nada à preparação de formas farmacêuticas para administraçãopor via parentérica, sem outro processo apropriado deeliminação de endotoxinas bacterianas, a concentração máximaadmitida de endotoxinas é de 0,05 U.I./mg.

DOSEAMENTO

Proceda por cromatografia líquida (2.2.29).

Solução problema. Dissolva 50,0 mg da amostra na fasemóvel e complete 100,0 ml com a mesma fase. Tome 10,0 mlda solução e complete 50,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão. Dissolva 50,0 mg de ticarcilina sódica SQRna fase móvel e complete 100,0 ml com a mesma fase. Tome10,0 ml da solução e complete 50,0 ml com a fase móvel.


– uma coluna de aço inoxidável de 0,25 m de comprimento e4 mm de diâmetro interno, cheia com gel de sílicaoctadecilsililada R (5 µm),

– como fase móvel, com um débito de 1 ml por min, umamistura de 20 volumes de metanol R e 80 volumes desolução de fosfato de amónio a 1,3 g/l ajustada para pH 7,0com ácido fosfórico R,


Injecte 20 µl da solução padrão. Ajuste a sensibilidade dosistema de modo que a altura dos dois picos principaisrepresente, pelo menos, 50 por cento da escala total doregistador. O ensaio só é válido se a resolução entre os picosprincipais não for inferior a 2,5. Injecte 6 vezes a soluçãopadrão. O ensaio só é válido se o desvio padrão relativo daárea dos dois picos da ticarcilina não for inferior a 1,0 porcento. Injecte alternadamente a solução problema e asolução padrão.

Calcule o teor por cento em ticarcilina sódica que é a soma daárea dos dois picos.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque, a temperatura compreendida entre 2e 8°C. Se a substância for estéril, é conservada em recipienteestéril, estanque e de fecho inviolável.

ROTULAGEM


– nos casos apropriados, que a substância está isenta deendotoxinas bacterianas.

IMPUREZAS

A. Ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[[(3-tiofenil)acetil]-amino]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico(descarboxiticarcilina),

B. R = H: ácido (3-tiofenil)acético,

C. R = CO2H: ácido 2-(3-tiofenil)propanodióico (ácido 3--tienilmalónico),

D. R = CO2H: Ácido (4S)-2-[carboxi[[2-carboxi-2-(3-tio-fenil)acetil]amino]metil]-5,5-dimetiltiazolidina-4-carbo-xílico (ácidos penicilóicos da ticarcilina),

E. R = H: ácido (4S)-2-[[[2-carboxi-2-(3-tiofenil)acetil]-amino]metil]-5,5-dimetiltiazolidino-4-carboxílico (ácidospenilóicos da ticarcilina).

TÍLIA, FLOR

Tiliae flos

DEFINIÇÃO

Inflorescências inteiras e secas de Tília cordata Miller, de T.Platyphyllus Scop., de Tília � vulgaris Heyne ou de umamistura destas espécies.

CARACTERÍSTICAS

Leve cheiro aromático, sabor ligeiramente doce emucilaginoso.

Características macroscópicas e microscópicas como descritasnos ensaios de identificação A e B.

IDENTIFICAÇÂO

A. A inflorescência é verde-amarelada. O eixo principal dainflorescência possui uma bráctea linguiforme, membra-nosa, verde-amarelada, praticamente glabra que estáaderente até cerca de metade da sua nervura mediana. A

Tília, flor


Monografias

T - Z


inflorescência é constituída, a maior parte das vezes, por 2a 7 flores, raramente atingindo 16. As sépalas separam-sefacilmente do perianto; podem, no máximo, ter 6 mm decomprimento com a face abaxial, normalmente glabra e aface adaxial e os bordos fortemente pubescentes. As 5pétalas espatuladas, finas, de cor branco-amarelada,podem atingir 8 mm de comprimento; apresentam umaenervação fina e só os seus bordos são algumas vezescobertos de pêlos isolados. Os numerosos estames estãolivres e formam geralmente 5 grupos. O ovário é súpero etem um estilete com um estigma dividido em 5 lobospouco distintos.

B. Separe a inflorescência nas suas diferentes partes.Examine ao microscópio utilizando solução de hidrato decloral R. A epiderme adaxial da bráctea apresenta célulasde paredes anticlinais direitas ou ligeiramente sinuosas; aepiderme abaxial apresenta células com paredes anticlinaisondulado-sinuosas e estomas de tipo anomocítico (2.8.3).Ao nível do mesófilo, células isoladas contêm pequenasmaclas de oxalato de cálcio. O parênquima das sépalasapresenta, especialmente perto das nervuras, numerosascélulas mucilaginosas e células contendo pequenas maclasde oxalato de cálcio.

A epiderme adaxial das sépalas possui pêlos tectores deparedes espessas, unicelulares, ou dispostos em estrelaspodendo ter até 5 células. As células epidérmicas daspétalas apresentam paredes anticlinais direitas decutícula estriada; os estomas estão ausentes. Oparênquima das pétalas apresenta pequenas maclas deoxalato de cálcio e, sobretudo na sua parte acuminal,células mucilaginosas. Os grãos de pólen, com cerca de30 µm a 40 µm de diâmetro, são ovais ou ligeiramentetriangulares, comportando 3 poros germinativos e uma exina finamente granulada. O ovário é glabro oucoberto de pêlos abundantes, geralmente muitoemaranhados, unicelulares ou dispostos em estrela com2 a 4 ramos.

C. Cromatografia em camada fina (2.2.27):

Solução problema. Agite 1,0 g da amostra pulverizada(355) com 10 ml de metanol R em banho de água a 65°C,durante 5 min. Deixe arrefecer e filtre.

Solução padrão. Dissolva 2,0 mg de ácido cafeico R, 5 mgde hiperosido R e 5 mg de rutina R em 10 ml de metanol R.


Fase móvel: ácido fórmico anidro R, água R,metiletilcetona R, acetato de etilo R (10:10:30:50 V/V/V/V).

Aplicação: 10 µl, em «traços».


Secagem: a 100-105°C.

Detecção: pulverize a placa, ainda quente, com solução dedifenilborato de aminoetanol R a 10 g/l em metanol R e,depois, com solução de macrogol 400 R a 50 g/l emmetanol R Deixe secar a placa ao ar durante 30 min.Examine à luz ultravioleta de 365 nm.

Resultados: ver, no quadro, a sequência das bandaspresentes nos cromatogramas obtidos com a soluçãopadrão e com a solução problema.

No cromatograma obtido com a solução problema podem,ainda, estar presentes 2 bandas de fluorescência amarela,abaixo da banda correspondente à rutina.


Ácido cafeico: uma banda de Uma banda de fluorescência azulfluorescência azul esverdeada

Bandas (até 5) de fluorescênciade amarela a alaranjada

Uma banda de fluorescênciaamarelo-acastanhada a alaranjada(banda principal)

Hiperosido: uma banda de Bandas de fluorescênciafluorescência laranja alaranjada e amarelaamarelada a laranja acastanhada

Rutina: uma banda de Uma banda de fluorescênciafluorescência amarelo-acastanhadalaranja amarelada a laranja acastanhada


ENSAIO

Elementos estranhos (2.8.2): no máximo, 2 por cento,determinados em 30 g da amostra. A amostra não contéminflorescências cuja face abaxial da bráctea tenha pêlos tectoresem estrela, formados por 5 a 8 elementos e cuja corola pareçaser dupla devido à transformação de 5 estames emestaminóides tendo a forma de pétalas e o estigma não é lobadonem fendido. Só ocasionalmente podem estar presentes floreshexâmeras (Tilia americana L., T. tomentosa Moench).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 12,0 por cento,determinada em 1,000 g da amostra pulverizada (355), naestufa a 100-105°C, durante 2 h.


TILOSINA PARA USO VETERINÁRIO

Tylosinum ad usum veterinarium

DEFINIÇÃO

Mistura de antibióticos macrólidos produzidos por umaestirpe de Streptomyces fradiae ou por qualquer outro meio.


Tilosina para uso veterinário

Mon

ogra

fias

T -

ZNome Fórmula bruta R1 R2 R3

tilosina A C46H77NO17 osil OCH3 CHO

tilosina B C39H65NO14 H OCH3 CHO

tilosina C C45H75NO17 osil OH CHO

tilosina D C46H79NO17 osil OCH3 CH2OH


O composto principal da mistura é o (11E,13E)-(4R,5S,6S,7R,-9R,15R,16R)-15-[[(6-desoxi-2,3-di-O-metil-�-D-alopiranosil)-oxi]metil]-6-[[3,6-didesoxi-4-O-(2,6-didesoxi-3-C-metil-�-L--ribo-hexopiranosil)-3-(dimetilamino)-�-D-glucopiranosil]-oxi]-16-etil-4-hidroxi-5,9,13-trimetil-7-(2-oxoetil)oxaciclo--hexadeca-11,13-dieno-2,10-diona (tilosina A, Mr 916). Podemigualmente estar presentes: tilosina B (desmicosina, Mr 772),tilosina C (macrocina, Mr 902) e tilosina D (relomicina, Mr918), as quais contribuem para actividade da subastância.

Actividade: no mínimo, 900 U.I/mg (substância seca).

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó, quase branco a ligeiramente amarelo.

Solubilidade: pouco solúvel na água e facilmente solúvel nocloreto de metileno e no etanol.

Dissolve-se nas soluções diluídas dos ácidos minerais.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: tilosina SQR.

B. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio«Composição».

Resultado: o pico principal do cromatograma obtido coma solução problema é semelhante, quanto ao tempo deretenção e dimensões, ao pico principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (a).

C. Dissolva cerca de 30 mg da amostra numa mistura deágua R, anidrido acético R, piridina R (0,15:2,5:7,5 V/V/V).Deixe em repouso durante cerca de 10 min. Não sedesenvolve coloração verde.

ENSAIO

pH (2.2.3): 8,5 a 10,5.

Suspenda 0,25 g da amostra em 10 ml de água isenta dedióxido de carbono R.

Composição: cromatografia líquida (2.2.29).


Solução problema. Dissolva 20,0 mg da amostra numamistura de acetonitrilo R, água R (50:50 V/V) e complete100,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Dissolva 20,0 mg de tilosina SQR numamistura de acetonitrilo R, água R (50:50 V/V) e complete 100,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Dissolva 2 mg de tilosina SQR e 2 mg detilosina D SQR numa mistura de acetonitrilo R, água R (50:50V/V) e complete 10 ml com a mesma mistura de solventes.

Coluna:

– dimensões: l = 0,20 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada, paracromatografia R (5 µm),


Fase móvel: mistura de 40 volumes de acetonitrilo R e 60 volumes duma solução de perclorato de sódio R a 200 g/lpreviamente ajustada para pH 2,5 com ácido clorídrico 1 M.



Injecção: 20 µl.

Tempo de retenção: tilosina A = cerca de 12 min.



– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos devidos à tilosinaA e à tilosina D.

Resultado: teor em tilosina A, no mínimo, 80,0 por cento;soma dos teores de tilosina A, tilosina B, tilosina C e tilosinaD, no mínimo, 95,0 por cento.

Tiramina. Num balão marcado de 25,0 ml, dissolva 50,0 mg daamostra em 5,0 ml de solução de ácido fosfórico R a 3,4 g/l.Junte 1,0 ml de piridina R e 2,0 ml de solução saturada deninidrina R (cerca de 40 g/l). Feche o balão com folha dealumínio e aqueça em banho de água a 85°C durante 30 min.Arrefeça rapidamente a solução e complete 25,0 ml com águaR. Misture. Determine imediatamente a absorvência (2.2.25)da solução em 570 nm, usando uma solução em branco comolíquido de compensação. A absorvência não é superior à de umpadrão, preparado simultaneamente e do mesmo modo, com5,0 ml de solução de tiramina R a 35 mg/ml em solução deácido fosfórico R a 3,4 g/l (0,35 por cento).

Se a tilosina para uso veterinário se destinar à preparação deformas farmacêuticas para uso parentérico, a absorvência nãoé superior à de um padrão preparado simultaneamente e domesmo modo utilizando 5,0 ml de uma solução de tiramina Ra 15 mg/l numa solução de ácido fosfórico R a 3,4 g/l (0,15por cento).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo 5,0 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, na estufa a 60°C a umapressão que não ultrapasse 0,7 k Pa, durante 3 h.

Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo 3,0 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra.

AFERIÇÃO

Efectue a aferição microbiológica de antibióticos (2.7.2).Utilize a tilosina SQR como substância padrão.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. Desmicinosiltilosina,

Tilosina para uso veterinário


Monografias

T - Z


B. tilosina A aldol.

TIMOL

Thymolum

C10H14O Mr 150,2

DEFINIÇÃO

5-Metil-2-(metiletil)fenol.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: cristais incolores.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água, muito solúvel noálcool, facilmente solúvel nos óleos essenciais e nos óleosgordos e ligeiramente solúvel na glicerina.

Dissolve-se nas soluções diluídas dos hidróxidos dos metaisalcalinos.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B.




Comparação: timol SQR.

C. Dissolva, com o auxílio do calor, 0,2 g da amostra em 2 mlde solução diluída de hidróxido de sódio R. Junte 0,2 mlde clorofórmio R e aqueça em banho de água. Desenvolve--se coloração violácea.

D. Dissolva cerca de 2 mg da amostra em 1 ml de ácidoacético anidro R. Junte 0,15 ml de ácido sulfúrico R e

0,05 ml de ácido nítrico R. Desenvolve-se coloração verde--azulada.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 1,0 g da amostra em 10 ml desolução diluída de hidróxido de sódio R. A solução não émais opalescente que a suspensão de referência IV (2.2.1) enão é mais corada que a solução de referência V6 (2.2.2,Método II).

Acidez. Num matrás de 100 ml com rolha junte 1,0 g daamostra com 20 ml de água R. Aqueça à ebulição até dissolu-ção completa, arrefeça, rolhe o matrás e agite vigorosamentedurante 1 min. Junte alguns cristais de timol para induzir acristalização, agite vigorosamente durante 1 min e filtre. A 5 ml do filtrado junte 0,05 ml de solução de vermelho demetilo R e 0,05 ml de hidróxido de sódio 0,01 M. A soluçãocora de amarelo.

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia em fasegasosa (2.2.28).

Solução problema. Dissolva 0,100 g da amostra em álcool R ecomplete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Tome 1 ml da solução problema ecomplete 100 ml com álcool R.

Solução padrão (b). Tome 1 ml da solução padrão (a) ecomplete 10 ml com álcool R.

Solução padrão (c). Tome 5 ml da solução padrão (b) ecomplete 10 ml com álcool R.


– uma coluna de vidro ou de aço inoxidável de 4 m decomprimento e 2 mm de diâmetro interno, cheia com terrade infusórios para cromatografia em fase gasosa R,impregnada com uma mistura apropriada para a separaçãodos ácidos gordos livres,

– azoto para cromatografia R, como gás vector, com umdébito de 30 ml por min,

– um detector de ionização de chama.

Mantenha a temperatura da coluna a 80°C, a da câmara deinjecção a 250°C e a do detector a 300°C.

Injecte, separadamente, 1 µl de cada solução e, passados 2 min,eleve a temperatura da coluna até 240°C, a uma velocidade de8°C por min, e mantenha a temperatura neste valor durante 15 min. O ensaio só é válido se o cromatograma obtido com asolução padrão (b) apresentar um pico cuja relação sinal/ruídonão seja inferior a 5. Se aparecerem outros picos, além do picoprincipal, no cromatograma obtido com a solução problema, asoma das suas áreas não é superior à área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (a) (1,0 por cento).Não considere os picos cuja área seja inferior à do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão (c).

Resíduo por evaporação: no máximo, 0,05 por cento.

Evapore em banho de água 2,00 g da amostra e aqueça a 100-105°C durante 1 h. A massa do resíduo não é superior a1,0 mg.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.


Timol

Mon

ogra

fias

T -

Z


TINIDAZOL

Tinidazolum

C8H13N3O4S Mr 247,3

DEFINIÇÃO

1-(2-Etilsulfoniletil)-2-metil-5-nitro-1H-imidazol.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino, quase branco ou amarelo pálido.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, solúvel naacetona e no cloreto de metileno, ligeiramente solúvel nometanol.

IDENTIFICAÇÃO


Segunda série: A, B, D e E.


B. Dissolva 10,0 mg da amostra em metanol R e complete100,0 ml com o mesmo solvente. Tome 1,0 ml da soluçãoe complete 10,0 ml com metanol R. Examinada entre 220 nm e 350 nm (2.2.25), a solução apresenta ummáximo de absorção em 310 nm. A absorvência específicano máximo está compreendida entre 340 e 360.



Comparação: tinidazol SQR.

D. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio «Substânciasaparentadas».

Resultados: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema (b) é semelhante, quanto à posiçãoe dimensões, à mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

E. A cerca de 10 mg da amostra junte cerca de 10 mg de póde zinco R, 0,3 ml de ácido clorídrico R e 1 ml de água R.Aqueça em banho de água durante 5 min. Arrefeça. Asolução dá a reacção das aminas primárias aromáticas(2.3.1).

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 1,0 g da amostra em acetona R ecomplete 20 ml com o mesmo solvente. A solução é límpida

(2.2.1) e não é mais corada que a solução de referência A5(2.2.2, Método II).

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia em camadafina (2.2.27) utilizando uma placa de gel de sílica GF254 R.

Solução problema (a). Dissolva 0,20 g da amostra emmetanol R com o auxílio de um banho de ultrassons ecomplete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). Tome 1,0 ml da solução problema (a) ecomplete 10 ml com metanol R.

Solução padrão (a). Dissolva 20 mg de tinidazol SQR emmetanol R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema (b) ecomplete 20 ml com metanol R.

Solução padrão (c). Tome 4 ml da solução padrão (b) ecomplete 10 ml com metanol R.

Solução padrão (d). Dissolva 10 mg de 2-metil-5-nitroimi-dazol R (impureza A) em metanol R e complete 100 ml com omesmo solvente.

Solução padrão (e). Dissolva 10 mg de impureza B do tinidazolSQR em metanol R e complete 100 ml com o mesmo solvente.

Aqueça a placa a 110°C durante 1 h e deixe arrefecer. Aplique,separadamente, na placa 10 µl de cada solução. Desenvolva nopercurso de 15 cm com uma mistura de 25 volumes de butanolR e 75 volumes de acetato de etilo R. Deixe secar a placa ao ar.Examine à luz ultravioleta de 254 nm. Se, no cromatogramaobtido com a solução problema (a), aparecerem manchascorrespondentes ao 2-metil-5-nitroimidazol e à impureza B dotinidazol, não são mais intensas que as manchascorrespondentes dos cromatogramas obtidos com as soluçõespadrão (d) e (e), respectivamente (0,5 por cento). Se, nocromatograma obtido com a solução problema (a), apareceremoutras manchas, além da mancha principal e das manchascorrespondentes ao 2-metil-5-nitroimidazol e à impureza B dotinidazol, nenhuma é mais intensa que a mancha docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento)e só uma pode ser mais intensa que a mancha docromatograma obtido com a solução padrão (c) (0,2 por cento).


1,0 g da amostra satisfaz ao ensaio limite D. Prepare o padrãocom 2 ml de solução a 10 ppm de chumbo (Pb) R.



DOSEAMENTO

Dissolva 0,150 g da amostra em ácido acético anidro R. Titulecom ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto deequivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 24,73 mg deC8H13N3O4S.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

Tinidazol


Monografias

T - Z


IMPUREZAS

A. 2-Metil-5-nitro-1H-imidazol,

B. 1-(2-etilsulfoniletil)-2-metil-4-nitro-1H-imidazol.

TINTURA DE ALCATRÃO MINERAL

Tinctura picis mineralis

DEFINIÇÃO

Equivale à Solução alcoólica de alcatrão mineral e substitui aTintura de alcatrão mineral saponinado ou coltar saponinado(FP IV).

Alcatrão mineral .......................................................... 200 gPolissorbato 80 ............................................................ 50 gÁlcool .......................................................................... q.b.p. 1 000 ml

Misture o alcatrão com o polissorbato, aquecendo levementese for necessário, adicione lentamente e com agitadormecânico a 800 ml de álcool, num recipiente adequado;continue a agitação por mais 1 h. Tape o recipiente e deixeem repouso pelo menos 24 h, decante e filtre; lave o resíduo eo filtro com álcool, complete o volume e agite.

IDENTIFICAÇÃO

A. Misture 5 ml da amostra com 100 ml de água R; obtém-seum líquido opalescente que espuma por agitação.

B. A espuma obtida no ensaio anterior não se modificapraticamente por adição de pequenas quantidades deácidos ou de álcalis.

ENSAIO

Etanol (2.9.18): 80 por cento V/V a 90 por cento V/V.

TINTURA DE CANELA DE CEILÃO

Cinnamomi corticis tinctura

DEFINIÇÃO

Tintura obtida a partir da «Canela de Ceilão, casca».

PRODUÇÃO

A tintura de canela de Ceilão é obtida a partir de 1 parte dofármaco e 5 partes de etanol a 70 por cento V/V, por ummétodo apropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido límpido, vermelho acastanhado, de cheirocaracterístico.

IDENTIFICAÇÃO

Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. Introduza 10 ml da amostra, 10 ml desolução saturada de cloreto de sódio R e 5 ml de tolueno Rnum tubo de vidro com rolha esmerilada. Misture durante 2 min e centrifugue durante 10 min. Utilize a camada orgânica.

Solução padrão. Dissolva 5 µl de eugenol R e 25 µl de aldeídotrans-cinâmico R e 5 µl de trans-2-metoxicinamaldeído R emtolueno R e complete 10 ml como mesmo solvente.


Fase móvel: cloreto de metileno R.



Secagem: ao ar.


Resultados A: ver no esquema seguinte a sequência dasbandas presentes nos cromatogramas obtidos com a soluçãopadrão e a solução problema.


Trans-2-metoxicinamaldeído: Uma banda com fluorescência uma banda com fluorescência azul clara (trans-2-metoxicina-azul clara maldeído)

Uma banda com fluorescênciaverde (acima da linha de partida)


Detecção B: pulverize com solução de ácido fosfomolíbdico Ra 200 g/l em etanol R. Examine à luz do dia aquecendo a 100--105°C durante 5-10 min.

Resultados B: ver no esquema seguinte a sequência das bandaspresentes nos cromatogramas obtidos com a solução padrão e asolução problema. Podem estar presentes outras bandas nocromatograma obtido com a solução problema.


Uma banda azul (hidrocarbonetosterpénicos)

Eugenol: uma banda azul Uma banda azul (eugenol)

Aldeído trans-cinâmico: uma Uma banda azul (aldeído trans-banda azul -cinâmico)

Trans-2-metoxicinamaldeído: Uma banda castanho-alaranjada de uma banda castanho-alaranjada fraca intensidade (trans-metoxici-(a cor atenua-se) namaldeído)

2 ou 3 bandas azuis acima da linhade partida



Tintura de canela de ceilão

Mon

ogra

fias

T -

Z


ENSAIO


Metanol e 2-propanol (2.9.11): no máximo, 0,05 por centoV/V de metanol e no máximo, 0,05 por cento V/V de 2-propanol.

Resíduo seco (2.8.16): no mínimo, 1,5 por cento m/m,determinado em 5,0 g de tintura.

TINTURA DE EPICARPO E MESOCARPODE LARANJA AMARGA

Aurantii amari epicarpii et mesocarpiitinctura

DEFINIÇÃO

Tintura produzida a partir de «Laranja amarga, epicarpo emesocarpo».

PRODUÇÃO

A tintura é produzida a partir de 1 parte do fármacorecentemente pulverizado (2000) e de 5 partes de álcool a 70 por cento V/V, por processo apropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido de sabor amargo.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema: a amostra.

Solução padrão: dissolva 1,0 mg de naringina R e 1,0 mg deácido cafeico R em 1 ml de metanol R.


Fase móvel: água R, ácido fórmico anidro R, acetato de etilo R(10:15:75 V/V/V).



Secagem: ao ar, depois aquecer na estufa a 110-120°C durante5 min.

Detecção: pulverize a placa quente com solução dedifenilborato de aminoetanol R a 10 g/l em metanol R, depoiscom solução de macrogol 400 R a 50 g/l em metanol R. Após1 h, examine à luz ultravioleta de 365 nm.

Resultados: ver, no quadro, a sequência das bandaspresentes nos cromatogramas obtidos com a solução padrãoe a solução problema. Outras bandas de fluorescência estão presentes no cromatograma obtido com a soluçãoproblema.


Uma banda de fluorescência azul clara

Uma banda de fluorescência azul claraÁcido cafeico: uma banda de fluorescência azul clara



Naringina: uma banda de Uma banda de fluorescência verdefluorescência verde escura escura (naringina)

Uma banda de fluorescência vermelha(neoeriocitrina)

Uma banda de fluorescência laranja


ENSAIO


Metanol e 2-propanol (2.9.11): no máximo, 0,05 por centoV/V de metanol e, no máximo, 0,05 por cento V/V de 2-propanol.

Resíduo seco: no mínimo 6,0 por cento m/m, determinadoem 2,00 g da amostra.

TINTURA DE GENCIANA

Gentianae tinctura

DEFINIÇÃO

Tintura obtida a partir de «Genciana, raiz».

PRODUÇÃO

A tintura é preparada com 1 parte de fármaco fragmentado e 5 partes de etanol a 70 por cento V/V, por um métodoapropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido castanho-amarelado ou castanho-avermelhado, comgosto amargo pronunciado.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema. A amostra.

Solução padrão. Dissolva 5 mg de fenazona R e 5 mg dehiperosido R em 10 ml de metanol R.


Fase móvel: água R, ácido fórmico anidro R, formiato deetilo R (4:8:88 V/V/V).


Desenvolvimento: 8 cm, numa câmara não saturada.

Tintura de epicarpo e mesocarpo de laranja amarga


Monografias

T - Z


Secagem: ao ar.


Resultados A: ver a seguir a sequência das bandas presentes nos cromatogramas obtidos com a solução padrão e asolução problema. Podem ainda estar presentes outrasbandas no cromatograma obtido com a solução problema.


Uma banda de forte atenuação defluorescência

Fenazona: uma banda deatenuação de fluorescência

Uma banda de fraca atenuação defluorescência (amarogentina)

Hiperosido: uma banda de Uma banda de forte atenuação deatenuação de fluorescência fluorescência (genciopicrosido)


Detecção B: pulverize com solução de hidróxido depotássio R a 10 por cento V/V em metanol R e a seguircom solução recentemente preparada de sal de azul sólidoB R a 2 g/l numa mistura de etanol R e água R (50:50 V/V);examine à luz do dia.

Resultados B: Ver a seguir a sequência das bandas presentesnos cromatogramas obtidos com a solução padrão e asolução problema. Podem estar presentes outras bandasno cromatograma obtido com a solução problema.


Uma banda violeta escura carregada

Uma banda vermelho-violeta(amarogentina)

Hiperosido: uma banda Uma banda castanha clara pouco vermelho-acastanhada intensa (genciopicrosido)


ENSAIO


Índice de amargor (2.8.15): no mínimo, 1000.

Resíduo seco (2.8.16): no mínimo, 5,0 por cento m/mdeterminado em 3,00 g da amostra.

TINTURA DE MIRRA

Myrrhae tinctura

DEFINIÇÃO

Tintura obtida a partir da «Mirra».

PRODUÇÃO

A tintura é preparada com 1 parte de fármaco e 5 partes deetanol a 90 por cento V/V, por um método apropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido límpido, castanho-amarelado a castanho-alaranjado.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema. Tome 5 ml da amostra e complete 10 mlcom etanol R.

Solução padrão. Dissolva 10 mg de timol R e 40 µl de anetolR em 10 ml de éter R.





Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com solução de aldeído anísico R e examineà luz do dia, aquecendo na estufa a 100-105°C, durante 10 min.

Resultados: ver, no quadro, a sequência das bandas presentesnos cromatogramas obtidos com a solução padrão e com asolução problema. Podem, ainda, estar presentes outrasbandas, a maioria de cor violeta, no cromatograma obtidocom a solução problema.

Parte superior de placa

Uma banda violeta intensa detamanho e de intensidadesuperiores às de outras bandas(furano-eudesma-1,3-dieno).

Anetol: uma banda violeta. Uma banda violeta.

Timol: uma banda vermelha Duas bandas violetas intensasalaranjada. (curzerenona e, abaixo, 2-

-metoxifuranodieno).


ENSAIO


Metanol e 2-propanol (2.9.11): no máximo, 0,05 por cento V/Vde metanol; no máximo, 0,05 por cento V/V de 2-propanol.

Resíduo seco (2.8.16): no mínimo, 4,0 por cento m/m.

CONSERVAÇÃO

É desaconselhado o uso de recipientes de plástico.

TINTURA DE RATÂNIA

Ratanhiae tinctura

DEFINIÇÃO

Tintura obtida a partir da «Ratânia».

Teor: no mínimo, 1,0 por cento m/m de taninos, expressos empirogalhol (C6H6O3; Mr 126,1).


Tintura de ratânia

Mon

ogra

fias

T -

Z


PRODUÇÃO

A tintura de ratânia é obtida a partir de 1 parte de fármaco ede 5 partes de etanol a 70 por cento V/V por um métodoapropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido castanho avermelhado.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema. A 5 ml da amostra, junte 10 ml de éter depetróleo R e misture. Separe a fase etérea, junte 2 g de sulfatode sódio anidro R, agite e filtre. Evapore o filtrado à secura eretome o resíduo com 0,5 ml de cloreto de metileno R.

Solução padrão. Dissolva 5 mg de timol R e 10 mg de salsódico de diclorofenolindofenol R em 10 ml de álcool a 60 porcento V/V R.





Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com uma solução de sal de azul sólido BR a 5 g/l e deixe secar a placa ao ar; pulverize com soluçãoetanólica de hidróxido de sódio 0,1 M; examine à luz do dia.

Resultados: ver, no quadro, a sequência das bandas presentesnos cromatogramas obtidos com a solução padrão e com asolução problema. No cromatograma obtido com a soluçãoproblema podem, ainda, estar presentes outras bandas.


Timol: uma banda amarelo- Uma banda violeta-acastanhada alaranjada

Uma banda cinzenta esverdeada

Uma banda cinzenta azulada

Uma banda castanha amarelada

Diclorofenolindofenol: Uma banda violetauma banda azul acinzentada


ENSAIO


Metanol e 2-propanol (2.9.11): no máximo, 0,05 por cento V/V de metanol e, no máximo, 0,05 por cento V/V de 2-propanol.

DOSEAMENTO

Efectue a determinação dos taninos nos fármacos vegetais(2.8.14). Utilize 2,500 g da amostra.

TINTURA DE SALVA

Salviae tinctura

DEFINIÇÃO

Tintura obtida a partir de «Salva, folha».

Teor: no mínimo, 0,1 por cento m/m de óleo essencial.

PRODUÇÃO

A tintura de salva é produzida a partir de 1 parte de drogafragmentada e 10 partes de etanol a 70 por cento V/V, por ummétodo apropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido acastanhado, com cheiro característico.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema. A amostra.

Solução padrão. Dissolva 20 µl de tuiona R e 25 µl de cineolR em 20 ml de etanol R.





Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com solução de ácido fosfomolíbdico R a200 g/l em etanol R e aqueça a 100-105°C durante 10 min.Examine à luz do dia.

Resultados: ver, no quadro, a sequência das bandas presentesnos cromatogramas obtidos com a solução problema e com asolução padrão. No cromatograma obtido com a soluçãoproblema observam-se também outras bandas.


1 banda azul (perto da frente do solvente)

�-Tuiona e �-tuiona: 2 bandas 2 bandas violeta rosado violeta rosado (�-tuiona e �-tuiona)

Cineol: uma banda azul 1 banda azul (cineol)

Bandas azuis


ENSAIO


Metanol e 2-propanol (2.9.11): no máximo, 0,05 por cento V/V de metanol e, no máximo, 0,05 por cento de 2-propanol.

Resíduo seco (2.8.16): no mínimo, 2,0 por cento m/m, deter-minado em 3,00 g da amostra.

Tintura de salva


Monografias

T - Z


DOSEAMENTO

Num balão de fundo redondo de 500 ml, introduza 30,0 g daamostra e 100 ml de água R. Com um aparelho munido deum refrigerante descendente, destile para uma ampola dedecantação marcada de 50 ml. Páre a destilação quando odestilado atingir a marca dos 50 ml. Lave o refrigerante com10 ml de pentano R. Dissolva cloreto de sódio R no destiladoaté à saturação e agite-o por 3 vezes com 20 ml de pentano Rde cada vez. Reúna as várias porções de pentano, incluindo opentano utilizado na lavagem do refrigerante, e seque comsulfato de sódio anidro R. Filtre por algodão hidrófilo para umbalão de fundo redondo de 100 ml previamente tarado. Lave osulfato de sódio várias vezes com pequenas quantidades depentano R. Elimine cuidadosamente o pentano a temperaturaque não ultrapasse 40°C. Seque o resíduo em exsicador sobrepentóxido de difósforo R e parafina sólida, à pressão atmosfé-rica e à temperatura ambiente, durante 2 h. Pese o resíduo(óleo essencial).

TINTURA DE TORMENTILHA

Tormentillae tinctura

DEFINIÇÃO

Tintura produzida a partir de «Tormentilha».

Teor: no mínimo 1,5 por cento de taninos, expressos empirogalhol (C6H6O3; Mr 126,1).

PRODUÇÃO

A tintura é produzida a partir de 1 parte de fármacofragmentado e 5 partes de etanol a 70 por cento V/V, por ummétodo apropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido vermelho ou castanho-avermelhado.

IDENTIFICAÇÃO

Cromatografia em cama da fina (2.2.27).

Solução problema: misture 1,0 ml da amostra com 1,0 ml deálcool a 70 por cento V/V R.

Solução padrão: dissolva 1,0 mg de catequina R em 1,0 ml demetanol R.


Fase móvel: ácido acético glacial R, éter R, hexano R, acetatode etilo R (20:20:20:40 V/V/V/V).



Secagem: ao ar, durante 10-15 min.

Detecção: pulverize a placa com solução recentemente prepa-rada de sal de azul sólido B R a 5 g/l. Desenvolvem-se bandasavermelhadas. Exponha a placa aos vapores de amónia: asbandas tornam-se mais intensas e viram para castanho--avermelhado. Examine à luz do dia.

Resultados: ver, no quadro, a sequência das bandas presentesnos cromatogramas obtidos com a solução padrão e com asolução problema.


Catequina: uma banda intensa Uma banda intensa (catequina)

Uma banda de intensidade mais fraca

Uma banda intensa

Bandas de fraca intensidade


ENSAIO


Metanol e 2-propanol (2.9.11): no máximo 0,05 por cento V/Vde metanol; no máximo 0,05 por cento V/V de 2-propanol.

DOSEAMENTO

Efectue a determinação dos taninos nos fármacos vegetais(2.8.14). Utilize 2,50 g da amostra.

TINTURA TITULADA DE BELADONA,FOLHA

Belladonnae folii tinctura normata

DEFINIÇÃO

Tintura obtida a partir de «Beladona, folha».

Teor: 0,027 por cento a 0,033 por cento de alcalóides totais,expressos em hiosciamina (C17H23NO3, Mr 289,4).

Entre estes alcalóides, a hiosciamina, nitidamente preponde-rante, é acompanhada de pequenas quantidades de escopola-mina.

PRODUÇÃO

A tintura é obtida a partir de 1 parte do fármaco pulverizado e10 partes de etanol a 70 por cento V/V por um método apro-priado.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema. Evapore em banho de água a 40°C sobpressão reduzida, à secura, 10,0 ml da amostra. Dissolva oresíduo em 1,0 ml de metanol R.

Solução padrão. Dissolva 1,0 mg de ácido clorogénico R e2,5 mg de rutina R em 10 ml de metanol R.


Fase móvel: ácido fórmico anidro R, água R, metiletilce-tona R, acetato de etilo R (10:10:30:50 V/V/V/V).



Tintura titulada de beladona, folha

Mon

ogra

fias

T -

Z



Secagem: a 100-105°C.

Detecção: pulverize a placa ainda quente com solução dedifenilborato de aminoetanol R a 10 g/l em metanol R;pulverize em seguida com solução de macrogol 400 R a 50 g/l em metanol R; deixe secar ao ar durante 30 min eexamine a luz ultravioleta de 365 nm.

Resultados: ver no quadro a sequência das bandaspresentes nos cromatogramas obtidos com a soluçãopadrão e a solução problema. No cromatograma obtidocom a solução problema outras bandas de fluorescênciapodem estar presentes.


Ácido clorogénico: uma banda Uma banda de fluorescênciade fluorescência azul clara azul clara (ácido clorogénico)

Uma banda de fluorescênciaamarela a castanho-amarelada

Rutina: uma banda de Uma banda de fluorescência fluorescência castanho-amarelada castanho-amarelada (rutina)

Uma banda de fluorescênciaamarela

Uma banda de fluorescênciacastanho-amarelada


B. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio «Atropina»(detecção A).

Resultados A: ver no quadro a sequência das bandas presentes nos cromatogramas obtidos com a solução padrão e a solução problema. Podem aparecer bandas secundáriasfracas em particular no centro do cromatograma obtido com 40 µl da solução problema ou perto da linha de partida nocromatograma obtido com 20 µl da solução problema.


Escopolamina: uma banda Uma banda alaranjado-acastanhadaalaranjado-acastanhada (escopolamina)

Bandas secundárias fracas

Hiosciamina: uma banda Uma banda alaranjado-acastanhadaalaranjado-acastanhada (hiosciamina)

Bandas secundárias fracas


ENSAIO

Atropina. Cromatografia em camada fina (2.2.27).

Solução problema. A 15,0 ml da amostra, junte 15 ml deácido sulfúrico 0,05 M e filtre. Ao filtrado, junte 1 ml deamónia concentrada R, agite com 2 vezes 10 ml de éter isentode peróxidos R. Separe por centrifugação, se necessário.Reúna as fases etéreas e seque-as com sulfato de sódio anidroR. Filtre e evapore o filtrado em banho de água à secura.Dissolva o resíduo em 0,5 ml de metanol R.

Solução padrão. Dissolva 50 mg de sulfato de hiosciamina Rem 9 ml de metanol R. Dissolva 15 mg de bromidrato deescopolamina R em 10 ml de metanol R. Misture 1,8 ml da

solução de bromidrato de escopolamina e 8 ml da solução desulfato de hiosciamina.


Fase móvel: amónia concentrada R, água R, acetona R (3:7:90 V/V/V).

Aplicação: 20 µl e 40 µl de cada solução, em «traços».


Secagem: a 100-105°C durante 15 min.

Detecção A: pulverize com solução de iodobismutato depotássio R2.

Detecção B: pulverize com solução de nitrito de sódio R atéobtenção de uma camada transparente; examine após 15 min.

Resultados B: a coloração das bandas correspondentes àhiosciamina nos cromatogramas obtidos com a soluçãopadrão e a solução problema viram de alaranjado-acastanhadaa castanho-avermelhada mas não para azul-acinzentada(atropina) e as eventuais bandas secundárias desaparecem.


DOSEAMENTO

Evapore 50,0 g da amostra até à obtenção de um volume decerca de 10 ml. Transfira quantitativamente para uma ampolade decantação com o auxílio de um volume mínimo de álcool a70 por cento V/V R. Junte 5 ml de amónia R e 15 ml de água R.Agite pelo menos 3 amostras com 40 ml de uma mistura de 1volume de cloreto de metileno R e 3 volumes de éter isento deperóxidos R, de cada vez, com precaução para evitar a formaçãode emulsão, até à extracção completa dos alcalóides. Reúna asfases orgânicas e concentre-as a cerca de 50 ml por destilaçãoem banho de água. Transfira quantitativamente o líquido parauma ampola de decantação lavando com éter isento deperóxidos R. Ao líquido obtido, junte pelo menos 2,1 vezes o seuvolume com éter isento de peróxidos R, de modo a obter umafase de densidade nitidamente inferior à da água. Agite a soluçãoobtida pelo menos 3 vezes com 20 ml de ácido sulfúrico 0,25 M,de cada vez, até extracção completa dos alcalóides. Separe asfases por centrifugação, se necessário, verta as fases superioresnuma segunda ampola de decantação. Alcalinize as fasessuperiores juntas com amónia R. Agite pelo menos 3 vezes com30 ml de cloreto de metileno R, de cada vez, até extracçãocompleta dos alcalóides. Reúna as fases orgânicas, junte 4 g desulfato de sódio anidro R e deixe em contacto durante 30 minagitando de vez em quando. Filtre após decantação. Lave oresíduo de sulfato de sódio de 3 amostras com 10 ml de cloretode metileno R. Reúna as fases inferiores, evapore em banho deágua à secura e seque o resíduo na estufa a 100-105°C durante15 min. Dissolva o resíduo com alguns mililitros de cloreto demetileno R, evapore à secura em banho de água e sequenovamente o resíduo na estufa a 100-105°C durante 15 min.Dissolva o resíduo em alguns ml de cloreto de metileno R. Junte20,0 ml de ácido sulfúrico 0,01 M e elimine o cloreto demetileno por evaporação em banho de água. Titule o excesso deácido com hidróxido de sódio 0,02 M em presença de indicadormisto de vermelho de metilo R.

Calcule o teor por cento em alcalóides totais, expressos emhiosciamina, utilizando a expressão:

n = volume de hidróxido de sódio 0,02 M utilizado, em mililitros, m = massa da amostra de ensaio, em gramas.

57,88 � (20 n)��

100 � m

Tintura titulada de beladona, folha


Monografias

T - Z


TINTURA TITULADA DE IPECACUANHA

Ipecacuanhae tinctura normata

DEFINIÇÃO

Tintura obtida a partir da «Ipecacuanha, raiz».

Teor: 0,18 por cento (m/m) a 0,22 por cento (m/m) de alcalói-des totais, calculado em emetina (C29H40N2O4; Mr 480,7).

PRODUÇÃO

A tintura titulada de ipecacuanha é preparada por um métodoapropriado a partir do fármaco vegetal e de etanol de títuloapropriado.

CARACTERÍSTICAS

Líquido castanho amarelado.

IDENTIFICAÇÃO


Solução problema. A 2,0 ml da amostra junte 2 ml de água Re 0,1 ml de amónia concentrada R. Junte 10 ml de éter R eagite. Recolha separadamente a fase etérea, seque na presençade cerca de 2 g de sulfato de sódio anidro R e filtre.

Solução padrão. Dissolva 2,5 mg de cloridrato de emetinaSQR e 3 mg de cloridrato de cefelina SQR em metanol R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente.


Fase móvel: amónia concentrada R, metanol R, acetato deetilo R, tolueno R (2:15:18:65 V/V/V/V).



Secagem: ao ar.

Detecção A: pulverize uma solução de iodo R a 5 g/l em álcool Re aqueça a placa a 60°C durante 10 min. Examine à luz do dia.

Resultados: ver no quadro a seguir a sequência de bandaspresentes nos cromatogramas obtidos com a solução padrão ea solução problema.


Emetina: uma banda amarela Uma banda amarela (emetina)

Cefelina: uma banda castanha clara Uma banda castanha clara (cefelina)


Detecção B: examine à luz ultravioleta de 365 nm.

Resultados: ver no quadro a seguir a sequência de bandaspresentes nos cromatogramas obtidos com a solução padrão ea solução problema. No cromatograma obtido com a soluçãoproblema estão presentes outras bandas de fluorescênciamenos acentuada.


Emetina: uma banda de intensa Uma banda de intensa fluorescênciafluorescéncia amarela amarela (emetina)

Cefelina: uma banda de Uma banda de fluorescência azulfluorescência azul clara ou clara ou amarela alaranjadaamarela alaranjada (cefelina)


No caso das tinturas obtidas a partir da raiz de Cephaelis acumi-nata, as bandas devidas à emetina e à cefelina do cromatogramaobtido com a solução problema são de dimensões semelhantes.

No caso das tinturas obtidas a partir da raiz de Cephaelisipecacuanha, a banda devida à emetina é nitidamente maiorque a banda devida à cefelina do cromatograma obtido com asolução problema.

ENSAIO

Etanol (2.9.10): 95 por cento a 105 por cento do valorindicado no rótulo.

DOSEAMENTO

Transfira 10,00 g da amostra para uma coluna de cromatografia de cerca de 0,2 m de comprimento e cerca de 15 mm dediâmetro interno, cheia com 8 g de óxido de alumínio básicoR. Após absorção na camada de óxido de alumínio, lave aparede interna da coluna 3 vezes com 2 ml de álcool a 70 porcento V/V R de cada vez. Elua com fracções de 40 ml de álcoola 70 por cento V/V R, evitando a formação de turbilhões ousecagem na superfície do óxido de alumínio. Recolha o eluatonum balão de 100 ml. Evapore em banho de água até obterum volume de cerca de 10 ml. Deixe arrefecer e junte 10,0 mlde ácido clorídrico 0,02 M e 20 ml de água isenta de dióxidode carbono R. Titule o excesso de ácido com hidróxido desódio 0,02 M em presença de 0,15 ml de indicador misto devermelho de metilo R.

Efectue um ensaio em branco substituindo a amostra por10,0 ml de álcool de título igual ao do rótulo.

1 ml de ácido clorídrico 0,02 M corresponde a 4,807 mg dealcalóides totais, expressos em emetina.

TINZAPARINA SÓDICA

Tinzaparinum natricum


Tinzaparina sódica

Mon

ogra

fias

T -

Z

n = 1 a 25, R = H ou SO3Na, R’ = H ou SO3Na ou CO-CH3

R2 = H e R3 = CO2Na ou R2 = CO2Na e R3 = H


DEFINIÇÃO

Sal sódico de uma heparina de massa molecular baixa obtidapor despolimerização enzimática controlada da heparina damucosa intestinal do porco, com a heparinase deFlavobacterium heparinum. A maior parte dos componentesda tinzaparina sódica apresentam uma estrutura de ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurónico, na extremidade não redutorada cadeia, e uma estrutura 2-N,6-O-dissulfo-D-glucosamina,na extremidade redutora da cadeia.

A tinzaparina sódica satisfaz às exigências da monografia«Heparinas de massa molecular baixa», com as modificaçõese os ensaios complementares a seguir indicados.

A massa molecular média está compreendida entre 5 500 e 7 500, com um valor característico de cerca de 6 500.

O grau de sulfatação por unidade dissacarídica estácompreendido entre 1,8 e 2,5.

A actividade anti-factor Xa por miligrama não é inferior a 70 U.I., nem superior a 120 U.I., calculada em relação àsubstância seca. A relação entre a actividade anti-factor Xa e aactividade anti-factor IIa, está compreendida entre 1,5 e 2,5.

IDENTIFICAÇÃO

Efectue a identificacão C descrita na monografia «Heparinas demassa molecular baixa». Satisfaz às seguintes exigências:

A massa molecular média está compreendida entre 5 500 e 7 500. A percentagem em massa das cadeias de massa molecularinferior a 2 000 não é superior a 10,0 por cento. A percentagemem massa das cadeias de massa molecular entre 2 000 e 8 000está compreendida entre 60,0 por cento e 72,0 por cento.

A percentagem das cadeias de massa molecular superior a 8 000 está compreendida entre 22,0 por cento e 36,0 por cento.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 1,0 g da amostra em 10 ml deágua R. A solução é límpida (2.2.1) e não é mais corada que asolução de grau 5 da gama das soluções de referência queapresente coloração mais apropriada (2.2.2, Método II).

Absorvência (2.2.25). Dissolva 50,0 mg da amostra em 100 mlde ácido clorídrico 0,01 M. Calculada em relação à substânciaseca, a absorvência específica em 231 nm está compreendidaentre 8,0 e 12,5.

TIOCONAZOL

Tioconazolum

C16H13Cl3N2OS Mr 387,7

DEFINIÇÃO

1-[(2RS)-2-[(2-Clorotiofen-3-il)metoxi]-2-(2,4-diclorofenil)-etil]-1H-imidazol.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: muito pouco solúvel na água, muito solúvel nocloreto de metileno, facilmente solúvel no álcool.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: espectro de referência do tioconazol da Ph. Eur.

ENSAIO


Solução problema. Dissolva 20,0 mg da amostra na fase móvele complete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com a fase móvel. Tome 2,0 ml destasolução e complete 10,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (b). Dissolva 5 mg de tioconazol para confor-midade do sistema SQR na fase móvel e complete 2,5 ml com afase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada tratada(«end-capped») para cromatografia R (5 µm), com 170 m2/g de superfície específica, 12 nm de diâmetro deporo e 10 por cento de teor em carbono.

Fase móvel: misture 1 volume de solução de di-hidrogenofos-fato de tetrabutilamónio R a 1,7 g/l, previamente ajustada parapH 7,4 com amónia diluída R2, e 3 volumes de metanol R.

Débito: 1 ml/min.


Injecção: 20 µl.

Registo: 2,5 vezes o tempo de retenção do tioconazol.

Conformidade do sistema: solução padrão (b): localize asimpurezas A, B e C comparando com o cromatogramafornecido com o tioconazol para conformidade do sistemaSQR.

– resolução: no mínimo, 1,0 entre os picos devidos às impu-rezas B e C.

Limites:

– factores de correcção: para o cálculo dos teores,multiplique as áreas dos picos das impurezas seguintespelo correspondente factor de correcção: impureza B = 1,7;impureza C = 1,7,

– impurezas A, B, C: para cada impureza, no máximo, 1,5vezes a área do pico principal do cromatograma obtido coma solução padrão (a) (0,3 por cento),

Tioconazol


Monografias

T - Z

e enantiómero


– qualquer outra impureza: no máximo, 0,5 vezes a área dopico principal do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (a) (0,1 por cento),

– total: no máximo, 5 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (a) (1,0 porcento),

– limite de exclusão: 0,25 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (a) (0,05 porcento).


Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo, 0,1 por cento, determi-nadas em 1,00 g da amostra.

DOSEAMENTO


1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 38,77 mg deC16H13Cl3N2OS.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B e C.

Outras impurezas detectáveis: D.

A. R1 = R2 = H: 1-[(2RS)-2-(2,4-Diclorofenil)-2-[(tiofen-3-il)-metoxi]etil]-1H-imidazol,

B. R1 = R2 = Cl: 1-[(2RS)-2-(2,4-diclorofenil)-2-[(2,5-dicloro-tiofen-3-il)metoxi]etil]-1H-imidazol,

C. R1 = Cl, R2 = Br: 1-[(2RS)-2-[(5-bromo-2-clorotiofen-3-il)-metoxi]-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-imidazol,

D. (1RS)-1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol.

TIOMERSAL

Thiomersalum

C9H9HgNaO2S Mr 404,8

DEFINIÇÃO

Etil[2-sulfanilbenzoato(2-)-O,S]mercurato(1-) de sódio.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: facilmente solúvel na água, ligeiramente solúvelou solúvel no álccol, praticamente insolúvel no cloreto demetileno.

IDENTIFICAÇÃO



A. Ponto de fusão do derivado (2.2.14): 103°C a 108°C.

Dissolva 0,5 g da amostra em água R e complete 10 ml como mesmo solvente Junte 2 ml de ácido clorídrico diluído R.Forma-se precipitado branco. Lave o precipitado com águaR e proceda à sua secagem sobre pentóxido de difósforo R auma pressão não superior a 0,7 kPa.


Comparação: tiomersal SQR.

C. Efectue uma combustão no oxigénio (2.5.10) de 50 mg daamostra utilizando como solução absorvente uma misturade 1 ml de solução concentrada de peróxido de hidrogénioR e 50 ml de água R. Junte à solução 5 ml de ácido nítricodiluído R. 0,1 ml desta solução dão a reacção (a) domercúrio (2.3.1). Junte 10 ml de ácido clorídrico diluídoR à solução restante e depois filtre. 5 ml do filtrado, semadição suplementar de ácido, dão a reacção (a) dossulfatos (2.3.1).

D. A solução S (ver Ensaio) dá a reacção (a) do sódio (2,3,1).

ENSAIO

Solução S. Dissolva 2,0 g da amostra em água isenta de dióxidode carbono R e complete 25 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S não é mais opalescente que asuspensão padrão II (2.2.1) e não é mais corada que a soluçãopadrão C6 (2.2.2, Método II).

pH (2.2.3): 6,0 a 8,0.

Tome 5 ml da solução S e complete 50 ml com água isenta dedióxido de carbono R.

Compostos inorgânicos de mercúrio: no máximo, 0,70 por cento.


Tiomersal

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero

e enantiómero


Proteja as soluções da luz durante o ensaio.

Solução problema. Dissolva 25 mg da amostra em água R ecomplete 25,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão. Dissolva 95,0 mg de cloreto mercúrico R emágua R e complete 50,0 ml com o mesmo solvente. Tome 1,0 ml da solução e complete 20,0 ml com água R.

Preparação problema, preparação padrão e preparações embranco. Marque 5 balões marcados de 10 ml com A, B, C, D eE. Introduza 5 ml da solução problema nos balões A, B, C e D.Nos balões C e D junte 0,5 ml da solução padrão. Complete 10 ml nos balões A, e C com água R (preparações em brancoA e C). Complete 10 ml nos balões B e D com uma soluçãorecentemente preparada de iodeto de potássio R a 332 g/l(preparação problema B, preparação padrão D). No balão E,introduza 5 ml de uma solução recentemente preparada deiodeto de potássio R a 332 g/l e complete 10 ml com água R(preparação em branco E). Determine a absorvência (2.2.25)de cada solução (Aa, Ab, Ac, Ad, Ae) em 323 nm utilizando águaR como líquido de compensação.

Calcule o teor em compostos inorgânicos de mercúrio,expresso em Hg, utilizando a expressão:

mR = massa de cloreto mercúrico na solução padrão, em miligramas,mT = massa da amostra, em miligramas.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra em exsicador na presençado pentóxido de difósforo R e a uma pressão não superior a0,7 kPa durante 24 h.

DOSEAMENTO

Introduza 0,5 g da amostra num matrás de mineralização de100 ml, junte 5 ml de ácido sulfúrico R e aqueça lentamenteaté carbonização. Continue o aquecimento e junte gota a gotasolução concentrada de peróxido de hidrogénio R atédescoloração da mistura. Dilua com água R, evapore até aoaparecimento de vapores ligeiros, complete 10 ml com águaR, arrefeça e titule com tiocianato de amónio 0,1 M napresença da solução de sulfato férrico e de amónio R2.

1 ml de tiocianato de amónio 0,1 M corresponde a 20,24 mgde C9H9HgNaO2S.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

TIOPENTAL SÓDICO E CARBONATO DE SÓDIO

Thiopentalum natricum et natrii carbonas

DEFINIÇÃO

Mistura do derivado sódico da 5-etil-5-[(1RS)-1-metilbutil]-2-

(Ab – Aa – Ae) � mR � 0,1847 ��(Ad – Ac – Ab � Aa) � mT

tioxo-1H,5H-pirimidina-4,6-diona (C11H17N2NaO2S; Mr 264,3)e de carbonato de sódio anidro.

Teores:

– tiopental: 84,0 por cento a 87,0 por cento (substância seca),

– sódio (Na): 10,2 por cento a 11,2 por cento (substância seca).

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco amarelado, higroscópico.

Solubilidade: facilmente solúvel na água, parcialmentesolúvel no etanol.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A, B e E.


A. Acidifique 10 ml da solução S (ver Ensaio) com ácidoclorídrico diluído R. Produz-se efervescência. Agite com20 ml de éter R. Recolha a camada etérea, lave-a com 10 ml de água R e seque-a sobre sulfato de sódio anidro R.Filtre e evapore a filtrado à secura. Seque o resíduo a 100-105°C e determine a ponto de fusão (2.2.14). Mistureem proporções iguais este resíduo e tiopental SQR edetermine o ponto de fusão da mistura. A diferença entreos dois pontos de fusão, determinados a cerca de 160°C,não é superior a 2°C.

B. Espectrofotometria de absorção no infravermelho (2.2.24)do resíduo obtido no ensaio de identificação A.

Comparação: tiopental SQR.

C. Proceda por cromatografia em camada fina (2.2.27),utilizando um placa de gel de sílica GF254 R.

Solução problema. Dissolva 0,1 g da amostra em água R ecomplete 100 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão. Dissolva 85 mg de tiopental SQR em 10 ml de solução diluída de hidróxido de sódio R ecomplete 100 ml com água R.

Aplique, separadamente, na placa 10 µl de cada solução.Misture 5 volumes de amónia concentrada R, 15 volumesde álcoo R e 80 volumes de clorofórmio R. Utilize acamada inferior como fase móvel. Desenvolva no percursode 18 cm. Examine imediatamente à luz ultravioleta de254 nm. A mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição edimensões, à mancha principal do cromatograma obtidocom a solucão padrão.

D. A amostra dá a reacção dos barbitúricos não substituídosno azoto (2.3.1).

E. A amostra dá a reacção (a) do sódio (2.3.1).

ENSAIO


Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e não é maiscorada que a solução de referência Avd3 (2.2.2, Método II).

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia em camadafina (2.2.27) utilizando uma placa de gel de sílica GF254 R.

Tiopental sódico e carbonato de sódio


Monografias

T - Z

e enantiómero


Solução problema. Dissolva 1,0 g da amostra em água R ecomplete 100 ml com o mesmo solvente, não tendo em contaum pequeno resíduo eventual.

Solução padrão. Tome 0,5 ml da solução problema e complete100 ml com água R.

Aplique, separadamente na placa 20 µl de cada solução. Misture5 volumes de amónia concentrada R, 15 volumes de álcool R e80 volumes de clorofórmio R. Utilize a camada inferior comofase móvel. Desenvolva no percurso de 15 cm. Examineimediatamente à luz ultravioleta de 254 nm. Se apareceremoutras manchas, além da mancha principal, no cromatogramaobtido com a solução problema, nenhuma é mais intensa que amancha do cromatograma obtido com a solução padrão (0,5 por cento). Não considere a mancha no ponto de partida.


A 5 ml da solução S junte 35 ml de água R e 10 ml de ácido nítrico diluído R. Agite 3 vezes com 25 ml de éter R de cada vez e rejeite a fase etérea. Aqueça a fase aquosa em banho de água para expulsar o éter. 15 ml da solução satisfazem ao ensaio limite.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 2,5 por cento,determinada em 0,500 g da amostra, a pressão reduzida poraquecimento a 100°C, durante 4 h.

DOSEAMENTO

Sódio. Dissolva 0,400 g da amostra em 30 ml de água R.Titule com ácido clorídrico 0,1 M em presença de 0,1 ml desolução de vermelho de metilo R até viragem para vermelho.Aqueça à ebulição, suavemente, durante 2 min. Deixearrefecer e, se necessário, continue a titulação com ácidoclorídrico 0,1 M até reaparecimento da coloração vermelha.

1 ml de ácido clorídrico 0,1 M corresponde a 2,299 mg de Na.

Tiopental. Dissolva 0,150 g da amostra em 5 ml de água R.Junte 2 ml de ácido sulfúrico diluído R e agite 4 vezes com 10 ml de clorofórmio R de cada vez. Reúna as fasesclorofórmicas e filtre. Evapore o filtrado à secura, em banhode água. Dissolva o resíduo em 30 ml de dimetilformamida R,previamente neutralizada, e junte 0,1 ml de solução de azulde timol R a 2 g/l em metanol R. Titule imediatamente commetóxido de lítio 0,1 M até viragem para azul. Efectue odoseamento ao abrigo do dióxido de carbono do ar.

1 ml de metóxido de lítio 0,1 M corresponde a 24,23 mg deC11H18N2O2S.

CONSERVAÇÃO


TIORIDAZINA

Thioridazinum

C21H26N2S2 Mr 370,6

DEFINIÇÃO

10-[2-[(2RS)-1-Metilpiperidin-2-il]etil]-2-(metilsulfanil)-10H--fenotiazina.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, muito solúvelno cloreto de metileno, facilmente solúvel no metanol esolúvel no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A.

Segunda série: B, C e D.


Comparação: espectro de referência da tioridazina da Ph.Eur.

B. A amostra satisfaz à identificação das fenotiazinas por cro-matografia em camada fina (2.3.3).

C. Dissolva 5 mg da amostra em 2 ml de ácido sulfúrico R.Desenvolve-se coloração azul.

D. Dissolva 20 mg da amostra numa mistura de 2 ml de águaR e 0,2 ml de ácido sulfúrico 1 M. Junte 1 ml de soluçãode nitrato de prata R a 50 g/l. Não se forma precipitado.

ENSAIO

Solução S. Dissolva 1,25 g da amostra em metanol R ecomplete 25 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e não émais corada que a solução de grau 6 da gama das soluções dereferência que apresentam coloração mais apropriada (2.2.2,Método II).

Substâncias aparentadas. Cromatografia em camada fina(2.2.27).

Efectue o ensaio tão rapidamente quanto possível e ao abrigoda luz. Aplique a solução problema em último lugar.

Solução problema. Dissolva 0,2 g da amostra numa mistura de 2 volumes de amónia concentrada R e 98 volumes de metanol R e complete 10,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com uma mistura de 2 volumes de amóniaconcentrada R e 98 volumes de metanol R. Tome 5,0 ml destasolução e complete 10,0 ml com uma mistura de 2 volumesde amónia concentrada R e 98 volumes de metanol R.

Solução padrão (b). Tome 4,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 10,0 ml com uma mistura de 2 volumes de amóniaconcentrada R e 98 volumes de metanol R.

Solução padrão (c). Tome 5,0 ml da solução padrão (b) ecomplete 10,0 ml com uma mistura de 2 volumes de amóniaconcentrada R e 98 volumes de metanol R.



Tioridazina

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero


Fase móvel: amónia concentrada R, 2-propanol R, cloreto demetileno R (1:25:74 V/V/V).

Aplicação: 5 µl; aplique a solução problema e as soluçõespadrão (b) e (c).


Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com uma mistura recentemente prepa-rada de 1 volume de solução de iodobismutato de potássio R e10 volumes de ácido acético diluído R e, de seguida, comsolução diluída de peróxido de hidrogénio R; cubra imediata-mente a placa com uma placa de vidro.

Limites:

– qualquer impureza: se aparecerem outras manchas, alémda mancha principal, nenhuma é mais intensa que amancha do cromatograma obtido com a solução padrão (b)(0,2 por cento); no máximo, só 2 manchas podem ser maisintensas que a mancha do cromatograma obtido com asolução padrão (c) (0,1 por cento).



Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento, deter-minada em 1,000 g de amostra, no vazio a 50°C durante 4 h.

Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo, 0,1 por cento, deter-minadas em 1,00 g da amostra.

DOSEAMENTO


1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 37,06 mg deC21H26N2S2.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. X =X’ = SO2: 5,5-Dióxido de 10-[2-[(2RS)-1-metilpiperi-din-2-il]etil]-2-(metilsulfonil)-10H-fenotiazina,

B. X = SO, X’ = S: 10-[2-[(2RS)-1-metilpiperidin-2-il]etil]-2--(metilsulfinil)-10H-fenotiazina,

C. X = S, X’ = SO: 5-óxido de 10-[2-[(2RS)-1-metilpiperidin--2-il]etil]-2-(metilsulfanil)-10H-fenotiazina,

D. X = X’ = SO: 5-óxido de 10-[2-[(2RS)-1-metilpiperidin-2--il]etil]-2-(metilsulfinil)-10H-fenotiazina,

E. X = SO2, X’ = S: 10-[2-[(2RS)-1-metilpiperidin-2-il]etil]-2--(metilsulfonil)-10H-fenotiazina,

F. 2-(metilsulfanil)-10-[2-[(2RS)-piperidin-2-il]etil]-10H- -fenotiazina.

TIOSSULFATO DE SÓDIO

Natrii thiosulfas

Na2S2O3,5H2O Mr 248,2

DEFINIÇÃO

Teor: 99,0 por cento a 101,0 por cento.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: cristais incolores e transparentes, eflorescentes emambiente seco.

Solubilidade: muito solúvel na água, praticamente insolúvelno álcool. Dissolve-se na sua água de cristalização a cerca de49°C.

IDENTIFICAÇÃO

A. A amostra descora a solução de iodeto de potássio iodada R.

B. A 0,5 ml de solução S (ver Ensaio) junte 0,5 ml de água Re 2 ml de solução de nitrato de prata R2. Forma-seprecipitado branco que passa rapidamente a amarelado e,depois, a negro.

C. A 2,5 ml da solução S junte 2,5 ml de água R e 1 ml deácido clorídrico R. Forma-se precipitado de enxofre e ogás que se liberta azula o papel de amido iodetado R.

D. 1 ml da solução S dá a reacção (a) do sódio (2.3.1).

ENSAIO

Solução S. Dissolva 1 0,0 g da amostra em água isenta dedióxido de carbono R preparada a partir de água destilada R ecomplete 100 ml com o mesmo solvente.


Tiossulfato de sódio


Monografias

T - Z

e enantiómero

e enantiómero



Sulfatos e sulfitos. Tome 2,5 ml da solução S e complete 10 ml com água destilada R. A 3 ml desta solução junte 2 ml de solução de iodeto de potássio iodada R e, depois,continue a adição gota a gota até coloração amarela fracapersistente. Complete 15 ml com água destilada R. A soluçãosatisfaz ao ensaio limite dos sulfatos (2.4.13) (0,2 por cento).

Sulfitos. A 10 ml da solução S junte 0,05 ml de uma soluçãode nitroprussiato de sódio R a 50 g/l recentemente preparada.A solução torna-se violácea.


A 10 ml da solução S junte 0,05 ml de sulfito de sódio R.Após 2 min, a coloração acastanhada não é mais intensa quea de uma solução padrão preparada em simultâneo e nasmesmas condições usando 10 ml de solução a 1 ppm dechumbo (Pb) R.

DOSEAMENTO

Dissolva 0,500 g da amostra em 20 ml de água R e titule comiodo 0,05 M, usando como indicador 1 ml de solução deamido R, que se junta perto do fim da titulação.

1 ml de iodo 0,05 M corresponde a 24,82 mg de Na2S2O3,5H2O.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque.

TIROSINA

Tyrosinum

C9H11NO3 Mr 181,2

DEFINIÇÃO

Ácido (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanóico.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou cristais incolores.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água e praticamenteinsolúvel no álcool.

Dissolve-se nas soluções diluídas dos hidróxidos dos metaisalcalinos e nas soluções diluídas dos ácidos minerais.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A e B.


A. A amostra satisfaz ao ensaio «Poder rotatório específico».(ver Ensaio).



Comparação: tirosina SQR.

C. Examine os cromatogramas obtidos no ensaio «Substânciasdetectáveis pela ninidrina».

Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema (b) é semelhante, quanto àposição, coloração e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão (a).

D. A cerca de 50 mg da amostra junte 1 ml de ácido nítricodiluído R. Dentro de 15 min, desenvolve-se coloraçãovermelha intensa.

E. Dissolva cerca de 30 mg da amostra em 2 ml de soluçãodiluída de hidróxido de sódio R, junte 3 ml de umamistura, extemporânea, de volumes iguais, de umasolução de nitrito de sódio R a 100 g/l e de uma soluçãode 0,5 g de ácido sulfanílico R em 6 partes de ácidoclorídrico R1 e 94 partes de água R. Desenvolve-secoloração vermelho-alaranjada.

ENSAIO

Aspecto. Dissolva 0,5 g da amostra em ácido clorídricodiluído R e complete 20 ml com o mesmo ácido. A solução élímpida (2.2.1) e não é mais corada que a solução dereferência A7 (2.2.2, Método II).

Poder rotatório específico (2.2.27): -11,0 a -12,3 (substânciaseca).

Dissolva 1,25 g da amostra em ácido clorídrico diluído R,água R (50:50 V/V) e complete 25,0 ml com a mesma misturade solventes.

Substâncias detectáveis pela ninidrina. Cromatografia emcamada fina (2.2.27).

Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra em amóniadiluída R2 e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). Tome 1 ml da solução problema (a) ecomplete 50 ml com água R.

Solução padrão (a). Dissolva 10 mg de tirosina SQR em 1 mlde amónia diluída R2 e complete 50 ml com água R.

Solução padrão (b). Tome 5 ml da solução problema (b) ecomplete 20 ml com água R.

Solução padrão (c). Dissolva 10 mg de tirosina SQR e 10 mgde fenilalanina SQR em 1 ml de amónia diluída R2 e complete25 ml com água R.


Fase móvel: amónia concentrada R1, propanol R (30:70 V/V).


Tirosina

Mon

ogra

fias

T -

Z


Aplicação: 5 µl.


Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com solução de ninidrina R e aqueça a100-105°C durante 15 min.

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com asolução padrão (c), apresenta 2 manchas nitidamenteseparadas.

Limites: se, no cromatograma obtido com a solução problema(a), aparecerem outras manchas, além da mancha principal,nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento).


Dissolva 0,25 g da amostra em 3 ml de ácido nítrico diluído Re complete 15 ml com água R. A solução, sem adiçãosuplementar de ácido nítrico, satisfaz ao ensaio limite.


Dissolva aquecendo lentamente 0,5 g da amostra em 5 ml deácido clorídrico diluído R e complete 15 ml com águadestilada R. A solução satisfaz ao ensaio limite.


0,10 g da amostra satisfazem ao ensaio limite B. Prepare opadrão com 0,2 ml de solução a 100 ppm de amónio (NH4) R.Substitua o óxido de magnésio pesado R por 2,0 ml desolução concentrada de hidróxido de sódio R.

Ferro (2.4.9): no máximo, 10 ppm.

Numa ampola de decantação dissolva 1,0 g da amostra em 10 ml de ácido clorídrico diluído R. Agite 3 vezes com 10 mlde metilisobutilcetona R1 durante 3 min de cada vez. Agite asfases orgânicas reunidas com 10 ml de água R durante 3 min. A fase aquosa satisfaz ao ensaio limite.





DOSEAMENTO



CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

TIROTRICINA

Tyrothricinum

DEFINIÇÃO

Mistura de polipeptidos antimicrobianos lineares e cíclicosisolados a partir do meio de fermentação de Brevibacillusbrevis Dubos. A mistura é constituída principalmente porgramicidinas e tirocidinas descritas acima; podem estarpresentes em muito pequenas quantidades outrosconstituintes aparentados.

Actividade: 18O U.I./mg a 280 U.I./mg (substância seca).

CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, solúvel noálcool e no metanol.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B.

Segunda série: A.


Solução problema. Dissolva 5 mg da amostra em 4,0 mlde álcool R.

Solução padrão. Dissolva 5 mg de tirotricina SQR em 4,0 mlde álcool R.


Fase móvel: metanol R, butanol R, água R, ácido acético R,acetato de butilo R (2,5:7,5:12:20:40 V/V/V/V/V).

Aplicação: 1 µl.


Tirotricina


Monografias

T - Z

Gramicidina Fórmula bruta Mr X Y

Tirocidina Fórmula bruta Mr X Y Z




Resultados A: as manchas principais ou grupos demanchas principais do cromatograma obtido com asolução problema são semelhantes, quanto à posição edimensões, às manchas principais ou grupos de manchasprincipais do cromatograma obtido com a solução padrão.O grupo superior corresponde às gramicidinas e o grupoinferior às tirocidinas.

Detecção B: pulverize com solução de dimetilaminoben-zaldeído R2; aqueça a placa numa corrente de ar quenteaté ao aparecimento de manchas.


– o cromatograma apresenta 2 manchas ou grupos demanchas nitidamente separadas.

Resultados B: as manchas principais ou grupos demanchas principais do cromatograma obtido com asolução problema são semelhantes, quanto à posição,coloração e dimensões, às manchas principais ou gruposde manchas principais do cromatograma obtido com asolução padrão. O grupo superior corresponde àsgramicidinas e o grupo inferior às tirocidinas.

B. A amostra satisfaz ao ensaio «Composição» (ver Ensaio).

ENSAIO

Composição. Cromatografia líquida (2.2.29): utilize o métodode normalização. Prepare as soluções imediatamente antesdo emprego.

Solução problema. Dissolva 25 mg da amostra em 10 ml demetanol R e complete 25,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (a). Dissolva 25 mg de tirotricina SQR em 10 ml de metanol R e complete 25,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 50,0 ml com a fase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada paracromatografia R (5 µm),


Fase móvel: solução de sulfato de amónio R a 0,79 g/l,metanol R (25:75 V/V).



Injecção: 25 µl.

Registo: 6 vezes o tempo de retenção da gramicidina A1. Utilizeo cromatograma obtido com a solução padrão (a) e o cromato-grama fornecido com a tirotricina SQR para identificar os picos devidos à gramicidina A1, à gramicidina A2 e às tirocidinas.

Retenção relativa em relação à gramicidina A1 (tempo deretenção = cerca de 10 min): gramicidina C1 = cerca de 0,8;gramicidina C2 = cerca de 0,9; gramicidina A2 = cerca de 1,1;tirocidinas = cerca de 1,5 a 6.


– resolução: no mínimo, 1,5 entre os picos devidos àgramicidina A1 e à gramicidina A2.

Composição:

– soma das gramicidinas: 25 por cento a 50 por cento,

– soma das tirocidinas: 50 por cento a 70 por cento,

– total: no mínimo, 85 por cento,

– limite de exclusão: a soma das áreas dos picos devidos àsgramicidinas no cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 4,0 por cento,determinada em 1,000 g da amostra a pressão reduzida a 60°Cdurante 3 h.


AFERIÇÃO

Efectue a aferição microbiológica dos antibióticos (2.7.2),utilizando o método turbidimétrico. Utilize gramicidina SQRcomo substância de referência.

Solução problema. Prepare uma solução de tirotricinacontendo aproximadamente a mesma quantidade de gramici-dina que a solução correspondente de gramicidina SQR, istoé, 5 vezes mais concentrada.

CONSERVAÇÃO


TOBRAMICINA

Tobramycinum

C18H37N5O9 Mr 467,5

DEFINIÇÃO

4-O-(3-Amino-3-desoxi-�-D-glucopiranosil)-2-desoxi-6-O-(2,6--diamino-2,3,6-tridesoxi-�-D-ribo-hexopiranosil)-L-estreptamina.

Substância produzida por Streptomyces tenebrarius ou obtidapor qualquer outro meio.

Teor: 97,0 por cento a 102,0 por cento (substância seca eisenta de 2-metil-1-propanol).

PRODUÇÃO

A tobramicina é produzida por métodos que permitemeliminar ou reduzir as substâncias hipotensoras.


Tobramicina

Mon

ogra

fias

T -

Z


CARACTERÍSTICAS


Solublildade: facilmente solúvel na água e muito pouco solúvelno álcool.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: A.


A. Espectrometria de ressonância magnética nuclear (2.2.33).

Preparação: solução a 100 g/l em óxido de deutério R.

Comparação: solução a 100 g/l de tobramicina SQR emóxido de deutério R.


Solução problema. Dissolva 20 mg da amostra em água Re complete 5 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 20 mg de tobramicina SQRem água R e complete 5 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 4 mg de sulfato de neomi-cina SQR e 4 mg de monossulfato de canamicina SQR em 1 ml da solução padrão (a).


Fase móvel: cloreto de metileno R, amónia concentrada R,metanol R (17:33:50 V/V/V).

Aplicação: 5 µl.



Detecção: pulverize com uma mistura de volumes iguaisde solução a 2 g/l de 1,3-di-hidroxinaftaleno R em álcool Re solução a 460 g/l de ácido sulfúrico R. Aqueça a placa a105°C durante 5-10 min.

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com asolução padrão (b) apresenta 3 manchas principaisnitidamente separadas.

Resultados: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição,coloração e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão (a).

C. Dissolva cerca de 5 mg da amostra em 5 ml de água R.Junte 5 ml de solução de ninidrina R a 1 g/l em álcool R eaqueça em banho de água durante 3 min. Desenvolve-secoloração azul-violácea.

ENSAIO

pH (2.2.3): 9,0 a 11,0.

Dissolva 1,0 g da amostra em 10 ml de água isenta de dióxidode carbono R.

Poder rotatório específico (2.2.7): �138 a �148 (substânciaseca e isenta de 2-metil-1-propanol).

Dissolva 1,00 g da amostra em água R e complete 25,0 ml como mesmo solvente.


Solução problema (a). Dissolva 25,0 mg da amostra em águaR e complete 25,0 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). Tome 10,0 ml da solução problema (a)e complete 100,0 ml com água R.

Solução padrão (a). Dissolva 25,0 mg de tobramicina SQR emágua R e complete 100,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 100,0 ml com água R.

Solução padrão (c). Tome 1,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 50,0 ml com água R.

Solução padrão (d). Dissolva 10,0 mg de canamicina B SQRem 20,0 ml de água R. A 1,0 ml da solução junte 2,0 ml dasolução padrão (a) e complete 10,0 ml com água R.

Solução padrão (e). Tome 10,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 25,0 ml com água R.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: copolímero estireno-divinilbenzeno R (8 µm) com 100 nm de diâmetro de poros,


Fase móvel: mistura preparada com água isenta de dióxido decarbono R contendo 52 g/l de sulfato de sódio anidro R, 1,5 g/lde octanossulfonato de sódio R, 3 ml/l de tetra-hidrofurano R,50 ml/l de solução de fosfato monopotássico 0,2 M Rpreviamente ajustado para pH 3,0 com ácido fosfórico diluídoR. Desgasifique.


Solução pós-coluna: solução de hidróxido de sódio isento de car-bonato R diluída a 1/25 com água isenta de dióxido de carbono R, que é adicionada sem pulsações ao efluente da coluna, comauxílio de uma serpentina misturadora polimérica de 375 µl.

Débito: 0,3ml/min.

Detecção: detector amperométrico de pulsações, ou aparelhoequivalente, dotado de uma célula composta por um eléctrodode trabalho de ouro, de um eléctrodo de referência de prata--cloreto de prata e de um eléctrodo auxiliar de aço inoxidável mantidos, respectivamente, a potenciais de detecção de +0,05 V, de oxidação de +0,75 V e de redução de -0,15 V, com duraçãode pulsações de acordo com o tipo de aparelho utilizado. Atemperatura do detector é fixada em 35°C.

Injecção: 20 µl; injecte a solução problema (a) e as soluçõespadrão (b), (c) e (d).

Registo: 1,5 vezes o tempo de retenção da tobramicina.

Retenção relativa em relação à tobramicina (tempo de retenção = cerca de 18 min): impureza C = cerca de 0,35; impureza B =cerca de 0,40; impureza A = cerca de 0,70.


– resolução: no mínimo, 3,0 entre os picos devidos àimpureza A e à tobramicina do cromatograma obtido com asolução padrão (d). Se necessário, ajuste a concentração dooctanossulfonato de sódio na fase móvel,

– relação sinal/ruído: no mínimo, 10 para o pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b).

Limites:

– qualquer impureza: no máximo, 2 vezes a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão (c)

Tobramicina


Monografias

T - Z


(1,0 por cento), e só 1, no máximo, apresenta uma áreasuperior à área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (c) (0,5 por cento),

– total: no máximo, 3 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (c) (1,5 porcento),

– limite de exclusão: a área do pico principal do cromato-grama obtido com a solução padrão (b) (0,25 por cento).

2-Metil-1-propanol (2.4.24, Sistema B): no máximo, 1,0 porcento m/m.

Água (2.5.12): no máximo, 8,0 por cento, determinada em 0,300 g da amostra.


Endotoxinas bacterianas (2.6.14): menos de 2,0 U.I./mg, se atobramicina se destinar à preparação de formasfarmacêuticas para administração por via parentérica, semoutro processo apropriado de eliminação de endotoxinasbacterianas.

DOSEAMENTO

Cromatografia líquida (2.2.29) segundo as prescrições doensaio das substâncias aparentadas com as modificaçõesseguintes.

Injecção: solução problema (b) e solução padrão (e).

Calcule o teor por cento em tobramicina.

CONSERVAÇÃO

Se a substância for estéril, ela é conservada em recipienteestéril, estanque, de fecho inviolável.

ROTULAGEM



IMPUREZAS

A. 4-O-(3-Amino-3-desoxi-�-D-glucopiranosil)-2-desoxi-6-O--(2,6-diamino-2,6-didesoxi-�-D-glucopiranosil)-L-estrepta-mina (canamicina B),

B. R = H: 2-desoxi-4-O-(2,6-diamino-2,3,6-tridesoxi-�-D-ribo--hexapiranosil)-D-estreptamina (nebramina),

C. R = OH: 2-desoxi-4-O-(2,6-diamino-2,6-didesoxi-�-D--glucopiranosil)-D-estreptamina (neamina).

TOLBUTAMIDA

Tolbutamidum

C12H18N2O3S Mr 270,3

DEFINIÇÃO

1-Butil-3-[(4-metilfenil)-sulfonil]ureia.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, solúvel naacetona e no álcool.

Dissolve-se nas soluções diluídas dos hidróxidos dos metaisalcalinos.

IDENTIFICAÇÃO




B. Dissolva 25,0 mg da amostra em metanol R e complete100,0 ml com o mesmo solvente. Examinada entre 245 nme 300 nm (2.2.25), a solução apresenta 3 máximos deabsorção, respectivamente, em 258 nm, 263 nm e 275 nme um «ombro» em 268 nm. Tome 10,0 ml da solução ecomplete 250,0 ml com metanol R. Examinada entre 220 nm e 235 nm, a solução apresenta um único máximoem 228 nm. A absorvência específica neste máximo estácompreendida entre 480 e 520.


Comparação: tolbutamida SQR.


Tolbutamida

Mon

ogra

fias

T -

Z


D. Aqueça com refluxo 0,2 g da amostra em 8 ml de soluçãode ácido sulfúrico R a 500 g/l durante 30 min. Deixearrefecer. Recolha os cristais e recristalize da água Rquente. Seque a 100-105°C. O ponto de fusão (2.2.14) doscristais está compreendido entre 135 e 140°C.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,2 g da amostra em 5 ml desolução diluída de hidróxido de sódio R e junte 5 ml de água R.A solução é límpida (2.2.1) e incolor (2.2.2, Método II).

pH (2.2.3): 4,5 a 5,5.

Aqueça a 70°C durante 5 min 2,0 g da amostra em 50 ml deágua isenta de dióxido de carbono R. Arrefeça rapidamente efiltre.


Solução problema. Dissolva 0,50 g da amostra em acetona R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 15 mg de toluenossulfonamida Rem acetona R e complete 100 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). A 5 ml da solução problema junte 5 mlda solução padrão (a).

Aplique, separadamente, na placa 5 µl da solução problema, 5 µl da solução padrão (a) e 10 µl da solução padrão (b).Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 2 volumes de ácido fórmico anidro R, 8 volumes de metanol Re 90 volumes de clorofórmio R. Seque a placa numa correntede ar quente e aqueça-a a 110°C durante 10 min. Deposite nofundo de uma câmara de cromatografia um cristalizadorcontendo solução de permanganato de potássio R a 50 g/l ejunte a esta solução o mesmo volume de ácido clorídrico R.Introduza a placa ainda quente na câmara e feche-a. Deixe aplaca em contacto com os vapores de cloro durante 2 min.Retire a placa e exponha-a a uma corrente de ar frio até que oexcesso de cloro seja eliminado e que uma extensão da camadade gel de sílica, situada abaixo dos pontos de aplicação, nãoapresente senão uma fraca coloração azul pela adição de umagota de solução amidada de iodeto de potássio R. Evite umaexposição prolongada ao ar frio. Pulverize a placa com soluçãoamidada de iodeto de potássio R e deixe em repouso durante 5 min. Se aparecerem outras manchas, além da manchaprincipal, no cromatograma obtido com a solução problema,nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (a) (0,3 por cento). O ensaio só éválido se o cromatograma obtido com a solução padrão (b)apresentar 2 manchas nitidamente separadas.


Dissolva 1,0 g da amostra numa mistura de 15 volumes deágua R e 85 volumes de acetona R e complete 20 ml com amesma mistura de solventes. 12 ml desta solução satisfazemao ensaio limite B. Prepare o padrão com solução a 1 ppm dechumbo (Pb) obtida por diluição da solução a 100 ppm dechumbo (Pb) R com uma mistura de 15 volumes de água R e85 volumes de acetona R.



DOSEAMENTO

Dissolva 0,2500 g da amostra numa mistura de 20 ml de águaR e 40 ml de álcool R. Titule com hidróxido de sódio 0,1 Mem presença de 1 ml de solução de fenolftaleína R.

1 ml de hidróxido de sódio 0.1 M corresponde a 27,03 mg deC12H18N2O3S.

TOLNAFTATO

Tolnaftatum

C19H17NOS Mr 307,4

DEFINIÇÃO

O-Naftaleno-2-il-metil(3-metilfenil)tiocarbamato.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou branco amarelado.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, facilmentesolúvel na acetona e no cloreto de metileno e muito poucosolúvel no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B.





Comparação: tolnaftato SQR.


Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema (b) é semelhante, quanto à posiçãoe dimensões, à mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

D. Misture cerca de 1 mg da amostra com 0,5 ml de ácidosulfúrico R. Junte 0,05 ml de solução de formaldeído R.Desenvolve-se coloração azul esverdeada.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,5 g da amostra em 10 ml deacetona R. A solução é límpida (2.2.1) e não é mais coradaque a solução de referência A6 (2.2.2, Método II).

Tolnaftato


Monografias

T - Z


Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia em camadafina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílica GF254 R.

Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra em acetonaR e complete 2 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). Tome 0,5 ml da solução problema (a) ecomplete 10 ml com acetona R.

Solução padrão (a). Dissolva 25 mg de tolnaftato SQR emacetona R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Tome 1 ml da solução problema (b) ecomplete 10 ml com acetona R.

Solução padrão (c). Dissolva 50 mg de �-naftol R em 1 ml dasolução problema (a) e complete 10 ml com acetona R.

Aplique, separadamente, na placa 5 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 12 cm com tolueno R. Deixe secara placa ao ar. Examine à luz ultravioleta de 254 nm. Se, nocromatograma obtido com a solução problema (a),aparecerem outras manchas, além da mancha principal,nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento). O ensaio só éválido se o cromatograma obtido com a solução padrão (c)apresentar 2 manchas nitidamente separadas.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, a 60°C, a uma pressãoque não ultrapasse 0,7 kPa, durante 3 h.


DOSEAMENTO

Dissolva 50,0 mg da amostra em metanol R e complete 250,0 ml com o mesmo solvente. Tome 2,0 ml da solucão ecomplete 50,0 ml com metanol R. Determine a absorvência(2.2.25) no máximo em 257 nm.

Calcule o teor em C19H17NOS, tomando 720 como valor daabsorvência específica.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. R = H: Naftaleno-2-ol (�-naftol),

C. R = CS-Cl: clorotioformato de O-(2-naftalenil),

B. tiocarbonato de O,O-di-(2-naftalenil),

D. N,3-dimetilanilina.

TOMILHO

Thymi herba

DEFINIÇÃO

Folhas e flores, inteiras, destacadas dos ramos, previamentesecos, de Thymus vulgaris L. ou de T. zygis Loefl. ex L. ou damistura das duas espécies.

Teor: no mínimo, 12 ml/kg de óleo essencial de que, no mínimo,40 por cento são de timol e carvacrol (cada um C10H14O; Mr 150,2), (fármaco seco).

CARACTERÍSTICAS

Intenso cheiro aromático lembrando o do timol.


IDENTIFICAÇÃO

A. A folha de Thymus vulgaris tem geralmente um compri-mento de 4 a 12 mm e uma largura de 3 mm, no máximo:é séssil ou tem um pecíolo muito curto. O limbo é coriáceo,inteiro, lanceolado a oval, coberto sobre ambas as faces deum indumento cinzento a cinzento esverdeado; o bordo émuito enrolado na face abaxial. A nervura média estádeprimida na face adaxial e é muito proeminente na faceabaxial. O cálice é verde, muitas vezes com manchasvioletas e tubuloso; comporta na sua extremidade 2 lábiosem que o superior é recurvado e termina em 3 lóbulos dosquais o inferior, mais longo, tem 2 dentes ciliados. O tubodo cálice, após floração, é fechado por uma coroa de pêloslongos e rígidos. A corola, cerca de duas vezes mais com-prida que o cálice, é, normalmente, acastanhada, quandoseca, e ligeiramente bilabiada.

A folha de Thymus zygis tem geralmente um comprimentode 1,7 a 6,5 mm e uma largura de 0,4 a 1,2 mm; é acicu-lada a linear-lanceolada e os bordos são muito enroladosna face abaxial. Ambas as faces do limbo são de verde averde acinzentado, com uma nervura média corada porvezes de violeta; os bordos, em particular ao nível da partebasal, têm longos pêlos brancos. As flores secas são muitoparecidas com as de Thymus vulgaris.

B. Reduza a amostra a pó (355). O pó das duas espécies éverde-acizentado a castanho-esverdeado. Examine aomicroscópio utilizando solução de hidrato de cloral R. Asepidermes das folhas apresentam células de paredes anti-clinais sinuosas, com espessamentos em forma de conta eestomas de tipo diacítico (2.8.3); numerosos pêlos secreto-res compostos de 12 células secretoras, cuja cutículacomum, ao estar levantada pela secreção, toma a forma deuma vesícula globosa a ovoíde; pêlos glandulosos depedúnculo unicelular e de cabeça globular a ovoíde; pêlostectores da epiderme adaxial, comuns à duas espécies, deparede verrugosa, em forma de dentes ponteagudos; pêlostectores verrugosos da epiderme abaxial, de vários tipos:unicelulares direitos ou ligeiramente curvos e bicelularesou tricelulares, articulados, quase sempre em forma decotovelo (Thymus vulgaris); pêlos bicelulares ou tricelu-lares, mais ou menos direitos (Thymus zygis). Os fragmen-tos do cálice estão cobertos por numerosos pêlos articula-dos unisseriados, formados de 5 a 6 células de paredeslevemente estriadas. Os fragmentos da corola possuem


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numerosos pêlos secretores compostos geralmente por 12células. Os grãos de pólen, relativamente raros, são esfé-ricos, lisos, de 6 poros germinativos em fenda e medindocerca de 35 µm de diâmetro. O Thymus zygis contém,ainda, numerosos feixes espessos de fibras provenientesdas nervuras principais e dos fragmentos de caules.


Solução problema. Agite 1,0 g da amostra pulverizada(355) com 5 ml de cloreto de metileno R durante 3 min.Filtre sobre cerca de 3 g de sulfato de sódio anidro R.

Solução padrão. Dilua 5 mg de timol R e 10 µl decarvacrol em 10 ml de cloreto de metileno.

Fase estacionária: placa de gel de sílica F254 R.




Secagem: ao ar.


Resultados A: ver, no quadro, a sequência das bandaspresentes dos cromatogramas obtidos com a soluçãopadrão e a solução problema.


Timol: uma banda de atenuação de Uma banda de atenuação fluorescência de fluorescência forte

Uma banda de atenuaçãode fluorescência (timol)

Bandas de atenuação defluorescência


Detecção B: pulverize com 10 ml de solução de aldeídoanísico R por cada placa de 200 mm de lado. Aqueça a100-105°C durante 10 min. Examine à luz do dia.

Resultados B: ver, no quadro, a sequência das bandas pre-sentes nos cromatogramas obtidos com a solução padrão e com a solução problema. Outras bandas, podem estar também presentes, no terço inferior do cromatograma obtido com a solução problema. A intensidade das bandas devidas ao timol e ao carvacol é função da espécie examinada.


Timol: uma banda Uma banda rosa-acastanhada (timol)rosa-acastanhada

Carvacrol: uma banda Uma banda violeta clara (carvacrol)violeta clara

Uma banda rosa-acastanhada

Uma banda violeta (cineol e linalol)

Uma banda castanho-acinzentada(borneol)

Uma banda azul-violácea

Uma banda intensa violeta


D. Examine os cromatogramas obtidos no doseamento dotimol e do carvacol.

Resultados: os picos característicos do cromatogramaobtido com a solução problema são semelhantes, quanto

ao tempo de retenção, aos picos do cromatograma obtidocom a solução padrão.

ENSAIO

Elementos estranhos (2.8.2): no máximo, 10 por cento de caules que não devem ultrapassar 1 mm de diâmetro e 15 mmde comprimento. No máximo, 2 por cento de outros elementos estranhos. Folhas com longos pêlos na base não estão presen-tes (Thymus serpyllum L.).

Água (2.2.13): no máximo, 100 ml/kg, determinada por arras-tamento em 20,0 g da amostra pulverizada (355).


Cinzas insolúveis no ácido clorídrico (2.8.1): no máximo, 3,0 por cento.

DOSEAMENTO

Óleo essencial: efectue a determinação dos óleos essenciaisnos fármacos vegetais (2.8.12). Utilize 30,0 g da amostra, umbalão de fundo redondo de 1000 ml, 400 ml de água R comolíquido de arrastamento. Destile com um débito entre 2 a 3 ml/min durante 2 h, sem xileno no tubo marcado.

Timol e carvacrol. Cromatografia em fase gasosa (2.2.28):utilize o método de normalização.

Solução problema. Filtre o óleo essencial obtido no dosea-mento sobre uma pequena quantidade de sulfato de sódioanidro R e complete 5,0 ml com hexano R, lavando o aparelhoe o sulfato de sódio anidro.

Solução padrão. Dissolva 0,20 g de timol R e 50 mg de carva-crol R em hexano R e complete 5,0 ml com o mesmo solvente.

Coluna:


– dimensões: l = 30-60 m; ∅ = 0,25 mm,

– fase estacionária: macrogol 20 000 R (espessura da película0,25 µm).

Gás vector: azoto para cromatografia R ou hélio para croma-tografia R.

Débito: 1-2 ml/min.


Temperatura:


Coluna 0-45 40 → 220


Detector 210


Injecção: 0,2 µl.

Ordem de eluição: ordem dada para a preparação da soluçãopadrão. Anote os tempos de retenção das substâncias.


– resolução: no mínimo, 1,5 entre os picos devidos ao timol eao carvacrol.

Tomilho


Monografias

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Com o auxílio dos tempos de retenção determinados a partirdo cromatograma obtido com a solução padrão, localize oscomponentes da solução problema no cromatograma obtidocom a solução problema.

Determine o teor por cento em timol e em carvacrol, apóssubtrair o pico do hexano.

TORMENTILHA

Tormentillae rhizoma

DEFINIÇÃO

Rizomas secos, inteiros ou fragmentados, desprovidos de raízes, de Potentilla erecta (L.) Raeush. (P. tormentilla Stokes).

Teor: no mínimo, 7 por cento de taninos, expressos em piroga-lhol (C6H6O3; Mr 126,1), (fármaco seco).

CARACTERÍSTICAS


A. O rizoma é cilíndrico e fusiforme, de aspecto muitoirregular, formando, muitas vezes, uma espécie detubérculos nodosos e torcidos; pode atingir 10 cm decomprimento e 1 a 2 cm de espessura; é duro e poucoramificado. A superfície, castanha a castanhaavermelhada, é rugosa e apresenta restos de raízes;apresenta, ainda, profundas cicatrizes transversais,esbranqueadas, correspondentes às raízes. A extremidadedo rizoma pode apresentar restos de numerosas raízesaéreas. A fractura, vermelha escura a amarelaacastanhada, é curta e granulosa; a superfície lisa de umcorte transversal apresenta uma zona cambial separando aregião externa, estreita, do lenho fracamente radiado ecom pequenos grupos de tecido lenhificado, bemseparados entre si, e dispostos em círculos concêntricosem volta da medula central que é larga.

B. Reduza a amostra a pó (355). O pó é castanho- -avermelhado. Examine ao microscópio utilizando soluçãode hidrato de cloral R. O pó apresenta maclas de oxalatode cálcio, grosseiramente serradas, tendo até 60 µm dediâmetro; fragmentos de parênquima composto porcélulas de parede fina com taninos castanhos-averme-lhados, grupos de vasos estreitos de pontuação aureoladae poros laterais; células parenquimatosas poligonais deparede espessa e pontuada; grupos e fragmentos de fibrasesclerenquimatosas, de parede espessa, por vezes,fragmentos de suber de células rectangulares achatadas,castanhas e de parede fina. Examine ao microscópioutilizando solução de glicerina R a 50 por cento V/V. O póapresenta grãos de amido esféricos ou elípticos que podematingir cerca de 20 µm.


Solução problema. Agite 0,5 g da amostra pulverizada (355) com 10 ml de água R, durante 10 min e filtre. Agite o filtrado, por duas vezes, com 10 ml de acetato de etilo R, de cada vez, reúna as camadas superiores e filtre sobre 6 g de sulfato de sódio anidro R. Evapore o filtrado à secura, a pressão reduzida, e dissolva o resíduo em 1,0 ml de acetato de etilo R.

Solução padrão. Dissolva 1,0 mg de catequina R em 1,0 ml de metanol R.


Fase móvel: ácido acético glacial R, éter R, hexano R,acetato de etilo R (20:20:20:40 V/V/V/V).

Aplicação: 10 µl, «em traços».


Secagem: ao ar durante 10 a 15 min.

Detecção A: pulverize com solução, recentementepreparada, de sal de azul sólido B R a 5 g/l.

Resultados A: aparecem bandas avermelhadas.

Detecção B: exponha a placa aos vapores de amoníaco eexamine à luz do dia.

Resultados B: as bandas tornam-se mais intensas emudam para castanho-avermelhado. Ver, no quadro, asequência das bandas presentes nos cromatogramasobtidos com a solução padrão e com a solução problema.


Catequina: uma banda intensa, Uma banda intensa, castanho-castanho-avermelhada -avermelhada (catequina)

Uma banda intensa, castanho--avermelhada

Bandas castanho-avermelhadas


ENSAIO

Elementos estranhos (2.8.2): no máximo, 3 por cento deraízes, caules e rizomas com fractura preta; no máximo, 2 porcento de outros elementos estranhos.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 12,0 por cento, em1,000 g da amostra pulverizada (355), determinada na estufa,a 100-105°C, durante 2 h.


DOSEAMENTO

Taninos (2.8.14). Utilize 0,500 g da amostra pulverizada (180).

TOSILCLORAMIDA SÓDICA(CLORAMINA T)

Tosylchloramidum natricum

C7H7ClNNaO2S,3H2O Mr 281,7

DEFINIÇÃO

N-Cloro-4-metilbenzenossulfonimidato de sódio tri-hidratado.


Tosilcloramida sódica (cloramina T)

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CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou ligeiramente amarelado.

Solubilidade: facilmente solúvel na água e solúvel no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução S (ver Ensaio) azula o papel de tornassolvermelho R e depois descora-o.

B. A 10 ml da solução S junte 10 ml de solução diluída deperóxido de hidrogénio R. Forma-se um precipitadobranco que se dissolve por aquecimento. Filtre a soluçãoquente e deixe arrefecer. Formam-se cristais brancos que,recolhidos, lavados e secos a 100-105°C apresentam umponto de fusão (2.2.14) compreendido entre 137°C e 140°C.

C. Calcine 1 g da amostra cautelosamente, dado o risco deexplosão. Dissolva o resíduo em 10 ml de água R.

A solução dá a reacção (a) dos cloretos (2.3.1).

D. A solução obtida no ensaio de identificação C dá a reacção(a) dos sulfatos (2.3.1).

E. A solução obtida no ensaio de identificação C dá a reacção(b) do sódio (2.3.1).

ENSAIO

Solução S. Dissolva 1,0 g da amostra em água isenta dedióxido de carbono R e complete 20 ml com o mesmosolvente.

Aspecto da solução. A solução S não é mais opalescente que a suspensão de referência II (2.2.1) e é incolor (2.2.2,Método II).


Composto orto. Misture 2 g da amostra com 10 ml de água R.Junte 1 g de metabissulfito de sódio R e aqueça à ebulição.Arrefeça a 0°C, filtre rapidamente e lave com 3 vezes 5 ml deágua R com gelo de cada vez. Seque o precipitado sobrepentóxido de difósforo R a uma pressão que não ultrapasse600 Pa. O ponto de fusão (2.2.14) é, no mínimo, 134°C.

Resíduo insolúvel no etanol. Agite 1,00 g da amostra com 20 ml de etanol R durante 30 min. Filtre por um filtro taradoe lave o resíduo, que eventualmente, tenha ficado no filtro,com 5 ml de etanol R. Seque a 100-105°C. A massa do resíduonão é superior a 20 mg (2 por cento).

DOSEAMENTO

Num matrás com rolha de vidro dissolva 0,125 g da amostraem 100 ml de água R. Junte 1 g de iodeto de potássio R e 5 ml de ácido sulfúrico diluído R. Deixe em repouso durante 3 min. Titule com tiossulfato de sódio 0,1 M em presença de 1 ml de solução de amido R.

1 ml de tiossulfato de sódio 0,1 M corresponde a 14,08 mg deC7H7ClNNaO2S,3H2O.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque, ao abrigo da luz e a temperaturaentre 8°C e 15°C.

TOXINA BOTULÍNICA TIPO A PARA PREPARAÇÃO INJECTÁVEL

Toxinum botulinicum typum A adiniectabile

DEFINIÇÃO

A toxina botulínica do tipo A para preparação injectável é umapreparação seca contendo a neurotoxina botulínica do tipo Apurificada, que pode apresentar-se sob a forma de umcomplexo contendo hemaglutininas e proteínas não tóxicas.

A neurotoxina botulínica do tipo A ou o complexo toxinabotulínica do tipo A-hemaglutininas são preparadas segundoum método de purificação apropriado, a partir dosobrenadante de culturas em meio líquido de estirpesapropriadas do Clostridium botulinum do tipo A.

Os complexos purificados são constituídos por váriasproteínas e podem ter várias dimensões. O complexo maior(massa molecular relativa de cerca de 900 000) é constituídopor uma neurotoxina de massa molecular relativa de 150 000,por uma proteína não tóxica de massa molecular relativa de130 000 e por diversas hemaglutininas de massas molecularesrelativas entre 14 000 e 43 000. A parte da toxina purificada écomposta apenas pela mesma neurotoxina de massamolecular relativa de 150 000, como é encontrada nocomplexo neurotoxina de massa molecular relativa de 900 000, que é inicialmente produzida sob a forma de umacadeia única que evolui, após clivagem por proteasesendógenas, numa cadeia leve inteiramente activa de massamolecular relativa de 54 000 ligadas por pontes dedissulfureto a uma cadeia pesada de massa molecular relativade 97 000.

A preparação é reconstituída antes da utilização, como indicadono rótulo.

PRODUÇÃO

DISPOSIÇÕES GEPAIS

A produção da toxina é baseada em culturas sementeorganizadas num sistema definido de lote semente onde acapacidade em produzir a toxina é mantida. Deve serestabelecido que o método de produção utilizado origina demaneira reprodutível toxinas de actividade e de perfilcomparável aos lotes que satisfizeram aos ensaios clínicos deeficácia e de inocuidade.

O método de produção é objecto de uma validação quepermite demonstrar que o produto, se aplicável, satisfaz aoensaio geral de toxicidade anormal (2.6.9) utilizando, nomínimo, uma dose igual à dose clínica humana máxima empresença de uma quantidade apropriada de antitoxinabotulínica do tipo A específica, utilizada para a neutralização.

O método de produção e a estabilidade do produto acabado edas substâncias intermediárias relevantes são avaliadas

Toxina botulínica tipo A para preparação injectável


Monografias

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através dos ensaios descritos a seguir. Estes ensaios incluem aactividade específica da toxina por miligrama de toxinapurificada num modelo funcional apropriado da actividade datoxina e podem ser corroborados por resultados dos ensaiosque confirmam a presença da toxina botulínica do tipo A, e,nos casos apropriados, de proteínas associadas não tóxicas.

LOTES SEMENTE

Cultiva-se em meios apropriados uma estirpe de C. botulinumreconhecida como fortemente toxígena de uma conhecidatoxina do tipo A, em que a origem e a história são conhecidase em que é confirmado não conter genes codificados paraoutras toxinas botulínicas (em particular a toxina botulínicado tipo B). A estirpe bacteriana utilizada para o lote sementeprimário é identificada por dados históricos e incluiinformações sobre a sua origem e sobre os ensaios utilizadospara caracterizar a estirpe. Estes dados incluem as proprie-dades morfológicas, bioquímicas, genéticas, serológicas e acultura da estirpe. Deve ser estabelecido que o lote sementeprimário e, nos casos apropriados, o lote semente de trabalhoapresentem um perfil idêntico. Só pode ser utilizado um lotesemente que satisfaça aos seguintes ensaios.

Identificação. Cada lote semente é identificado comocontendo culturas puras da bactéria C. botulinum do tipo A,sem contaminação bacteriana ou fúngica estranha.

Pureza microbiana. Cada lote semente satisfaz às exigênciasdo ensaio de ausência de microrganismos contaminantes. Apureza das culturas microbianas verifica-se por métodos desensibilidade apropriada pode tratar-se de sementeira emmeios apropriados e do exame morfológico das colónias.

Parâmetros fenotipos. Para cada lote semente, devem serconhecidos o perfil dos ácidos gordos, o perfil da fermentaçãodos açúcares (glucose, maltose, manose, etc.) e a actividadeproteolítica deve ser estabelecida a actividade relativa à lipase,à lecitinase e à gelatinase.

Pureza genética. Para cada lote semente devem estardisponíveis as informações relativas à sequência do gene datoxina. Cada lote semente deve satisfazer às exigências deausência de genes codificantes para outros serotipos datoxina.

Produção da toxina activa. Uma estirpe bacteriana éapropriada se permite uma elevada produção de toxina activa,determinada por um ensaio de toxicidade aguda. Deve serestabelecida a capacidade dos lotes semente em produzir, nomínimo, um nível de toxicidade apropriado ao método defabrico e à escala de produção.

PREPARAÇÕES DE REFERENCIA DO FABRICANTE

No decurso do desenvolvimento, são estabelecidaspreparações de referência para permitir verificarulteriormente a reprodutibilidade dos lotes durante aprodução e controlo da toxina purificada a granel e o produtoacabado. São derivadas de lotes representativos da toxinabotulinica do tipo A, que são caracterizadas, como descritoem «Toxina purificada a granel».

As preparações de referência são caracterizadas de maneiraapropriada, para a utilização proposta e são conservadas emrecipientes de tamanho apropriado em condições queassegurem a sua conformidade.

TOXINA PURIFICADA A GRANEL

A estirpe do C. botulinum do tipo A, cultiva-se em meios destinados a anaeróbios, em meios de cultura apropriados a partir dos quais são seleccionadas culturas para as etapas de incubaçãoposteriores, em anaerobise apropriada e controlada (culturasemente e fermentação do granel) a fim de permitir umaprodução máxima da toxina. A toxina é em seguida purificadapor métodos apropriados que eliminam os ácidos nucleicos e oscomponentes capazes de causar efeitos indesejáveis.

Para a preparação do granel final só pode ser utilizada umatoxina purificada que satisfaça às exigências seguintes. Paracada ensaio e para cada produto, estabelecem-se os limites deaceitabilidade e cada nova toxina purificada deve satisfazer aestes limites.

Reagentes residuais. A eliminação dos reagentes residuaisutilizados durante as etapas de purificação é confirmada porensaios limite apropriados ou por validação do método.

Ácidos nucleicos. A eliminação dos ácidos nucleicos é confirmada por ensaios apropriados ou por validação do método.

Identidade imunológica. A presença da toxina do tipo Aespecífica é confirmada por um método imunoquímicoapropriado (2.7.1).

Actividade específica. A actividade específica é confirmada porum modelo de toxicidade no murganho ou por métodos invitro ou ex vivo validados por comparação com a aferição daDL50; exprime-se em DL50 – murganho por miligrama deproteína. A actividade específica é, no mínimo, de 1 � 108 DL50– murganho por miligrama de proteína para a neurotoxina de massa molecular relativa de 150 000 e, no mínimo, de 1 � 107 DL50 – murganho por miligrama de proteína para ocomplexo neurotoxínico de massa molecular relativa de 900 000.

Proteínas. A concentração em proteínas totais é determinadapor um método apropriado. Estabelece-se um valor aceitávelpara o produto e deve ser demonstrado que cada lote satisfaza estes limites.

Perfil proteico. A identidade e a composição proteica sãodeterminadas por electroforese em gel de poliacrilamida(2.2.31), em condições redutoras ou não redutoras, ou poroutros métodos físico-químicos apropriados, como acromatografia de exclusão (2.2.30), por comparação compadrões de referência apropriados.

Contagem de germes viáveis totais. A toxina purificadasatisfaz aos limites aprovados para o produto específico.

GRANEL FINAL

O granel final prepara-se por adição de excipientes aprovados àtoxina purificada a granel. A solução é filtrada por um filtro queretenha bactérias. Se éadicionada albumina humana, o granelfinal satisfaz à monografia «Solução de albumina humana».

LOTE FINAL

O granel final é distribuído assepticamente em recipientesestéreis de fecho inviolável. A uniformidade do enchimento éverificada durante o enchimento e não é exigido o ensaio deuniformidade do teor (2.9.6). Os recipientes são fechados demodo a prevenir qualquer contaminação.


Toxina botulínica tipo A para solução injectável

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Só pode ser libertado um produto acabado que se situe noslimites aprovados para o produto particular e que satisfaça acada um dos ensaios descritos a seguir em «Identificação»,«Ensaio» e «Actividade».

pH (2.2.3). O pH do produto reconstituído não difere mais de0,5 unidades pH do limite aprovado para o produto particular.

Água: no máximo, o limite aprovado para o produto particular.

IDENTIFICAÇÃO

A presença da toxina botulínica do tipo A é confirmada porum método imunoquímico apropriado (2.7.1).

ENSAIO

Esterilidade (2.6.1). A amostra satisfaz ao ensaio de esterilidade.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14) no máximo, 10 U.I. deendotoxinas por ampola.

ACTIVIDADE

A actividade do produto reconstituído é determinada por umaaferição da DL50 no murganho ou por um método validadopor comparação com a aferição da DL50. A actividade éexpressa quer em termos de DL50 – murganho, quer porcomparação com a preparação de referência.

Para determinar a DL50, injecte em grupos de murganhosdoses escalonadas do produto por via intraperitoneal e calculea DL50 pelos métodos estatisticos habituais a partir damortalidade em cada grupo. Paralelamente, é titulada umareferência apropriada: quer a actividade da toxina sejaexpressa por comparação com a toxina de referência, quer ovalor da actividade encontrado para a toxina de referência sesitue nos limites apropriados por comparação com o valordeclarado.

Após validação com na base na aferição da DL50 (método dereferência), a toxina pode igualmente ser titulada por umoutro método preferencial em termos de bem-estar animal,incluindo um os métodos seguintes:

1. o doseamento in vitro da endopeptidase,

2. a aferição ex vivo por um ensaio de contracção numapreparação do nervo frénico-diafragma do murganho,

3. a bioaferição no murganho utilizando a paralisia comomarcador do fim do ensaio.

Para estes outros métodos, a actividade é calculada porcomparação com uma preparação de referência apropriadacalibrada em unidades DL50 – murganho. A actividadeestimada não é inferior a 80 por cento nem superior a 125por cento da actividade indicada. Os intervalos de confiança(P = 0,95) não são inferiores a 80 por cento nem superiores a125 por cento da actividade estimada.

O ensaio pode ser repetido mas, neste caso, o cálculo da actividade deve incluir os resultados de todos os ensaios válidos.

ROTULAGEM


– o número de unidades de toxina por ampola, fazendoreferência que as unidades são específicas ao produto e não

são aplicáveis a outras preparações contendo a toxinabotulínica do tipo A,

– o nome e o volume do diluente a ser adicionado para areconstituição de um produto seco.

TRAPIDIL

Trapidilum

C10H15N5 Mr 205,3

DEFINIÇÃO

N,N-Dietil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-amina.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: facilmente solúvel na água, solúvel no etanol eno cloreto de metileno.

F: cerca de 102°C.

IDENTIFICAÇÃO


Comparação: trapidil SQR.

ENSAIO



Acidez ou alcalinidade. A 10 ml da solução S, junte 0,2 ml desolução de vermelho de metilo R e 0,2 ml de ácido clorídrico0,01 M; a solução vira para vermelho. Junte 0,4 ml dehidróxido de sódio 0,01 M; a solução vira para amarelo.



Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg da impureza A dotrapidil SQR na fase móvel e complete 50,0 ml com a fasemóvel. Tome 1,0 ml da solução e complete 50,0 ml com afase móvel.

Solução padrão (b). Dissolva 5,0 mg da impureza B dotrapidil SQR na fase móvel e complete 50,0 ml com a fasemóvel. Tome 1,0 ml da solução e complete 50,0 ml com a fasemóvel.

Trapidil


Monografias

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Solução padrão (c). Misture volumes iguais da solução padrão(a) e da solução padrão (b).

Coluna:

– dimensões: l = 0,125 m; � = 4,0 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada tratada(«end-capped») para cromatografia, desactivada para asbases R (5 µm).

Fase móvel: misture 50 ml de metanol R, 75 ml de acetonitriloR e 800 ml de solução de fosfato monopotássico R a 1,7 g/lajustada para pH 2,45 com ácido fosfórico R; complete 1000 mlcom água R.



Injecção: 10 µl.

Registo: 3 vezes o tempo de retenção do trapidil.


– resolução: no mínimo, 4,0 entre os picos correspondentes àimpureza A e à impureza B do cromatograma obtido com asolução padrão (c).

Limites:

– impureza A: no máximo, a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (a) (0,1 por cento),

– impureza B: no máximo, a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (b) (0,1 por cento),

– qualquer outra impureza: no máximo, a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão(a) (0,1 por cento),




Dissolva 0,25 g da amostra em 10 ml de água R e complete 15 ml com água R. A solução satisfaz ao ensaio limite. Prepareo padrão com 5 ml de solução a 5 ppm de cloro (Cl) R.


0,50 g da amostra satisfazem ao ensaio limite A. Prepare opadrão com 0,1 ml de solução a 100 ppm de amónio (NH4) R.


Dissolva 2,0 g da amostra em 20 ml de água R. 12 ml dasolução satisfazem ao ensaio limite A. Prepare o padrão com 1 ml de solução a 10 ppm de chumbo (Pb) R.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 1,0 por cento,dterminada em 1,000 g da amostra, a pressão reduzida a60°C, durante 3 h.


DOSEAMENTO


1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 20,53 mg deC10H15N5.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. 5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-ol,

B. 1,2,4-triazolo-3-amina.

TREONINA

Threoninum

C4H9NO3 Mr 119,1

DEFINIÇÃO

Ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanóico.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino ou cristais incolores.

Solubilidade: solúvel na água e praticamente insolúvel noálcool e no éter.

IDENTIFICAÇÃO






Comparação: treonina SQR.



Treonina

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Z


Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocoma solução problema (b) é semelhante, quanto àposição, coloração e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão (a).

D. Misture 1 ml de solução da amostra a 2 g/l com 1 ml desolução periodato de sódio R a 20 g/l. Junte 0,2 ml depiperidina R e 0,1 ml de solução de nitroprussiato desódio R a 25 g/l. Desenvolve-se coloração azul que virapara amarelo após alguns minutos.

ENSAIO




Poder rotatório específico (2.2.7): -27,6 a -29,0 (substânciaseca).

Dissolva 1,50 g da amostra em água R e complete 25,0 mlcom o mesmo solvente.


Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra em ácidoclorídrico diluído R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). Tome 1 ml da solução problema (a) ecomplete 50 ml com água R.

Solução padrão (a). Dissolva 10 mg de treonina SQR emsolução de ácido clorídrico R a 1 por cento V/V e complete 50 ml com a mesma solução ácida.

Solução padrão (b). Tome 5 ml da solução problema (b) ecomplete 20 ml com água R.

Solução padrão (c). Dissolva 10 mg de treonina SQR e 10 mgde prolina SQR em solução de ácido clorídrico R a 1 porcento V/V e complete 25 ml com a mesma solução ácida.


Fase móvel: ácido acético glacial R, água R, butanol R(20:20:60 V/V/V).

Aplicação: 5 µl.


Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com solução de ninidrina R e aqueça a100-105° C durante 15 min.

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com asolução padrão (c) apresenta 2 manchas nitidamenteseparadas.

Limites: se, no cromatograma obtido com a solução problema(a) aparecerem outras manchas, além da mancha principal,nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento).

Cloretos(2.4.4): no máximo, 200 ppm.

Tome 10 ml da solução S e complete 15 ml com água R. Asolução satisfaz ao ensaio limite.


Dissolva 0,5 g da amostra em água destilada R e complete 15 mlcom o mesmo solvente. A solução satisfaz ao ensaio limite.


0,10 g da amostra satisfazem ao ensaio limite B. Prepare opadrão com 0,2 ml de solução a 100 ppm de amónio (NH4) R.


Numa ampola de decantação dissolva 1,0 g da amostra em 10 ml de ácido clorídrico diluído R. Agite 3 vezes com 10 mlde metilisobutilcetona R1 durante 3 min de cada vez. Agite ascamadas orgânicas reunidas com 10 ml de água R durante 3 min. A camada aquosa satisfaz ao ensaio limite.





DOSEAMENTO



CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

TRETINOÍNA

Tretinoinum

C20H28O2 Mr 300,4

DEFINIÇÃO

Ácido (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciclo-hexen--1-il)nona-2,4,6,8-tetraenóico.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino de amarelo a alaranjado pálido.

Tretinoína


Monografias

T - Z


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, solúvel nocloreto e metileno, pouco solúvel no álcool.

É sensível ao ar, ao calor e à luz, sobretudo em solução.

F: cerca de 182°C, com decomposição.

Efectue todas as operações tão rapidamente quanto possível,evitando a exposição à luz actínica; utilize soluçõesrecentemente preparadas.

IDENTIFICAÇÃO



A. Dissolva 75,0 mg da amostra em 5 ml de cloreto demetileno R e complete imediatamente 100,0 ml compropan-2-ol acidificado (preparado diluindo 1 ml de ácidoclorídrico 0,01 M em propan-2-ol R e completando 1000 ml com o mesmo solvente). Tome 5,0 ml destasolução e complete 100,0 ml com propan-2-ol acidificado.Tome 5,0 ml desta solução e complete 50,0 ml compropan-2-ol acidificado. Examinada entre 300 nm e 400 nm (2.2.25), a solução apresenta um máximo deabsorção em 353 nm. A absorvência específica, nomáximo, está compreendida entre 1455 e 1545.



Comparação: tretinoína SQR.


Solução problema. Dissolva 10 mg da amostra em cloretode metileno R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão. Dissolva 10 mg de tretinoína SQR emcloreto de metileno R e complete 10 ml com o mesmosolvente.

Fase estacionária: placa de gel de sílica GF254 para CCF R.

Fase móvel: ácido acético glacial R, acetona R, éter isentode peróxidos R, ciclo-hexano R (2:4:40:54 V/V/V/V).

Aplicação: 5 µl.


Secagem: ao ar.

Detecção: luz ultavioleta de 254 nm.

Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema é semelhante, quanto à posição edimensões, à mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão.

D. Dissolva cerca de 5 mg da amostra em 2 ml de solução detricloreto de antimónio R. Desenvolve-se coloraçãovermelha intensa que vira a violácea.

ENSAIO



Solução padrão (a). Dissolva 10 mg de isotretinoína SQR emmetanol R e complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 25,0 ml com metanol R.

Solução padrão (c). Misture 1,0 ml da solução padrão (a)com 0,5 ml da solução problema e complete 25,0 ml commetanol R.

Solução padrão (d). Tome 0,5 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com metanol R.

Coluna:

– dimensões: l = 0,15 m; � = 4,6 mm,


Fase móvel: ácido acético glacial R, água R, metanol R(5:225:770 V/V/V).



Injecção: 10 µl; injecte as soluções padrão (b), (c) e (d) e asolução problema.

Sensibilidade: solução padrão (b): altura do pico principalrepresenta, pelo menos, 70 por cento da escala total doregistador.


– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes àimpureza A e à tretinoína no cromatograma obtido com asolução padrão (c).

Limites:

– impureza A: no máximo, a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (b) (2,0 por cento),

– total de outras impurezas: no máximo, a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão(d) (0,5 por cento).


0,5 g da amostra satisfazem ao ensaio limite D. Prepare opadrão com 1 ml de solução a 10 ppm de chumbo (Pb) R.

Perda por secagem(2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, na estufa a 100-105°C.


DOSEAMENTO

Dissolva 0,200 g da amostra em 70 ml de acetona R. Titulecom hidróxido de tetrabutilamónio 0,1 M. Determine o pontode equivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de hidróxido de tetrabutilamónio 0,1 M corresponde a30,04 mg de C20H 28O2.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque, ao abrigo da luz, a uma temperaturaque não ultrapasse 25°C.

Recomenda-se utilizar rapidamente o conteúdo de um reci-piente encetado e proteger as quantidades não utilizadas ematmosfera de gás inerte.


Tretinoína

Mon

ogra

fias

T -

Z


IMPUREZAS

A. Isotretinoína,

B. R = CO2H, R’ = H: ácido (2Z,4E,6Z,8E)-3,7-dimetil-9--(2,6,6-trimetilciclo-hexen-1-il)nona-2,4,6,8-tetraenóico(ácido 9,13-di-cis-retinóico),

D. R = H, R’ = CO2H: ácido (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimetil-9--(2,6,6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il)nona-2,4,6,8--tetraenóico (ácido 9-cis-retinóico),

C. ácido (2Z,4Z,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciclo--hexen-1-il)nona-2,4,6,8-tetraenóico (ácido 11,13-di-cis--retinóico),

E. produtos de oxidação da tretinoína.

TREVO DE ÁGUA, FOLHA

Menyanthidis trifoliatae folium

DEFINIÇÃO

Folhas secas, inteiras ou fragmentadas, de Menyanthestrifoliata L.

CARACTERÍSTICAS

Sabor muito amargo e persistente.


IDENTIFICAÇÃO

A. As folhas têm pecíolos longos, são trifoliadas e munidas debaínhas longas partindo da base; o pecíolo pode atingir 5 mm de diâmetro e é profundamente estriado longitudi-nalmente. O limbo apresenta-se dividido em folíolos iguais,sésseis, ovados, que podem atingir 10 cm de comprimentoe 5 cm de largura; têm margens inteiras, por vezessinuosas com hidatodios acastanhados ou avermelhados eespatulados na base; é glabro, verde escuro na páginasuperior e verde mais claro na página inferior, com umanervura mediana saliente, esbranquiçada, larga e finamenteestriada.

B. Reduza a amostra a pó (355). O pó é verde amarelado.Examine ao microscópio utilizando solução de hidrato decloral R. O pó apresenta fragmentos da epiderme superiorcom células poliédricas de paredes finas e onduladas;fragmentos da epiderme inferior com paredes sinuosas;estomas anomocíticos (2.8.3) nas duas páginas, comestrias radiais nas células anexas; células epidérmicaspapilosas e de paredes direitas, provenientes das nervuras;fragmentos do parênquima do mesófilo com largosespaços intercelulares (aerênquima); células irregularescontendo escléritos raros; fragmentos de vasos espiraladosou anelados.


Solução problema. A 1,0 g da amostra pulverizada (355)junte 10 ml de metanol R. Aqueça, com agitação, embanho de água a 60°C, durante 5 min. Arrefeça e filtre.Evapore o filtrado à secura, a pressão reduzida, embanho de água a 60°C. Dissolva o resíduo em 2,0 ml demetanol R.

Solução padrão. Dissolva 5 mg de loganina R em 15 ml demetanol R.


Fase móvel: água R, metanol R, acetato de etilo R (8:15:77V/V/V).



Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com solução de vanilina R e aqueça,na estufa, a 100-105°C, durante 10 min. Examine à luzdo dia.

Resultados: ver, no quadro, a sequência das bandas presentesnos cromatogramas obtidos com a solução padrão e com a solução problema. São, ainda, visíveis outras bandas nocromatograma obtido com a solução problema.


Uma banda violeta

Uma banda violeta intensa

Loganina: uma banda Uma banda violeta a violeta-acinzentadavioleta-acinzentada

Uma banda cinzenta a azul-acinzentada

Uma banda acastanhada


ENSAIO

Elementos estranhos (2.8.2): a amostra satisfaz ao ensaio doselementos estranhos.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 10,0 por cento,determinada em 1,000 g da amostra pulverizada (355), naestufa a 100-105°C, durante 2 h.


Índice de amargor (2.8.15): no mínimo, 3000.

Trevo de água, folha


Monografias

T - Z


TRIACETINA

Triacetinum

C9H14O6 Mr 218,2

DEFINIÇÃO

Triacetato de propano-1,2,3-triil.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: líquido oleoso, límpido, pouco viscoso.

Solubilidade: solúvel na água, miscível com o etanol e com otolueno.

Ponto de ebulição: cerca de 260°C.

IDENTIFICAÇÃO

Espectrometria de absorção no infravermelho (2.2.24).

Comparação: espectro de referência da triacetina da Ph.Eur.

ENSAIO

Aspecto. A amostra é límpida (2.2.1) e não é mais corada quea solução de referência A6 (2.2.2, Método II).

Acidez. Dissolva 5,00 g da amostra em 25 ml de etanol Rpreviamente neutralizado na presença de 0,2 mI de solução defenolftaleína R. Junte 0,20 ml de hidróxido de sódio 0,1 M. Acoloração rósea persiste durante 15 s.

Densidade relativa (2.2.15): 1,159 a 1,164.

Índice de refracção (2.2.6): 1,429 a 1,432.


DOSEAMENTO

Num frasco de vidro borossilicatado munido de umcondensador de refluxo, introduza 0,300 g da amostra. Junte25,0 ml de hidróxido de potássio alcoólico 0,5 M e algumasesferas de vidro. Aplique o condensador e aqueça com refluxodurante 30 min. Junte 1 ml de solução de fenolftaleína R1 etitule imediatamente com ácido clorídrico 0,5 M. Efectue umensaio em branco nas mesmas condições e calcule o teor apartir da diferença dos volumes gastos da solução alcalinacom a solução da amostra e com o «branco».

1 ml de hidróxido de potássio alcoólico 0,5 M corresponde a36,37 mg de C9H14O6.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente bem cheio.

TRIAMCINOLONA

Triamcinolonum

C21H27FO6 Mr 394,4

DEFINIÇÃO

9-Fluoro-11�,16�,17,21-tetra-hidroxipregna-1,4-dieno-3,20--diona.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, pouco solúvelno metanol, praticamente insolúvel no cloreto de metileno.


IDENTIFICAÇÃO


Comparação: triamcinolona SQR.

Se os espectros obtidos apresentarem diferenças, dissolvarespectivamente a amostra e a substância de referênciaem metanol R, evapore à secura, seque os resíduos a 60°Ca uma pressão que não ultrapasse 0,7 kPa e registe denovo os espectros a partir dos resíduos.


Prepare as soluções imediatamente antes do emprego.Proteja-as da luz. Examine a placa à luz ultravioletaimediatamente após o desenvolvimento.

Solução problema. Dissolva 10 mg da amostra emmetanol R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (a). Dissolva 20 mg de triamcinolona SQRem metanol R e complete 20 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 10 mg de dexametasona SQRna solução padrão (a) e complete 10 ml com a mesmasolução.


Fase móvel: junte uma mistura de 1,2 volumes de água Re 8 volumes de metanol R a uma mistura de 15 volumesde éter R e 77 volumes de cloreto de metileno R.

Aplicação: 5 µl.


Secagem: ao ar.

Detecção: luz ultravioleta de 254 nm.

Resultados: a mancha principal do cromatograma obtido


Triamcinolona

Mon

ogra

fias

T -

Z


com a solução problema é semelhante quanto à posição edimensões à mancha principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com asolução padrão (b) apresenta 2 manchas nitidamenteseparadas.

ENSAIO

Poder rotatório específico (2.2.7): �65 a �72 (substância seca).

Dissolva 0,10 g da amostra em dimetilformamida R ecomplete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Substâncias aparentadas.

Cromatografia líquida (2.2.29).

Prepare as soluções imediatamente antes do emprego.Proteja-as da luz.

Solução problema. Dissolva 25,0 mg da amostra numamistura de volumes iguais de metanol R e água R e complete10,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Dissolva 2 mg de triamcinolona SQR e 2 mg impureza C da triamcinolona SQR, numa mistura devolumes iguais de metanol R e água R e complete 100,0 mlcom a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 100,0 ml com uma mistura de volumes iguais demetanol R e água R.

«Branco»: metanol R.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada tratada(«end-capped») para cromatografia, desactivada para asbases R (5 µm).

Fase móvel: uma mistura preparada do seguinte modo: numbalão marcado de 1000 ml misture 525 ml de metanol R e400 ml de água R; deixe equilibrar, complete 1000 ml comágua R e misture de novo.

Débito: 1 ml/min


Injecção: 20 µl.

Registo: 4,5 vezes o tempo de retenção da triamcinolona.

Tempo de renteção: triamcinolona = cerca de 11 min.


– resolução: no mínimo 1,8 entre os picos devidos àtriamcinolona e à impureza C.

Limites:

– qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (1 por cento),e não mais de 2 desses picos apresentam uma área superior ametade da área do pico principal do cromatograma obtidocom a solução padrão (b) (0,5 por cento),

– total: no máximo, 2 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (2 por cento),

– limite de exclusão: 0,05 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,05 porcento).


DOSEAMENTO

Prepare as soluções imediatamente antes do emprego.Proteja-as da luz.

Dissolva 50,0 mg da amostra em álcool R e complete 50,0 mlcom o mesmo solvente. Tome 2,0 ml de solução e complete100,0 ml com álcool R. Determine a absorvência (2.2.25), nomáximo em 238 nm.

Calcule o teor em C21H27FO6 tomando 389 como valor daabsorvência específica.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. R1 = R2 = CO-CH3: Diacetato de 9-fluoro-11�,17-di--hidroxi-3,20-dioxopregna-1,4-dieno-16�,21-diilo(16,21--diacetato de triamcinolona),

B. R1 = H, R2 = CO-CH3: acetato de 9-fluoro-11�,16�,17-tri--hidroxi-3,20-dioxopregna-1,4-dieno-21-ilo (21-acetato detriamcinolona),

C. 9-fluoro-11�,16�,17,21-tetra-hidroxipregna-4-eno-3,20--diona (pré-triamcinolona).

TRIAMTERENO

Triamterenum

C12H11N7 Mr 253,3

DEFINIÇÃO

2,4,7-Triamino-6-fenilpteridina.


Triamtereno


Monografias

T - Z


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó amarelo cristalino, inodoro.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água e no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolva 0,1 g da amostra numa solução de ácido clorídrico1 M a 10 por cento V/V em etanol R e complete 100 mlcom a mesma mistura ácida. Tome 1 ml desta solução ecomplete 100 ml com solução de ácido clorídrico 1 M a 10 por cento V/V em etanol R. Examinada entre 255 nm e 380 nm, a solução apresenta dois máximos de absorção(2.2.25), em 262 nm e 360 nm, e um «ombro» em 285 nm.

B. Examinadas à luz ultravioleta de 365 nm, as soluçõesácidas da amostra, e em particular a solução a 1 g/l emácido fórmico anidro R, apresentam intensa fluorescênciaazul.

ENSAIO

Acidez. Aqueça à ebulição 1,0 g da amostra com 20 ml deágua R durante 5 min, arrefeça, filtre e lave o filtro 3 vezescom 10 ml de água R de cada vez. Reúna o filtrado e as águasde lavagem e junte 0,3 ml de solução de fenolftaleína R. Aviragem do indicador não necessita de mais de 1,5 ml dehidróxido de sódio 0,01 M.

Nitrosotriaminopirimidina. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílicaHF254 R.

Solução problema. Dissolva 0,2 g da amostra em 5 ml deácido fórmico anidro R, agitando com uma vareta de vidro, senecessário. Prepare extemporaneamente.

Solução padrão. Dissolva 4 mg de nitrosotriaminopirimidinaSQR em ácido fórmico anidro R e complete 100 ml com omesmo ácido.

Aplique, separadamente, na placa, em «traços» de 1,5 cm decomprimento, 20 µl de cada solução, em duas aplicações de10 µl cada uma, secando numa corrente de ar após cadaaplicação. Desenvolva no percurso de 5 cm com éter R. Deixesecar a placa ao ar. Desenvolva de novo no percurso de 10 cmcom uma mistura de 80 volumes de acetato de etilo R, 10volumes de ácido acético glacial R e 10 volumes de metanolR, contendo 0,5 g/l de fluorescinato de sódio R. Seque a placanuma corrente de ar e exponha-a aos vapores de amóniadurante alguns segundos. Examine à luz ultravioleta de 254 nm e de 365 nm. Se aparecer uma banda correspondenteà nitrosotriaminopirimidina no cromatograma obtido com asolução problema, não é mais intensa que a banda docromatograma obtido com a solução padrão (0,1 por cento).


Solução problema. Dissolva 0,1 g da amostra em 20 ml dedimetilsulfóxido R. Tome 2 ml desta solução e complete 50 mlcom metanol R.

Solução padrão. Tome 1 ml da solução problema e complete200 ml com metanol R.

Aplique, separadamente, na placa 5 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 90volumes de acetato de etilo R, 10 volumes de metanol R e 10

volumes de amónia concentrada R1. Deixe secar a placa ao araté evaporação completa dos solventes. Examine à luzultravioleta de 365 nm. Se aparecerem outras manchas, alémda mancha principal, no cromatograma obtido com a soluçãoproblema, nenhuma é mais intensa que a mancha docromatograma obtido com a solução padrão (0,5 por cento).



DOSEAMENTO

Dissolva 0,150 g da amostra em 5 ml de ácido fórmico anidroR e junte 100 ml de ácido acético anidro R. Titule com ácidoperclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalência por poten-ciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 25,33 mg deC12H11N7.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

TRIBENOSIDO

Tribenosidum

C29H34O6 Mr 478,6

DEFINIÇÃO

Mistura dos anómeros � e � do 3,5,6-tri-O-benzil-D-gluco-furanosido de etilo.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: líquido viscoso, límpido, amarelado a amarelo claro.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água e muito solúvelna acetona, no metanol, e no cloreto de metileno.

IDENTIFICAÇÃO



Comparação: tribenosido SQR.


Tribenosido

Mon

ogra

fias

T -

Z

e epímero em C*


ENSAIO

Solução S. Dissolva 4,00 g da amostra em metanol R ecomplete 20 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e a absor-vência (2.2.25) em 420 nm é, no máximo, 0,10.

Poder rotatório específico (2.2.7): -31,0 a -40,0.

Tome 2,0 ml da solução S e complete 20,0 ml com metanol R.


Solução problema (a). Dissolva 1,000 g da amostra numamistura de 5 volumes de água R e 95 volumes de acetonitriloR e complete 25,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução problema (b). Dissolva 50,0 mg da amostra numamistura de 5 volumes de água R e 95 volumes de acetonitriloR e complete 50,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (a). Tome 25,0 mg de benzaldeído R e 30,0 mg da impureza A do tribenosido SQR e complete 100,0 ml comacetonitrilo R. Introduza 20,0 ml da solução num balão mar-cado de 50 ml, junte 2,5 ml de água R e complete 50,0 mlcom acetonitrilo R.

Solução padrão (b). Dissolva 50,0 mg de tribenosido SQR numamistura de 5 volumes de água R e 95 volumes de acetonitriloR e complete 50,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (c). Dissolva 12,0 mg de éter benzílico Rnuma mistura de 5 volumes de água R e 95 volumes deacetonitrilo R e complete 100,0 ml com a mesma mistura desolventes.

Coluna:

– dimensões: l = 0,15 m; � = 4,6 mm,


Fase móvel:

– fase móvel A: solução de ácido fosfórico R a 0,1 por cento V/V,

– fase móvel B: acetonitrilo R.


0-40 55 → 10 45 → 9040-55 10 9055-56 10 → 55 90 → 4556-60 55 45



Injecção: 20 µl; injecte a solução problema (a) e as soluçõespadrão (a), (b) e (c).

Retenção relativa em relação ao anómero � do tribenosido(tempo de retenção = cerca de 18 min): anómero � = cerca de1,1; impureza C = cerca de 0,2; impureza B = cerca de 0,6;impureza D = cerca de 0,8; impureza A = cerca de 1,4.


– resolução: no mínimo, 3,0 entre os picos devidos aoanómero � e ao anómero � do tribenosido.

Limites:

– impureza A: no máximo, 1,7 vezes a área do pico corres-

pondente do cromatograma obtido com a solução padrão(a) (0,5 por cento),

– impureza C: no máximo, 2 vezes a área do pico correspon-dente do cromatograma obtido com a solução padrão (a)(0,5 por cento); se a área do pico devido à impureza C docromatograma obtido com a solução problema for superiorà área do pico correspondente do cromatograma obtidocom a solução padrão (a) (0,25 por cento), dilua a soluçãoproblema de modo a obter uma área igual ou inferior àárea do pico do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (a); calcule o teor em impureza C tendo em conta ofactor de diluição,

– impureza D: no máximo, a área do pico principal do croma-tograma obtido com a solução padrão (a) (0,3 por cento),

– qualquer outra impureza: no máximo, a área do picodevido à impureza A do cromatograma obtido com asolução padrão (a) (0,3 por cento),

– total: no máximo, 6,7 vezes a área do pico devido à impu-reza A do cromatograma obtido com a solução padrão (a)(2,0 por cento),

– limite de exclusão: 0,17 vezes a área do pico devido àimpureza A do cromatograma obtido com a solução padrão(a) (0,05 por cento).


Tome 5,0 ml da solução S e complete 20,0 ml com metanol R.12 ml da solução satisfazem ao ensaio limite B. Prepare opadrão com solução a 1 ppm de chumbo (Pb) obtida pordiluição da solução a 100 ppm de chumbo (Pb) R commetanol R.

DOSEAMENTO

Cromatografia líquida (2.2.29), segundo as indicações do ensaiodas substâncias aparentadas com a seguinte modificação:

Injecção: solução problema (b) e solução padrão (b). Calcule asoma dos teores por cento em anómero � e em anómero � dotribenosido.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque, em atmosfera de azoto.

IMPUREZAS

A. R = CH2-C6H5: 3,5,6-Tri-O-benzil-1,2-O-(1-metiletilideno)--�-D-glucofuranose,

B. R = H: 3,5-di-O-benzil-1,2-O-(1-metiletilideno)-�-D-gluco-furanose,

C. C6H5-CHO: benzaldeído,

D. C6H5-CH2-O-CH2-C6H5: éter dibenzílico.

Tribenosido


Monografias

T - Z


TRIETIODETO DE GALHAMINA

Gallamini triethiodidum

C30H60I3N3O3 Mr 892

DEFINIÇÃO

Trietiodeto de 2,2’,2’’-[benzeno-1,2,3-triiltris(oxi)tris(N,N,N--trietiletanamina).


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou quase branco, higroscópico.

Solubilidade: muito solúvel na água, pouco solúvel no álcool,praticamente insolúvel no cloreto de metileno.

IDENTFICAÇÃO



A. Dissolva 50 mg da amostra em ácido clorídrico 0,01 M ecomplete 50,0 ml com o mesmo solvente. Tome 1,0 ml dasolução e complete 100,0 ml com ácido clorídrico 0,01 M.Examinada entre 220 nm e 350 nm (2.2.25), a soluçãoapresenta um máximo de absorção em 225 nm. Aabsorvência específica, no máximo, está compreendidaentre 500 e 550.


Comparação: trietiodeto de galhamina SQR.

C. A 5 ml da solução S (ver Ensaio) junte 1 ml de solução detetraiodomercurato de potássio R. Forma-se precipitadoamarelo.

D. Tome 0,5 ml da solução S e complete 2 ml com água R.Junte 0,2 ml de ácido nítrico diluído R. A solução dá areacção (a) dos iodetos (2.3.1).

ENSAIO

Solução S. Dissolva 0,6 g da amostra em água R e complete30 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e, imediata-mente após a preparação, não é mais corada que a solução dereferência A7 (2.2.2, Método II).

Acidez ou alcalinidade. A 50 ml de água R junte 0,2 ml desolução de vermelho de metilo R. Junte ácido sulfúrico 0,01 M

ou hidróxido de sódio 0,02 M até coloração amarelo--alaranjada. Junte 1,0 g da amostra e dissolva por agitação. Aviragem do indicador para a coloração amarelo-alaranjadainicial não necessita de mais de 0,2 ml de ácido sulfúrico 0,01 M ou de hidróxido de sódio 0,02 M.



Solução padrão. Tome 1,0 ml da solução problema e complete100,0 ml com a fase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,


Fase móvel: dissolva 14 g de perclorato de sódio R em 850 mlde solução tampão de fosfato de pH 3,0 R e junte 150 ml demetanol R.

Débito: 1 ml/min.


Injecção: 20 µl; injecte a solução problema e a solução padrão.

Retenção relativa em relação à trietilgalhamina sob a formade perclorato (tempo de retenção = cerca de 40 min):impureza A = cerca de 0,45; impureza B = cerca de 0,50;impureza C = cerca de 0,65; impureza D = cerca de 0,75;impureza E = cerca de 0,85; impureza F = cerca de 0,90.

Registo: 1,5 vezes o tempo de retenção da galhamina sob aforma de perclorato.

Limites:

– qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (1,0 por cento),

– total: no máximo, 2 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (2,0 por cento).

Não considere o pico devido ao iodeto, de tempo de retençãonulo.


Cinzas sulfúricas (2.4.14):no máximo, 0,1 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra.

DOSEAMENTO

Para evitar um aquecimento muito elevado do meio dareacção, misture e agite cuidadosamente durante o ensaio epare a titulação imediatamente após o ponto de equivalência.

Dissolva 0,270 g da amostra numa mistura de 5,0 ml de ácidofórmico anidro R e 50,0 ml de anidrido acético R. Titule comácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalênciapor potenciometria (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 29,72 mg deC30H60I3N3O3.

CONSERVAÇÃO



Trietiodeto de galhamina

Mon

ogra

fias

T -

Z


IMPUREZAS

A. 2,2’,2’’-[Benzeno-1,2,3-triiltris(oxi)]tris(N,N-dietiletanamina),

B. triiodeto de 2,2’-[2-[2-(trietilamino)etil]-1,3-fenilenobis-(oxi)]bis(N,N, N-trietiletanamínio),

C. triiodeto de 2,2’-[2-[2-(dietilmetilamino)etoxi]-1,3-fenile-nobis(oxi)]bis(N,N,N-trietiletanamínio),

D. triiodeto de 2,2’-[3-[2-(dietilmetilamino)etoxi]-1,2-fenile-nobis(oxi)]bis(N,N,N-trietiletanamínio),

E. diiodeto de 2,2’-[3-[2-(dietilmetilamino)etoxi]-1,2-fenile-nobis(oxi)]bis(N,N,N-trietiletanamínio),

F. tetraiodeto de 2,2’,2’’-[4-[2-(trietilmetilamino)etil]-benzeno-1,2,3-triiltris(oxi)]tris(N,N,N-trietiletanamínio).

TRIFLUSAL

Triflusalum

C10H7F3O4 Mr 248,2

DEFINIÇÃO

Ácido 2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil)benzóico.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: praticamente insolúvel na água, muito solúvelno etanol e facilmente solúvel no cloreto de metileno.

F: cerca de 118°C, com decomposição.

IDENTIFICAÇÃO



Comparação: triflusal SQR.

ENSAIO


Solução problema (a). Dissolva 0,20 g da amostra emacetonitrilo R e complete 20,0 ml com o mesmo solvente.

Prepare a solução imediatamente antes do emprego.

Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg da impureza B do triflusal SQR em acetonitrilo R e complete 10,0 ml com o mesmosolvente.

Solução padrão (b). Tome 1,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 25,0 ml com acetonitrilo R.

Solução padrão (c). Dissolva 2,5 mg da amostra em acetoni-trilo R, junte 5 ml da solução padrão (a) e complete 10 mlcom acetonitrilo R. Prepare a solução imediatamente antesdo emprego.

Coluna:

– dimensões: l = 0,15 m; � = 4,0 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada paracromatografia R (4-5 µm).

Fase móvel:

– fase móvel A: acetonitrilo R,

– fase móvel B: solução de ácido fosfórico R a 0,5 por cento V/V.

Triflusal


Monografias

T - Z



0-20 20 → 70 80 → 3020-25 70 3025-26 70 → 20 30 → 8026-30 20 80



Injecção: 10 µl da solução problema e das soluções padrão (b)e (c).

Retenção relativa em relação ao triflusal (tempo de retenção= cerca de 13 min): impureza A = cerca de 0,3; impureza B =cerca de 1,2; impureza C = cerca de 1,3; impureza D = cercade 1,6.

Conformidade do sistema: solução padrão (c):

– resolução: no mínimo, 3,0 entre os picos devidos ao triflusale à impureza B.

Limites:

– impureza B: no máximo, 1,5 vezes a área do pico corres-pondente do cromatograma obtido com a solução padrão(b) (0,3 por cento),

– total das impurezas além da impureza B: no máximo, 0,5vezes a área do pico devido à impureza B do cromatogramaobtido com a solução padrão (b) (0,1 por cento),

– limite de exclusão: 0,1 vezes a área do pico devido àimpureza B do cromatograma obtido com a solução padrão(b) (0,02 por cento).


Dissolva 2,0 g da amostra em 12 ml de álcool R e complete 20 ml com água R. 12 ml da solução satisfazem ao ensaiolimite B. Prepare o padrão com uma solução a 1 ppm dechumbo (Pb), obtida por diluição da solução a 100 ppm de chumbo (Pb) R numa mistura de água R e álcool R (2:3 V/V).

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra a pressão reduzida, sobrepentóxido de difósforo R.

Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo, 0,1 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra, num cadinho de platina.

DOSEAMENTO

Dissolva 0,200 g da amostra em 50,0 ml de etanol R. Titulecom hidróxido de sódio 0,1 M. Determine o ponto deequivalência por potenciometria (2.2.20).

1 ml de hidróxido de sódio 0,1 M corresponde a 24,82 mg deC10H7F3O4.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque, a uma temperatura que não ultrapasse25°C.

IMPUREZAS

Impurezas especificadas: B.

Outras impurezas detectáveis: A, C e D.

A. R1 = H, R2 = CO-CH3, R4 = CO2H: Ácido 2-(acetiloxi)ben-zeno-1,4-dicarboxílico (ácido 2-acetoxitereftálico),

B. R1 = R2 = H, R4 = CF3: ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)-benzóico (ácido 4-(trifluorometil)salicílico),

C. R1 = R2 = CO-CH3, R4 = CF3: anidrido acético 2-(acetiloxi)--4-(trifluorometil)benzóico,

D. ácido 2-[[2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil)benzoil]oxi]-4--(trifluorometil)benzóico.

TRIGLICERIDOS DE CADEIA MÉDIA

Triglycerida saturata media

DEFINIÇÃO

Os trigliceridos de cadeia média são obtidos a partir do óleoextraído da fracção dura e seca do endosperma do Cocosnucifera L. ou do óleo extraído do endosperma seco do Elaeisguineensis Jacq. São compostos por uma mistura de triglice-ridos de ácidos gordos saturados, principalmente de ácidocaprílico (C8H16O2) e de ácido cáprico (C10H20O2).

Teor: no mínimo, 95,0 por cento de ácidos gordos saturadoscom 8 a 10 átomos de carbono.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: líquido oleoso, incolor a ligeiramente amarelado.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, miscível com oálcool, o cloreto de metileno, o éter de petróleo e os óleosgordos.

IDENTIFICAÇÃO


Segunda série: A e D.

A. Aqueça com refluxo durante 30 min 3,0 g da amostra com50 ml de uma mistura de volumes iguais de soluçãoalcoólica de hidróxido de potássio 2 M R e de álcool R.Guarde 10 ml da mistura para a identificação D. Tome 40 ml da mistura, junte 30 ml de água R, evapore o álcool eacidifique a solução quente com 25 ml de ácido clorídricodiluído R. Após arrefecimento, agite com 50 ml de éter


Trigliceridos de cadeia média

Mon

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T -

Z


isento de peróxidos R. Lave a camada etérea 3 vezes com 10 ml de solução de cloreto de sódio R de cada vez, sequecom sulfato de sódio anidro R e filtre. Evapore o éter edetermine o índice de ácido (2.5.1) em 0,300 g do resíduo.O índice de ácido está compreendido entre 350 e 390.

B. A amostra satisfaz ao ensaio «Índice de saponificação»(ver Ensaio).

C. A amostra satisfaz ao ensaio «Composição em ácidosgordos» (ver Ensaio).

D. Evapore à secura, em banho de água, 10 ml da misturaalcoólica obtida na identificação A. Transfira o resíduopara um tubo de ensaio, junte 0,3 ml de ácido sulfúrico Re feche o tubo de ensaio com uma tampa atravessada porum tubo de vidro em U cuja extremidade mergulhe em 3 ml de uma solução de triptofano R a 10 g/l numamistura de volumes iguais de ácido sulfúrico R e de águaR. Aqueça o tubo de ensaio em banho de óleo de silicone a180°C durante 10 min e recolha os vapores libertados noreagente de triptofano. Aqueça o reagente de triptofanoem banho de água durante 1 min. Desenvolve-se colora-ção violeta.

ENSAIO

Aspecto da substância. A amostra é límpida (2.2.1) e não émais corada que a solução de referência A3 (2.2.2, Método I).

Impurezas com reacção alcalina. Dissolva 2,00 g da amostranuma mistura de 1,5 ml de álcool R e 3,0 ml de éter R. Junte0,05 ml de solução de azul de bromofenol R. A viragem doindicador para amarelo não necessita de mais de 0,15 ml deácido clorídrico 0,01 M.

Densidade relativa (2.2.5): 0,93 a 0,96.

Índice de refracção (2.2.6): 1,440 a 1,452.

Viscosidade (2.2.9): 25 mPa.s a 33 mPa.s.

Índice de ácido (2.5.1): no máximo, 0,2.

Índice de hidroxilo (2.5.3, Método A): no máximo, 10.

Índice de iodo (2.5.4): no máximo, 1,0.

Índice de peróxido (2.5.5, Método A): no máximo, 1,0.

Índice de saponificação (2.5.6): 310 a 360.

Insaponificável (2.5.7). Determinado em 5,0 g da amostra,não é superior a 0,5 por cento.

Composição em ácidos gordos. Cromatografia em fase gasosa(2.4.22, Método C).

Coluna:


– dimensões: l = 30 m; � = 0,32 mm,

– fase estacionária: macrogol 20 0000 R (espessura dapelícula 0,5 µm).



Temperatura:


0-1 70Coluna 1-35 70 → 240

35-50 240


Detector 250

Injecção: 1 µl.



A mistura de ácidos gordos constituintes da cadeia média écomposta de:

– ácido capróico: no máximo, 2,0 por cento,

– ácido caprílico: 50,0 por cento a 80,0 por cento,

– ácido cáprico: 20,0 por cento a 50,0 por cento,

– ácido láurico: no máximo, 3,0 por cento,

– ácido mirístico: no máximo, 1,0 por cento.

Crómio: no máximo, 0,05 ppm, se a amostra se destinar anutrição parentérica.

Espectrometria de absorção atómica (2.2.23, Método II).

Solução problema. Dissolva 2,0 g da amostra em metilisobutil-cetona R3 e complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Solução A. Tome 0,100 ml da solução lipossolúvel a 1000 ppmde crómio (Cr) R e complete 10,0 ml com metilisobutilcetonaR3.

Solução-mãe. Tome 0,100 ml da solução A e complete 10,0 mlcom metilisobutilcetona R3.

Soluções padrão. Prepare 3 soluções padrão dissolvendo 2,0 gda amostra num volume mínimo de metilisobutilcetona R3,juntando, respectivamente, 0,5 ml, 1,0 ml e 2,0 ml da solução--mãe e complete 10,0 ml com metilisobutilcetona R3.

Fonte: lâmpada de cátodo oco de crómio.


Dispositivo de atomização: forno de grafite.

Gás vector: árgon R.

Cobre: no máximo, 0,1 ppm, se a amostra se destinar à nutriçãoparentérica.



Solução A. Tome 0,100 ml da solução lipossolúvel a 1000 ppmde cobre (Cu) R e complete 10,0 ml com metilisobutilcetona R3.



Fonte: lâmpada de cátodo oco de cobre.

Trigliceridos de cadeia média


Monografias

T - Z



Trigliceridos dos ácidos ómega-3

Mon

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fias

T -

Z




Chumbo: no máximo, 0,1 ppm, se a amostra se destinar ànutrição parentérica.



Solução A. Tome 0,100 ml da solução lipossolúvel a 1000 ppmde chumbo (Pb) R e complete 10,0 ml com metilisobutilcetonaR3.



Fonte: lâmpada de cátodo oco de chumbo.


Dispositivo de atomização: forno de grafite revestido interior-mente com carboneto de paládio; efectue a calcinação a umatemperatura inferior a 800°C em presença de oxigénio.


Níquel: no máximo, 0,2 ppm, se a amostra se destinar ànutrição parentérica.



Solução A. Tome 0,100 ml da solução lipossolúvel a 1000 ppmde níquel (Ni) R e complete 10,0 ml com metilisobutilcetonaR3.



Fonte: lâmpada de cátodo oco de níquel.

Comprimento de onda: 232 nm.



Estanho: no máximo, 0,1 ppm, se a amostra se destinar ànutrição parentérica.



Solução A. Tome 0,100 ml da solução lipossolúvel a 1000 ppm deestanho (Sn) R e complete 10,0 ml com metilisobutilcetona R3.


Soluções padrão. Prepare 3 soluções padrão dissolvendo 2,0 gda amostra num volume mínimo de metilisobutilcetona R3,

juntando, respectivamente, 1,0 ml, 2,0 ml e 4,0 ml da solução--mãe e complete 10,0 ml com metilisobutilcetona R3.

Fonte: lâmpada de cátodo oco de estanho.


Dispositivo de atomização: forno de grafite revestido interior-mente com carboneto de paládio.


Metais pesados (2.4.8): no máximo, 10 ppm, se a amostra sedestinar a outro uso que não a nutrição parentérica.



Cinzas totais (2.4.16): no máximo, 0,1 por cento, determinadasem 2,0 g da amostra.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente bem cheio, ao abrigo da luz,

ROTULAGEM

No rótulo indica-se, nos casos apropriados, que a substânciapode ser utilizada em nutrição parenteral.

TRIGLICERIDOS DOS ÁCIDOS ÓMEGA-3

Omega-3 acidorum triglycerida

DEFINIÇÃO

Mistura de mono, di e triésteres dos ácidos ómega-3 e deglicerina, contendo principalmente triésteres.

Os trigliceridos dos ácidos ómega-3 são obtidos por esterifica-ção da glicerina com ácidos ómega-3 concentrados e purifica-dos. Pode-se adicionar tocoferol, como anti-oxidante.

Os ácidos ómega-3 são obtidos a partir do óleo extraído detecidos de espécies de peixes gordos, pertencendo, entreoutras, às famílias Engraulidæ, Carangidæ, Clupeidæ,Osmeridæ, Salmonidæ e Scombridæ.

Os ácidos ómega-3 são os seguintes:

– ácido �-linolénico (C18:3 n-3),

– ácido morótico (C18:4 n-3),

– ácido eicosatetranóico (C20:4 n-3),

– ácido timnodónico (eicosopentanóico) (C20:5 n-3; AEP),

– ácido heneicosopentanóico (C21:5 n-3),

– ácido clupanodónico (C22:5 n-3),

– ácido cervónico (docosa-hexaenóico) (C22:6 n-3; ADH).

Teores:

– conjunto dos ácidos ómega-3: no mínimo, 60 por cento,expresso em trigliceridos,

– ácidos ómega-3 AEP e ADH: no mínimo, 45,0 por cento,expresso em trigliceridos.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: líquido amarelo pálido.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água, muito solúvelna acetona e no heptano e pouco solúvel no etanol.

IDENTIFICAÇÃO

Cromatografia em fase gasosa (2.2.28).

Examine os cromatogramas obtidos no doseamento «AEP eADH».

Resultado: os picos correspondentes ao éster metílico doácido eicoso-pentanóico e ao éster metílico do ácido docosa-hexaenóico do cromatograma obtido com a soluçãoproblema (b) são semelhantes, quanto ao tempo de retenção edimensões aproximadas, aos picos correspondentes docromatograma obtido com a solução padrão (a).

ENSAIO

Absorvência (2.2.25): no máximo, 0,73, determinada em 233 nm.

Dilua 0,300 g da amostra em 50,0 ml com trimetilpentano R.Dilua 2,0 ml desta solução para 50,0 ml com trimetilpentano R.

Índice de ácido (2.5.1): no máximo 3,0, determinado em 10,0 g da amostra em 50 ml da mistura de solventes prescrita.

Índice de anisidina: no máximo, 30,0.

O índice de anisidina é definido como sendo 100 vezes a absor-vência, numa espessura de 1 cm, de uma solução contendo 1 g da amostra em 100 ml de uma mistura de solventes e de reagentes, como se descreve no seguinte método:

Efectue as operações o mais rapidamente possível e evite aexposição à luz solar.

Solução problema (a). Dissolva 0,500 g da amostra emtrimetilpentano R e complete 25,0 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). A 5,0 ml da solução problema (a) junte1,0 ml de uma solução de p-anisidina R a 2,5 g/l em ácidoacético glacial R. Agite e mantenha ao abrigo da luz.

Solução padrão. A 5,0 ml de trimetilpentano R junte 1,0 mlde uma solução de p-anisidina R a 2,5 g/l em ácido acéticoglacial R. Agite e mantenha ao abrigo da luz.

Determine a absorvência (2.2.25) da solução problema (a) em350 nm, utilizando o trimetilpentano R como líquido decompensação. Após 10 min exactos da sua preparação,determine a absorvência da solução problema (b) em 350 nm,utilizando a solução padrão como líquido de compensação.

Calcule o índice de anisidina, usando a expressão:

As = absorvência da solução problema (b),Ab = absorvência da solução problema (a),m = massa da amostra na solução problema (a), em gramas.

Índice de peróxido (2.2.5): no máximo, 10,0.

25 � (1,2As – Ab)��m



Monografias

T - Z

Tempos (minutos)

Inte

nsid

ade

(m/V

)

FIGURA 1 – Cromatograma tipo para o ensaio «Oligómeros e gliceridos parciais».

1. Oligómeros 2. Trigliceridos 3. Digliceridos 4. Monogliceridos




Mon

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T -

Z

Oligómeros e gliceridos parciais: no máximo, 3,0 por centode oligómeros e, no máximo, 50,0 por cento de gliceridosparciais, determinados por cromatografia de exclusão (2.2.30).

Solução problema. Dissolva 10,0 mg da amostra em tetra-hidrofurano R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Colunas:

– coluna 1:

– dimensões: l = 0,3 m; � = 7,8 mm,

– fase estacionária: copolímero estireno-divinilbenzeno R(poros de 10 nm de diâmetro e partículas de 7 µm dediâmetro),

– colunas 2 e 3 (estando estas mais próximas do detector):

– dimensões: l = 0,3 m; � = 7,8 mm,

– fase estacionária: copolímero estireno-divinilbenzeno R(poros de 50 nm de diâmetro e partículas de 7 µm dediâmetro).

Fase móvel: tetra-hidrofurano R.


Detecção: refractómetro diferencial.

Injecção: 40 µl.

Conformidade do sistema: solução padrão

– ordem de eluição: tricosa-hexaenoína, didocose-hexaenoína,monodocosa-hexaenoína,

– resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos devidos àmonodocosa-hexaenoína e o didocosa-hexaenoína e, nomínimo, 1,0 entre os picos devidos à didocosa-hexaenoína eà tridocosa-hexaenoína.

Identificação dos picos: de acordo com o cromatograma tipo(figura 1).

Calcule o teor por cento em oligómeros, usando a expressão:

� 100

A = soma das áreas de todos os picos do cromatograma,B = área do pico cujo tempo de retenção é inferior ao(s) do(s) pico(s)

correspondente(s) aos trigliceridos.

Calcule o teor por cento em gliceridos parciais, usando aexpressão:

� 100

C = soma das áreas do(s) pico(s) correspondente(s) aos mono edigliceridos.

Limites:

– oligómeros: no máximo, 3,0 por cento,

– gliceridos parciais: no máximo, 50,0 por cento.

C�A

B�A

FIGURA 2 – Cromatograma tipo para o doseamento dos ésteres etílicos dos ácidos ómega-3 totais.

1. C18:4 n-3 2. C20:2 n-3 3. C20:4 n-6 4. C20:4 n-3 5. AEP

6. C21:5 n-3 7. C22:5 n-6 8. C22:5 n-3 9. ADH


DOSEAMENTO

AEP e ADH (2.4.29). Ver figura 2.


Ácidos ómega-3 totais (2.4.29). Ver figura 2.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente bem cheio, estanque, ao abrigo da luz, ematmosfera de gás inerte.

ROTULAGEM

No rótulo indica-se o teor em tocoferol, eventualmenteadicionado.

TRIMETADIONA

Trimethadionum

C6H9NO3 Mr 143,1

DEFINIÇÃO

3,5,5-Trimetiloxazolidina-2,4-diona.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: cristais incolores ou praticamente incolores.

Solubilidade: solúveis na água, muito solúveis no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: B.


A. Ponto de fusão (2.2.14): 45°C a 47°C (sem secagemprévia).


Preparação: discos preparados com, respectivamente, 3mg da amostra e 3 mg do padrão e com 400 mg debrometo de potássio R.

Comparação: trimetadiona SQR.

C. A 2 ml da solução S (ver Ensaio) junte 1 ml de solução dehidróxido de bário R. Forma-se precipitado branco que sedissolve por adição de l ml de ácido clorídrico diluído R.

D. Dissolva 0,3 g da amostra numa mistura de 5 ml desolução alcoólica de hidróxido de potássio R e 5 ml deálcool R. Deixe em repouso durante 10 min. Junte 0,05 mlde solução de fenolftaleína R1 e neutralize cuidadosamentecom ácido clorídrico R. Evapore à secura em banho deágua e trate o resíduo com 4 vezes 5 ml de éter R de cadavez. Reúna os líquidos etéreos, filtre e evapore à secura. Oresíduo, recristalizado de 5 ml de tolueno R e seco, funde(2.2.14) a cerca de 80°C.

ENSAIO



Acidez ou alcalinidade. A 10 ml da solução S junte 0,1 ml desolução de vermelho de metilo R. A viragem do indicador nãonecessita de mais de 0,1 ml de ácido clorídrico 0,01 M ou dehidróxido de sódio 0,01 M.


12 ml da solução S satisfazem ao ensaio limite A. Prepare opadrão com solução a 1 ppm de chumbo (Pb) R.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, em exsicador com gel desílica anidro R, durante 6 h.


DOSEAMENTO

Proceda por cromatografia em fase gasosa (2.2.28), utilizandodecanol R como padrão interno.

Solução do padrão interno. Dissolva 0,125 g de decanol R emetanol R e complete 25 ml com o mesmo solvente.

Solução problema. Dissolva 0,100 g da amostra na solução dopadrão interno e complete 10,0 ml com a mesma solução.

Solução padrão. Dissolva 0,100 g de trimetadiona SQR nasolução do padrão interno e complete 10,0 ml com a mesmasolução.


– uma coluna de aço inoxidável com 0,75 m de comprimentoe 3 mm de diâmetro interno cheia com copolímeroestireno-divinilbenzeno R (125-150 µm),

– azoto para cromatografia R, como gás vector, com umdébito de 20 ml/min,

– um detector de ionização de chama.

Mantenha a temperatura da coluna a 210°C, a da câmara deinjecção a 240°C e a do detector a 270°C. Injecte 1 µl de cadasolução.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

Trimetadiona


Monografias

T - Z


TRIMETOPRIMTrimethoprimum

C14H18N4O3 Mr 290,3

DEFINIÇÃO

5-(3,4,5-Trimetoxibenzil)pirimidina-2,4-diamina.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco ou branco amarelado.

Solubilidade: muito pouco solúvel na água e pouco solúvel noálcool.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: C.

Segunda série: A, B, e D.


B. Dissolva cerca de 20 mg da amostra em hidróxido de sódio0,1 M e complete 100,0 ml com o mesmo solvente. Tome1,0 ml da solução e complete 10,0 ml com hidróxido desódio 0,1 M. Examinada entre 230 nm e 350 nm (2.2.5), asolução apresenta um máximo de absorção em 287 nm. Aabsorvência específica, no máximo, está compreendidaentre 240 e 250.



Comparação: trimetoprim SQR.

D. Dissolva, aquecendo se necessário, cerca de 25 mg daamostra em 5 ml de ácido sulfúrico 0,005 M e junte 2 mlde solução de permanganato de potássio R a 16 g/l emhidróxido de sódio 0,1 M. Aqueça à ebulição e à soluçãoquente junte 0,4 ml de formaldeído R e misture. Junte 1 ml de ácido sulfúrico 0,5 M, misture e aqueça de novoaté à ebulição. Arrefeça e filtre. Ao filtrado junte 2 ml decloreto de metileno R e agite vigorosamente. Examinada àluz ultravioleta de 365 nm, a camada orgânica apresentafluorescência verde.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,5 g da amostra em 10 ml deuma mistura de cloreto de metileno R, metanol R, água R(5:4,5:1 V/V/V). A solução não é mais corada que a solução dereferência Ac7 (2.2.2, Método II).

Substâncias aparentadas.

A. Cromatografia líquida (2.2.29).


Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 200,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (b). Dissolva 5,0 mg de trimetoprim SQRe 2,5 mg de impureza E do trimetoprim SQR na fasemóvel e complete 100,0 ml com a fase móvel. Tome 1,0 mlda solução e complete 10,0 ml com a fase móvel.

Coluna:

– dimensões: l = 0,250 m; � = 4,0 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada paracromatografia, desactivada para as bases R (5 µm).

Fase móvel: mistura de 30 volumes de metanol R e 70 volu-mes de solução de perclorato de sódio R a 1,4 g/l ajustadapara pH 3,6 com ácido fosfórico R.




Sensibilidade: solução padrão (a).

Retenção relativa em relação ao trimetoprim (tempo deretenção = cerca de 5 min): impureza A = cerca de 1,5;impureza B = cerca de 2,3; impureza C = cerca de 0,8;impureza D = cerca de 2,0; impureza E = cerca de 0,9;impureza F = cerca de 4,0; impureza G = cerca de 2,1;impureza J = cerca de 2,7.

Registo: 11 vezes o tempo de retenção do trimetoprim.


– resolução: no mínimo, 2,5 por cento entre os picos.

Limites:

– factores de correcção: multiplique a área do pico dasimpurezas seguintes pelo factor de correcção correspon-dente: impureza B = 0,43; impureza E = 0,53; impureza J= 0,66,

– qualquer impureza: no máximo, 0,2 vezes a área dopico principal do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (a) (0,1 por cento),

– total: no máximo, 0,4 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (a) (0,2 porcento),

– limite de exclusão: 0,04 vezes a área do pico principaldo cromatograma obtido com a solução padrão (a) (0,02por cento); não considere um pico correspondente àimpureza H (retenção relativa = cerca de 10,3).

B. Cromatografia líquida (2.2.29).


Solução padrão (a). Tome 1,0 ml da solução problema ecomplete 200,0 ml com a fase móvel.

Solução padrão (b). Dissolva 5,0 mg de trimetoprim SQRe 5,0 mg de impureza B do trimetoprim SQR na fasemóvel e complete 100,0 ml com a fase móvel.


Trimetoprim

Mon

ogra

fias

T -

Z


Coluna:

– dimensões: l = 0,250 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica nitrilada paracromatografia R (5 µm), de 350 m2 /g de área específicae 10 nm de diâmetro de poros.

Fase móvel: mistura preparada do seguinte modo: dissolva1,14 g de hexanossulfonato de sódio R em 600 ml de fosfatomonopotássico R a 13,6 g/l; ajuste para pH 3,1 com ácidofosfórico R e misture com 400 volumes de metanol R.




Sensibilidade: solução padrão (a).

Retenção relativa aproximada em relação ao trimetoprim(tempo de retenção = cerca de 4 min): impureza H = 1,8;impureza I = 4,9.

Registo: 6 vezes o tempo de retenção do trimetoprim.


– resolução: no mínimo, 2,0 entre os 2 picos.

Limites:

– factores de correcção: para cálculo dos teores, multipli-que a área dos picos das impurezas correspondentes,usando os seguintes valores: impureza H = 0,50; impu-reza I = 0,28),

– qualquer impureza: no máximo, 0,2 vezes a área dopico principal do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (a) (0,1 por cento),

– total: no máximo, 0,4 vezes a área do pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (a) (0,2 porcento),

– limite de exclusão: 0,04 vezes a área do pico principaldo cromatograma obtido com a solução padrão (a) (0,02por cento); não considere um pico correspondente àimpureza B (retenção relativa = cerca de 1,3).

Impureza K: no máximo, 5 ppm.


Solução problema. Dissolva 0,500 g da amostra em 35,0 ml desolução tampão de citrato de pH 5,0 R, junte 10,0 ml de (1,1--dimetiletil)metiléter R, agite cuidadosamente e centrifuguedurante 10 min. Utilize a camada superior.

Solução padrão. Tome 5,0 mg de ácido clorídricoconcentrado R e complete 50,0 ml com água R. Junte 12,5 mg de anilina R e agite cuidadosamente (solução A). A35,0 ml de solução tampão de citrato de pH 5,0 R junte 10,0 µl da solução A e 10,0 ml de (1,1-dimetiletil)metiléter R,agite cuidadosamente e centrifugue durante 10 min. Utilize acamada superior.

Coluna:


– dimensões: l = 30 m; � = 0,53 mm,

– fase estacionária: poli(dimetil)siloxano R (espessura dapelícula 3 µm).


Débito: 12 ml/min.

Temperatura:

– coluna: 80°C,

– câmara de injecção: 230°C,

– detector: 270°C.

Detecção: detector de tipo azoto-fósforo.

Injecção: 3 µl.

Registo: 15 min.


– repetibilidade: desvio padrão relativo de, no máximo, 5,0por cento, após 6 injecções.

Limites:

– impureza k: no máximo, a área do pico correspondente docromatograma obtido com a solução padrão.





DOSEAMENTO



IMPUREZAS

Por cromatografia líquida A: A, B, C, D, E, F, G, H, e J.

Por cromatografia líquida B: B, H, e I.

Por cromatografia gasosa: K.

A. N2-Metil-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)pirimidina-2,4-diamina,

B. R � R’ = O: (2,4-diamino-5-pirimidinil)(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona,

C. R = OH, R’ = H: (RS)-(2,4-diamino-5-pirimidinil)(3,4,5--trimetoxifenil)metanol,

Trimetoprim


Monografias

T - Z

e enantiómero


D. R2 = NH2, R4 = OH: 2-amino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidin-4-ol,

E. R2 = OH, R4 = NH2: 4-amino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidin-2-ol,

F. R3 = Br, R4 = OCH3: 5-(3-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-pirimidin-2,4-diamina,

G. R3 = OCH3, R4 = OC2H5: 5-(4-etoxi-3,5- dimetoxibenzil)-pirimidina-2,4-diamina,

H. R = CH3: 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo,

J. R = H: ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico,

I. 3-(fenilamino)-2-(3,4,5-trimetoxibenzil)propan-2--enenitrilo,

K. anilina.

TRIOLEATO DE SORBITANO

Sorbitani trioleasDEFINIÇÃO

Mistura obtida sobretudo por esterificação de 1 mole de sorbitol e do seu mono-anidrido e por 3 moles de ácido oleico.

Pode-se juntar um antioxidante apropriado.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: sólido amarelo claro a ligeiramente amarelado ouacastanhado que se torna um líquido oleoso e viscoso amareloacastanhado a cerca de 25°C.

Solubilidade: praticamente insolúvel mas dispersível na água,solúvel nos óleos gordos e pouco solúvel no álcool.

Densidade: cerca de 0,98.

IDENTIFICAÇÃO

A. A amostra satisfaz ao ensaio «Índice de hidroxilo» (verEnsaio).

B. A amostra satisfaz ao ensaio «Índice de iodo» (ver Ensaio).

C. A amostra satisfaz ao ensaio «Composição em ácidosgordos» (ver Ensaio).

Ácido margarínico: no máximo, 0,2 por cento quando oácido oleico é de origem vegetal e, no máximo, 4,0 porcento quando o ácido oleico é de origem animal.

ENSAIO

Índice de ácido (2.5.1). no máximo, 16,0, determinado em 5,0 g da amostra.

Índice de hidroxilo (2.5.3, Método A): 55 a 75.

Índice de iodo (2.5.4). 76 a 90.

Índice de peróxido (2.5.5): no máximo, 10,0.

Índice de saponificação (2.5.6): 170 a 190.

Efectue a saponificação durante 1 h.

Composição em ácidos gordos. Cromatografia em fase gasosa(2.4.22, Método C).

Composição em ácidos gordos constituintes do trioleato desorbitano:

– ácido mirístico: no máximo, 5,0 por cento,

– ácido palmítico: no máximo, 16,0 por cento,

– ácido palmitoleico: no máximo, 8,0 por cento,

– ácido esteárico: no máximo, 6,0 por cento,

– ácido oleico: 65,0 por cento a 88,0 por cento,

– ácido linoleico: no máximo, 18,0 por cento,

– ácido linolénico: no máximo, 4,0 por cento,

– ácidos gordos de comprimento de cadeia superior a C18: nomáximo, 4,0 por cento.




Cinzas totais (2.4.16): no máximo, 0,5 por cento, determinadasem 1,500 g da amostra.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.


Trioleato de sorbitano

Mon

ogra

fias

T -

Z


ROTULAGEM


– o nome e a concentração de qualquer anti-oxidanteeventualmente adicionado,

– a origem do ácido oleico utilizado (animal ou vegetal).

TRIPSINA

TrypsinumDEFINIÇÃO

Enzima proteolítica obtida por activação do tripsinogénioextraído do pâncreas de mamíferos sãos. A actividade datripsina não é inferior a 0,5 microkatal por miligrama,calculada em relação à substância seca. Em solução, aactividade enzimática é óptima a pH 8; a pH 3 a actividadeenzimática é inibida de maneira reversível, mas é a este pHque a tripsina é mais estável.

PRODUÇÃO

Nos casos apropriados, a tripsina satisfaz à monografia«Produtos com risco de transmissão de agentes de encefalo-patias espongiformes animais».

Os animais a partir dos quais é obtida a tripsina satisfazemàs exigências de saúde estabelecidas pelas Autoridadescompetentes para os animais destinados a consumohumano. É estabelecido em que medida o processo deprodução permite inactivar ou eliminar qualquercontaminação por vírus ou outros agentes infecciosos.

O processo de produção é objecto de uma validação quepermita demonstrar que o produto satisfaz ao ensaio seguinte,se ele for aplicável:

Histamina (2.6.10). Proceda numa solução da amostra a 10 g/l em solução tampão de borato de pH 8,0 (0,0015 M) R,inactivada por aquecimento em banho de água durante 30min. Efectue as diluições com solução de cloreto de sódio R a9 g/l. A amostra não contém mais de 1 µg de histamina basepara 0,2 microkatal de actividade.

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino ou amorfo, branco ou quase branco.

Solubilidade: ligeiramente solúvel na água. Na forma amorfa,a tripsina é higroscópica.

IDENTIFICAÇÃO

A. Tome 1 ml da solução S (ver Ensaio) e complete 100 mlcom água R. Numa placa de toque branca misture 0,1 mlda solução com 0,2 ml de solução de cloridrato do éstermetílico da tosilarginina R. Desenvolve-se coloraçãovioleta-avermelhada nos 3 min seguintes.

B. Tome 0,5 ml da solução S e complete 5 ml com água R.Junte 0,1 ml de solução de cloridrato de tosil-lisil-cloro--metano R a 20 g/l, ajuste o pH para 7,0, agite durante 2 h ecomplete 50 ml com água R. Numa placa de toque branca

misture 0,1 ml da solução com 0,2 ml de solução de clori-drato do éster metílico da tosilarginina R. Não se desenvolvecoloração violeta-avermelhada nos 3 min seguintes.

ENSAIO

Solução S. Dissolva 0,10 g da amostra em água isenta de dióxidode carbono R e complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S não é mais opalescente que asuspensão de referência III (2.2.1).


Absorvência (2.2.25). Dissolva 30,0 mg da amostra em ácidoclorídrico 0,001 M e complete 100,0 ml com o mesmo ácido.A solução apresenta um máximo de absorção em 280 nm eum mínimo em 250 nm. Determinada no máximo, aabsorvência específica está compreendida entre 13,5 e 16,5 edeterminada no mímino não é superior a 7,0.

Quimotripsina. A 1,8 ml de solução tampão de pH 8,0 Rjunte 7,4 ml de água R e 0,5 ml de éster etílico daacetiltirosina 0,2 M R. Agite, junte 0,3 ml da solução S edispare um cronómetro. Depois de 5 min exactos determineo pH (2.2.3) (solução problema). Prepare uma solução padrão nas mesmas condições, substituindo a solução S por0,3 ml de solução de quimotripsina PBR a 0,5 g/l e determineo pH (2.2.3) exactamente 5 min depois da adição daquimotripsina. O pH da solução problema é superior ao dasolução padrão.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 0,500 g da amostra, a 60°C, a uma pressãoque não ultrapasse 670 Pa durante 2 h.

Contaminação microbiana. A tripsina satisfaz a um limite donúmero de microrganismos viáveis totais (2.6.12) de 104 porgrama, determinado por contagem em placas de gelose. Atripsina satisfaz aos ensaios de Escherichia coli e dassalmonelas (2.6.13).

AFERIÇÃO

A actividade da tripsina é determinada por comparação davelocidade com que hidrolisa o cloridrato do éster etílico dabenzoilarginina R com a velocidade com que a tripsina PBRhidrolisa o mesmo substrato nas mesmas condições.

Aparelhagem. Utilize um vaso de reacção de cerca de 30 mlmunido de:

– um dispositivo que permita manter a temperatura a 25,0 � 0,1°C,

– um agitador, por exemplo, um agitador magnético,

– uma tampa provida de orifícios para a passagem doseléctrodos, da extremidade da bureta, de um tubo adutorde azoto e para a introdução dos reagentes.

Pode ser utilizado um aparelho de titulação automática oumanual: no segundo caso, a bureta é graduada em 0,005 ml eo aparelho de determinação do pH é provido de uma escala deleitura expandida e de eléctrodos de vidro-calomelanos.

Solução problema. Dissolva uma quantidade apropriada daamostra em ácido clorídrico 0,001 M e complete 25,0 ml como mesmo ácido de modo a obter uma solução contendo cercade 700 nanokatal por mililitro.

Tripsina


Monografias

T - Z


Solução padrão. Dissolva 25,0 mg de tripsina PBR em ácidoclorídrico 0,001 M e complete 25,0 ml com o mesmo ácido.

Conserve as 2 soluções a uma temperatura compreendida entre0 e 5°C. Em cerca de 15 min leve 1 ml de cada solução àtemperatura de 25°C e utilize para cada titulação 50 µl de cadasolução. Efectue o ensaio em atmosfera de azoto. Num vaso dereacção introduza, sem deixar de agitar, 10,0 ml de soluçãotampão de borato de pH 8,0 (0,0015 M) R e 1,0 ml de soluçãode cloridrato do éster etílico da benzoilarginina R a 6,86 g/lpreparada extemporaneamente. Quando o equilíbrio térmico(25,0 � 0,1°C) for atingido (em cerca de 5 min), ajusteexactamente o pH para 8,0 por adição de hidróxido de sódio 0,1 M. Junte 50 µl da solução problema e dispare ocronómetro. Mantenha o pH a 8,0 por adição de hidróxido desódio 0,1 M. Tendo o cuidado de deixar a extremidade damicrobureta imersa na solução anote os volumes adicionadosdurante cada 30 s. Acompanhe a reacção durante 8 min. Deter-mine o volume de hidróxido de sódio 0,1 M gasto por segundo.Proceda nas mesmas condições com a solução padrão e deter-mine o volume de hidróxido de sódio 0,1 M gasto por segundo.

Calcule a actividade da tripsina em microkatal por miligramausando a fórmula:

� A

m = massa da amostra em miligramas,m’ = massa da tripsina PBR em miligramas,V = volume de hidróxido de sódio 0,1 M gasto por segundo com a

solução problema,V’ = volume de hidróxido de sódio 0,1 M gasto por segundo com a

solução padrão,A = actividade da tripsina PBR em microkatal por miligrama.

CONSERVAÇÃO

Em recipiente estanque ao abrigo da luz, a uma temperaturacompreendida entre 2 e 8°C.

ROTULAGEM

No rótulo indica-se a actividade em microkatal por miligrama.

TRIPTOFANO

Tryptophanum

C11H12N2O2 Mr 204,2

DEFINIÇÃO

Ácido (S)-2-amino-3-(1H-3-indolil)propanóico.


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino ou amorfo, branco ou quase branco.

Solubilidade: ligeiramente solúvel na água, pouco solúvel noálcool.

m’ � V�m � V’

Dissolve-se nas soluções diluídas dos hidróxidos dos metaisalcalinos e nas soluções diluídas de ácidos minerais.

IDENTIFICAÇÃO






Comparação: triptofano SQR.


Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocoma solução problema (b) é semelhante, quanto àposição, coloração e dimensões, à mancha principal docromatograma obtido com a solução padrão (a).

D. Dissolva cerca de 20 mg da amostra em 10 ml de água R.Junte 5 ml de solução de dimetilaminobenzaldeído R6 e 2 ml de ácido clorídrico R1. Aqueça em banho de água.Desenvolve-se coloração azul-púrpura.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,1 g da amostra em solução deácido clorídrico 1 M e complete 10 ml com o mesmo solvente.A solução é límpida (2.2.1) e não é mais corada que a soluçãode referência Ac6 (2.2.2, Método II).

Poder rotatório específico (2.2.7): -30,0 a -33,0 (substância seca).

Dissolva, aquecendo em banho de água se necessário, 0,25 gda amostra em água R e complete 25,0 ml com o mesmosolvente.


Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra numamistura em partes iguais de ácido acético glacial R e água R ecomplete 10 ml com a mesma mistura.

Solução problema (b). Tome 1 ml da solução problema (a) ecomplete 50 ml com uma mistura em partes iguais de ácidoacético glacial R e água R.

Solução padrão (a). Dissolva 10 mg de triptofano SQR numamistura em partes iguais de ácido acético glacial R e água R ecomplete 50 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução padrão (b). Tome 5 ml da solução problema (b) ecomplete 20 ml com uma mistura em partes iguais de ácidoacético glacial R, e água R.

Solução padrão (c). Dissolva 10 mg de triptofano SQR e 10 mgde tirosina SQR numa mistura em partes iguais de ácidoacético glacial R e água R e complete 25 ml com a mesmamistura de solventes.


Fase móvel: ácido acético glacial R, água R, butanol R(20:20:60 V/V/V).


Triptofano

Mon

ogra

fias

T -

Z


Aplicação: 5 µl.


Secagem: ao ar.

Detecção: pulverize com solução de ninidrina R e aqueça a100-105°C durante 15 min.

Conformidade do sistema: o cromatograma obtido com a solução padrão (c) apresenta 2 manchas nitidamente separadas.

Limites: se, no cromatograma obtido com a soluçãoproblema (a) aparecerem outras manchas, além da manchaprincipal, nenhuma é mais intensa que a mancha principaldo cromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 porcento).

1,1’-Etilidenobistriptofano e outras substâncias aparentadas.Cromatografia líquida (2.2.29).

Solução tampão de pH 2,3. Dissolva 3,90 g de fosfato monos-sódico R em 1000 ml de água R. Junte cerca de 700 ml deuma solução a 2,9 g/l de ácido fosfórico R e ajuste para pH 2,3com a mesma solução ácida.


Solução padrão. Dissolva 10,0 mg de N-acetiltriptofano Rnuma mistura de 10 volumes de acetonitrilo R e 90 volumesde água R (10:90 V/V) e complete 100,0 ml com a mesmamistura de solventes. Tome 2,0 ml da solução e complete100,0 ml com a mesma mistura de solventes.

Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra numamistura de 10 volumes de acetonitrilo R e 90 volumes deágua R e complete 10,0 ml com a mesma mistura desolventes.

Solução problema (b). Dissolva 0,10 g da amostra na soluçãopadrão e complete 10,0 ml com a mesma solução.

Solução padrão (a). Dissolva 1,0 mg de 1,1’-etilidenobistripto-fano SQR numa mistura de 10 volumes de acetonitrilo R e 90volumes de água R e complete 100,0 ml com a mesma misturade solventes.

Solução padrão (b). Tome 10,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 50,0 ml com a solução padrão.

Solução padrão (c). Tome 10,0 ml da solução padrão (a) ecomplete 50,0 ml com uma mistura de 10 volumes acetoni-trilo R e 90 volumes de água R.

Solução padrão (d). Dissolva 0,10 g de triptofano na soluçãopadrão (c) e complete 10,0 ml com a mesma solução.

Solução padrão (e). Tome 1,0 ml da solução padrão (c) ecomplete 10,0 ml com uma mistura de 10 volumes de aceto-nitrilo R e 90 volumes de água R.

Coluna:

– dimensões: l = 0,25 m; � = 4,6 mm,

– fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada paracromatografia R (5 µm),


Fases móveis:

– fase móvel A: mistura de 115 volumes de acetonitrilo R e885 volumes de solução tampão de pH 2,3,

– fase móvel B: mistura de 350 volumes de acetonitrilo R e650 volumes de solução tampão de pH 2,3.

Intervalo Fase móvel A Fase móvel B Comentário(min) (por cento V/V) (por cento V/V)

0-10 100 0 isocrático10-45 100 → 0 0 → 100 gradiente linear45-65 0 100 isocrático65-66 0 → 100 100 → 0 gradiente linear66-80 100 0 re-equilibração



Injecção: 20 µl; injecte as soluções padrão (b), (d) e (e).

Sensibilidade: solução padrão (b): a altura do picocorrespondente ao N-acetiltriptofano, representa pelo menos,50 por cento da escala total do registador.


– resolução: no mínimo, 8,0 entre os picos devidos ao N-acetiltriptofano e à impureza A no cromatograma obtidocom a solução padrão (b). Se necessário ajuste o tempo deeluição com a fase móvel A,

– tempos de retenção relativos: triptofano = cerca de 8 min;N-acetiltriptofano = cerca de 29 min; impureza A = cerca de34 min,

– relação sinal/ruído: no mínimo, 15 para o pico principal docromatograma obtido com a solução padrão (e).

Ajustamento das condições operatórias: verifique se o cromato-grama obtido com a solução problema (a) não apresenta umpico com o mesmo tempo de retenção do N-acetiltriptofano(em qualquer caso, corrija a área do pico do N-acetiltriptofano).

Limites:

– impureza A: no máximo, 0,5 vezes a área do picoprincipal do cromatograma obtido com a solução padrão(e) (10 ppm), no cromatograma obtido com a soluçãoproblema (b),

– total de outras impureza, com tempo de retenção inferiorao triptofano: no máximo, 0,6 vezes a área do pico corres-pondente ao N-acetiltriptofano do cromatograma obtidocom a solução padrão (b) (100 ppm),

– total de outras impurezas, com tempo de retenção superiorao do triptofano e até 1,8 vezes o tempo de retenção dopico do N-acetiltriptofano: no máximo, 1,9 vezes a área dopico do N-acetiltriptofano do cromatograma obtido com asolução padrão (b) (300 ppm),

– limite de exclusão: 0,02 vezes a área do pico principal doN-acetiltriptofano do cromatograma obtido com a soluçãopadrão (b).


Dissolva 0,25 g da amostra numa mistura de ácido nítricodiluído R e complete 15 ml com água R. A solução satisfaz aoensaio limite.


Dissolva 0,5 g da amostra em 3 ml de ácido clorídrico diluídoR, água destilada R (5:25 V/V) e complete 15 ml com a mesmamistura de solventes. A solução satisfaz ao ensaio limite.


0,10 g da amostra satisfazem ao ensaio limite B. Prepare opadrão com 0,2 ml de solução a 100 ppm de amónio (NH4) R.

Triptofano


Monografias

T - Z





Numa ampola de decantação dissolva 0,50 g da amostra em10 ml de ácido clorídrico diluído R. Agite 3 vezes com 10 mlde metilisobutilcetona R1 durante 3 min de cada vez. Agite asfases orgânicas reunidas com 10 ml de água R durante 3 min. A fase aquosa satisfaz ao ensaio limite.



DOSEAMENTO

Dissolva 0,150 g da amostra em 3 ml de ácido fórmico anidroR e junte 30 ml de ácido acético anidro R. Titule com ácidoperclórico 0,1 M em presença de 0,1 ml de solução denaftolbenzeína R.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 20,42 mg deC11H12 N2 O2.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. Ácido 3,3’-[etilidenobis(1H-indole-1,3-diil]bis[(2S)-2--aminopropanóico] (1,1’-etilidenobistriptofano),

B. ácido (S)-2-amino-3-[(3RS)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro--1H-indol-3-il]propanóico (dioxindolilalanina),

C. R = H: ácido (S)-2-amino-4-(2-aminofenil)-4-oxobutanóico(cinurenina),

E. R = CHO: ácido (S)-2-amino-4-[2-(formilamino)fenil]-4--oxobutanóico (N-formilcinurenina),

D. ácido (S)-2-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)propanóico(5-hidroxitriptofano),

F. ácido (S)-2-amino-3-(fenilamino)propanóico (3-fenilami-noalanina),

G. ácido (S)-2-amino-3-(2-hidroxi-1H-indol-3-il)propanóico(2-hidroxitriptofano),

H. R = H: ácido (3RS)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-�-carbolina-3--carboxílico,

I. R = CH3: ácido 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-�-carbolina--3-carboxílico,

J. R = CHOH-CH2-OH: ácido (S)-2-amino-3-[2-[2,3-di--hidroxi-1-(1H-indol-3-il]propil]-1H-indol-3-il]propanóico,

K. R = H: ácido (S)-2-amino-3-[2-(1H-indol-3-ilmetil)-1H--indol-3-il]propanóico,

L. ácido 1-(1H-indol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-�--carbolina-3-carboxílico.


Triptofano

Mon

ogra

fias

T -

Z

e epímero em C*


TRISSILICATO DE MAGNÉSIO

Magnesii trisilicas

DEFINIÇÃO

Substância de composição variável correspondendo aproxima-damente a Mg2Si3O8,xH2O.

Teores:

– óxido de magnésio (MgO; Mr 40,30): no mínimo, 29,0 porcento (substância calcinada),

– dióxido de silício (SiO2; Mr 60,1) no mínimo, 65,0 porcento (substância calcinada).

CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó branco.

Solubilidade: praticamente insolúvel na água e no álcool.

IDENTIFICAÇÃO

A. 0,25 g da amostra dão a reacção dos silicatos (2.3.1).

B. 1 ml da solução S (ver Ensaio) neutralizado com soluçãodiluída de hidróxido de sódio R dá a reacção do magnésio(2.3.1).

ENSAIO

Solução S. Aqueça à ebulição, agitando frequentemente, 2,0 gda amostra com ácido nítrico R, água destilada R (4:4 V/V).Junte 12 ml de água destilada R e deixe arrefecer. Filtre oucentrifugue até obtenção de uma solução límpida e complete20 ml com água destilada R.

Alcalinidade. Num matrás de 200 ml introduza 10,0 g daamostra e 100,0 g de água R. Aqueça em banho de água durante30 min. Arrefeça e restabeleça a massa inicial juntando água R.Deixe em repouso e filtre ou centrifugue até obtenção de umlíquido límpido. Tome 10 ml deste líquido e junte 0,1 ml desolução de fenolftaleína R. A viragem do indicador não neces-sita de mais de 1,0 ml de ácido clorídrico 0,1 M.

Sais hidrossolúveis: no máximo, 1,5 por cento.

Numa cápsula de platina evapore à secura em banho de água20,0 ml do líquido obtido no decurso do ensaio«Alcalinidade» e calcine a 900°C até massa constante. Amassa do resíduo não é superior a 30 mg.


Tome 0,5 ml da solução S e complete 15 ml com água R. Asolução satisfaz ao ensaio limite. Prepare a solução padrãocom uma mistura de 5 ml de solução a 5 ppm de cloreto (Cl)R e 10 ml de água R.

Sulfatos (2.4.13): no máximo, 0,5 por cento.

Tome 0,3 ml da solução S e complete 15 ml com águadestilada R. A solução satisfaz ao ensaio limite.

Arsénio (2.4.2): no máximo, 4 ppm.

2,5 ml da solução S satisfazem ao ensaio limite A.


Neutralize 10 ml da solução S com amónia diluída R1,utilizando como indicador externo a solução de amarelo demetanilo R, e complete 20 ml com água R. Filtre, senecessário. 12 ml desta solução satisfazem ao ensaio limite A.Prepare o padrão com solução a 2 ppm de chumbo (Pb) R.

Perda por calcinação: 17 por cento a 34 por cento,determinada em 0,5 g da amostra, por calcinação em cadinhode platina, a 900°C até massa constante.

Poder de absorção de ácido: no mínimo, 100,0 ml de ácidoclorídrico 0,1 M por grama da amostra.

Suspenda 0,25 g da amostra em ácido clorídrico 0,1 M ecomplete 100,0 ml com o mesmo ácido. Deixe em repouso embanho de água a 37 � 0,5°C durante 2 h, agitando frequente-mente, e deixe arrefecer. A 20,0 ml do líquido sobrenadantejunte 0,1 ml de solução de azul de bromofenol R. Titule comhidróxido de sódio 0,1 m até coloração azul.

DOSEAMENTO

Óxido de magnésio. Num matrás de 200 ml introduza 1,000 gda amostra, junte 35 ml de ácido clorídrico R e 60 ml de águaR. Mantenha em banho de água durante 15 min. Deixearrefecer, filtre, lave com água R o matrás e o resíduo, junteas águas de lavagem ao filtrado e complete 250,0 ml comágua R. Tome 50,0 ml da solução e neutralize por adição decerca de 8 ml de solução concentrada de hidróxido de sódio R.Efectue em seguida o doseamento do magnésio por comple-xometria (2.5.11).

1 ml de edetato de sódio 0,1 M corresponde a 4,030 mg de MgO.

Dióxido de silício. A 0,700 g da amostra junte 10 ml deácido sulfúrico diluído R e 10 ml de água R. Aqueça embanho de água durante 90 min, agitando frequentemente esubstituindo a água evaporada. Deixe arrefecer e decantesobre um filtro sem cinzas de 7 cm de diâmetro. Lave oprecipitado por decantação 3 vezes com 5 ml de água Rquente de cada vez. Transfira-o para o filtro e lave com águaR quente até que 1 ml do filtrado adicionado de 0,05 ml deácido clorídrico diluído R e de 2 ml de solução de cloreto debário R1 fique límpido. Incinere o filtro e o seu conteúdonum cadinho de platina tarado e calcine o resíduo (SiO2) a900°C até massa constante.

TROLAMINA

Trolaminum

C6H15NO3 Mr 149,2

DEFINIÇÃO

2,2’,2’’-Nitrilotrietanol.

Teor: 99,0 por cento m/m a 103,0 por cento m/m de bases totais(substância seca).

Trissilicato de magnésio


Monografias

T - Z


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: líquido límpido, viscoso, incolor a ligeiramente amare-lado, muito higroscópico.

Solubilidade: miscível com a água e o álcool, solúvel no cloretode metileno.

IDENTIFICAÇÃO



A. Densidade relativa (2.2.5): 1,120 a 1,130.

B. Índice de refracção (2.2.6): 1,482 a 1,485.


Resultado: o pico principal do cromatograma obtido com asolução problema é semelhante, quanto ao tempo deretenção e dimensões, ao pico principal do cromatogramaobtido com a solução padrão (a).

D. A 1 ml da amostra junte 0,3 ml de solução de sulfato decobre R. Desenvolve-se coloração azul. Junte 2,5 ml desolução diluída de hidróxido de sódio R e aqueça àebulição. A coloração azul persiste.

ENSAIO

Solução S. Dissolva 12 g da amostra em água R e complete20 ml com o mesmo solvente.

Aspecto da solução. A solução S é límpida (2.2.1) e não émais corada que a solução de referência A6 (2.2.2, Método II).

Substâncias aparentadas. Cromatografia em fase gasosa (2.2.28).

Solução do padrão interno. Dissolva 5,0 g de 3-aminopropanolR em água R e complete 100,0 ml com o mesmo solvente.

Solução problema. Dissolva 10,0 g da amostra em água R. Junte 1,0 ml da solução do padrão interno e complete 100,0 mlcom água R.

Solução padrão (a). Dissolva 1,0 g de trolamina SQR em águaR e complete 10,0 ml com o mesmo solvente.

Solução padrão (b). Dissolva 1,0 g de etanolamina R, 5,0 g dedietanolamina R e 1,0 g de trolamina SQR em água R ecomplete 100,0 ml com o mesmo solvente. A 1,0 ml dasolução junte 1,0 ml da solução do padrão interno e complete100,0 ml com água R.

Coluna:


– dimensões: l = 25 m; ∅ = 0,25 mm,

– fase estacionária: poli(dimetil)(difenil)siloxano R (espessurada película 0,50 µm).


Débito: 1 ml/min.


Temperatura:


Coluna 0 600-8,5 60 → 230

8,5-14 230


Detector 280


Injecção: 2 µl; se necessário, injecte um «branco».

Ordem de eluição: impureza A, 3-aminopropanol, impurezaB, trolamina.


– resolução: no mínimo, 2 entre os picos devidos ao 3-ami-nopropanol e à impureza A.

Limites:

– impureza A: calcule a relação R1 entre a área do pico devidoà impureza A e a área do pico devido ao padrão interno docromatograma obtido com a solução padrão (b); se, nocromatograma obtido com a solução problema, aparecerum pico correspondente à impureza A, calcule a relaçãoentre a área deste pico e a área do pico devido ao padrãointerno: esta relação não é superior a R1 (0,1 por cento),

– impureza B: calcule a relação R2 entre a área do pico devidoà impureza B e a área do pico devido ao padrão interno docromatograma obtido com a solução padrão (b); se, nocromatograma obtido com a solução problema, aparecerum pico correspondente à impureza B, calcule a relaçãoentre a área deste pico e a área do pico devido ao padrãointerno: esta relação não é superior a R2 (0,5 por cento),

– total: calcule a relação R3 entre a área do pico devido àtrolamina e a área do pico devido ao padrão interno docromatograma obtido com a solução padrão (b); se, nocromatograma obtido com a solução problema, apareceremoutros picos, além do pico principal e do pico devido aopadrão interno, calcule a relação entre a soma das áreasdesses picos e a área do pico devido ao padrão interno: estarelação não é superior a 10 � R3 (1,0 por cento),

– limite de exclusão: 0,5 vezes a relação entre a área do picodevido à trolamina e a área do pico devido ao padrãointerno do cromatograma obtido com a solução padrão (b)(0,05 por cento).

Impureza C. Cromatografia em fase gasosa (2.2.28).

Efectue o ensaio numa «hotte» ventilada, use luvas e óculosde segurança.

Solução problema. Num aparelho de destilação apropriado,misture 100,0 g da amostra com 100,0 ml de etilenoglicol R edestile suavemente 10,0 ml a uma pressão que não ultrapasse1,3 kPa. Redestile 1 ml deste destilado.

Solução padrão. Tome 25,0 mg de N-nitrosodietanolamina Re complete 100,0 ml com etilenoglicol R. Tome 5,0 ml dasolução e complete 50,0 ml com etilenoglicol R. Tome 5,0 mldesta solução e complete 50,0 ml com etilenoglicol R.

Coluna:


– dimensões: l = 30 m; ∅ = 0,25 mm,


Trolamina

Mon

ogra

fias

T -

Z


– fase estacionária: macrogol 20 000 R (espessura da película0,25 µm).




Temperatura:


Coluna 0-2 1802-8 180 → 240

8-25 240


Detector 250

Detecção: espectrómetro de massa regulado para 72 m/e ou91 m/e.

Injecção: 3 µl; se necessário, injecte um «branco» entre cadainjecção.

Tempo de retenção: impureza C = cerca de 20 min.

Limites:

– impureza C: no máximo, a área do pico correspondente docromatograma obtido com a solução padrão (25 ppb).


Tome 5 ml da solução S e complete 30 ml com água R. Asolução satisfaz ao ensaio limite A. Prepare o padrão comsolução a 1 ppm de chumbo (Pb) R.

Água (2.5.12): no máximo, 1,0 por cento, determinada em1,000 g da amostra. Destape o balão da titulação, introduza aamostra directamente no solvente previamente titulado e tapeimediatamente.

Cinzas sulfúricas (2.4.14): no máximo, 0,1 por cento,determinadas em 1,00 g da amostra. Omita o aquecimentoinicial em banho de água.

DOSEAMENTO

Dissolva 1,200 g da amostra em 75 ml de água isenta dedióxido de carbono R. Titule com ácido clorídrico 1 M empresença de 0,3 ml de solução de vermelho de metilo R.

1 ml de ácido clorídrico 1 M corresponde a 149,2 mg deC6H15NO3.

CONSERVAÇÃO


IMPUREZAS

A. R = R’ = H: 2-Aminoetanol (etanolamina),

B. R = CH2-CH2OH, R’ = H: 2,2’-iminodietanol (dietanola-mina),

C. R = CH2-CH2OH, R’ = NO: 2,2’-(nitrosoimino)dietanol (N-nitrosodietanolamina).

TROMETAMOL

Trometamolum

C4H11NO3 Mr 121,1

DEFINIÇÃO

Aminometilidinotri(metanol).


CARACTERÍSTICAS

Aspecto: pó cristalino branco ou cristais incolores.

Solubilidade: facilmente solúvel na água, ligeiramente solúvelno álcool, muito pouco solúvel no acetato de etilo.

IDENTIFICAÇÃO



A. A solução S (ver Ensaio) é fortemente alcalina (2.2.4).

B. Ponto de fusão (2.2.14): 168°C a 174°C.


Comparação: trometamol SQR.


Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema (b) é semelhante, quanto à posição,coloração e dimensões, à mancha principal do cromato-grama obtido com a solução padrão (a).

ENSAIO

Solução S. Dissolva 2,5 g da amostra em água isenta dedióxido de carbono R e complete 50 ml com o mesmosolvente.


pH (2.2.3). O pH da solução S, recentemente preparada, estácompreendido entre 10,0 e 11,5.

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27) utilizando uma placa de gel de sílica G R.Lave a placa com metanol R antes de aplicar as soluções.

Solução problema (a). Dissolva, com o auxílio do calor, 0,20 gda amostra em 1 ml de água R e complete 10 ml commetanol R.

Solução problema (b). Tome 1 ml da solução problema (a) ecomplete 10 ml com metanol R.

Solução padrão (a). Dissolva 20 mg de trometamol SQR emmetanol R e complete 10 ml com o mesmo solvente.

Trometamol


Monografias

T - Z


Solução padrão (b). Tome 1 ml da solução problema (a) ecomplete 100 ml com metanol R.

Aplique, separadamente, na placa 10 ul de cada solução.Desenvolva no percurso de 10 cm com uma mistura de 10volumes de amónia diluída R1 e 90 volumes de 2-propanolR. Seque a placa a 100-105°C. Pulverize com uma soluçãode permanganato de potássio R a 5 g/l em solução decarbonato de sódio R a 10 g/l. Examine à luz do dia, cerca de10 min após a pulverização. Se, no cromatograma obtidocom a solução problema (a), aparecerem outras manchas,além da mancha principal, nenhuma é mais intensa que amancha do cromatograma obtido com a solução padrão (b)(1,0 por cento).


Tome 10 ml da solução S, junte 2,5 ml de ácido nítricodiluído R e complete 15 ml com água destilada R. A soluçãosatisfaz ao ensaio limite.


Dissolva 1,0 g da amostra em água R e complete 10 ml com omesmo solvente. A solução satisfaz ao ensaio limite.

Metais pesados (2.4 8): no máximo, 10 ppm.

Dissolva 2,0 g da amostra em 10 ml de água R. Neutralize asolução com ácido clorídrico R1 e, em seguida, complete 20 mlcom água R. 12 ml da solução satisfazem ao ensaio limite A.Prepare o padrão com solução a 1 ppm de chumbo (Pb) R.



Endotoxinas bacterianas (2.6.14). No trometamol destinado àpreparação de formas farmacêuticas para administração porvia parentérica, sem outro processo apropriado de eliminaçãode endotoxinas bacterianas, a concentração máxima admitidade endotoxinas é de 0,03 U.I. por miligrama.

DOSEAMENTO

Dissolva 0,100 da amostra em 20 ml de água R. Titule comácido clorídrico 0,1 M em presença de 0,2 ml de solução devermelho de metilo R até viragem de amarelo para vermelho.

1 ml de ácido clorídrico 0,1 M corresponde a 12,11 mg deC4H11NO3.

ROTULAGEM



IMPUREZAS

A. Nitrometilidinotri(metanol).

TROPICAMIDA

Tropicamidum

C17H20N2O2 Mr 284,4

DEFINIÇÃO

(2RS)-N-Etil-3-hidroxi-2-fenil-N-(4-piridilmetil)propionamida.


CARACTERÍSTICAS


Solubilidade: pouco solúvel na água, facilmente solúvel noálcool e no cloreto de metileno.

IDENTIFICAÇÃO

Primeira série: C.

Segunda série: A, B, D e E.


B. Dissolva 20,0 mg da amostra em ácido clorídrico 0,1 M ecomplete 50,0 ml com o mesmo ácido. Tome 2,0 ml dasolução e complete 20,0 ml com ácido clorídrico 0,1 M.Examinada entre 230 nm e 350 nm (2.2.25), a soluçãoapresenta um máximo de absorção em 254 nm. Aabsorvência específica no máximo está compreendidaentre 170 e 190.



Comparação: tropicamida SQR.


Resultado: a mancha principal do cromatograma obtidocom a solução problema (b) é semelhante, quanto àposição e dimensões, à mancha do cromatograma obtidocom a solução padrão (a).

E. Dissolva cerca de 5 mg da amostra em 3 ml de umamistura de 9 ml de anidrido acético R, 1 ml de ácidoacético R e 0,1 g de ácido cítrico R. Aqueça em banho deágua durante 5 a 10 min. Desenvolve-se coloraçãoamarela avermelhada.

ENSAIO

Aspecto da solução. Dissolva 0,1 g da amostra em álcool R ecomplete 10 ml com o mesmo solvente. A solução é límpida(2.2.1) e incolor (2.2.2, Método II).

Ângulo de rotação óptica (2.2.7). Dissolva 2,5 g da amostra em


Tropicamida

Mon

ogra

fias

T -

Z

e enantiómero


etanol R e complete 25,0 ml com o mesmo solvente. O ângulode rotação óptica está compreendido entre -0,1° e �0,1°.

Substâncias aparentadas. Proceda por cromatografia emcamada fina (2.2.27), utilizando uma placa de gel de sílicaapropriada contendo um indicador de fluorescência comintensidade máxima em 254 nm.

Solução problema (a). Dissolva 0,10 g da amostra em cloretode metileno R e complete 5 ml com o mesmo solvente.

Solução problema (b). Tome 1 ml da solução problema (a) ecomplete 20 ml com cloreto de metileno R.

Solução padrão (a). Dissolva 10 mg de tropicamida SQR emcloreto de metileno R e complete 10 ml com o mesmosolvente.

Solução padrão (b). Tome 1 ml da solução problema (b) ecomplete 10 ml com cloreto de metileno R.

Solução padrão (c). Tome 2 ml da solução padrão (b) ecomplete 5 ml com cloreto de metileno R.

Solução padrão (d). Dissolva 20 mg de 4-(etilamino)-metilpiridina R em cloreto de metileno R e complete 20 mlcom o mesmo solvente. Tome 1 ml da solução e 1 ml dasolução padrão (a) e complete 10 ml com cloreto demetileno R.

Aplique, separadamente, na placa 10 µl de cada solução.Desenvolva no percurso de 15 cm com uma mistura de 0,5 volumes de amónia concentrada R, 5 volumes demetanol R e 95 volumes de cloreto de metileno R. Deixesecar a placa ao ar. Examine à luz ultravioleta de 254 nm.Se, no cromatograma obtido com a solução problema (a),aparecerem outras manchas, além da mancha principal,nenhuma é mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento) e só umapode ser mais intensa que a mancha do cromatogramaobtido com a solução padrão (c) (0,2 por cento). O ensaio sóé válido se o cromatograma obtido com a solução padrão (d)apresentar 2 manchas nitidamente separadas.

Ácido trópico. A 10,0 mg da amostra junte 5 mg detetraborato de sódio R e 0,35 ml de solução recentementepreparada de dimetilaminobenzaldeído R a 100 g/l numamistura de 1 volume de água R e 9 volumes de ácidosulfúrico R. Aqueça em banho de água durante 3 min.Arrefeça em água com gelo e junte 5 ml de anidrido acéticoR; não se desenvolve nenhuma coloração vermelho-violeta(0,05 por cento).


Dissolva, aquecendo, 1,0 g da amostra em 8 ml de ácidoacético R, arrefeça e complete 10 ml com o mesmo ácido.Tome 5 ml da solução e complete 15 ml com água R. Asolução satisfaz ao ensaio limite.

Perda por secagem (2.2.32): no máximo, 0,5 por cento,determinada em 1,000 g da amostra, na estufa a 80°C, a umapressão que não ultrapasse 0,7 kPa, durante 4 h.


DOSEAMENTO

Dissolva 0,200 g da amostra em 50 ml de ácido acético anidroR. Titule com ácido perclórico 0,1 M em presença de 0,2 ml

de solução de naftolbenzeína R até viragem de laranja paraverde.


CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

IMPUREZAS

A. N-4-[(Etilamino)metil]piridina,

B. N-etil-2-fenil-N-(4-piridilmetil)-2-propenamida,

C. ácido (2RS)-3-hidroxi-2-fenilpropiónico (ácido trópico).

TUBERCULINA VELHA PARA USO HUMANO

Tuberculinum pristinum ad usum humanum

DEFINIÇÃO

A tuberculina velha para uso humano é um filtrado,concentrado por aquecimento, contendo os produtos solúveisda cultura e da lise de uma ou várias estirpes doMycobacterium bovis e/ou Mycobacterium tuberculosis,capazes de revelar uma hipersensibilidade retardada numanimal que tenha sido sensibilizado por microrganismos damesma espécie.

A tuberculina velha para uso humano na forma concentrada éum liquido transparente, viscoso de amarelo a castanho.

PRODUÇÃO

DISPOSIÇÕES GERAIS

A tuberculina velha é preparada segundo um sistema de lotesemente. Deve ser estabelecido que o método de produçãoutilizado origina de modo constante, tuberculina velha deactividade e inocuidade adequadas para o homem. Um lote

Tuberculina velha para uso humano


Monografias

T - Z

e enantiómero


de tuberculina velha aferido em Unidades internacionaispelo método descrito em «Actividade» e para o qual sedispõe de informações clínicas adequadas relativas à suaactividade no homem, é reservado como preparação dereferência.

A Unidade Internacional é definida como a actividade de umadada quantidade do padrão internacional. A correspondênciaentre a Unidade Internacional e o padrão internacional éindicada pela Organização Mundial de Saúde.

LOTES SEMENTE

A identidade das estirpes de micobactérias utilizadas deve seratestada por documentos indicando nomeadamente, a suaorigem e as manipulações a que foram submetidas.

Os lotes semente de trabalho utilizados para semear os meiosde produção que servem à preparação de colheitasconcentradas não devem ser separados do lote sementeprimário por mais de 4 subculturas.

Para a multiplicação só podem ser utilizados lotes sementeque satisfaçam aos ensaios descritos a seguir.

Identificação. É identificada a espécie à qual pertencem asmicobactérias que constituem o lote semente primário e oslotes semente de trabalho.

Contaminação bacteriana e fúngica. Efectue o ensaio deesterilidade (2.6.1), utilizando 10 ml para cada meio.Exceptuando para a presença das micobactérias, o lotesemente de trabalho satisfaz ao ensaio de esterilidade.

MULTIPLICAÇÃO E RECOLHA

As bactérias são cultivadas num meio líquido, que pode serum caldo glicerinado ou um meio sintético. O crescimentodeve ser típico para a estirpe. A cultura é inactivada por ummétodo apropriado, tal como uma passagem à autoclave(121°C, no mínimo, durante 30 min) ou numa corrente devapor a uma temperatura igual ou superior a 100°C, nomínimo, durante 1 h. O meio líquido de cultura, em que osmicrorganismos podem ou não ter sido separados porfiltração, é concentrado por evaporação, geralmente até umdécimo do seu volume inicial. A preparação obtida nãocontém micobactérias vivas. Deve ser demonstrado que acolheita concentrada satisfaz ao ensaio das micobactérias(2.6.2) antes de qualquer adição de um conservanteantimicrobiano ou de uma outra substância susceptível deinterferir no ensaio. Pode ser adicionado fenol (5 g/l) ou umoutro conservante antimicrobiano apropriado não susceptívelde provocar falsas reacções positivas.

Na preparação do granel final só pode ser utilizada umacolheita concentrada que satisfaça ao ensaio descrito a seguir.

pH (2.2.3): 6,5 a 8.

Glicerina. Quando aplicável, determine o teor em glicerina dacolheita concentrada. O teor situa-se nos limites aprovadospara o produto específico.

Conservante antimicrobiano. Quando aplicável, determine oteor em conservante antimicrobiano por um método químicoou físico-químico apropriado. O valor obtido não é inferior a85 por cento nem superior a 115 por cento do teorpretendido. Se tiver sido adicionado o fenol à preparação, asua concentração não é superior a 5 g/l (2.5.15).

Sensibilização. Proceda segundo as indicações em «Ensaio».

Esterilidade (2.6.1). A colheita concentrada satisfaz ao ensaiode esterilidade. Utilize 10 ml da preparação para cada meio.

Actividade. Proceda segundo as indicações dadas em«Actividade».

GRANEL FINAL

A recolha concentrada é diluída em condições assépticas.

Para preparar o lote final só pode ser utilizado um granelfinal que satisfaça ao ensaio descrito a seguir.

Esterilidade. (2.6.1) O granel final satisfaz ao ensaio deesterilidade. Utilize 10 ml da preparação para cada meio.

LOTE FINAL

O granel final é repartido em condições assépticas e distribuídoem recipientes estéreis que são em seguida fechados de modo aevitar qualquer risco de contaminação.

Só pode ser libertado para uso um lote final que satisfaça aoconjunto de ensaios específicos descritos a seguir em«Identificação», «Ensaio» e «Actividade».

Os ensaios seguintes podem ser omitidos no lote final, se játiverem sido efectuados na fase indicada:

– micobactérias vivas: colheita concentrada,

– sensibilização: colheita concentrada,

– toxicidade: colheita concentrada ou granel final,

– conservante antimicrobiano: granel final.

IDENTIFICAÇÃO

Injecte por via intradérmica doses crescentes da amostra emcobaios saudáveis de cor branca ou clara sensibilizados (porexemplo, como descrito em «Actividade»). No local dainjecção é observada uma reacção que varia desde o eritemaaté à necrose. A injecção das mesmas doses em cobaios nãosensibilizados não provoca reacção. O ensaio de actividadepode igualmente contribuir para a identificação.

ENSAIO

A tuberculina velha para uso humano na forma concentrada(> 100 000 U.I./ml) satisfaz ao conjunto de ensaiosespecificados abaixo. O produto diluído satisfaz aos ensaios«pH», «Conservante antimicrobiano» e «Esterilidade».

Toxicidade. Utilize 2 cobaios saudáveis, pesando entre 250 g e350 g e que não tenham sido submetidos a nenhumtratamento susceptível de interferir no ensaio. Injecte por viasubcutânea uma quantidade de tuberculina velha equivalentea 50 000 U.I. a cada um deles. Mantenha os animais emobservação durante 7 dias. Não é observado nenhum efeitoindesejável.

Sensibilização. Utilize 3 cobaios que não tenham sidosubmetidos a nenhum tratamento susceptível de interferir noensaio. Em 3 ocasiões e com intervalos de 5 dias, injecte em



Mon

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cada um deles, por via intradérmica uma dose da amostra decerca de 500 U.I. num volume de 0,1 ml. 2 a 3 semanas após a3ª injecção, administre por via intradérmica uma dose igual aestes animais e a um grupo de 3 cobaios testemunha com omesmo peso e que não tenham sido submetidosanteriormente a nenhuma injecção de tuberculina. Após 24 ha 72 h, nenhuma diferença sensível é observada entre asreacções dos 2 grupos de animais.

Conservante antimicrobiano. Determine, quando aplicável, oteor em conservante antimicrobiano por um método químicoou físico-químico apropriado. O valor obtido não é inferior aovalor estabelecido como limiar de eficácia nem superior a 115por cento do teor indicado no rótulo. Se tiver sido adicionadofenol à preparação a sua concentração não é superior a 5 g/l(2.5.15).

Micobactérias vivas (2.6.2). A amostra satisfaz ao ensaio dasmicobactérias.

Esterilidade (2.6.1). A amostra satisfaz ao ensaio deesterilidade.

ACTIVIDADE

A actividade da tuberculina velha é avaliada por comparaçãodas reacções produzidas em cobaios sensibilizados, pelainjecção intradérmica de doses crescentes da amostra e dedoses conhecidas da preparação de referência.

Com micobactérias inactivadas por aquecimento e secas,provenientes de uma estirpe da mesma espécie que autilizada para a amostra, prepare uma suspensão quecontenha uma quantidade apropriada (0,1 mg/ml a 0,4 mg/ml) de micobactérias num óleo mineral, adicionadaou não de um agente emulsionante. Sensibilize, no mínimo,6 cobaios de cor clara e peso mínimo de 300 g, injectandoem cada um, por via intramuscular ou intradérmica, umvolume total de cerca de 0,5 ml desta suspensão, senecessário repartida em vários pontos. Antes de efectuar aprova, aguarde durante o período de tempo necessário parauma sensibilização óptima que é geralmente de 4 a 8

semanas. Rape os flancos dos animais de modo a poderefectuar, no mínimo, 3 injecções em cada lado com ummáximo, de 12 pontos de injecção por animal. Utilize, nomínimo, 3 doses diferentes da preparação de referência e 3doses diferentes da amostra. A dose mais forte utilizada emcada caso é cerca de 10 vezes superior à dose menos forte.Escolha as doses de modo a que o diâmetro das lesõesproduzidas esteja compreendido entre 8 mm e 25 mm. Paraum dado ensaio, a ordem das injecções das diferentes dosesnos diferentes pontos é escolhida ao acaso segundo umquadrado latino. Administre todas as doses por viaintradérmica num volume constante de 0,1 ml ou 0,2 ml.Meça o diâmetro das lesões após 24 h a 48 h e determine oresultado do ensaio pelos métodos estatísticos habituais,supondo o diâmetro das lesões directamente proporcional aologaritmo da concentração da preparação.

A actividade estimada é, no mínimo, de 80 por cento e, nomáximo, de 125 por cento da actividade indicada. Os limitesde confiança (P = 0,95) não são inferiores a 64 por cento nemsuperiores 156 por cento da actividade indicada.

CONSERVAÇÃO

Ao abrigo da luz.

ROTULAGEM


– o número de Unidades Internacionais por recipiente,

– a espécie ou as espécies de micobactérias utilizado parapreparar o produto,

– o nome e a quantidade de qualquer agente antimicrobianoou de qualquer outra substância adicionada à preparação,

– o prazo de validade,

– nos casos apropriados, que a tuberculina velha não deve serinjectada na forma concentrada, mas na forma de diluiçõescontendo, no máximo, 100 U.I. por dose.



Monografias

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